JPS6236498B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は直腸投与用カルシトニン製剤に関す
る。更に詳しくは、坐剤用基剤中にカルシトニン
および界面活性剤を緊密に分散せしめてなる直腸
投与用カルシトニン製剤に関する。 カルシトニンは、ラツト、モルモツト、ウサ
ギ、イヌ、ヒツジ、ヤギ、ブタ、ウシ、サル及び
ヒトなどの哺乳動物では甲状腺から分泌されサ
ケ、マス、ウナギ、コイ、ヒラメ、タイなどの魚
類、ニワトリなどの鳥類、両生類では鰓後腺から
分泌されるアミノ酸32ケからなる単鎖ポリペプチ
ドホルモンである。アミノ酸組成およびアミノ酸
配列は動物種によつて多少異なるが、生理作用は
動物種によらず同様であり、骨、腸管、腎等に作
用し、血液中のカルシウムイオン、無機リンを低
下させるといわれている。特に骨では、骨塩溶出
を阻害し、これが血液中カルシウムイオンの低下
作用の主因と考えられており、このカルシトニン
効果のため、妊娠、分娩時の骨からの過度のカル
シウム喪失が防止され、また老令動物骨のカルシ
ウム動員が抑制されているといわれている。腎に
おいてカルシトニンは、ナトリウムイオン、カリ
ウムイオン、無機リンの尿中排泄を増し、カルシ
ウムイオン排泄については、カルシトニン量が少
量では排泄が減少、大量では増加というようにカ
ルシトニンの量によりその方向が逆転するといわ
れている。その他腸管でのカルシウム、リンの吸
収抑制、胃における胃酸放出の抑制、副甲状腺に
おける副甲状腺ホルモンの放出抑制およびアデニ
ルシクラーゼの活性化、膵における外分泌、内分
泌（インスリン）の抑制など多くの生理作用が明
らかにされつつある。 それに伴い、カルシトニンの臨床応用として、
高カルシウム血症、骨ベージエツト病、骨組鬆
症、ガストリン産生の高値を呈する消化性潰瘍、
骨折治療などに利用され、特に老人性骨粗鬆症に
伴う骨痛には卓効があるといわれている。 臨床応用されているカルシトニンのうち主なも
のは、ブタ、サケ、ウナギのカルシトニン又はこ
れらの誘導体であり、現在では化学的に合成され
ている。例えば特開昭52−59178、特開昭53−
59688に新規な合成カルシトニンが提案されてい
る。 従来、これらのいずれのカルシトニンを用いる
方法に於いても、投与剤形としては、注射剤しか
なく、投薬方法として必ずしも満足できる状態で
はない。つまり注射剤であるが故に医師にとつて
は、院外治療ができず、又患者にとつては投薬の
たびに通院しなければばならないどの欠点があ
り、この為、治療途中で通院しなくなることによ
り、完治するまで治療が続けられないという欠点
もある。 従つて、カルシトニンを効率よく吸収せしめる
ことができる非注射形のカルシトニン製剤を提供
することが本発明の目的である。 しかるに、カルシトニンは、前述した如く、ポ
リペプチドであり消化管内に於いて蛋白分解酵素
の作用を受けて分解したり、高分子量であるため
通常消化管からは吸収されないといわれている。 そこで、本発明者らは、かかる欠点を克服すべ
く、鋭意研究した結果、驚くべきことに、坐剤用
基剤にカルシトニンおよび界面活性剤を緊密に分
散せしめて坐剤となし直腸に投与するときカルシ
トニンが効率良く吸収されることを見出し、本発
明に到達したものである。 すなわち、本発明は、坐剤用基剤にカルシトニ
ンおよび界面活性剤を緊密に分散せしめてなる直
腸投与用カルシトニン製剤である。 本発明において用いられるカルシトニンとして
は、特に制限はなく、通常用いられるブタ、サ
ケ、ウナギ構造のカルシトニンの他、動物由来の
カルシトニンをもとに改質、合成したカルシトニ
ン例えば１・７−スベリン酸結合ウナギカルシト
ニンなどが用いられる。 本発明において、用いられる界面活性剤として
は、ソルビタンモノパルミテート、ソルビタント
リステアレート、ソルビタンセスキオレエートな
どのソルビタン脂肪酸エステル類；ポリオキシエ
チレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシ
エチレンモノオレエートなどのポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル類；グリセリンモノ
ステアレート、グリセリン・ヤシ油脂肪酸エステ
ル、グリセリンモノオレエート、アセチル化グリ
セリルモノステアレート、アセトアセチル化グリ
セリルモノステアレートなどのグリセリン脂肪酸
エステル類；プロピレングリコールモノラウレー
トなどのプロピレングリコール脂肪酸エステル
類；ポリオキシエチレングリセリンモノステアレ
ートなどのポリオキシエチレングリセリン脂肪酸
エステル類；ポリオキシエチレンモノステアレー
ト、ポリオキシエチレンオレコートなどのポリオ
キシエチレン脂肪酸エステル類；ポリオキシエチ
レンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチ
ルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテ
ルなどのポリオキシエチレンアルキルエーテル
類；ポリオキシエチレンノニルフエニルエーテル
などのポリオキシエチレンアルキルフエニルエー
テル類；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリ
オキシエチレンラノリンなどのポリオキシエチレ
ン誘導体類；ポリオキシエチレンステアリルアミ
ン、ポリオキシエチレンオレイン酸アミンなどの
ポリオキシエチレンアルキルアミンおよびアミト
類；ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸トリ
エタノールアミン、ポリオキシエチレンラウリル
エーテル硫酸トリエタノールアミンなどのアルキ
ル硫酸エステル塩およびポリオキシエチレンアル
キルエーテル硫酸エステル塩類；ピリドキシン脂
肪酸エステル類；アスコルビルジパルミテートな
どのアスコルビン酸脂肪酸エステル類；シヨ糖ラ
ウレートなどのシヨ糖脂肪酸エステル類；リジウ
ムラウレートなどのカルボン酸塩類；ラウリルリ
ン酸ナトリウム、ポリオキシエチレンセチルエー
テルリン酸ナトリウムなどのアルキルリン酸エス
テルおよびポリオキシエチレンアルキルエーテル
リン酸エステル類；ヤシ油脂肪酸モノグリセリド
硫酸エステルナトリウムなどの硫酸エステル塩
類；大豆レシチン、ケフアリン、リポイノシトー
ルなどのリン脂質類；セネガサポニンなどのサポ
ニン類、ウルソデオキシコール酸ナトリウム、グ
リココール酸ナトリウムなどのコール酸およびそ
の塩類などが挙げられ、これらの１種又は２種以
上が用いられる。これらの中でも、ソルビタン脂
肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン
脂肪酸エステル類、グリセリン脂肪酸エステル
類、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステ
ル類、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル類、ポ
リオキシエチレンアルキルエーテル類、リン脂質
類、サポニン類、コール酸およびその塩類が好ま
しく用いられる。特にコール酸類およびその塩
類、サポニン類、リン脂質類、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル類、グリセリン脂肪酸エステ
ル類、ソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類が好ましく
用いられる。 カルシトニンと共に、このような界面活性剤を
後述する坐剤用基剤に分散せしめて用いることに
より直腸に投与するときカルシトニンが効率よく
吸収される。 界面活性剤の使用量はカルシトニン1MRC単位
に対して、0.001〜５mg分散せしめて用いるのが
好ましい。なお1MRC単位とは、体重150ｇの雄
ラツトに24時間絶食後、検体を静脈内注射し、１
時間後に血清カルシウムを約１％低下させる量の
1000倍の量のことを言う。 本発明に於いて用いられる坐剤用基剤として
は、カカオ脂、パーム油、パーム核油、ヤシ油、
分画ココナツツ油、ラード、ウイテツプゾール
などトリグリセリドを主体とする油脂類；ラノリ
ン、還元ラノリンなどのロウ類；ワセリン、スク
ワレン、スクワランなどの炭化水素類；カプリン
酸、ラウリン酸、ステアリン酸、オレイン酸など
の中長鎖脂肪酸類；ラウリルアルコール、セタノ
ール、ステアリルアルコール、オレイルアルコー
ルなどの高級アルコール類；ステアリン酸ブチ
ル、マロン酸ジラウリルなどの脂肪酸エステル
類；トリオレイン、トリステアリンなどのグリセ
リン中長鎖カルボン酸エステル又はグリセリンア
セト酢酸エステルなどのグリセリン−置換カルボ
ン酸エステル等のグリセリンエステル類；マクロ
ゴール、セトマクロゴールなどのポリエチレング
リコール類などが挙げられ、これらの１種又は２
種以上が用いられる。特にカカオ脂、ウイテツプ
ゾールなどのトリグリセリドを主体とする油脂
類、グリセリンエステル類、ポリエチレングリコ
ール類の１種又は２種以上が好ましく用いられ
る。 本発明の製剤は、上記した坐剤用基剤に、上記
したカルシトニンおよび界面活性剤を緊密に分散
せしめたものである。ここにいう緊密な分散と
は、基剤中に含まれる各成分がお互に出来るだけ
均一に分散している状態であり、部分的にある成
分が局在化していないことをいう。 また坐剤用基剤に分散せしめる前記界面活性剤
の量は、坐剤基剤に対して通常0.05〜20重量％の
範囲が好ましく、特に0.1〜10重量％が好まし
い。 坐剤用基剤に分散せしめるカルシトニンの量は
通常400MRC単位までの量である。 本発明の製剤の製造は、坐剤用基剤、カルシト
ニンおよび界面活性剤の所定量をとり、必要に応
じ加温して撹拌機又は擂潰機を用いて各成分を緊
密に分散せしめ、次いで該分散液を鋳型に注型し
冷却するか、又は、ロタリー式カプセル充填機を
用いて該分散液をゼラチンカプセル中に充填して
成形することにより、行われる。 本発明の好ましい実施の一態様を示せば次の如
くである。カカオ脂100部、サケカルシトニン
0.01部、グリココール酸ナトリウム５部をとり、
擂潰機を用いて緊密に分散せしめ、40℃に加温し
た分散液を鋳型に注型冷却し、直腸投与用カルシ
トニン製剤が製造される。 以上に述べた如く、カルシトニンと界面活性剤
とを分散せしめてなる製剤によれば、これを直腸
に投与するときにカルシトニンが効率良く吸収さ
れ、それ故にかかるカルシトニン製剤は、注射型
のカルシトニン製剤の欠点を克服し得る非注射型
のカルシトニン製剤として極めて意義あるもので
ある。 以下、実施例により本発明を詳述する。 実施例 １ カカオ脂（山田製薬製）20.0ｇにグリコール酸
ナトリウム1.0ｇを加え、乳鉢中でよく混練し
た。これにサケカルシトニン（約1500RMC単
位／mg）0.105mgを電気天秤を用いて秤取し、乳
鉢中で上記基剤を徐々に加えて混合し、均密な坐
剤組成物を得た。これをわずかに加温して流動化
せしめ、ラツト坐剤用に準備したコンテナーに約
80mgになるように流し込み、冷却固化せしめて直
径３mm、長さ約６mmの坐剤を得た。 SD系雄性ラツト（体重190〜210ｇ）の直腸内
に本剤を投与し、投与後１、２、３、５、７時間
における血漿中カルシウム濃度を測定し、本発明
製剤によるカルシトニンの直腸からの吸収を調べ
た。１採血時に５匹のラツトを用いた。血漿中カ
ルシウムの測定は、カルシウム測定キツト（ヤト
ロン製）を用いて行つた。尚同等のカルシトニン
を含有し、グリココール酸ナトリウムを含有しな
いブランク坐剤を上記と同様に製し、同様に投
与、採血し、血漿中カルシウム濃度を測定し、コ
ントロールとした。結果をコントール値に対する
カルシウム値の低下度（％）で第１表に示した。

【表】 実施例 ２ 〔Asu¹.⁷〕−ウナギカルシトニンを0.6MRC単
位含有し、下記の如き界面活性剤を基剤重量の約
３％含有する坐剤を製し、実施例１と同様にし
て、SD系雄性ラツト（体重190〜210ｇ）の直腸
内に投与し、投与後１時間目の血漿中カルシウム
濃度を、界面活性剤を含まないブランク坐剤の場
合と比較して血漿中カルシウム値の低下度（％）
として第２表に示した。

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 坐剤用基剤にカルシトニンおよび界面活性剤
   を緊密に分散せしめてなる直腸投与用カルシトニ
   ン製剤。 ２ 界面活性剤が、コール酸類およびその塩類、
   サポニン類、リン脂質類、ポリオキシエチレンア
   ルキルエーテル類、グリセリン脂肪酸エステル
   類、ソルビタン脂肪酸エステル類及びポリオキシ
   エチレンソルビタン脂肪酸エステル類からなる群
   より選ばれた界面活性剤である特許請求の範囲第
   １項記載の直腸投与用カルシトニン製剤。 ３ 坐剤用基剤がトリグリセリドを主体とする油
   脂類、グリセリンエステル類及びポリエチレング
   リコール類からなる群より選ばれた特許請求の範
   囲第１項又は第２項記載の直腸投与用カルシトニ
   ン製剤。 ４ カルシトニン1MRC単位に対し、界面活性剤
   を0.001〜５mg分散せしめてなる特許請求の範囲
   第１項〜第３項のいずれか１項記載の直腸投与用
   カルシトニン製剤。