JPS631923B2

JPS631923B2 -

Info

Publication number: JPS631923B2
Application number: JP55040368A
Authority: JP
Inventors: Kunio Sekine; Yoshiki Suzuki; Gentaro Yamashita; Hisao Yamaguchi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1980-03-31
Filing date: 1980-03-31
Publication date: 1988-01-14
Also published as: JPS56138112A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な組成を有する坐剤に関する。更
に詳細には、通常の直腸投与或は通常の経口投与
では吸収されないか又は実質的にほとんど吸収さ
れないか又は不十分な吸収しか行われない薬物と
共にアスコルビン酸および／又はアスコルビン酸
ナトリウムを含有せしめることにより、かかる薬
物の吸収を改善した坐剤に関する。従来、薬物の投与方法としては錠剤、カプセル
剤、顆粒剤、シロツプ剤などによる経口投与法、
皮下注射剤、筋肉内注射剤、静脈内注射剤などに
よる注射法、点鼻剤、点眼剤、軟膏、クリームな
どによる局所投与法などが一般的であるが、直腸
に投与してその粘膜から薬物を吸収せしめる製剤
すなわち坐剤も近時とみに注目されてきている。坐剤にはカカオ脂、ウイテツプゾールなどの固
形脂に薬物を溶解分散せしめた坐剤、マクロゴー
ルなどの親水性基剤に薬物を溶解分散せしめた坐
剤、中鎖脂肪酸トリグリセライド、植物油などの
液状油に薬物を溶解分散せしめ、ゼラチン皮膜で
被覆してカプセルとなしたゼラチンカプセル坐剤
などが知られている。いずれの坐剤であつても薬物を直腸に投与する
ことには、(1)副作用が回避できる。つまり薬物に
よつては経口投与により胃腸障害を起したり、注
射により筋肉の拘縮を起したりすることがある
が、坐剤ではそれを避けることが出来る。(2)薬物
の利用率が高い場合が多い、つまり直腸内には酸
や酵素がほとんど存在しないため薬物が分解され
ることが少なく、かつ直腸から吸収された薬物の
半分以上は初回肝臓不通過の経路を通るため、体
内での薬物の不活性化を避けることができ、また
薬物によつては内服よりも吸収がよく、更に経口
投与では食事の前後、食間などで薬物の利用率が
異なるのが一般的であるが、坐剤ででは食事の影
響を受けにくい。(3)投与が比較的簡単確実で投与
時の制限が少ない、つまり注射の様に投与時の疼
痛がなく投与が確実であり、また嘔吐、悪心、意
識不明、術後など経口剤の投与が困難な場合でも
坐剤では投与できる、などの利点がある。このよ
うに薬物を坐剤として直腸に投与することの利点
は多いが、通常の経口投与では吸収されないか又
は実質的にほとんど吸収されないか又は不十分な
吸収しか行われない薬物、例えば高分子量である
薬物などは坐剤でも吸収されないか又は実質的に
ほとんど吸収されないか又は不十分な吸収しか行
われないといつた欠点を有する。上記した如き通常の直腸投与あるいは通常の経
口投与では実質的にほとんど吸収されない典型的
な薬物としてインスリン、ヘパリン、セフアロリ
ジンなどをあげることができる。たとえばこれま
でのインスリンの投与方法として実用化されてい
るのは、注射のみであり、糖尿病患者にあつては
毎日皮下注射をすることを余儀なくされており、
その精神的、肉体的苦痛は非常に大きいと言われ
ている。インスリンの起源、金属塩、他のタン白
質との複合体の形成などにより長時間効力が持続
する注射剤が開発され注射回数の軽減が図られて
いる。一方、副作用を軽減する目的からインスリ
ンの純化がなされ、それに伴い注射の頻回投与が
行われようとしている。このようにインスリンの
注射では、毎日注射することによる、あるいは１
日数回注射することによる精神的、肉体的苦痛の
他に、局所のアレルギー反応、リポジストロフイ
ー、湿疹、アナフイラキシーシヨツクなどが起る
場合がある。このようなことからインスリン製剤
においては注射以外の投与剤形の研究が盛んに行
われ、坐剤、経鼻剤、吸入剤、点眼剤、経口剤、
舌下錠などが研究されているが、未だ満足できる
方法とは言えず、実用化されたものはない。そこで、本発明者らはかかる欠点を克服する坐
剤を開発することができるならば、患者にとつて
非常に望ましい薬物の投与法になるものと考え、
鋭意研究した結果、驚くべきことに、薬物とアス
コルビン酸および／又はアスコルビン酸ナトリウ
ムとを含んでなる坐剤を製造し投与するとき、通
常の経口投与あるいは直腸投与では不十分な吸収
しか行なわれない薬物はもちろん、通常の経口投
与あるいは直腸投与では吸収されないか、又は実
質的にほとんど吸収されない薬物でさえも効率良
く直腸から吸収されることを見出し、本発明に到
達したものである。すなわち本発明は、通常の直腸投与或は通常の
経口投与では吸収されないか又は実質的にほとん
ど吸収されないか又は不十分な吸収しか行われな
い薬物とアスコルビン酸および／又はアスコルビ
ン酸ナトリウムとを含んでなることを特徴とする
坐剤である。本発明において用いられるかかる薬物として
は、通常の直腸投与あるいは経口投与では吸収さ
れないか又は実質的にほとんど吸収されないか又
は不十分な吸収しか行われない薬物であつて、具
体的にはインスリン、アンジオテンシン、バソプ
レシン、フエリプレシン、プロチレリン、ゴナト
ロピン放出ホルモン、コルチコトロピン、プロラ
クチン、ソマトトロピン、サイロトロピン、黄体
形成ホルモン、カルシトニン、カリクレイン、パ
ラサイリン、グルカゴンオキシトシン、ガストリ
ン、セクレチン、血清性性腺刺激ホルモンなどの
ペプチドホルモン類；ヘパリン、コンドロイチン
硫酸などの多糖類；トリプシン、α−キモトリプ
シン、パパインセラチオペプチダーゼ、プロメラ
イン、セミアルカリペプチダーゼ、塩化リゾチー
ム、プロテアーゼ、ヒアルロンダーゼ、ウロキナ
ーゼ、ストレプトキナーゼ、チトクロムＣなどの
酵素類；プロスタグランジンF₂α、プロスタサイ
クリンなどのプロスタグランジン類；1α−ヒド
ロキシコレカルシフエロール、1α・25−ジヒド
ロキシコレカルシフエロール、1α・24−ジヒド
ロキシコレカルシフエロール、24・25−ジヒドロ
キシコレカルシフエロールなどの油脂性ビタミン
類；カルボコン、５−フルオロウラシル、メトト
レキセート、アクチノマイシンＣ、アクチノマイ
シンＤ、カルチノフイリン、マイトマイシンＣ、
塩酸ブレオマイシン、塩酸グウノルヒシン、塩酸
ドキソルビシン、ネオカルチノスタチン、クロモ
マイシンA₃、Ｌ−アスパラキナーゼ、ピシバニ
ール、ポドフイロトキシン、硫酸ビンブラスチ
ン、硫酸ビンクリスチンなどの制癌剤類；カルベ
ニシリンスルベニシリンナトリウム、セフアロチ
ンナトリウム、セフアロリジン、セフアゾリンナ
トリウムセフアピリン、アムホテリシンＢ、セフ
アマトリルナトリウム、セフアピンナトリウム、
セフチゾールナトリウム、硫酸ストレプトマイシ
ン、硫酸バイオマイシン、硫酸カプレオマイシ
ン、硫酸エンビオマイシンなどの抗生物質類；動
植物抽出エキス類、菌体エキス類などがあげら
れ、薬学的に許容される範囲内においてこれらの
１種又は２種以上が用いられる。特にペプチドホ
ルモン類；酵素類、多糖類；制癌剤類；抗生物質
類が好ましく用いられ、ペプチドホルモン類、多
糖類、抗生物質類がより好ましく用いられる。薬物の使用量は薬物の種類により一概には言え
ないが、十分な薬効が期待できる量を用いること
が好ましい。アスコルビン酸および／又はアスコ
ルビン酸ナトリウムの使用量は特に制限はない
が、薬学的に許容される範囲内において用いられ
るべきであり、例えば常用量が示されているもの
にあつては、常用量以下で用いるのが望ましい。好ましくは、坐剤全重量に対して0.5〜30重量
％、より好ましくは２〜20重量％、さらにより好
ましくは、５〜15重量％である。本発明の坐剤に用いられる基剤としては、通常
用いられる基剤が全て用いられるが、カカオ脂、
パーム脂、パーム核油、ヤシ油、分画ココナツツ
油、ラード、ウイテツプゾールなどトリグリセリ
ドを主体とする油脂類；ラノリン、還元ラノリン
などのロウ類；ワセリン、スクワレン、スクワラ
ン、流動パラフインなどの炭化水素類；カプリン
酸、ラウリン酸、ステアリン酸、オレイン酸など
の中長鎖脂肪酸類；ラウリルアルコール、セタノ
ール、ステアリルアルコールなどの高級アルコー
ル類；ステアリン酸ブチル、マロン酸ジラウリル
などの脂肪酸エステル類；トリオレフイン、トリ
ステアリンなどのグリセリン中長鎖カルボン酸エ
ステル類；グリセリンアセト酢酸エステルなどの
グリセリン−置換カルボン酸エステル類；マクロ
ゴール、セトマクロゴールなどのポリエチレング
リコールおよびその誘導体類などがあげられ、こ
れら１種又は２種以上が用いられる。特にウイテ
ツプゾール、カカオ脂、グリセリンエステル類、
ポリエチレングリコール類の１種又は２種以上が
好ましく用いられる。また、本発明の製剤に、必要に応じ、通常使用
される界面活性剤、保存剤、着色剤、賦香剤など
を含有せしめることは何ら制限されない。本発明の製剤は、上記した坐剤用基剤に上記し
た薬物およびアスコルビン酸および／又はアスコ
ルビン酸ナトリウムを溶解又は分散せしめたもの
である。すなわち、薬物と坐剤全重量に対して
0.5〜30重量％のアスコルビン酸および／又はア
スコルビン酸ナトリウムとを含んでなり、実質的
に水分を含まないことを特徴とする坐剤である。ここに、実質的に水分を含まないとは、アスコ
ルビン酸及び／又はアスコルビン酸ナトリウムに
ついては、日本薬局方乾燥減量試験法によつた場
合のその乾燥減量0.20％以下（１ｇ、シリカゲ
ル、24時間）であることをいい、坐剤全重量につ
いての水分の量が0.10％以下であることをいう。本発明の製剤の製法は、基剤、薬物およびアス
コルビン酸および／又はアスコルビン酸ナトリウ
ムの所定量をとり、必要に応じて加温して撹拌器
又は擂潰機を用いて各成分を均一に溶解又は分散
せしめ、該液を鋳型に注型し、しかる後冷却する
か又はカプセル充填機を用いて該液をゼラチンカ
プセル中に充填密閉することにより行われる。本発明の実施の態様の１例を示せば次の如くで
ある。カカオ脂100部、サケカルシトニン0.01部、
アスコルビン酸７部をとり、擂潰機を用いて均一
に溶解分散せしめ、40℃に加温した溶液を坐剤用
コンテナーに注型、冷却し、重量１ｇのカルシト
ニン坐剤を製造した。以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。実施例１カカオ脂18.6ｇにアスコルビン酸ナトリウム
1.43ｇを加え、乳鉢中でよく混練した。サケカル
シトニン0.103mgを電気天秤を用いて秤取し、こ
れに乳鉢中で上記基剤を徐々に加えて混合し均密
な坐剤組成物を得た。これをわずかに加温して流
動化せしめラツト用に用意した坐剤コンテーに約
80mgになるように流し込み、冷却固化せしめて直
径約３mm、長さ約６mmの坐剤を得た。SD系雄性
ラツト（体重190〜160ｇ）の直腸内に本剤を投与
し、投与後１、２、３、５時間における血清中カ
ルシウム濃度を測定し、本発明の製剤によるカル
シトニンの直腸からの吸収を調べた。血清中カル
シウムの測定は、ヤトロン製カルシウム測定キツ
トを用いて行い、１採血時に５匹のラツトを用い
た。結果を投与前の血清カルシウム値に対するカ
ルシウム値の低下度（％）で、第１表に示した。

【表】実施例２実施例１におけるアスコルビン酸ナトリウムの
代りにアスコルビン酸1.4ｇを用い、さらにサケ
カルシトニンの代わりに〔Asu^1.7〕−ウナギカル
シトニンを用い、他は全く同様にして、80mg当り
0.69MRC単位のカルシトニンを含有する坐剤を
調製し、実施例１と全く同様にしてラツト直腸に
投与して、第２表の如き血清中カルシウム値の低
下度を得た。

【表】実施例３カカオ脂18.5ｇにアスコルビン酸1.4ｇを加え
乳鉢中でよく混和し、更にヘパリンナトリウム
375mgを加えてよく混合し、均密な坐剤用組成物
を得た。これをわずかに加温して流動化せしめコ
ンテナーに流し込み、冷却固化せしめて重量1.4
ｇの坐剤を得た。白色在来種雄性家兎（体重3.0〜3.5Kg）の直腸
内に本剤を投与し、投与後20分、40分、１時間、
２時間、３時間、４時間における全血凝固時間を
リーホワイト法により測定した。家兎５羽を用
い、１採血時2.5mlの血液をとり、１mlのサンプ
ル２本作り測定した。結果を投与前の血液凝固時
間に対する比率で第３表に示した。

【表】実施例４ウイテツプゾールＷ−35 17.6ｇにアスコルビ
ン酸ナトリウム2.4ｇを分散せしめ、更に6.0ｇの
セフアロリジンを添加し、乳鉢中で良く擂潰して
均密な坐剤用組成物を得た。被験動物である家兎
の体重に応じてセフアロリジンが40mg／Kgになる
ように上記組成物をゼラチンカプセルにつめて坐
剤となした。白色在来種雄性家兎（体重3.0〜3.5Kg）の直腸
内に本剤を投与し、投与後１時間、２時間、３時
間における血中濃度を測定した。血中濃度は円筒
平板法（日抗基）により測定した。家兎は３羽用
い、１採血時約2.5mlの血液を採取した。結果を
第４表に示した。

【表】実施例５分画ココナツツオイル18.0ｇにアスコルビン酸
2.0ｇを分散せしめ、更にブタインスリン14.55ml
を電気天秤で精秤して加え、乳鉢中で良く撹拌し
て均密な分散液を得た。坐剤用ゼラチンカプセル
中に該分散液の500mlを充填せしめてゼラチンカ
プセル坐剤を得た。本剤１カプセル中には9.6国
際単位のインスリンが含まれている。白色在来種
雄性家兎（体重3.0〜3.5Kg）の直腸内に本剤を投
与し、投与前および投与後30分、１時間、２時
間、３時間における血糖値を測定し、本発明製剤
によるインスリンの直腸からの吸収を調べた。家
兎は５羽を用い、１採血時0.5mlの血液を採取し
た。血糖値の測定はグルコースオキシダーゼ法に
より行つた。結果を投与前の血糖値に対する低下
度（％）で第５表に示した。

【表】実施例６実施例１におけるアスコルビン酸の代りにアス
コルビン酸ナトリウムを用いること以外は全く同
様に実施して第６表の結果を得た。

【表】実施例７、比較例１〜２分画ココナツツオイル19.0ｇにアスコルビン酸
1.0ｇを分散せしめ、更にブタインスリン7.3mgを
電気天秤で精秤して加え、乳鉢中で良く撹拌して
均密な分散液を得た。坐剤用ゼラチンカプセル中
に該分散液の500mgを充填せしめてゼラチンカプ
セル坐剤を得た（実施例７）。本剤１カプセル中
には約4.8国際単位のインスリンが含まれている。比較例１分画ココナツツオイル19.0ｇに、アスコルビン
酸1.0ｇを分散せしめ、更に電気天秤で精秤した
ブタインスリン7.3mgを0.2mlの精製水で懸濁した
ものを加え、乳鉢中で良く撹拌して均密な分散液
を得た。坐剤用ゼラチンカプセル中に該分散液の
505mgを充填せしめてゼラチンカプセル坐剤を得
た。本剤１カプセル中には約4.8国際単位のイン
スリンが含まれている。比較例２分画ココナツツオイル19.0ｇにアスコルビン酸
1.0ｇ及び電気天秤で精秤したブタインスリン7.3
mgを1.0mlの精製水で懸濁（一部分溶解）したも
のを加え、乳鉢中で良く撹拌して均密な分散液を
得た。坐剤用ゼラチンカプセル中に該分散液の
525mgを充填せしめてゼラチンカプセル坐剤を得
た。本剤１カプセル中には約4.8国際単位のイン
スリンが含まれている。白色在来種雄性家兎（クリーングレード、体重
3.0〜3.7Kg）の直腸内に上記の如くにして作成し
た３種類の坐剤を投与し、投与前および投与後30
分、１時間、２時間、３時間における血糖値を測
定し、本発明製剤及び比較製剤によるインスリン
の直腸からの吸収性を調べた。家兎は一群５羽を
用い、１採血時1.0mlの血液を採取した。血漿中
グルコースレベル即ち血糖値の測定はグルコース
オキシダーゼ法により行つた。結果を投与前の血
糖値に対する低下度（％）で第７表に示した。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１通常の直腸投与或いは通常の経口投与では吸
収されないか又は実質的にほとんど吸収されない
か又は不十分な吸収しか行われない薬物と坐剤と
全重量に対して0.5〜30重量％のアスコルビン酸
及び／又はアスコルビン酸ナトリウムとを含んで
なり、実質的に水分を含まないことを特徴とする
坐剤。２薬物がペプチドホルモン類、酵素類、多糖
類、制癌剤類、抗生物質類からなる群から選ばれ
た１種又は２種以上のものである特許請求の範囲
第１記載の坐剤。３薬物ペプチドホルモン類、多糖類、抗生物質
類からなる群から選ばれた１種又は２種以上のも
のである特許請求の範囲第１項記載の坐剤。４ペプチドホルモン類がカルシトンである特許
請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の
坐剤。５ペプチドホルモン類がインスリンである特許
請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項記載の
坐剤。６多糖類がヘパリン類である特許請求の範囲第
１項〜第３項のいずれか１項記載の坐剤。