JPS6237622B2

JPS6237622B2 -

Info

Publication number: JPS6237622B2
Application number: JP54075490A
Authority: JP
Inventors: Setsuo Fujii; Eizo Hatsutori; Mitsuteru Hirata; Hisashi Kunieda; Kazuhiro Onoki; Koichiro Watanabe; Masahiko Nagakura; Nobuo Yokoo
Original assignee: Kowa Co Ltd
Current assignee: Kowa Co Ltd
Priority date: 1979-06-15
Filing date: 1979-06-15
Publication date: 1987-08-13
Also published as: JPS55167275A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規なアミジノフエニルエステル誘導
体、更に詳細には次の一般式（）（式中、Ｒは２−フリル、２−もしくは３−チ
エニル、２−（２−チエニル）ビニル、３−ピリ
ジル、６−メチル−３−ピリジル、５−メチル−
２−ピリジル、３−インドリルメチル、３−（５
−メトキシ−２−メチルインドリル）メチル、１
−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリル）メチル又は２−テニル基を示す）で表わされるアミジノフエニルエステル誘導体及
びその酸付加塩に関する。本発明者は種々のアミジノフエニルエステル誘
導体を合成し、その薬理作用を検索していたとこ
ろ、上記一般式（）で表わされるアミジノフエ
ニルエステル誘導体が種々の蛋白分解酵素、例え
ばキモトリプシン、トリプシン、スロンピン等に
対し阻害作用を有することを見出し、本発明を完
成した。従つて、本発明は（）式で表わされる新規な
アミジノフエニルエステル誘導体を提供するもの
である。本発明化合物（）は、例えば次の反応に従つ
て、複素環族カルボン酸（）にアミジノフエノ
ール（）を作用させることにより製造される。（式中、ＲおよびＡは前記と同じものを示す）一般式（）で表わされる複素環族カルボン酸
としては、フランカルボン酸、チオフエンカルボ
ン酸、ピロールカルボン酸、ピリジンカルボン
酸、インドール酢酸、イソキノリン酢酸、チオフ
エン酢酸、チオフエンアクリル酸等が用いられ
る。また、この複素環族カルボン酸（）とアミ
ジノフエノール（）との反応は通常のエステル
化反応、例えば複素環族カルボン酸またはその反
応性誘導体を直接あるいは縮合剤の存在下アミジ
ノフエノールまたはその反応性誘導体と反応させ
ることにより実施される。このようにして得られた化合物（）は、更
に、常法に従つて、例えば塩酸、硫酸、リン酸お
よび臭化水素酸等の無機酸塩；あるいは酢酸、プ
ロピオン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、ク
エン酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸
およびトルエンスルホン酸等の有機酸塩に導くこ
とができる。斯くして得られた本発明化合物（）の酵素阻
害作用を試験した結果は次の通りである。 (1) キモトリプシン阻害作用村松らの方法〔ザ・ジヤーナル・オブ・ビオ
ケミストリー62，408（1967）参照〕により、
被検化合物のジメチルスルホキシド溶液0.1
ml、水0.1ml及びキモトリプシン10μｇ／mlの
緩衝液溶液（0.1Mトリス−塩酸緩衝液；PH
8.0）0.1mlを混合した溶液を10分間インキユベ
ートし、これにアセチル−Ｌ−チロシンエチル
エステル25mMの緩衝液溶液0.2mlを混合し、
37℃で30分間反応させ、残存する基質の量をヘ
ステリン法により発色させ、530nmの吸光度を
測定し求めた。なお比較化合物としてキモトリ
プシンの阻害剤として知られるトシルフエニル
アラニンクロロメチルケトン（TPCK）を用い
た。結果は第１表の通りである。 (2) トリプシン阻害作用村松らの方法〔ザ・ジヤーナル・オブ・ビオ
ケミストリー58，214（1967）参照〕により、
被検化合物のジメチルスルホキシド溶液0.1
ml、緩衝液（0.1Mトリス−塩酸緩衝液：PH8.0
に塩化カルシウム10mMを溶解した溶液）0.1
mlおよびトリプシン2.5μｇ／mlの緩衝液溶液
0.1mlを混合した溶液を10分間インキユベート
し、これにトシルアルギニンメチルエステル
25mMの緩衝液溶液0.2mlを混合し、37℃で30
分間反応させ、残存する基質の量をヘステリン
法により発色させ、530nmの吸光度を測定し求
めた。結果は第１表の通りである。 (3) スロンビン阻害作用測定法田村らの方法〔バイオキミカ・エト・バイオ
フイズイカ・マクタ484，417（1977）参照〕に
より被検化合物のジメチルスルホキシド溶液
0.1ml、緩衝液（0.1Mリン酸ナトリウム緩衝
液：PH7.4）0.1mlおよびスロンビン37.5unit／
mlの緩衝液溶液0.1mlを混合した溶液を10分間
インキユベートし、これにトシルアルギニンメ
チルエステル25mMの緩衝液溶液0.2mlを混合
し、37℃で30分間反応させ、残存する基質の量
をヘステリン法により発色させ、530nmの吸光
度を測定し求めた。結果は第１表の通りである。

【表】

【表】第１表に示す結果から明らかな如く、本発明化
合物（）は優れた蛋白分解酵素阻害作用を有
し、キモトリプシン、トリプシンおよびスロンビ
ン阻害剤として有用なものである。以下更に実施例を挙げて説明する。実施例１ 4′−アミジノフエニルフラン−２−カルボキ
シレート：ｐ−アミジノフエノール・一塩酸塩1.73ｇのピ
リジン20ml溶液にフラン−２−カルボニルクロリ
ド2.61ｇを氷冷下滴下し、室温下で４時間反応さ
せた。反応終了後、生じた不溶物を去し、母液
にエーテルを加えると結晶化した。水およびメタ
ノール−エーテルより各一回再結晶すれば無色結
晶として4′−アミジノフエニルフラン−２−カル
ボキシレート・一塩酸塩1.45ｇ（収率54.3％）を
得た。融点：216〜９℃ 元素分析値：C₁₂H₁₀N₂O₃・HClとしてＣＨＮ Cl 計算値（％） 54.05 4.16 10.50 13.29 実験値（％） 54.06 4.23 10.63 13.23 実施例２ 4′−アミジノフエニルチオフエン−２−カル
ボキシレート：ｐ−アミジノフエノール・一塩酸塩1.73ｇとチ
オフエン−２−カルボニルクロリド2.93ｇを使用
し、実施例１と同一に処理すれば、無色結晶とし
て4′−アミジノフエニルチオフエン−２−カル
ボキシレート・一塩酸塩1.50ｇ（収率53％）が得
られた。融点：215〜８℃ 元素分析値：C₁₂H₁₀N₂O₂S・HClとしてＣＨＮ Cl 計算値（％） 50.98 3.92 9.91 12.54 実験値（％） 51.07 3.92 10.12 12.40 実施例３ 4′−アミジノフエニルチオフエン−３−カル
ボキシレート：ｐ−アミジノフエノール0.86ｇとチオフエン−
３−カルボニルクロリド1.47ｇを使用し、実施例
１と同一に処理すれば、無色結晶として4′−アミ
ジノフエニルチオフエン−３−カルボキシレー
ト・一塩酸塩0.47ｇ（収率33.3％）が得られた。融点：227.5〜9.5℃ 元素分析値：C₁₂H₁₀N₂O₂S・HClとしてＣＨＮ Cl 計算値（％） 50.98 3.92 9.91 12.54 実験値（％） 51.03 4.14 9.76 12.62 実施例４ 4′−アミジノフエニルチオフエン−２−アク
リレート：ｐ−アミジノフエノール1.73ｇとチオフエン−
２−アクロイルクロリド3.45ｇを使用し、実施例
１と同一に処理すれば無色結晶として4′−アミジ
ノフエニルチオフエン−２−アクリレート1.30
ｇ（収率42.0％）を得た。融点：221.5〜2.5℃ 元素分析値：C₁₄H₁₂N₂O₂S・HClとしてＣＨＮ Cl 計算値（％） 54.46 4.24 9.07 11.48 実験値（％） 54.53 4.27 9.24 11.32 実施例５ 4′−アミジノフエニルピリジン−３−カルボキ
シレート：ｐ−アミジノフエノール・一塩酸塩3.6ｇのピ
リジン25ml溶液にニコチン酸クロリド・一塩酸塩
7.5ｇを氷冷下すばやく加え室温で一夜撹拌し
た。析出沈澱を取後クロロホルムで洗滌し、水
より再結晶すれば無色結晶として4′−アミジノフ
エニルピリジン−３−カルボキシレート・二塩酸
塩2.6ｇ（収率39.6％）が得られた。融点：240〜４℃（分解）元素分析値：C₁₃H₁₁N₃O₂・2HClとしてＣＨＮ Cl 計算値（％） 49.70 4.17 13.37 22.57 実験値（％） 49.78 4.18 13.19 22.71 実施例６ 4′−アミジノフエニル６−メチルピリジン−
３−カルボキシレート：６−メチルピリジン−３−カルボン酸1.4ｇお
よび４−アミジノフエノール・一塩酸塩0.9ｇの
ピリジン12ml溶液に、氷冷下、ジシクロヘキシル
カルボジイミド2.1ｇを撹拌下に加えた。室温に
て一夜撹拌し、析出物を取、メタノール抽出後
濃縮し、水より再結晶すれば4′−アミジノフエニ
ル６−メチルピリジン−３−カルボキシレー
ト・一塩酸塩の無色結晶0.7ｇ（収率45.8％）が
得られた。融点：218〜20℃ 元素分析値：C₁₄H₁₃N₃O₂・HClとしてＣＨＮ Cl 計算値（％） 57.64 4.84 14.40 12.15 実験値（％） 57.59 4.82 14.29 12.31 実施例７ 4′−アミジノフエニル５−メチルピリジン−
２−カルボキシレート：５−メチルピリジン−２−カルボン酸1.4ｇお
よび４−アミジノフエノール・一塩酸塩0.9ｇの
ピリジン溶液に氷冷下、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド2.1ｇを撹拌下に加えた。室温にて一夜
撹拌し、析出物を取、メタノール抽出後、氷冷
下に塩酸−メタノールを加えて濃縮し、エタノー
ル−酢酸エチルから再結晶すれば無色結晶として
4′−アミジノフエニル５−メチルピリジン−２
−カルボキシレート・二塩酸塩1.0ｇ（収率46.4
％）が得られた。融点：198〜９℃（分解）元素分析値：C₁₄H₁₃N₃O₂・2HCl ＣＨＮ Cl 計算値（％） 51.24 4.61 12.80 21.60 実験値（％） 51.13 4.62 12.69 21.81 実施例８ 4′−アミジノフエニルインドール−３−アセ
テート：ｐ−アミジノフエノール・一メタンスルホン酸
塩2.32ｇ、β−インドール酢酸3.84ｇ及び４−ピ
ロリジノピリジン150mgのジメチルホルムアミド
20ml溶液に、氷冷下、ジシクロヘキシルカルボジ
イミド4.54ｇを撹拌下に加えた。一時間後、室温
に戻し一夜撹拌したのち、不溶物を去し、母液
にエーテルを加えると粉末が得られた。メタノー
ル−エーテルより再結晶すると、融点223〜226℃
の結晶として、4′−アミジノフエニルインドー
ル−３−アセテート・一メタンスルホン酸塩1.20
ｇ（収率30.8％）が得られた。元素分析値：C₁₇H₁₅N₃O₂・CH₃SO₃HとしてＣＨＮ計算値（％） 55.52 4.92 10.79 実験値（％） 55.51 4.98 10.80 実施例９ 4′−アミジノフエニル５−メトキシ−２−メ
チルインドール−３−アセテート：５−メトキシ−２−メチルインドール−３−酢
酸3.35ｇ及びｐ−アミジノフエノール・塩酸塩
1.72ｇのピリジン20ml溶液にジシクロヘキシルカ
ルボジイミド3.72ｇを加え、室温にて一夜撹拌し
た。不溶物を去し、母液にエーテルを加えると
油状物が析出した。これをシリカゲルカラムクロ
マトグラフイー（溶出溶媒：クロロホルム−メタ
ノール−酢酸；85：20：５）にて精製すれば結晶
が得られた。これをメタノール−エーテルにて再
結晶すると、融点188〜192.5℃の淡黄色結晶とし
て、4′−アミジノフエニル５−メトキシ−２−
メチルインドール−３−アセテート・塩酸塩1.35
ｇ（収率36.2％）が得られた。元素分析値：C₁₉H₁₉N₃O₃・HClとしてＣＨＮ計算値（％） 61.04 5.39 11.24 実験値（％） 61.00 5.36 11.19 実施例 10 4′−アミジノフエニル２−メチル−１，２，
３，４−テトラヒドロイソキノリン−１−アセ
テート：ｐ−アミジノフエノール・一メタンスルホン酸
塩2.32ｇ及び２−メチル−１，２，３，４−テト
ラヒドロイソキノリン−１−酢酸・塩酸塩2.46ｇ
のピリジン30ml溶液にジシクロヘキシルカルボジ
イミド2.48ｇを加え、室温で一夜撹拌した。不溶
物を去した後、酢酸エチルを加えると粉末が得
られた。これに水を加え、不溶物を去した後、
減圧濃縮し、五酸化リン上にて乾燥し、酢酸エチ
ルを加えると融点137〜140℃の粉末として、4′−
アミジノフエニル２−メチル−１，２，３，４
−テトラヒドロイソキノリン−１−アセテート・
一メタンスルホン酸・一塩酸塩1.60ｇ（収率35.1
％）が得られた。元素分析値：C₁₉H₂₁N₃O₂・CH₃SO₃H・HClと
してＣＨＮ計算値（％） 52.68 5.75 9.22 実験値（％） 52.39 5.49 9.15

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（式中、Ｒは２−フリル、２−もしくは３−チ
エニル、２−（２−チエニル）ビニル、３−ピリ
ジル、６−メチル−３−ピリジル、５−メチル−
２−ピリジル、３−インドリルメチル、３−（５
−メトキシ−２−メチルインドリル）メチル、１
−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロ
イソキノリル）メチル又は２−テニル基を示す）で表わされるアミジノフエニルエステル誘導体及
びその酸付加塩。