JPS6237630B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 を有する新規な１−カルバ−２−ペネム−３−カ
ルボン酸誘導体及びその薬理上許容される塩並び
にその製法に関するものである。 上記式中、R¹は水素原子または置換基として
水酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオ
キシ基、アミノ基、低級アルキル置換アミノ基、
低級アルカノイルアミノ基、メルカプト基若しく
は低級アルキルチオ基を有するか有しないアルキ
ル基を示し、Ｘはオキシ基、チオ基、スルフイニ
ル基またはスルホニル基を示し、Ａは直鎖状若し
くは分枝鎖状のアルキレン基を示し、R²は水素
原子、アミノ基、低級アルキル置換アミノ基、ヒ
ドラジノ基、低級アルキル置換ヒドラジノ基、低
級アルカノイルアミノ基、チオ低級アルカノイル
アミノ基、ウレイド基、チオウレイド基、ヒドロ
キシアミノ基、低級アルコキシアミノ基、アジド
基、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級
アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基、
低級アルキル置換カルバモイルオキシ基、チオカ
ルバモイルオキシ基、低級アルキル置換チオカル
バモイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオ
キシ基、低級アルキルチオカルボニルオキシ基、
低級アルキルチオチオカルボニルオキシ基、アミ
ノオキシ基、低級アルキル置換アミノオキシ基、
メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルカ
ノイルチオ基、チオ低級アルカノイルチオ基、チ
オカルバモイルチオ基、低級アルキル置換チオカ
ルバモイルチオ基、カルバモイルチオ基、低級ア
ルキル置換カルバモイルチオ基、低級アルコキシ
チオカルボニルチオ基、低級アルキルチオチオカ
ルボニルチオ基、アミノチオ基、低級アルキル置
換アミノチオ基、カルボキシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、シアノ基、チオカルボキシル
基、低級アルキルチオカルボニル基、カルバモイ
ル基、低級アルキル置換カルバモイル基、カルバ
ゾイル基、低級アルキル置換カルバゾイル基、グ
アニジノカルボニル基、チオカルバゾイル基、低
級アルキル置換チオカルバゾイル基、式
【式】式【式】式 【式】式【式】式 【式】基または式 【式】基 （上記式中、R⁴，R⁵，Ｒ⁵′，R⁶またはR⁷は同
一または異なつて水素原子または低級アルキル基
を示す。）を示し、R³は水素原子または生理的条
件下で脱離されるカルボキシル基の保護基を示
す。 天然に極めて強い抗菌力を有する抗生物質チエ
ナマイシンが発見されて以来（特開昭51−73191
号）この系統の化合物の研究が活発に行われてき
ている。しかしながらこの種の化合物はかなり不
安定であることが知られている（ザ・ジヤーナ
ル・オブ・アンタイバイオテイツクス32巻、１
頁、1979年）。そこで本発明者等は、チエナマイ
シン類の抗菌活性を減少させることなく、その安
定性を少しでも増大させる化合物類の探索を行な
い、本発明を完成するに至つた。 前記一般式（）において、R¹は好適には水
素原子または置換基として水酸基、メトキシ、エ
トキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのよう
な低級アルコキシ基、ホルミルオキシ、アセトキ
シ、プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、
イソブチリルオキシのような低級アルカノイルオ
キシ基、アミノ基、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−プロピ
ルアミノ、イソプロピルアミノのような低級アル
キル置換アミノ基、ホルミルアミノ、アセチルア
ミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−ブチリルアミ
ノ、イソブチリルアミノのような低級アルカノイ
ルアミノ基、メルカプト基若しくはメチルチオ、
エチルチオ、ｎ−プロピルチオ、イソプロピルチ
オのような低級アルキルチオ基を有するか有しな
いメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピ
ル、ｎ−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｎ
−ペンチル、イソペンチルのような直鎖状若しく
は分枝鎖状のアルキル基であり、Ｘはオキシ基、
チオ基、スルフイニル基またはスルホニル基であ
り、Ａはメチレン、エチレン、トリメチレン、プ
ロピレン、テトラメチレンのような直鎖状若しく
は分枝鎖状の低級アルキレン基であり、R²は水
素原子、アミノ基、メチルアミノ、ジメチルアミ
ノ、エチルアミノ、ジエチルアミノ、ｎ−プロピ
ルアミノ、イソプロピルアミノのような低級アル
キル置換アミノ基、ヒドラジノ基、メチルヒドラ
ジノ、Ｎ，Ｎ−ジメチルヒドラジノ、エチルヒド
ラジノ、Ｎ，Ｎ−ジエチルヒドラジノ、ｎ−プロ
ジルヒドラジノ、イソプロピルヒドラジノのよう
な低級アルキル置換ヒドラジノ基、ホルミルアミ
ノ、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ｎ−
ブチリルアミノ、イソブチリルアミノのような低
級アルカノイルアミノ基、チオアセチルアミノ、
チオプロピオニルアミノ、チオ−ｎ−ブチリルア
ミノ、チオイソブチリルアミノのようなチオ低級
アルカノイルアミノ基、ウレイド基、チオウレイ
ド基、ヒドロキシアミノ基、メトキシアミノ、エ
トキシアミノ、ｎ−プロポキシアミノ、イソプロ
ポキシアミノのような低級アルコキシアミノ基、
アジド基、ニトロ基、水酸基、メトキシ、エトキ
シ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシのような低
級アルコキシ基、ホルミルオキシ、アセトキシ、
プロピオニルオキシ、ｎ−ブチリルオキシ、イソ
ブチリルオキシのような低級アルカノイルオキシ
基、カルバモイルオキシ基、メチルカルバモイル
オキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、エチルカ
ルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキ
シ、ｎ−プロピルカルバモイルオキシ、イソプロ
ピルカルバモイルオキシのような低級アルキル置
換カルバモイルオキシ基、チオカルバモイルオキ
シ基、メチルチオカルバモイルオキシ、ジメチル
チオカルバモイルオキシ、エチルチオカルバモイ
ルオキシ、ジエチルチオカルバモイルオキシのよ
うな低級アルキル置換チオカルバモイルオキシ
基、メトキシカルボニルオキシ、エトキシカルボ
ニルオキシ、ｎ−プロポキシカルボニルオキシ、
イソプロポキシカルボニルオキシのような低級ア
ルコキシカルボニルオキシ基、メチルチオカルボ
ニルオキシ、エチルチオカルボニルオキシ、ｎ−
プロピルチオカルボニルオキシ、イソプロピルチ
オカルボニルオキシのような低級アルキルチオカ
ルボニルオキシ基、メチルチオチオカルボニルオ
キシ、エチルチオチオカルボニルオキシ、ｎ−プ
ロピルチオチオカルボニルオキシ、イソプロピル
チオチオカルボニルオキシのような低級アルキル
チオチオカルボニルオキシ基、アミノオキシ基、
メチルアミノオキシ、ジメチルアミノオキシ、エ
チルアミノオキシ、ジエチルアミノオキシ、ｎ−
プロピルアミノオキシ、イソプロピルアミノオキ
シのような低級アルキル置換アミノオキシ基、メ
ルカプト基、メチルチオ、エチルチオ、ｎ−プロ
ピルチオ、イソプロピルチオのような低級アルキ
ルチオ基、ホルミルチオ、アセチルチオ、プロピ
オニルチオ、ｎ−ブチリルチオ、イソブチリルチ
オのような低級アルカノイルチオ基、チオアセチ
ルチオ、チオプロピオニルチオ、チオ−ｎ−ブチ
リルチオ、チオイソブチリルチオのようなチオ低
級アルカノイルチオ基、チオカルバモイルチオ
基、メチルチオカルバモイルチオ、ジメチルチオ
カルバモイルチオ、エチルチオカルバモイルチ
オ、ジエチルチオカルバモイルチオのような低級
アルキル置換チオカルバモイルチオ基、カルバモ
イルチオ基、メチルカルバモイルチオ、ジメチル
カルバモイルチオ、エチルカルバモイルチオ、ジ
エチルカルバモイルチオのような低級アルキル置
換カルバモイルチオ基、メトキシチオカルボニル
チオ、エトキシチオカルボニルチオ、ｎ−プロポ
キシチオカルボニルチオ、イソプロポキシチオカ
ルボニルチオのような低級アルコキシチオカルボ
ニルチオ基、メチルチオチオカルボニルチオ、エ
チルチオチオカルボニルチオ、ｎ−プロピルチオ
チオカルボニルチオ、イソプロピルチオチオカル
ボニルチオのような低級アルキルチオチオカルボ
ニルチオ基、アミノチオ基、メチルアミノチオ、
ジメチルアミノチオ、エチルアミノチオ、ジエチ
ルアミノチオ、ｎ−プロピルアミノチオ、イソプ
ロピルアミノチオのような低級アルキル置換アミ
ノチオ基、カルボキシル基、メトキシカルボニ
ル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキシカルボ
ニル、イソプロポキシカルボニルのような低級ア
ルコキシカルボニル基、シアノ基、チオカルボキ
シル基、メチルチオカルボニル、エチルチオカル
ボニル、ｎ−プロピルチオカルボニル、イソプロ
ピルチオカルボニルのような低級アルキルチオカ
ルボニル基、カルバモイル基、メチルカルバモイ
ル、ジメチルカルバモイル、エチルカルバモイ
ル、ジエチルカルバモイル、ｎ−プロピルカルバ
モイル、イソプロピルカルバモイルのような低級
アルキル置換カルバモイル基、カルバゾイル基、
２−メチルカルバゾイル、２，２−ジメチルカル
バゾイル、２−エチルカルバゾイル、２，２−ジ
エチルカルバゾイル、２−ｎ−プロピルカルバゾ
イル、２−イソプロピルカルバゾイルのような低
級アルキル置換カルバゾイル基、グアニジノカル
ボニル基、チオカルバゾイル基、２−メチルチオ
カルバゾイル、２，２−ジメチルチオカルバゾイ
ル、２−エチルチオカルバゾイル、２，２−ジエ
チルチオカルバゾイル、２−ｎ−プロピルチオカ
ルバゾイル、２−イソプロピルチオカルバゾイル
のような低級アルキル置換チオカルバゾイル基、
式【式】式【式】式 【式】式【式】式 【式】基または式 【式】基（上記式中、R⁴， R⁵，Ｒ⁵′，R⁶またはR⁷は同一または異なつて水素
原子またはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソ
プロピルのような低級アルキル基を示す。）であ
り、R³は水素原子またはアセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ｎ−ブチリルオキシメ
チル、ｎ−ブチリルオキシメチル、イソブチリル
オキシメチル、ピバロイルオキシメチルのような
低級アルカノイルオキシメチル基、１−メトキシ
カルボニルオキシエチル、１−エトキシカルボニ
ルオキシエチル、１−ｎ−プロポキシカルボニル
オキシエチル、１−イソプロポキシカルボニルオ
キシエチルのような１−低級アルコキシカルボニ
ルオキシエチル基若しくはフタリジル基等の生理
的条条件下で脱離されるカルボキシル基の保護基
である。 前記一般式（）におけるさらに好適な化合物
としては、上述の置換基のうちでR¹が水素原
子、低級アルキル基または置換基として水酸基、
低級アルカノイルオキシ基、アミノ基、低級アル
キル置換アミノ基若しくは低級アルカノイルアミ
ノ基を有する低級アルキル基であり、Ｘがオキシ
基、チオ基、スルフイニル基またはスルホニル基
であり、Ａが直鎖状若しくは分枝鎖状の低級アル
キレン基であり、R²が水素原子、アミノ基、低
級アルキル置換アミノ基、ヒドラジノ基、低級ア
ルキル置換ヒドラジノ基、低級アルカノイルアミ
ノ基、ウレイド基、ヒドロキシアミノ基、低級ア
ルコキシアミノ基、アジド基、ニトロ基、水酸
基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキシ
基、カルバモイルオキシ基、低級アルキル置換カ
ルバモイルオキシ基、アミノオキシ基、低級アル
キル置換アミノオキシ基、アミノチオ基、低級ア
ルキル置換アミノチオ基、カルボキシル基、低級
アルコキシカルボニル基、シアノ基、チオカルボ
キシル基、低級アルキル置換チオカルボニル基、
カルバモイル基、低級アルキル置換カルバモイル
基、カルバゾイル基、低級アルキル置換カルバゾ
イル基、グアニジノカルボニル基、式
【式】式【式】式 【式】式【式】基ま たは式【式】基 （上記式中、R⁴，R⁵，Ｒ⁵′，R⁶またはR⁷は同
一または異なつて水素原子または低級アルキル基
を示す。）であり、R³が水素原子、低級アルカノ
イルオキシメチル基またはフタリジル基である化
合物をあげることができる。 前記一般式（）における特に好適な化合物と
してはR¹が水素原子、ハイドロキシメチル基、
１−ハイドロキシエチル基または１−ハイドロキ
シ−１−メチルエチル基であり、Ｘがオキシ基、
チオ基、スルフイニル基またはスルホニル基であ
り、Ａが炭素数１乃至３個を有する直鎖状若しく
は分枝鎖状のアルキレン基であり、R²が水素原
子、アミノ基、ヒドラジノ基、ウレイド基、アジ
ド基、ニトロ基、カルバモイルオキシ基、アミノ
オキシ基、アミノチオ基、カルバモイル基、カル
バゾイル基、グアニジノカルボニル基、ホルムイ
ミドイルアミノ基、アセトイミドイルアミノ基、
式【式】式【式】基また は式【式】基であり、R³が水素 原子、ピバロイルオキシメチル基またはフタリジ
ル基である化合物をあげることができる。 なお、前記一般式（）を有する化合物におい
ては不斉炭素原子に基く光学異性体及び立体異性
体が存在し、これらの異性体がすべて単一の式で
示されているが、これによつて本発明の記載の範
囲は限定されるものではない。しかしながら、好
適には５位の炭素原子がペニシリン類と同一配位
すなわちＲ配位を有する化合物を選択することが
できる。 また、前記一般式（）において、R³が水素
原子であるカルボン酸化合物は必要に応じて薬理
上許容される塩の形にすることができる。そのよ
うな塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウ
ム、カルシウム、マグネシウムのような無機金属
の塩あるいはアンモニウム、シクロヘキシルアン
モニウム、ジイソプロピルアンモニウム、トリエ
チルアンモニウムのようなアンモニウム塩類をあ
げることができるが、好適にはナトリウム塩およ
びカリウム塩である。 本発明によつて得られる前記一般式（）を有
する化合物としては例えば以下に記載する化合物
があげられる。 ３−（アミノメチルチオメチル）−６−（1′−ハ
イドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カル
ボン酸、３−（ホルムイミドイルアミノメチルチ
オメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
タ−２−エン−２−カルボン酸、３−（アジドメ
チルチオメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチ
ル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３−
（ウレイドメチルチオメチル）−６−（1′−ハイド
ロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン
酸、３−（アミノオキシメチルチオメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（カルバモイルオキシメチル
チオメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘ
プタ−２−エン−２−カルボン酸、３−（カルバ
モイルメチルチオメチル）−６−（1′−ハイドロキ
シエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン
酸、３−（ヒドラジノカルボニルメチルチオメチ
ル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸、３−（アミノチオメチ
ルチオメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−
アミノエチルチオメチル）−６−（1′−ハイドロキ
シエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン
酸、３−（2′−ホルムイミドイルアミノエチルチ
オエチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
タ−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−アジ
ドエチルチオメチル）−６−（1′−ハイドロキシエ
チル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３
−（2′−ウレイドエチルチオメチル）−６−（1′−
ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カ
ルボン酸、３−（2′−アミノオキシエチルチオメ
チル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−カルバモ
イルオキシエチルチオメチル）−６−（1′−ハイド
ロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン
酸、３−（2′−カルバモイルエチルチオメチル）−
６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン
−２−カルボン酸、３−（2′−ヒドラジノカルボ
ニルエチルチオメチル）−６−（1′−ハイドロキシ
エチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３
−（2′−アミノチオエチルチオメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（2′−アミノ−2′−カルボキ
シエチルチオメチル）−６−（1′−ハイドロキシエ
チル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３
−（2′−アミノ−2′−カルバモイルエチルチオメ
チル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−アミノ−
2′−ヒドラジノカルボニルエチルチオメチル）−
６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン
−２−カルボン酸、３−（3′−アミノプロピルチ
オメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
タ−２−エン−２−カルボン酸、３−（3′−ホル
ムイミドイルアミノプロピルチオエチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（3′−アジドプロピルチオメ
チル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸、３−（3′−ウレイド
プロピルチオメチル）−６−（1′−ハイドロキシエ
チル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３
−（3′−アミノオキシプロピルチオメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（3′−カルバモイルオキシプ
ロピルチオメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチ
ル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３−
（3′−カルバモイルプロピルチオメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（3′−ヒドラジノカルボニル
プロピルチオメチル）−６−（1′−ハイドロキシエ
チル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３
−（3′−アミノチオプロピルチオメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（アミノメチルスルフイニル
メチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸、３−（ホルムイミ
ドイルアミノメチルスルフイニルメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（アジドメチルスルフイニル
メチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸、３−（ウレイドメ
チルスルフイニルメチル）−６−（1′−ハイドロキ
シエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン
酸、３−（アミノオキシメチルスルフイニルメチ
ル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸、３−（カルバモイルオ
キシメチルスルフイニルメチル）−６−（1′−ハイ
ドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシク
ロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボ
ン酸、３−（カルバモイルメチルスルフイニルメ
チル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸、３−（ヒドラジノカ
ルボニルメチルスルフイニルメチル）−６−（1′−
ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カ
ルボン酸、３−（アミノチオメチルスルフイニル
メチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−アミノ
エチルスルフイニルメチル）−６−（1′−ハイドロ
キシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン
酸、３−（2′−ホルムイミドイルアミノエチルス
ルフイニルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチ
ル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３−
（2′−アジドエチルスルフイニルメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（2′−ウレイドエチルスルフ
イニルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−
アミノオキシエチルスルフイニルメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（2′−カルバモイルオキシエ
チルスルフイニルメチル）−６−（1′−ハイドロキ
シエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン
酸、３−（2′−カルバモイルエチルスルフイニル
メチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−ヒドラ
ジノカルボニルエチルスルフイニルメチル）−６
−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボン酸、３−（2′−アミノチオエチルス
ルフイニルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチ
ル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３−
（2′−アミノ−2′−カルボキシエチルスルフイニ
ルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
タ−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−アミ
ノ−2′−カルバモイルエチルスルフイニルメチ
ル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸、３−（2′−アミノ−
2′−ヒドラジノカルボニルエチルスルフイニルメ
チル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸、３−（3′−アミノプ
ロピルスルフイニルメチル）−６−（1′−ハイドロ
キシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン
酸、３−（3′−ホルムイミドイルアミノプロピル
スルフイニルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエ
チル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３
−（3′−アジドプロピルスルフイニルメチル）−６
−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボン酸、３−（3′−ウレイドプロピルス
ルフイニルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチ
ル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３−
（3′−アミノオキシプロピルスルフイニルメチ
ル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸、３−（3′−カルバモイ
ルオキシプロピルスルフイニルメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（3′−カルバモイルプロピル
スルフイニルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエ
チル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３
−（3′−ヒドラジノカルボニルプロピルスルフイ
ニルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘ
プタ−２−エン−２−カルボン酸、３−（3′−ア
ミノチオプロピルスルフイニルメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（アミノメチルスルホニルメ
チル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸、３−（ホルムイミド
イルアミノメチルスルホニルメチル）−６−（1′−
ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カ
ルボン酸、３−（アジドメチルスルホニルメチ
ル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸、３−（ウレイドメチル
スルホニルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチ
ル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３−
（アミノオキシメチルスルホニルメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（カルバモイルオキシメチル
スルホニルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチ
ル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３−
（カルバモイルメチルスルホニルメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（ヒドラジノカルボニルメチ
ルスルホニルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエ
チル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３
−（アミノチオメチルスルホニルメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（2′−アミノエチルスルホニ
ルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
タ−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−ホル
ムイミドイルアミノエチルスルホニルメチル）−
６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン
−２−カルボン酸、３−（2′−アジドエチルスル
ホニルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−
ウレイドエチルスルホニルメチル）−６−（1′−ハ
イドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カル
ボン酸、３−（2′−アミノオキシエチルスルホニ
ルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
タ−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−カル
バモイルオキシエチルスルホニルメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（2′−カルバモイルエチルス
ルホニルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチ
ル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３−
（2′−ヒドラジノカルボニルエチルスルホニルメ
チル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−アミノチ
オエチルスルホニルメチル）−６−（1′−ハイドロ
キシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン
酸、３−（2′−アミノ−2′−カルボキシエチルス
ルホニルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチ
ル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３−
（2′−アミノ−2′−カルバモイルエチルスルホニ
ルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
タ−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−アミ
ノ−2′−ヒドラジノカルボニルエチルスルホニル
メチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸、３−（3′−アミノ
プロピルスルホニルメチル）−６−（1′−ハイドロ
キシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン
酸、３−（3′−ホルムイミドイルアミノプロピル
スルホニルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチ
ル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３−
（3′−アジドプロピルスルホニルメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（3′−ウレイドプロピルスル
ホニルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３−（3′−
アミノオキシプロピルスルホニルメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（3′−カルバモイルオキシプ
ロピルスルホニルメチル）−６−（1′−ハイドロキ
シエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン
酸、３−（3′−カルバモイルプロピルスルホニル
メチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸、３−（3′−ヒドラ
ジノカルボニルプロピルスルホニルメチル）−６
−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボン酸、３−（3′−アミノチオプロピル
スルホニルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチ
ル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、 ３−（アミノメチルオキシメチル）−６−（1′−
ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カ
ルボン酸、３−（ホルムイミドイルアミノメチル
オキシメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３−（アジ
ドメチルオキシメチル）−６−（1′−ハイドロキシ
エチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３
−（ウレイドメチルオキシメチル）−６−（1′−ハ
イドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カル
ボン酸、３−（アミノオキシメチルオキシメチ
ル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸、３−（カルバモイルオ
キシメチルオキシメチル）−６−（1′−ハイドロキ
シエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン
酸、３−（カルバモイルメチルオキシメチル）−６
−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボン酸、３−（ヒドラジノカルボニルメ
チルオキシメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチ
ル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３−
（アミノチオメチルオキシメチル）−６−（1′−ハ
イドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カル
ボン酸、３−（2′−アミノエチルオキシメチル）−
６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン
−２−カルボン酸、３−（2′−ホルムイミドイル
アミノエチルオキシメチル）−６−（1′−ハイドロ
キシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン
酸、３−（2′−アジドエチルオキシメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（2′−ウレイドエチルオキシ
メチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−アミノ
オキシエチルオキシメチル）−６−（1′−ハイドロ
キシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン
酸、３−（2′−カルバモイルオキシエチルオキシ
メチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−カルバ
モイルエチルオキシメチル）−６−（1′−ハイドロ
キシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン
酸、３−（2′−ヒドラジノカルボニルエチルオキ
シメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
タ−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−アミ
ノチオエチルオキシメチル）−６−（1′−ハイドロ
キシエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン
酸、３−（2′−アミノ−2′−カルボキシエチルオ
キシメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘ
プタ−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−ア
ミノ−2′−カルバモイルエチルオキシメチル）−
６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン
−２−カルボン酸、３−（2′−アミノ−2′−ヒド
ラジノカルボニルエチルオキシメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（3′−アミノプロピルオキシ
メチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸、３−（3′−ホルム
イミドイルアミノプロピルオキシメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（3′−アジドプロピルオキシ
メチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸、３−（3′−ウレイ
ドプロピルオキシメチル）−６−（1′−ハイドロキ
シエチル）−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン
酸、３−（3′−アミノオキシプロピルオキシメチ
ル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸、３−（3′−カルバモイ
ルオキシプロピルオキシメチル）−６−（1′−ハイ
ドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシク
ロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボ
ン酸、３−（3′−カルバモイルプロピルオキシメ
チル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸、３−（3′−ヒドラジ
ノカルボニルプロピルオキシメチル）−６−（1′−
ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カ
ルボン酸、３−（3′−アミノチオプロピルオキシ
メチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−アミノ
エチルチオメチル）−６−（1′−ハイドロキシ−
1′メチル−エチル）−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カル
ボン酸、３−（2′−エトキシエチルチオメチル）−
６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン
−２−カルボン酸、３−（エチルチオメチル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
タ−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−アミ
ノエチルチオメチル）−６−（1′−ハイドロキシエ
チル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、ピ
バロイルオキシメチルエステル、３−（2′−ホル
ムイミドイルアミノエチルチオメチル）−６−
（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボン酸、３−（2′−カルバモイルエチルチ
オメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
タ−２−エン−２−カルボン酸 ピバロイルオキ
シメチルエステル、３−（2′−アミノエチルスル
フイニルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチ
ル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸 ピバロ
イルオキシメチルエステル、３−（2′−ホルムイ
ミドイルアミノエチルスルフイニルメチル）−６
−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエステ
ル、３−（2′−カルバモイルエチルスルフイニル
メチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸 ピバロイルオキシ
メチルエステル、３−（2′−アミノエチルスルホ
ニルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘ
プタ−２−エン−２−カルボン酸 ピバロイルオ
キシメチルエステル、３−（2′−ホルムイミドイ
ルアミノエチルスルホニルメチル）−６−（1′−ハ
イドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カル
ボン酸 ピバロイルオキシメチルエステル、３−
（2′−カルバモイルエチルスルホニルメチル）−６
−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−
アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボン酸 ピバロイルオキシメチルエステ
ル。 ３−（2′−アミノ−1′−メチル−エチルオキシ
メチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−アミノ
−1′−メチル−エチルチオメチル）−６−（1′−ハ
イドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カル
ボン酸、３−（2′−アミノ−1′−メチル−エチル
スルフイニルメチル）−６−（1′−ハイドロキシエ
チル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸、３
−（2′−アミノ−1′−メチル−エチルスルホニル
メチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−ホルム
イミドイルアミノ−1′−メチル−エチルオキシメ
チル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オ
キソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−
２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−ホルムイ
ミドイルアミノ−1′−メチル−エチルチオメチ
ル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２
−エン−２−カルボン酸、３−（2′−ホルムイミ
ドイルアミノ−1′−メチル−エチルスルフイニル
メチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ
−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−ホルム
イミドイルアミノ−1′−メチル−エチルスルホニ
ルメチル）−6′−（1′−ハイドロキシエチル）−７
−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
タ−２−エン−２−カルボン酸、３−（2′−アミ
ノ−1′−メチル−エチルチオメチル）−６−（1′−
ハイドロキシエチル）−７−オキソ−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カ
ルボン酸 ピバロイルオキシメチルエステル、３
−（2′−ホルムイミドイル−1′−メチル−エチル
チオメチル）−６−（1′−ハイドロキシエチル）−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘ
プタ−２−エン−２−カルボン酸 ピバロイルオ
キシメチルエステル 本例示化合物においては上述したように立体異
性体が存在するが、それらの異性体のうちで好適
なものとしては、（5R，6S）配位および（5R，
6R）配位を有する化合物並びに６位置換基のα
位に水酸基、アセトキシ基、アミノ基、アセトア
ミド基のような置換分を有する場合にはその配位
がＲ配位である化合物をあげることができる。 本発明による新規化合物（）は以下に示す方
法によつて製造することができる。 上記式中、R¹，R²，R³，ＸおよびＡは前述し
たものと同意義を示し、Ｒ¹′は水素原子または置
換基として保護されていてもよい水酸基、低級ア
ルコキシ基、保護されたアミノ基、低級アルキル
置換アミノ基、保護されたメルカプト基若しくは
低級アルキルチオ基を有するか有しないアルキル
基を示し、Ｒ²′は水素原子、保護されたアミノ
基、低級アルキル置換アミノ基、保護されたヒド
ラジノ基、低級アルキル置換ヒドラジノ基、ウレ
イド基、チオウレイド基、保護されたヒドロキシ
アミノ基、低級アルコキシアミノ基、アジド基、
ニトロ基、保護された水酸基、低級アルコキシ
基、カルバモイルオキシ基、低級アルキル置換カ
ルバモイルオキシ基、チオカルバモイルオキシ
基、低級アルキル置換チオカルバモイルオキシ
基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、低級ア
ルキルチオカルボニルオキシ基、置換アルキルチ
オチオカルボニルオキシ基、保護されたアミノオ
キシ基、低級アルキル置換アミノオキシ基、保護
されたメルカプト基、低級アルキルチオ基、チオ
カルバモイルチオ基、低級アルキル置換チオカル
バモイルチオ基、カルバモイルチオ基、低級アル
キル置換カルバモイルチオ基、低級アルコキシチ
オカルボニルチオ基、低級アルキルチオチオカル
ボニルチオ基、アミノチオ基、低級アルキル置換
アミノチオ基、保護されたカルボキシル基、シア
ノ基、チオカルボキシル基、カルバモイル基、低
級アルキル置換カルバモイル基、カルバゾイル
基、低級アルキル置換カルバゾイル基、保護され
たグアニジノカルボニル基、チオカルバゾイル
基、低級アルキル置換チオカルバゾイル基、式
【式】式【式】式 【式】基または式 【式】基（上記式中、R⁵，R⁶ およびR⁷は前述したものと同意義を示し、R⁹は
アミノ基の保護基を示し、R¹⁰はカルボキシル基
の保護基を示す。）を示し、Ｒ³′はカルボキシル
基の保護基を示し、R⁸はアルキル基またはアリ
ール基を示し、R¹¹は水素原子またはβ−ラクタ
ム窒素原子の保護基を示し、X′はオキシ基また
はチオ基を示し、Ｙはハロゲン原子を示す。 上記式において、Ｒ¹′およびＲ²′としては、前
述したＲ¹′およびR⁵における対応する基に一致す
るものの他、保護された水酸基として前記の低級
アルカノイルオキシ基、ベンジルオキシカルボニ
ルオキシ、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
オキシのようなアラルキルオキシカルボニルオキ
シ基またはtert−ブチルジメチルシリルオキシの
ようなトリ低級アルキルシリルオキシ基があげら
れ、保護されたアミノ基として前記の低級アルカ
ノイルアミノ基、フエニルアセチルアミノ、フエ
ノキシアセチルアミノのような置換アセチルアミ
ノ基またはベンジルオキシカルボニルアミノ、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノのよう
なアラルキルオキシカルボニルアミノ基があげら
れ、保護されたヒドラジノ基としてベンジルオキ
シカルボニルヒドラジノ、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルヒドラジノのようなアラルキルオ
キシカルボニルヒドラジノ基があげられ、保護さ
れたメルカプト基としてアセチルチオ、プロピオ
ニルチオ、ｎ−ブチリルチオ、イソブチリルチオ
のような低級アルカノイルチオ基があげられ、保
護されたヒドロキシアミノ基としてアセチルオキ
シアミノ、ｎ−プロピオニルオキシアミノのよう
な低級アルカノイルオキシアミノ基またはベンジ
ルオキシカルボニルオキシアミノ、ｐ−ニトロン
ベンジルオキシカルボニルオキシアミノのような
アラルキルオキシカルボニルオキシアミノ基があ
げられ、保護されたアミノオキシ基としてベンジ
ルオキシカルボニルアミノオキシ、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノオキシのようなア
ラルキルオキシカルボニルアミノオキシ基があげ
られ、保護されたカルボキシル基としてメトキシ
カルボニル、エトキシカルボニル、ｎ−プロポキ
シカルボニルのような低級アルコキシカルボニル
基、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボ
ニル基、ベンズヒドリルオキシカルボニル基、
２，２−ジブロモエトキシカルボニル、２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニルのようなハロ
ゲノ低級アルコキシカルボニル基またはフエナシ
ルオキシカルボニル、ｐ−ブロモフエナシルオキ
シカルボニルのような置換若しくは非置換フエナ
シルオキシカルボニル基があげられ、保護された
グアニジノカルボニル基としてベンジルオキシカ
ルボニルグアニジノカルボニル、ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルグアニジノカルボニルのよ
うなアラルキルオキシカルボニルグアニジノカル
ボニル基があげられ、上記式中のR⁹は前述した
ものと同様なアミノ基の保護基を示し、R¹⁰は前
述したものと同様なカルボキシル基の保護基を示
す。Ｒ³′のカルボキシル基の保護基としては、前
述したＲ¹′およびＲ²′におけるカルボキシル基の
保護基およびR³における生理的条件下で脱離さ
れるカルボキシル基の保護基が含まれる。R⁸の
アルキル基としてはｎ−ブチル基またはｎ−オク
チル基、アリール基としてはフエニル基またはト
リル基があげられ、R¹¹のβ−ラクタム窒素原子
の保護基としてはtert−ブチルジメチルシリルの
ようなトリアルキルシリル基またはテトラヒドロ
ピラニル基があげられ、Ｙのハロゲン原子として
は塩素、臭素若しくは沃素原子があげられる。 本発明の製法における原料化合物である前記一
般式（）を有する４−アリルアゼチジノン化合
物は特願昭53−80641号（特開昭55−7251号）記
載の方法によつて合成することができる。 第１工程(a)は一般式（ａ）を有する化合物を
製造する工程で、一般式（）を有する化合物を
エポキシ化試薬と溶剤中で反応させる工程であ
る。 本反応に使用されるエポキシ化試薬としては、
エチレン化合物からエポキシドを形成する酸化剤
であれば特に限定はないが、好適には過ギ酸、過
酢酸、過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、過フ
タール酸のような有機過酸、過酸化水素などをあ
げることができる。反応に使用される溶剤として
は例えばメチレンクロリド、クロロホルムのよう
なハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチ
ルケトンのようなケトン類、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサンのようなエーテル類、ベンゼン、
トルエンのような芳香族炭化水素類、ギ酸、酢酸
のような脂肪酸類などの不活性溶剤をあげること
ができる。反応温度は特に限定はなく、通常は−
30乃至50℃であり、反応時間は原料化合物および
酸化剤の種類、反応温度などによつて異なるが、
約１乃至24時間である。 反応終了後、本工程の目的化合物（ａ）は常
法に従つて反応混合物から採取される。例えば反
応混合物に酸性亜硫酸ナトリウム水溶液を加えて
過剰の酸化剤を分解後、水中に投入し、有機溶剤
で抽出し、有機溶剤層を重曹水、飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶剤を留去
し、残留物を再結晶法またはカラムクロマトグラ
フイーで精製することによつて得ることができ
る。 なお、本工程の目的化合物であるエポキシド
（ａ）は、後述する第10工程の反応によつて得
られるハロヒドリン化合物（ｂ）を常法に従つ
て有機または無機の塩基で０乃至30℃で10乃至60
分間処理することによつても製造することができ
る。 第２工程(a)は一般式（ａ）を有する化合物を
製造する工程で、一般式（ａ）を有するエポキ
シド化合物に一般式 Ｈ−X′−Ａ−Ｒ²′ （） （式中、Ｒ²′，X′およびＡは前述したものと同
意義を示す。） を有する求核試薬またはその反応性誘導体を溶剤
中で反応させる工程である。 本反応に使用される求核試薬の反応性誘導体と
しては、リチウム、ナトリウム、カリウム若しく
はカルシウム、マグネシウムとの塩のようなアル
カリ金属塩若しくはアルカリ土類金属塩およびト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、テトラ
エチルアンモニウムヒドロキシドのような有機塩
基との塩などをあげることができる。反応に使用
される溶剤としては例えばメチレンクロリド、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エチ
ルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類などの不活性溶剤をあげることができる。反
応温度は特に限定はなく、通常は−10乃至100℃
であり、反応時間は10分乃至２時間である。な
お、本反応はｎ−ブチルリチウムのような塩基ま
たはボロントリフルオライド・エーテラートのよ
うな酸の存在下で求核試薬（）を作用させるこ
とによつても進行する。 反応終了後、本工程の目的化合物（ａ）は常
法に従つて反応混合物から採取される。例えば反
応混合物を酢酸エチル、エーテル、ベンゼン、ク
ロロホルムのような水と混和しない有機溶剤で希
釈し、必要ならば中和後、水洗、乾燥し、溶剤を
留去し、残留物を再結晶法、再沈澱法またはカラ
ムクロマトグラフイーで精製することによつて得
ることができる。 第３工程(a)は一般式（）を有する化合物を製
造する工程で、一般式（ａ）を有する第二級ア
ルコール化合物を溶剤中で酸化してケトン化合物
とする工程である。 本反応に使用される酸化剤としては、第二級ア
ルコール化合物をケトン化合物に変換するもので
あれば特に限定はないが、クロム酸塩、マンガン
酸塩、次亜ハロゲン酸塩、ハロゲン、Ｎ−ハロア
ミド、Ｎ−ハロイミド、酸素、ジアルキルスルホ
キシドと酸無水物などがあげられる。反応に使用
される溶剤としては例えばメチレンクロリド、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセ
トン、メチルエチルケトンのようなケトン類、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル
類、酢酸メチル、酢酸エチルのようなエステル類
またはそれらの溶剤の混合物などの酸化用各種溶
剤をあげることができる。好適には無水クロム
酸、特にジヨーンズ試薬（無水クロム酸の６〜
10N硫酸溶液）あるいはピリジニウムクロロクロ
メートを用いて、０乃至10℃で５分乃至２時間、
アセトン若しくはジオキサン中で反応させるか、
またはジメチルスルホキシドとジシクロヘキシル
カルボジイミドのようなカルボジイミドおよびリ
ン酸、無水酢酸、トリフルオロ酢酸、ジクロロ酢
酸のような酸との組合わせによる酸化剤
（Moffatt酸化）を用いて、−20乃至30℃で１分乃
至96時間反応させることによつて行なわれる。 反応終了後、本工程の目的化合物（）は常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば過剰
の酸化剤を分解後、反応混合物を前述したような
水と混和しない有機溶剤で希釈し、水洗、乾燥
し、溶剤を留去し、残留物を再結晶法、再沈澱法
またはカラムクロマトグラフイーで精製すること
によつて得ることができる。 なお、一般式（）を有する化合物は、以下に
示す第１工程(b)、第２工程(b)および第３工程(b)を
経る別途合成法並びに第１工程(c)と第３工程(b)を
経る別途合成法によつても製造することができ
る。 第１工程(b)は一般式（ｂ）を有する化合物を
製造する工程で、一般式（）を有する化合物を
次亜ハロゲン酸源となる試薬と溶剤中で反応させ
る工程である。 反応に使用される次亜ハロゲン酸源となる試薬
としては、好適にはＮ−ブロモコハク酸イミド、
Ｎ−クロロコハク酸イミド、Ｎ−ブロモアセトア
ミドのようなハロゲン化剤と水、次亜塩素酸ナト
リウム、次亜塩素酸カリウムのような次亜ハロゲ
ン酸塩などをあげることができる。反応に使用さ
れる溶剤としては水およびジメチルスルホキシド
のようなジアルキルスルホキシド類、１，２−ジ
メトキシエタンのようなグリコールエーテル類な
どの水と混和する有機溶剤との混合溶剤が好適で
ある。 反応終了後、本工程の目的化合物（ｂ）は常
法に従つて反応混合物から採取される。例えば過
剰の次亜ハロゲン酸源試薬を分解後、反応混合物
を水と混和しない有機溶剤で希釈し、水洗、乾燥
し、溶剤を留去し、残留物を再結晶法、再沈澱法
またはカラムクロマトグラフイーで精製すること
によつて得ることができる。 第２工程(b)は一般式（ｂ）を有する化合物を
製造する工程で、一般式（ｂ）を有する第二級
アルコール化合物を溶剤中で酸化してケトン化合
物とする工程である。 本工程の反応の反応条件および反応後処理法は
前述した第３工程(a)の場合と同様である。 第１工程(c)は一般式（）を有する化合物から
直接に一般式（ｂ）を有する化合物を製造する
別工程で、一般式（）を有する化合物をクロム
酸銀並びに塩素、臭素および沃素のようなハロゲ
ンをピリジンのような塩基の存在下反応させる工
程である。 本反応に使用される溶剤としては例えばメチレ
ンクロライド、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラ
ンのようなエーテル類、ベンゼン、トルエンのよ
うな芳香族炭化水素類などの不活性溶剤をあげる
ことができ、反応条件は乾燥条件で行うことが好
ましいので溶剤中にモレキユラーシーブなどの乾
燥剤を入れ、アルゴンなどの不活性ガス気流中で
反応を行うことが好ましい。反応温度は特に限定
はないが、通常は−30乃至50℃であり反応時間は
10乃至96時間である。なお本反応は沃化クロム酸
のようなハロゲン化クロム酸を直接に作用させる
かあるいはハロゲンとピリジニウム ダイクロメ
ートのようなクロム酸系酸化剤を作用することに
よつても進行する。 反応終了後、本工程の目的化合物（ｂ）は常
法に従つて反応混合物から採取される。例えば反
応混合物を珪藻土のような過助剤の存在下過
して不溶部を除去したのち、得られた液を
Na₂S₂O₄水溶液で洗浄して過剰のハロゲンを除
き、水洗、乾燥し、溶剤を留去し、残留物を再結
晶、再沈澱またはカラムクロマトグラフイーで精
製することによつて得ることができる。 第３工程(b)は一般式（）を製造する別工程
で、一般式（ｂ）を有するハロケトン化合物に
前記一般式（）を有する求核試薬またはその反
応性誘導体を溶剤中で反応させる工程である。 本工程の反応の反応条件および反応後処理法は
前述した第２工程の場合と同様である。 第４工程は一般式（）を有する化合物を製造
する工程で、必要に応じて一般式（）を有する
化合物のβ−ラクタム窒素原子の保護基R₁₁を除
去し、置換基X′におけるチオ基をスルフイニル
基またはスルホニル基に変換する工程である。 保護基R₁₁の除去は常法に従つて行なわれる
が、保護基がtert−ブチルジメチルシリルのよう
なトリアルキルシリル基である場合には、ハロゲ
ンアニオンを発生する塩酸、臭化水素酸、フツ化
水素酸のようなハロゲン化水素酸またはそれらの
塩の存在下で処理するかあるいはテトラアルキル
アンモニウムフルオリドのような有機第四級アン
モニウム塩基で処理することによつて除去するこ
とができ、保護基がテトラヒドロピラニル基であ
る場合には、希塩酸、希硫酸のような鉱酸水溶液
で処理することによつて除去することができる。 本除去反応に使用される溶剤としては例えばジ
メチルホルムアミド、ジエチルアセトアミドのよ
うな脂肪酸ジアルキルアミド類、ジメチルスルホ
キシド、含水メタノール、含水エタノールのよう
な含水アルコール類、含水テトラヒドロフラン、
含水ジオキサンのような含水エーテル類などの極
性溶剤が好適である。反応は通常−10乃至30℃に
おいて10分乃至３時間かけて行なわれる。 反応終了後、保護基R₁₁の除去反応の目的化合
物は常法に従つて反応混合物から採取される。例
えば反応混合物を水と混和しない有機溶剤で希釈
し、中和後、水洗、乾燥し、溶剤を留去し、残留
物を再結晶法、再沈澱法またはカラムクロマトグ
ラフイーで精製することによつて得ることができ
る。 また、置換基X′におけるチオ基をスルフイニ
ル基またはスルホニル基に変換する反応は、
X′がチオ基である化合物を酸化剤で処理するこ
とによつて行なわれる。本酸化反応の反応条件お
よび反応後処理法は前述した第１工程(a)の場合と
同様である。 第５工程は一般式（）を有する化合物を製造
する工程で、一般式（）を有する化合物に一般
式 OHC−COOR³′ （XI） （式中、Ｒ³′は前述したものと同意義を示
す。）を有するグリオキシル酸エステルまたはそ
のヘミアセタール誘導体を溶剤中で反応させる工
程である。 本反応に使用されるグリオキシル酸エステル
（XI）がヘミアセタール誘導体である場合は、メ
タノール、エタノールのような低級アルカノール
とのヘミアセールが好適である。反応に使用され
る溶剤としては例えばジメチルホルムアミド、ジ
メチルアセトアミドのような脂肪酸ジアルキルア
ミド、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳
香族炭化水素類などをあげることができる。反応
温度は特に限定はないが、25℃乃至使用する溶剤
の還流温度付近が好適であり、通常、副反応を避
けるために窒素若しくはアルゴン気流中で行なわ
れる。反応時間は反応温度などによつて異なる
が、約２乃至10時間である。なお、グリオキシル
酸エステル（XI）の水和物を使用した場合には、
必要に応じて共沸蒸留または分子フルイを用いる
脱水法によつて水を除去することもある。 反応終了後、本工程の目的化合物（）は常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば反応
混合物より有機溶剤を留去し、残留物を再結晶
法、再沈澱法またはカラムクロマトグラフイーで
精製することによつて得ることができる。 第６工程は前記一般式（）を有する化合物を
製造する工程で、一般式（）を有する化合物を
溶剤中でハロゲン化する工程である。 本反応に使用されるハロゲン化剤としては、ヒ
ドロキシ化合物をハロゲン化する試剤であれば特
に限定はないが、三塩化リン、三臭化リンのよう
な三ハロゲン化リン、五塩化リン、五臭化リンの
ような五ハロゲン化リン、オキシ塩化リン、オキ
シ臭化リンのようなオキシハロゲン化リン、塩化
チオニル、臭化チオニルのようなハロゲン化チオ
ニル、オキザリルクロリド、オキザリルブロミド
のようなシュウ酸ハライドなどがあげられる。 反応は酸結合剤の存在下で好適に行なわれる
が、使用される酸結合剤としては、トリエチルア
ミン、ピリジン、ルチジンのような有機塩基が好
適である。反応に使用される溶剤としては、例え
ばエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サンのようなエーテル類、メチレンクロリド、ク
ロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類などの
不活性溶剤をあげることができる。反応温度は−
40乃至40℃であり、反応時間はハロゲン化剤およ
び反応温度などによつて異なるが、15分乃至５時
間である。 反応終了後、木工程の目的化合物（）は常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば反応
混合物を不活性有機溶剤で希釈し、生成した有機
塩基のハロゲン化水素酸塩を別し、液より溶
剤を留去し、残留物を再結晶法または再沈澱法で
精製することによつて得られるが、反応混合物よ
り減圧下でハロゲン化剤および有機溶剤を留去
し、残留物をそのまま次の工程の反応に使用して
もよい。 第７工程は一般式（）を有する化合物を製造
する工程で、塩基の存在下で一般式（）を有す
る化合物に一般式 Ｐ（R⁸）₃ （XII） （式中、R⁸は前述したものと同意義を示す。）
を有するホスフイン化合物を溶剤中で反応させる
工程である。 本反応は所謂ウイテイヒ（Wittig）反応の一部
であつて、リン−イリド化合物（）を製造する
ものであるが、使用されるホスフイン（XII）とし
ては、トリフエニルホスフインが最適である。反
応に使用される塩基としては、特に限定はない
が、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ルチジ
ンのような有機塩基あるいは炭酸ナトリウム、炭
酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩などをあ
げることができる。反応に使用される溶剤として
は、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンのよ
うなエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類、メチレンクロリド、
クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドのよ
うな脂肪酸ジアルキルアミド類、ジメチルスルホ
キシドなどの不活性溶剤をあげることができる。
反応温度は特に限定はないが、−30乃至120℃であ
り、反応時間は反応温度などによつて異なるが、
通常は0.5乃至10時間である。なお、本反応にお
いて必要ならば酸化反応を防止するため触媒量の
ハイドロキノンのような酸化防止剤を加えること
ができる。 反応終了後、本工程の目的化合物（）は常法
に従つて反応混合物から採取される。例えば反応
混合物を水と混和しない有機溶剤で希釈し、水
洗、乾燥し、溶剤を留去し、残留物を再結晶法、
再沈澱法またはカラムクロマトグラフーで精製す
ることによつて得ることができる。 第８工程は本発明の目的化合物をも含む一般式
（ａ）を有する化合物を製造する工程で、一般
式（）を有する化合物を溶剤中で加熱し、閉環
反応させる工程である。 反応に使用される溶剤としては、例えばテトラ
ヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、
メチレンクロリド、クロロホルムのようなハロゲ
ン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン
のような芳香族炭化水素類などの不活性溶剤また
はそれらの溶剤の混合溶剤をあげることができ
る。加熱反応温度は30乃至200℃の範囲であり、
反応時間は反応温度などによつて異なるが、通常
は１乃至40時間である。なお、本反応において加
熱による副反応を防止するために、必要ならばア
ルゴン、窒素などの不活性ガス気流中で行なうの
が好ましく、また酸化反応を防止するために、触
媒量のハイドロキノンのような酸化防止剤を加え
ることもできる。加熱による本閉環反応は、前述
した第７工程のリン−イリド合成反応において進
行して本工程の目的化合物（ａ）を生成するこ
ともある。 反応終了後、本工程の目的化合物は常法に従つ
て反応混合物から採取される。例えば反応混合物
より溶剤を留去し、残留物を再結晶法、再沈澱法
またはカラムクロマトグラフーで精製することに
よつて得ることができる。 第９工程は本発明の目的化合物である一般式
（）を有する１−カルバ−２−ペネム−３−カ
ルボン酸誘導体を製造する工程で、所望に応じて
第８工程で得られた化合物（ａ）を用いて、カ
ルボキシル基の保護基Ｒ³′の除去反応並びにＲ¹
′およびＲ²′に含まれるそれぞれ対応する保護基
を除去して、水酸基、メルカプト基、アミノ基、
ヒドラジノ基、ヒドロキシアミノ基、アミノオキ
シ基、カルボキシル基、グアニジノカルボニル
基、式【式】式 【式】式【式】基また は式【式】基（上記式中、 R⁵，R⁶およびR⁷は前述したものと同意義を示
す。）を復元する反応、さらにR²における復元し
たアミノ基を式【式】基または式 【式】基（式中、R⁴，R⁵，Ｒ⁵′および R⁶は前述したものと同意義を示す。） に変換する反応を適宜組合わせて実施する工程で
ある。 すなわち、前記一般式（）を有する化合物の
うち、置換基R³が水素原子であるカルボン酸化
合物を製造する反応は、一般式（ａ）を有する
化合物のカルボキシル基の溶剤基Ｒ³′を除去する
ことによつて達成される。 保護基Ｒ³′の除去はその種類によつて異なる
が、一般にこの分野の技術で知られている方法に
よつて除去される。好適には反応は前記一般式
（ａ）を有する化合物のうちの置換基Ｒ³′がハ
ロゲノアルキル基、アラルキル基、ベンズヒドリ
ル基などの還元処理によつて除去し得る保護基で
ある化合物を還元剤と接触させることによつて達
成される。本反応に使用される還元剤としてはカ
ルボキシル基の保護基が例えば２，２−ジブロモ
エチル、２，２，２−トリクロロエチルのような
ハロゲノアルキル基である場合には亜鉛および酢
酸が好適であり、保護基が例えばベンジル、ｐ−
ニトロベンジルのようなアラルキル基またはベン
ズヒドリル基である場合には水素およびパラジウ
ム−炭素のような接触還元触媒または硫化ナトリ
ウム若しくは硫化カリウムのようなアルカリ金属
硫化物が好適である。反応は溶剤の存在下で行な
われ、使用される溶剤としては本反応に関与しな
いものであれば特に限定はないが、メタノール、
エタノールのようなアルコール類、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸の
ような脂肪酸およびこれらの有機溶剤と水若しく
はリン酸緩衝液（PH7.0）との混合溶剤が好適で
ある。反応温度は通常は０℃乃至室温付近であ
り、反応時間は原料化合物および還元剤の種類に
よつて異なるが、通常は５分間乃至12時間であ
る。 なお、本工程の還元反応において、化合物（
ａ）の置換基Ｒ¹′および／またはＲ²′がアラルキ
ルオキシカルボニル基によつて保護された水酸
基、アミノ基、ヒドロキシアミノ基、アミノオキ
シ基若しくはグアニジノカルボニル基などを有す
る場合には、後述するように同時にそれらのアラ
ルキルオキシカルボニル保護基を除去することが
できる。 反応終了後、カルボキシル基の保護基Ｒ³′の除
去反応の目的化合物は常法に従つて反応混合物か
ら採取される。例えば反応混合物より析出した不
溶物を去して後、有機溶剤層を水洗、乾燥し溶
剤を留去し、必要ならば常法例えば再結晶法、分
取用薄層クロマトグラフイー、カラムクロマトグ
ラフイーなどによつて精製することができる。 また、目的化合物が水溶性である場合には、反
応混合物より析出した不溶物を去し、必要なら
ば液を減圧下に濃縮して後、ダイヤイオン
HP20AG（三菱化成社製）のような多孔性吸着樹
脂を用いるカラムクロマトグラフイーに付し、目
的化合物の溶出する部分を分取し、凍結乾燥する
ことによつて得ることができる。 前記一般式（）を有する化合物のうち、置換
基R¹が水酸基を有するアルキル基であり、置換
基R²が水酸基である化合物を製造する反応は、
一般式（ａ）を有する化合物のうちのＲ¹′およ
び／またはＲ²′における保護された水酸基がアシ
ルオキシ基あるいはトリアルキルシリルオキシ基
を表わす化合物より水酸基のアシルあるいはトリ
アルキルシリル保護基を除去することによつて達
成される。Ｒ¹′および／またはＲ²′における保護
された水酸基がアセトキシのような低級アルカノ
イルオキシ基である場合には、反応は相当する化
合物（ａ）を水性溶剤の存在下で塩基で処理す
ることにより実施することができる。使用される
溶剤としては通常の加水分解反応に使用される溶
剤であれば特に限定はないが、水あるいは水とメ
タノール、エタノール、ｎ−プロパノールのよう
なアルコール類若しくはテトラヒドロフラン、ジ
オキサンのようなエーテル類などの有機溶剤との
混合溶剤が好適である。また、使用される塩基と
しては化合物の他の部分、特にβ−ラクタム環に
影響を与えないものであれば特に限定はないが、
好適には炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような
アルカリ金属炭酸塩を用いて行なわれる。反応温
度は特に限定はないが、副反応を抑制するために
０℃乃至室温付近が好適である。反応に要する時
間は原料化合物の種類および反応温度などによつ
て異なるが、通常は１乃至６時間である。 さらに、上記の置換基Ｒ¹′，Ｒ²′の一方または
両方における保護された水酸基がベンジルオキシ
カルボニルオキシあるいはｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルオキシのようなアラルキルオキシ
カルボニルオキシ基である場合には、反応は相当
する化合物（ａ）を還元剤と接触させることに
よつて実施することができる。本反応に使用され
る還元剤の種類および反応条件は前述したカルボ
キシル基の保護基Ｒ³′であるアラルキル基を除去
する場合と同様であり、従つてカルボキシル基の
保護基Ｒ³′も同時に除去することができる。 また、上記の置換基Ｒ¹′および／またはＲ²′に
おける保護された水酸基がtert−ブチルジメチル
シリルオキシのようなトリ低級アルキルシリルオ
キシ基である場合には、反応は相当する化合物
（ａ）をフツ化テトラブチルアンモニウムで処
理することにより実施することができる。使用さ
れる溶剤としては特に限定はないが、テトラヒド
ロフラン、ジオキサンのようなエーテル類が好適
である。反応は室温付近において10乃至18時間処
理することによつて好適に行なわれる。 前記一般式（）を有する化合物のうち、置換
基R¹がアミノ基を有するアルキル基であり、置
換R²がアミノ基である化合物を製造する反応は
一般式（ａ）を有する化合物のうちの、Ｒ¹′お
よび／またはＲ²′における保護されたアミノ基が
置換フエニルアセチルアミノ基あるいはアラルキ
ルオキシカルボニルアミノ基を表わす化合物よ
り、アミノ基の置換フエニルアセチルあるいはア
ラルキルオキシカルボニル保護基を除去すること
によつて達成される。Ｒ¹′またはＲ²′における保
護されたアミノ基がフエニルアセチルアミノ、フ
エノキシアセチルアミノのような置換フエニルア
セチルアミノ基である場合には、反応は相当する
化合物（ａ）をアシラーゼと接触させることに
よつて実施することができる。 本酵素分裂反応はＮ−アシル−チエナマイシン
において開示されている方法（特開昭54−46890
号公報記載）に準じて行なうことができ、使用さ
れるアシラーゼとしてはエシエリキア・コリー
（Escherichia coli）のようなペニシリンアミドヒ
ドロラーゼが好適である。 さらに、上記の置換基Ｒ¹′，Ｒ²′の一方または
両方における保護されたアミノ基がベンジルオキ
シカルボニルアミノあるいはｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノのようなアラルキルオキ
シカルボニルアミノ基である場合には、反応は相
当する化合物（ａ）を還元剤と接触させること
によつて実施することができる。本反応に使用さ
れる還元剤の種類および反応条件は前述したカル
ボキシル基の保護基Ｒ³′であるアラルキル基を除
去する場合と同様であり、従つてカルボキシル基
の保護基Ｒ³′も同時に除去することができる。 前記一般式（）を有する化合物のうち、置換
基R²がカルボキシル基を表わす化合物を製造す
る反応は、一般式（ａ）を有する化合物のうち
Ｒ²′がアルコキシカルボニル基またはアラルキル
オキシカルボニル基若しくはベンズヒドリルオキ
シカルボニル基を表わす化合物よりカルボキシル
基の保護基を除去することによつて達成される。
Ｒ²′がメトキシカルボニル、エトキシカルボニル
のようなアルコキシカルボニル基である場合の反
応は、前述したＲ¹′，Ｒ²′における保護された水
酸基がアセトキシのような低級アルカノイルオキ
シ基である場合の塩基性加水分解反応と同様に実
施することができ、Ｒ²′がベンジルオキシカルボ
ニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルのよ
うなアラルキルオキシカルボニル基またはベンズ
ヒドリルオキシカルボニル基である場合の反応
は、前述したカルボキシル基の保護基Ｒ³′のアラ
ルキル基を除去する還元反応と同様に実施するこ
とができる。 前記一般式（）を有する化合物のうち、置換
基R²がヒドラジノ基である化合物を製造する反
応は、一般式（ａ）を有する化合物のうちのＲ
²′における保護されたヒドラジノ基がアラルキル
オキシカルボニルヒドラジノ基を表わす化合物よ
りヒドラジノ基のアラルキルオキシカルボニル保
護基を除去することによつて達成される。本反応
は、前述したカルボキシル基の保護基Ｒ³′のアラ
ルキル基を除去する還元反応と同様に実施するこ
とができる。 前記一般式（）を有する化合物のうち、置換
基R¹がメルカプト基を有するアルキル基であ
り、置換基R²がメルカプト基である化合物を製
造する反応は、一般式（ａ）を有する化合物の
うちのＲ¹′および／またはＲ²′における保護され
たメルカプト基が低級アルカノイルチオ基を表わ
す化合物よりメルカプト基の低級アルカノイル保
護基を除去することによつて達成される。本反応
は、前述したＲ¹′，Ｒ²′における保護された水酸
基がアセトキシのような低級アルカノイルオキシ
基である場合の塩基性加水分解反応の場合と同様
に実施することができる。 前記一般式（）を有する化合物のうち、置換
基R²がヒドロキシアミノ基である化合物を製造
する反応は、一般式（ａ）を有する化合物のう
ちの、Ｒ²′における保護されたヒドロキシアミノ
基が低級アルカノイルオキシアミノ基あるいはア
ラルキルオキシカルボニルオキシアミノ基を表わ
す化合物より、ヒドロキシアミノ基の低級アルカ
ノイルあるいはアラルキルオキシカルボニル保護
基を除去することによつて達成される。Ｒ²′がア
セチルオキシアミノのような低級アルカノイルオ
キシアミノ基である場合の反応は前述したＲ¹′，
Ｒ²′における保護された水酸基がアセトキシのよ
うな低級アルカノイルオキシ基である場合の塩基
性加水分解反応と同様に実施することができ、Ｒ
²′がベンジルオキシカルボニルオキシアミノ、ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシアミノ
のようなアラルキルオキシカルボニルオキシアミ
ノ基である場合の反応は、前述したカルボキシル
基の保護基Ｒ³′のアラルキル基を除去する還元反
応と同様に実施することができる。 前記一般式（）を有する化合物のうち、置換
基R²がアミノオキシ基である化合物を製造する
反応は、一般式（ａ）を有する化合物のうちに
Ｒ²′における保護されたアミノオキシ基がアラル
キルオキシカルボニルアミノオキシ基を表わす化
合物よりアミノオキシ基のアラルキルオキシカル
ボニル保護基を除去することによつて達成され
る。本反応は、前述したカルボキシル基の保護基
Ｒ³′のアラルキル基を除去する還元反応と同様に
実施することができる。 前記一般式（）を有する化合物のうち、置換
基R²がグアニジノカルボニル基である化合物を
製造する反応は、一般式（ａ）を有する化合物
のうちのＲ²′における保護されたグアニジノカル
ボニル基がアラルキルオキシカルボニルグアニジ
ノカルボニル基を表わす化合物よりグアニジノカ
ルボニル基のアラルキルオキシカルボニル保護基
を除去することによつて達成される。本反応は、
前述したカルボキシル基の保護基Ｒ³′のアラルキ
ル基を除去する還元反応と同様に実施することが
できる。 前記一般式（）を有する化合物のうち、置換
基R²が式【式】式 【式】式【式】基また は式【式】基（式中、R⁵，R⁶ およびR⁷は前述したものと同意義を示す。）であ
る化合物を製造する反応は、一般式（ａ）を有
する化合物のうちのＲ²′がそれぞれ対応する式
【式】式【式】式 【式】基または式 【式】基（式中、R⁵，R⁶， R⁷，R⁹およびR¹⁰は前述したものと同意義を示
す。）を表わす化合物よりアミノ基の保護基R⁹お
よび／あるいはカルボキシル基の保護基R¹⁰を除
去することによつて達成されるが、反応は前述し
たそれぞれの保護基の除去反応と同様に実施する
ことができる。 前記一般式（）を有する化合物のうち、置換
基R²が式【式】基または式 【式】基（式中、R⁴，R⁵，Ｒ⁵′および R⁶は前述したものと同意義を示す。）を有する化
合物は前述した反応によつて得られる一般式（
ａ）を有する化合物のうちのＲ²′をアミノ基に変
換した化合物または低級アルキル置換アミノ基を
表わす化合物を一般式 または一般式 （上記式中、R⁴，R⁵，R⁶およびＹは前述した
ものと同意義を示し、R¹¹はメチル、エチル、ｎ
−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チルのような低級アルキル基を示す。）を有する
イミドエステル化合物と反応させることによつて
達成される。反応はR²がアミノ基または低級ア
ルキル置換アミノ基である化合物（）を好適に
はPH８乃至９付近のアルカリ性条件下で一般式
（）または（）を有するイミドエステル
化合物と接触させることによつて実施することが
できる。反応に使用されるアルカリ試剤としては
特に限定はないが、水酸化ナトリウム、水酸化カ
リウムのようなアルカリ金属水酸化物、水酸化カ
ルシウム、水酸化バリウムのようなアルカリ土類
金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムの
ようなアルカリ金属炭酸塩が好適である。本反応
は水性溶剤の存在下で実施されるが、使用される
溶剤としては水あるいは水とメタノール、エタノ
ール、ｎ−プロパノールのようなアルコール類、
テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミドのような脂肪酸ジアルキルアミド類若しくは
アセトニトリルのようなニトリル類などの有機溶
剤との混合溶剤が好適である。反応温度は０℃乃
至室温付近の比較的低温が好適である。反応に要
する時間は原料化合物の種類および反応温度など
によつて異なるが、通常は５分間乃至１時間であ
る。 反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従つ
て反応混合物から採取される。例えば反応混合物
の液性を中性付近となし、ダイヤイオンHP20AG
（三菱化成社製）のような多孔性吸着樹脂を用い
るカラムクロマトグラフイーに付し、目的化合物
の溶出する部分を分取して、凍結乾燥し、必要な
らば常法、例えば再結晶法、再沈澱法などによつ
てさらに精製することによつて得ることができ
る。 次いで、得られた化合物は必要に応じて前述し
た常法に従つてカルボキシル基の保護基の除去処
理を行なつて、カルボン酸誘導体に変換すること
ができる。 上述した合成経路における化合物（），
（），（）および（ａ）のうちの置換基X′お
よびＸがそれぞれチオ基を表わす場合には、酸化
反応によつてスルフイニル基あるいはスルホニル
基に変換することができる。その反応条件および
後処理法は、前述した第１工程(a)の場合と同様で
ある。 なお、リン−イリド化合物（）を用いて本酸
化反応を実施する場合には、１モル以上の塩酸、
臭化水素酸のような鉱酸またはトリフルオロ酢酸
の存在下でリン−イリド結合部分をプロトネーシ
ヨンさせて保護する必要がある。 本発明の前記一般式（）を有する１−カルバ
−２−ペネム−３−カルボン酸誘導体は、優れた
抗菌作用を表わす化合物であり、その活性を寒天
平板希釈法により測定したところ、例えば黄色ブ
ドウ状球菌、枯草菌などのグラム陽性菌及び大腸
菌、赤痢菌、肺炎桿菌、変形菌、緑膿菌などのグ
ラム陰性菌を包含する広範囲な病原菌に対して活
性を示した。 従つてこのような化合物はこれらの病原菌によ
る細菌感染症を治療する抗菌剤として有用であ
る。その目的のための投与形態としては、例えば
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロツプ剤な
どによる経口投与あるいは静脈内注射、筋肉内注
射などによる非経口投与があげられる。投与量は
年令、体重、症状など並びに投与形態および投与
回数によつて異なるが、通常は成人に対して１日
約250乃至3000mgを１回または数回に分けて投与
する。 次に実施例をあげて本発明をさらに具体的に説
明する。 実施例 １ (a) ４−アリル−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
−アゼチジン−２−オン ４−アリル−アゼチジン−２−オン(1)1.98ｇを
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド15mlに溶解し
氷冷下ｔ−ブチルジメチルシリルクロライド3.35
ｇ次いでトリエチルアミン3.25mlを加えそのまま
氷冷で２時間撹拌する。酢酸エチルで希釈したの
ち５回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶
媒を留去し残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（ベンゼン−酢酸エチル５：１）にて精製して、
目的とするシリル化合物(2)3.45ｇ（85.6％）を得
た。 NMRδ（CDCl₃）：0.25（6H，ｓ）、0.95（9H，
ｓ）、1.83−2.65（2H，ｍ）、2.56（1H，dd，
Ｊ＝15，3.5Hz）、3.08（1H，dd，Ｊ＝15，６
Hz）、3.38−3.73（1H，ｍ）、4.77−4.97（1H，
ｍ）、5.08（1H，ｓ）、5.32−3.97（1H，ｍ）。 (b) １−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−（2′−
プロピレンオキシド）−アゼチジン−２−オン ４−アリル化合物(2)3.4ｇをクロロホルム70ml
に溶解し、室温でメタクロル過安息香酸5.30ｇを
加えて撹拌し、均一層溶液になつたのちそのまま
48時間放置する。酢酸エチルで希釈したのち亜硫
酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄して過剰の過酸
を除いたのち、食塩水、重曹水及び食塩水で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去し
たのち、残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（ベンゼン−酢酸エチル２：１）にて精製して、
目的とするエポキシ化合物(3)3.12ｇ（84.6％）を
得た。 NMRδ（CDCl₃）：0.23（6H，ｓ）、0.95（9H，
ｓ）、1.63−2.93（6H，ｍ）、3.22（1H，dd，
Ｊ＝16，６Hz）、3.53−3.93（1H，ｍ）。 (c) １−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−（3′エ
チルチオ−２−ヒドロキシ）プロピル−アゼチ
ジン−２−オン エポキシ化合物(3)2.02ｇを無水テトラヒドロフ
ラン100mlに溶解し、氷冷撹拌下エチルメルカプ
タン1.24ml、続いてｎ−ブチルリチウム（１ml＝
1.62mmol）5.2mlをゆつくりと加え、そのまま氷
冷で２時間撹拌する。酢酸エチルで希釈したのち
酢酸0.6mlを加え水洗する。有機層を食塩水、重
曹水、食塩水で洗浄したのち硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲル
（ベンゼン−酢酸エチル１：１）で精製して、目
的のヒドロキシル体2.20ｇ（86.5％）を得た。こ
のヒドロキシル化合物(4)は分子内に光学活性点を
２つ有するために異性体の混合物である。 (d) １−ｔ−ブチルジメチルシリル−４−（3′−
エチルチオ）メチルカルボニルメチル−アゼチ
ジン−２−オン ヒドロキシ化合物（４）1.75ｇを無水ジメチル
スルホキサイド20mlに溶解し、更にジシクロヘキ
シルカルボジイミド4.19ｇを加えたのち室温で撹
拌し、ジクロル酢酸５滴を加え、更に室温で10分
間反応する。酢酸エチルで希釈したのち５回水洗
し、重曹水と食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで
乾燥する。溶媒を減圧留去したのち残渣をシリカ
ゲルクロマト（ベンゼン−酢酸エチル５：１）で
精製して、目的のケト化合物（５）1.23ｇ（70.9
％）を得た。 NMRδ（CDCl₃）：0.25（6H，ｓ）、0.92（9H，
ｓ）、1.18（3H，ｔ，Ｊ＝８Hz）、2.45（2H，
ｑ，Ｊ＝８Hz）、2.38−3.43（6H，ｍ）、3.68−
4.15（1H，ｍ）。 (e) ４−（3′−エチルチオ）メチルカルボニルメ
チル−アゼチジン−２−オン ケト化合物（５）1.22ｇに0.25N塩酸−メタノ
ール溶液10mlを加え室温で3.5時間撹拌する。反
応終了後重曹水に反応液を注加し、酢酸エチルに
て３回抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を減圧で留去したのち残渣をシリカゲ
ルクロマト（酢酸エチル）で精製して、目的の脱
シリル化合物（６）558mg（73.6％）を得た。 NMRδ（CDCl₃）：1.18（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz）、
2.40（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz）、2.32−3.13（6H，
ｍ）、3.58−3.93（1H，ｍ）、6.85（1H，bs）。 (f) ４−（3′−エチルチオ）メチルカルボニルメ
チル−１−（1′−ヒドロキシ−1′−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルメチル）−アゼチジ
ン−２−オン グリオキシル酸 ｐ−ニトロベンジルエステル
116mgをベンゼン40mlに溶解しデイーン・スター
ク装置にて３時間脱水を行う。室温まで冷却した
のちアゼチジン化合物（６）52mgを加え更に８時
間還流しながら脱水を行う。反応終了後溶媒を留
去し、残渣をプレパラテイブTLC（エーテル−
イソプロピルエーテル−イソプロピルアルコール
10：10：１）にて精製して、目的のヒドロキシ化
合物（７）63.3mg（57.5％）を得た。 (g) ４−（3′−エチルチオ）メチルカルボニルメ
チル−１−（1′−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−1′−トリフエニルホスホラニリデン
メチル）−アゼチジン−２−オン ヒドロキシ化合物（７）523mgを無水テトラヒ
ドロフラン40mlにとかし、アルゴン圧下２，６−
ルチジン0.46mlとチオニルクロライド0.29mlを−
20℃にて加え、−10〜−20℃で45分間撹拌する。
反応終了後、溶媒を減圧で留去してクロル化合物
を粗混合物の状態で得る。次にこのクロル化合物
を無水テトラヒドロフラン40mlにとかし直し、ト
リフエニルホスフイン702mgおよび２，６−ルチ
ジン0.31mlを加えた後、混合物を55〜60℃で20時
間加熱撹拌する。酢酸エチルで希釈したのち２回
水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留
去後、得られた粗生成物をプレパラテイブTLC
（ベンゼン−アセトン２：１）にて精製すると、
目的とするホスホラン化合物（８）218mg（25.8
％）が得られた。 (h) ｐ−ニトロベンジル ３−エチルチオメチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート ホスホラン化合物（８）121mgのキシレン10ml
溶液に触媒量のハイドロキノンを加え、反応液中
にアルゴンガスを通じながら１時間加熱還流（オ
イルバス温度：147℃）する。溶媒を減圧留去し
たのちシリカゲルクロマトグラフイー（ベンゼン
−酢酸エチル５：１）で精製すると、目的のカル
バペネム化合物（９）8.2mg（11.9％）を得た。 UVmax276nm。 NMRδ（CDCl₃）：1.20（3H，ｔ，Ｊ＝７Hz，Ｓ
−CH₂CH₃ ）、2.46（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，−Ｓ−
ＣH₂ CH₃）、2.73−3.83（6H，ｍ，C₄−ＣH₂ ，
C₆−ＣH₂ ，Ｓ−ＣH₂ −Ｃ＝）、3.88−4.50
（1H，ｍ，C₅−Ｈ）、5.28および5.50（2H，
ABq，Ｊ＝14Hz、ベンジルCH₂）、7.70（2H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz，phNO₂）および8.30（2H，ｄ，
Ｊ＝8.5Hz，phNO₂） (i) ３−エチルチオメチル−７−オキソ−１−ア
ザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−
２−カルボン酸 ナトリウム塩 カルバペネム化合物（９）8.2mgを無水テトラ
ヒドロフラン２mlに溶解し、PH6.98−リン酸バツ
フア−２mlを加えた後、10％Pd−C27.2mgを加え
て水素圧下接触還元を行う。２時間撹拌したのち
不溶部を去し、得られた溶液を酢酸エチル４ml
にて２回洗浄し、目的とするカルバペネム化合物
（10）のリン酸バツフアー溶液を得た。 UVmax＝267nm。 実施例 ２ (a) （3S，4R）−３−〔1′−（Ｓ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ〕エチル−４−（2′−プロ
ピレンオキシド）−アゼチジン−２−オン （3S，4R）−４−アリル−３−〔1′−（Ｓ）−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ〕エチル−アゼチ
ジン−２−オン（11）（826mg、3.07mmol）のク
ロロホルム（30ml）溶液に、ｍ−クロル過安息香
酸（954mg、5.53mmol）を加え、室温で15時間放
置する。次に反応混合液を酢酸エチルで希釈し、
飽和亜硫酸水素ナトリウム（３回）、食塩水（１
回）、重曹水（２回）、食塩水（２回）でそれぞれ
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去
後、残渣をラピツド・クロマトグラフイー（シリ
カゲル50ｇ、溶媒：ベンゼン−酢酸エチル（６−
４））で分離精製すると、目的とするエポキシア
ゼチジンの油状物（12）が650mg（収率74％）得
られる。 NMRδ（CDCl₃）：0.10（6H，Ｓ，OSi
（Me）₂）、0.85（9H，ｓ，But）、1.21（3H，ｄ，
Ｊ＝6.5Hz，【式】）、1.5−3.0（5H，ｍ， 【式】）、2.88（1H，ｍ，3H）、3.52 （1H，ｍ，４−Ｈ）、4.00（1H，ｍ，
【式】）、6.82（1H，ｄ，Ｊ＝4.5Hz， NH）。 (b) （3S，4R）−３−〔1′−（Ｓ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ〕エチル−４−（2′−エト
キシエチルチオ−2′−ヒドロキシ）プロピル−
アゼチジン−２−オン エポキシアゼチジン（12）（591mg、
2.07mmol）の乾燥テトラヒドロフラン（12ml）
溶液に氷冷下エトキシエタンチオール（0.264
ｇ、2.48mmol）、次いでｎ−ブチルリチウムヘキ
サン溶液（1.5ml、2.48mmol）を加え、氷冷で２
時間撹拌する。反応混合液に酢酸0.3ml、酢酸エ
チル、水を加え有機層を、食塩水、重曹水、食塩
水の順に洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥する。次に
溶媒を留去後、残渣をラピツド・クロマトグラフ
イー（シリカゲル35ｇ、溶媒 ベンゼン／酢酸エ
チル（４−６）で分離精製すると、油状物の目的
化合物（13）が730mg（収率90.4％）得られる。 NMRδ（CDCl₃）：0.08（6H，ｓ，Si（CH₃）₂）、
0.84（9H，ｓ，−But）、1.14（3H，ｔ，Ｊ＝7.0
Hz，−OCH₂CH₃）、1.20（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，
【式】）、1.5−1.9（2H，ｍ， 【式】）、2.4−3.0（5H，ｍ，CH₂− Ｓ−CH₂，３−Ｈ）、3.2−3.9（7H，ｍ，
CH₂OCH₂，【式】CH₃CH（OSi）−）、3.9 −4.3（1H，ｍ，４−Ｈ）、6.70（1H，ｄ，Ｊ＝
6.5Hz，NH） (c) （3S，4R）−３−〔1′−（Ｓ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ〕エチル−４−（2′−エト
キシエチルチオ）メチルカルボニルメチル−ア
ゼチジン−２−オン エトキシエチルチオアゼチジノン（13）（720
mg、1.84mmol）のジメチルスルホキサイド（16
ml）溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド
（1.33ｇ、6.44mmol）ジクロル酢酸0.16mlを加
え、室温で30分撹拌する。反応混合液を酢酸エチ
ルで希釈し、水、重曹水、食塩水で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。次に溶媒留去残渣を酢酸
エチル（13ml）にとかし、氷冷放置して析出物を
除き、酢酸エチル溶解物をラピツド・クロマトグ
ラフイー（シリカゲル75ｇ、溶媒：ベンゼン／酢
酸エチル（１−１））で分離精製すると、油状物
の目的化合物（14）が560mg（収率78.2％）得ら
れる。 NMRδ（CDCl₃）：0.1（6H，ｓ，Si（Me）₂）、
0.85（9H，ｓ，−But）、1.12（3H，ｔ，Ｊ＝
6.5Hz，−OCH₂CH₃）、1.23（3H，ｄ，Ｊ＝6.2
Hz，CH₃CH（OSi）−）、2.60（2H，ｔ，Ｊ＝
6.5Hz，−CH₂SCH₂CH₂）、3.25（2H，ｓ，−
CH₂SCH₂CH₂）、6.55（1H，bs，NH） (d) （3S，4R）−３−〔1′−（Ｓ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ〕エチル−４−（2′−エト
キシエチルチオ）メチルカルボニルメチル−１
−（1′−ヒドロキシ−1′−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルメチル）−アゼチジン−２−
オン ｐ−ニトロベンジルグリオキシレート・水和物
（715mg、3.146mmol）を350mlのベンゼン中で脱
水管を付して、水を除き、次にベンゼンを約30ml
まで濃縮し、これにエトキシエチルチオアゼチジ
ノン（14）613mg、1.57mmolを加え、４時間還流
する。反応混合物からベンゼンを留去し、残渣を
シリカゲルプレパラテイブTLC（20×40cm２mm
溶媒：ベンゼン／酢酸エチル（３−７））で精製
すると目的とする油状物のアルコール（15）を
573mg（収率61％）を得る。 NMRδ（CDCl₃）：0.05（6H，ｓ，Si（Me）₂）、
0.76（9H，ｓ，But）、1.05（3H，ｔ，Ｊ＝6.5
Hz，CH₂CH₃）、1.13（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz，
【式】）、2.55（2H，ｔ，Ｊ＝6.0 Hz，CH₂SCH₂CH₂）、3.18（2H，ｓ，
CH₂SCH₂CH₂）、5.20（2H，ｓ，
【式】）、7.50（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz， 【式】）、8.16（2H，ｄ，Ｊ＝8.5Hz， 【式】）。 (e) （3S，4R）−３−〔1′−（Ｓ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ〕エチル−４−（2′−エト
キシエチルチオ）メチルカルボニルメチル−１
−（1′−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−1′−トリフエニルホスホラニリデンメチル）
−アゼチジン−２−オン アルコール（15）（570mg、0.952mmol）の乾燥
テトラヒドロフラン（30ml）溶液に、アルゴンガ
ス気流下、−15±５℃で２，６−ルチジン（306
mg、2.856mmol）、チオニルクロライド（340mg、
2.856mmol）を加え、−15±５℃で20分撹拌す
る。反応混合物からルチジン、テトラヒドロフラ
ンを減圧下留去し、残渣に乾燥テトラヒドロフラ
ン（20ml）、トリフエニルホスフイン（499mg、
1.904mmol）、２，６−ルチジン（204mg、
1.904mmol）を加え、55℃で１晩撹拌する。次に
反応混合物を酢酸エチルで希釈し、食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。次に溶媒留去残
渣をラピツト・クロマトグラフイー（シリカゲル
100ｇ、溶媒：ベンゼン／酢酸エチル（７−３））
で分離精製すると、目的のトリフエニルホスホラ
ン（16）が油状物で239mg（収率30％）得られ
る。 (f) （3S，4R）−４−（2′−エトキシエチルチ
オ）メチルカルボニルメチル−３−〔1′−（Ｓ）
−ヒドロキシ〕エチル−１−（1′−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル−1′−トリフエニル
ホスホラニリデンメチル）−アゼチジン−２−
オン トリフエニルホスホラン（16）（100mg）のメタ
ノール（15ml）溶液に氷冷下10％塩酸水５mlを加
え、氷冷30分、室温40分撹拌する。反応混合液に
氷冷下50mlの飽和重曹水を加え、酢酸エチル抽
出、食塩水洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥する。溶
媒を留去後、ラピツド・クロマトグラフイー（シ
リカゲル５ｇ、溶媒：酢酸エチル）で分離精製す
ると、目的のハイドロキシエチルアゼチジノン
（17）が油状物で85mg（収率98.4％）得られる。 (g) ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−３−（2′−
エトキシエチルチオ）メチル−６−〔1′−（Ｓ）
−ヒドロキシ〕エチル−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２
−カルボキシレート キシレン50mlから脱水管を付して水を除き、次
に35mlに濃縮して、触媒量のハイドロキノンとエ
トキシエチルアゼチジノン（17）（75mg）を加え
て40分還流する。次にキシレンを減圧下留去し、
残渣をラピツド・クロマトグラフイー（シリカゲ
ル13ｇ、溶媒：ベンゼン／酢酸エチル（１：１）
で分離精製すると、目的とするカルバペネム体
（18）24mg（収率51.7％）が得られる。 UVmax270nm（CH₂Cl₂） NMRδ（CDCl₃）：1.04（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，
【式】）、1.23（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，− OCH₂CH₃）、2.58（2H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，
CH₂SCH₂CH₂−）、5.16および5.48（2H，ABq，
Ｊ＝14Hz、ベンジリツクCH₂）、7.62（2H，ｄ，
Ｊ＝9.0Hz，【式】）、8.22（2H，ｄ， Ｊ＝9.0Hz，【式】）、その他2.8〜4.4 （12H，ｍ） IR（CHCl₃）cm^-1：3400，1780，1725 (h) （5R，6S）−３−（2′−エトキシエチルチ
オ）メチル−６−〔1′−（Ｓ）−ヒドロキシ〕エ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸ナ
トリウム塩 ｐ−ニトロベンジルエステル（18）（37mg）の
テトラヒドロフラン（2.8mg）溶液にリン酸バツ
フアー（PH−7.1）2.8ml、10％Pd−Ｃ（80mg）を
加え、水素気流中３時間撹拌する。次にPd−Ｃ
を除き、溶液を酢酸エチルで洗浄し、水層を減圧
下1/4位に濃縮する。この濃縮物をHP−20AG−
クロマトグラフイー（10ml容量溶媒：水→５％ア
セトン）で分離精製すると、５％アセトン留分よ
り８mg、更に水留分より（再クロマト）３mgの目
的化合物（19）が得られる。（収率29％） NMRδ（D₂O）：1.00（3H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz，−
OCH₂CH₃）、1.10（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，
【式】）、2.3〜4.3（13H，ｍ）。 実施例 ３ (a) （3S，4R）−４−アリル−３−〔1′−（Ｒ）−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルオキシ）
エチル−アゼチジン−２−オン （3S，4R）−４−アリル−３−〔1′−（Ｒ）−ヒ
ドロキシ）エチル−アゼチジン−２−オン（20）
（592mg、3.815mmol）の乾燥塩化メチレン（10
ml）溶液に氷冷下、ジメチルアミノピリジン
（932mg、7.63mmol）を加え、次いで室温でｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルクロライド
（4.11ｇ、19.08mmol）の乾燥塩化メチレン溶液
をきわめてゆつくり（６時間かけて）加える。撹
拌を１時間したのち酢酸エチル600mlで希釈、食
塩水、５％硫酸銅水、重曹水、食塩水の順で洗浄
して硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を留去後、
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル60ｇ）で分離精製すると、ベンゼン：酢酸エチ
ル（９−１）の留分より、目的化合物（21）の油
状物が776mg（収率60.9％）得られる。 NMRδ（CDCl₃）：1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz，
【式】）、2.26（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz，− CH₂CH＝CH₂）、2.86（1H，dd，Ｊ＝7.0，2.0
Hz，３−Ｈ）、3.50（1H，ｔ，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，
2.0Hz，４−Ｈ）、5.17（2H，ｓ，−DCH₂，
【式】）、6.44（1H，bs，NH）、7.50 （2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，【式】）、8.20 （2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，【式】）。 (b) （3S，4R）−４−（3′−ブロモ−2′−ヒドロキ
シ）プロピル−３−〔1′−（Ｒ）−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルオキシ〕エチル−アゼ
チジン−２−オン ４−アリルアゼチジン−２−オン（21）（0.755
ｇ）のジメチルスルホキサイド（10mg）溶液に室
温においてＮ−ブロモスクシンイミド（0.644
ｇ）と水（0.102ml）を添加し、1.5時間撹拌し
た。この反応混合物をクロロホルム（200ml）で
希釈し、水、亜硫酸水素ナトリウム水溶液、水、
食塩水でそれぞれ洗浄して硫酸ナトリウム上で乾
燥した。溶媒を減圧下蒸発し、残渣の油状物をシ
リカゲルを用いたラピツドクロマトグラフイーに
付して、ベンゼン−酢酸エチル（２〜８）の混合
物で溶離した。その結果、目的のヒドロキシアゼ
チジン−２−オン（22）を0.65ｇ（48％）得た。 NMRδ（CDCl₃）：1.37（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，
CH₃）、1.6〜2.1（2H，ｍ，【式】）、 3.5〜4.1（2H，ｍ，【式】）、5.22 （2H，ｓ，CH₂ PhNO₂）、6.87（1H，ｄ，Ｊ＝8.0
Hz，NH）、7.55（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，PhNO₂）、
8.26（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，PhNO₂）。 (c) （3S，4R）−４−（ブロモメチルカルボニ
ル）メチル−３−〔1′−（Ｒ）−ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニルオキシ）エチル−アゼチ
ジン−２−オン ヒドロキシアゼチジン−２−オン（22）〔0.592
ｇ）とテトラヒドロフラン（1.5ml）、ベンゼン
（1.5ml）、エチルエーテル（30ml）の混液にクロ
ム酸水溶液（1.78ml）を室温で添加し、３時間撹
拌した。 反応混合物にメタノール（0.13ｇ）を添加して
過剰のクロム酸を除去し、次いで酢酸エチル
（360ml）で希釈し、水洗、食塩水洗し、硫酸ナト
リウム上で乾燥した。溶媒を減圧下蒸発し、残渣
の油状物をシリカゲルを用いたラピツドクロマト
グラフイーに付して、ベンゼン−酢酸エチル
（１：１）の混合物で溶離した。 その結果、目的のブロモメチルアゼチジン−２
−オン（23）を0.461ｇ（78％）得た。 NMRδ（CDCl₃）：1.36（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz，
CH₃）、2.95（2H，ｓ，CH₂ CO）、3.77（2H，
ｓ，CH₂Br）、5.12（2H，ｓ，CH ₂PPhNO₂）、
6.48（1H，ｓ，NH）、7.44（2H，ｄ，Ｊ＝9.0
Hz，PhNO₂）、8.20（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，
PhNO₂）。 (d) （3S，4R）−４−（2′−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチルチオメチルカ
ルボニルメチル−３−〔1′−（Ｒ）−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ〕エチル−ア
ゼチジン−２−オン ブロモメチルアゼチジン−２−オン（23）
（0.05ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（1.5ml）混
合物に、２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）エチルメルカプタン（0.036ｇ）を
添加した。次いで、この混合物を−78℃に冷却し
て、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液
（0.079ml）を添加し、同温で1.5時間撹拌した。 反応混合物に、酢酸（0.016ｇ）を添加し、酢
酸エチル（30ml）で希釈して、水、食塩水の順で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を減
圧下蒸発し、残渣の油状物をシリカゲルを用いた
ラピツドクロマトグラフイーに付して、ベンゼン
−酢酸エチル（２：８）の混合物で溶離した。 その結果、目的のアゼチジン−２−オン（24）
を0.065ｇ（92％）得た。 NMRδ（CDCl₃）：1.34（3H，ｄ，Ｊ＝6.0Hz，
CH₃）、2.56（2H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，ＳCH
₂CH₂）、2.8〜3.1（2H，ｍ，CH ₂COCH₂S）、
3.18（2H，ｓ，COCH ₂S）、3.40（2H，td，Ｊ
＝7.0Hz，CH₂ CH ₂NH）、3.7〜4.2（1H，ｍ，
C₄−Ｈ）、5.14（2H，ｓ，OCOOCH
₂PhNO₂）、5.19（2H，ｓ，NHCOOCH
₂PhNO₂）、5.54（1H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，CH₂
NH）、6.70（1H，ｓ，アゼチジノン−NH）、
7.48（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，PhNO₂）および8.15
（2H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，PhNO₂）、7.50（2H，
ｄ，Ｊ＝9.0Hz，PhNO₂）および8.18（2H，ｄ，
Ｊ＝9.0Hz，PhNO₂）。 (e) （3S，4R）−１−（1′−ヒドロキシ−1′−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）−４
−（2′−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）エチルチオメチルカルボニルメチル−
３−〔1′−（Ｒ）−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルオキシ）エチル−アゼチジン−２−オ
ン ｐ−ニトロベンジルグリオキシレート・水和物
（0.0377ｇ）のベンゼン（22ml）溶液を脱水管
（デイーン−スターク装置）を付して還流すると
同時に、ベンゼンが約１mlになるまで濃縮した。 次に、これにアゼチジン−２−オン（24）
（0.05ｇ）のジオキサン（0.3ml）溶液を添加し、
12時間撹拌した。 反応混合物から溶媒を減圧下蒸発し残渣の油状
物をシリカゲルを用いたラピツドクロマトグラフ
イーに付して、ベンゼン−酢酸エチル（１−１）
の混合物で溶離した。その結果、目的のヒドロキ
シアゼチジン−２−オン（25）を0.042ｇ（62
％）得た。 NMRδ（CDCl₃）：1.33（3H，ｄ，Ｊ＝5.5Hz，
CH₃）、5.15（2H，ｓ，OCOOCH ₂PhNO₂）、
5.20（2H，ｓ，NHCOOCH ₂PhNO₂）、5.33
（2H，ｓ，CHCOOCH ₂PhNO₂）、7.52（6H，
ｄ，Ｊ＝9.0Hz，PhNO₂×３）、8.19（6H，ｄ，
Ｊ＝9.0Hz，PhNO₂×３）。 (f) （3S，4R）−４−（2′−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ）エチルチオメチルカ
ルボニルメチル−３−〔1′−（Ｒ）−ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニルオキシ）エチル−１
−（1′−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
−1′−トリフエニルホスホラニリデンメチル）
−アゼチジン−２−オン ヒドロキシアゼチジン−２−オン（25）（0.042
ｇ）の乾燥テトラヒドロフラン（３ml）溶液に、
アルゴン雰囲気下、−15℃に冷却し、これに２，
６−ルチジン（0.0166ｇ）を添加し、次いでチオ
ニルクロライド（0.0184ｇ）の乾燥テトラヒドロ
フラン（２ml）溶液を加え、同温で20分間撹拌し
た。 次に反応混合物を減圧下蒸発（室温）して、テ
トラヒドロフラン、チオニルクロライド、及び
２，６−ルチジンを除去した。この蒸発残渣に乾
燥テトラヒドロフラン（２ml）、トリフエニルホ
スフイン（0.027ｇ）及び２，６−ルチジン
（0.011ｇ）を添加し、浴温55℃にて５時間撹拌し
た。 反応混合物を、酢酸エチル（30ml）で希釈し、
食塩水で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶
媒を減圧下蒸発し残渣の油状物をシリカゲルを用
いたラピツドクロマトグラフイーに付して、ベン
ゼン−酢酸エチル（３−７）で溶離した。その結
果、目的のホスホラニリデンアゼチジノン（26）
を0.045ｇ（8.3％）得た。 (g) ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−３−（2′−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
エチルチオメチル−６−〔1′−（Ｒ）−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルオキシ〕エチル−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプタ−２−エン−２−カルボキシレート トルエン（250ml）を脱水管（デイーン−スタ
ーク装置）を付して還流し、約160mlまで濃縮し
た。これに、触媒量のハイドロキノン及びホスホ
ラニリデン−アゼチジン−２−オン（26）（0.34
ｇ）を添加し、アルゴンガス雰囲気下30分間撹拌
した。 反応混合物から、トルエンを室温で減圧蒸発し
残渣の油状物をシリカゲルを用いたラピツドクロ
マトグラフイーに付し、ベンゼン−酢酸エチル
（７−３）で溶離した。 その結果、目的のカルバペネム（27）を0.21ｇ
（83％）得た。 NMRδ（CDCl₃）：1.49（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，
CH₃）、2.60（2H，ｔ，Ｊ＝6.0Hz，ＳCH
₂CH₂）、2.8−3.9（7H，ｍ，C₄−Ｈ，C₆−Ｈ
CH ₂SCH₂ CH _２）、3.9−4.4（1H，ｍ，C₅−
Ｈ）、5.26（2H，ｓ，OCOOCH ₂PhNO₂）、5.34
（2H，ｓ，NHCOOCH ₂PhNO₂）、5.26および
5.59（2H，Ｈ，ABq，Ｊ＝14Hz，COOCH
₂PhNO₂）、5.76（1H，ｔ，Ｊ＝7.0Hz，NH）、
7.35−7.90（6H，ｍ，PhNO₂×３）、8.30
（6H，ｄ，Ｊ＝9.0Hz，PhNO₂×３）。 (h) （5R，6S）−３−（2′−アミノエチルチオ）
メチル−６−〔1′−（Ｒ）−ヒドロキシ〕エチル
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸 10％パラジウム．炭素（0.1ｇ）にカルバペネ
ム化合物（27）（0.1ｇ）の乾燥テトラヒドロフラ
ン（７ml）を添加し、次いでリン酸緩衝液＜PH−
7.0＞（７ml）を加えて、水素雰囲気中２時間撹拌
した。 この反応混合物から、パラジウム−炭素を過
して除き、液は分液ロートにて、酢酸エチルで
洗浄した。次に、この溶液を室温で減圧下1/3に
濃縮し、濃縮物をHP−20AGクロマトグラフイー
に付して、２％アセトン水溶液で溶離した。その
結果、目的とするカルボン酸（28）を0.022ｇ
（60％）得た。 UV：max^(EtoH)273nm（ε：6500） NMRδ（D₂O）：1.30（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，
CH₃）、2.40−4.50（11H，ｍ）、4.75（4H，
H₂Oのピークに含まれたNH₃およびOH）。 実施例 ４ (a) （3S，4R）−４−アリル−１−ｔ−ブチルジ
メチルシリル−３−（1′−ヒドロキシ−1′−メ
チル）エチル−アゼチジン−２−オン （3S，4R）−４−アリル−３−（1′−ヒドロキ
シ−1′−メチル）エチル−アゼチジン−２−オン
（29）2343mgを無水ジメチルホルムアミド50mlに
溶解し、氷冷撹拌下ｔ−ブチルジメチルシリルク
ロライド5259mgおよびトリエチルアミン500mlを
加え、そのまま氷冷下２時間更に室温で22時間反
応する。反応終了後、酢酸エチルで希釈したのち
水で５回洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥する。減
圧で溶媒を留去し得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイー（ベンゼン−酢酸エチル５：１）
にて精製して、目的のシリル化合物（30）3455mg
を油状物として得た。（収率88.0％） NMRδ（CDCl₃）：0.21（3H，ｓ，Me₂Si）およ
び0.25（3H，ｓ，Me₂Si）、0.93（9H，ｓ，
tBusi）、1.18（3H，ｓ，（CH₃）₂C）および1.24
（3H，ｓ，（CH₃）₂C）、1.83−2.54（3H，ｍ，−
CH−CH₂−CH＝およびOH）、2.75（1H，ｄ，
Ｊ＝２Hz，C₃−Ｈ）、3.25−3.71（1H，ｍ，C₄
−Ｈ）、4.80−5.23（2H，ｍ，−CH＝CH₂）、
5.35−6.09（1H，ｍ，CH₂−CH＝CH₂）。 (b) （3S，4R）−４−（3′−ブロモ−2′−ヒドロキ
シ）プロピル−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
−３−（1′−ヒドロキシ−1′−メチル）エチル
アゼチジン−２−オン アリルアゼチジン−２−オン（30）619mgを無
水ジメチルスルホキシド12mlに溶解し、氷冷下で
水0.11mlとＮ−ブロモコハク酸イミド621mgを加
え、そのまま室温にて1.5時間撹拌する。反応終
了後反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水洗した
のち、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄
して過剰のＮ−ブロモコハク酸イミドを分解し、
更に水で５回と飽和食塩水で１回洗浄する。硫酸
ナトリウムで乾燥後、減圧で溶媒を留去したのち
残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（ベンゼン
−酢酸エチル１：１）にて精製して、目的とする
ブロモヒドリン化合物（31）753mgを得た。（収率
90.7％） (c) （3S，4R）−４−（ブロモメチルカルボニ
ル）メチル−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−
３−（1′−ヒドロキシ−1′−メチル）エチル−
アゼチジン−２−オン ブロモヒドリン化合物（31）741mgを無水メチ
レンクロリド50mlに溶解し、ピリジニウムクロロ
クロメート2.12ｇを加え室温で４時間撹拌する。
反応終了後酢酸エチルで希釈したのち硅藻土上を
通して不溶部を去し、得られた有機層を５回水
洗したのち硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減
圧で留去したのち得られた残渣をシリカゲルクロ
マトグラフイー（ベンゼン−酢酸エチル２：１）
にて精製して、目的とする２−ケトン化合物
（32）385mgを油状物として得た。（収率52.1％） NMRδ（CDCl₃）：0.21（3H，ｓ，Me₂Si）およ
び0.25（3H，ｓ，Me₂Si）、0.93（9H，ｓ，
tBuSi）、1.23（6H，ｓ，（CH₃）₂C）、2.78
（1H，dd，Ｊ＝9and16Hz，−CH₂S−）および
3.20（1H，dd，Ｊ＝4and16Hz，−CH₂S−）
2.83（1H，bs，OH）、2.85（1H，ｄ，Ｊ＝２
Hz，C₃−Ｈ）、3.80（2H，ｓ，BrCH₂S）、3.58
−3.90（1H，ｍ，C₄−Ｈ）。 (d) （3S，4R）−１−ｔ−ブチルジメチルシリル
−３−（1′−ヒドロキシ−1′−メチル）エチル
−４−（2′−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）エチルチオメチルカルボニルメチ
ル−アゼチジン−２−オン ２−ケトン化合物（32）364mgと２−ｐ−ニト
ロベンジルオキシ−カルボニルアミノエチルメル
カプタン296mgを無水テトラヒドロフラン10mlに
溶解し、アルゴン圧下−78℃まで冷却したのちｎ
−ブチルリチウム−ヘキサン溶液（1.62mmol／
ml）0.65mlをゆつくりと加え、そのまま−78℃で
1.5時間撹拌する。反応終了後、−78℃で酢酸0.15
mlを加えたのち酢酸エチルで希釈する。反応混合
物を飽和食塩水で２回洗浄したのち、硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。減圧にて溶媒を留去したのち、
得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（ベンゼン−酢酸エチル１：１）にて精製して、
目的とするシステアミン化合物（33）328mgを油
状物として得た。（収率61.6％） NMRδ（CDCl₃）：0.24（6H，ｓ，Me₂Si）、0.94
（9H，ｓ，tBuSi）、1.26（6H，ｓ，CH₃）₂C）、
２（45−3.18（4H，ｍ，CH−CH₂−CO，C₃−
ＨおよびOH）、2.63（2H，ｔ，Ｊ＝６Hz，−Ｓ
−CH₂CH₂−）、3.28（2H，ｓ，CO−CH₂−
Ｓ）、3.36（2H，ｑ，Ｊ＝６Hz，NH−CH₂CH₂
−）、3.68−3.90（1H，ｍ，C₄−Ｈ）、5.20
（2H，ｓ，ベンジルCH₂）、5.68（1H，bs，
NH）、7.55（2H，ｄ，Ｊ＝10Hz，PhNO₂）およ
び8.28（2H，ｄ，Ｊ＝10Hz，PhNO₂）。 (e) （3S，4R）−３−（1′−ヒドロキシ−1′−メチ
ル）エチル−４−（2′−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エチルチオメチルカル
ボニルメチル−アゼチジン−２−オン システアミン化合物（33）327mgに0.25N塩酸
メタノール溶液32mlを加え室温で２時間撹拌す
る。反応終了後、反応混合物を飽和食塩水と酢酸
エチルの混液に注加し、そのまま30分間撹拌す
る。水層を酢酸エチルで２回抽出したのち酢酸エ
チル層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧で
留去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラ
フイー（酢酸エチル）で精製して、目的とする脱
シリル化物（34）182mgを油状物として得た。（収
率70.2％） NMRδ（CDCl₃）：1.21（3H，ｓ，（CH₃）₂C）お
よび1.30（3H，ｓ，（CH₃）₂C）、2.40−3.15
（4H，ｍ，CH−CH₂−CO，OHおよびC₃−
Ｈ）、2.63（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−Ｓ−
CH₂CH₂）、3.30（2H，ｓ，CO−CH₂−Ｓ
−）、3.35（2H，ｑ，Ｊ＝７Hz，NH−
CH₂CH₂）、3.68−4.13（1H，ｍ，C₄−Ｈ）、
5.20（2H，ｓ，ベンジルCH₂）、5.79（1H，
ｔ，Ｊ＝７Hz，NH−CH₂−CH₂）、6.85（1H，
bs，NH−１）、7.55（2H，ｄ，Ｊ＝10Hz，
PhNO₂）および8.24（2H，ｄ，Ｊ＝10Hz，
PhNO₂）。 (f) （3S，4R）−３−（1′−ヒドロキシ−1′−メチ
ル）エチル−１−（1′−ヒドロキシ−1′−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルメチル）−４
−（2′−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
アミノ）エチルチオメチルカルボニルメチル−
アゼチジン−２−オン グリオキシル酸ｐ−ニトロベンジルエステル
1328mgのベンゼン200ml溶液をデイーン・スター
ク装置にて３時間還流しながら脱水を行い20ml溶
液まで濃縮する。室温まで冷却したのちアゼチジ
ン−２−オン（34）1269mgの無水テトラヒドロフ
ラン10ml溶液及びベンゼン200mlを加え更にデイ
ーン・スターク装置にて９時間還流しながら脱水
を行い20mlまで濃縮する。反応終了後溶媒を留去
し、残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（酢酸
エチル）にて精製して、目的のヒドロキシ化合物
（35）1626mg（86.8％）を得た。 (g) （3S，4R）−３−（1′−ヒドロキシ−1′−メチ
ルエチル−１−（1′−ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル−1′−トリフエニルホスホラニリ
デンメチル）−４−（2′−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エチルチオメチルカル
ボニルメチル−アゼチジン−２−オン ヒドロキシ化合物（35）802mgを無水テトラヒ
ドロフラン32mlに溶解し、アルゴン圧下−20℃に
て２，６−ルチジン0.19mlとチオニルクロライド
0.11mlのテトラヒドロフラン３ml溶液を加え−20
〜−25℃にて20分更に室温にて20分撹拌する。反
応終了後ベンゼン100mlで希釈したのち不溶部を
去しベンゼン20mlにて５回洗浄する。液を減
圧にて濃縮して溶媒を留去したのちトルエンで共
沸してクロル化合物の粗混合物を得た。次にこの
クロル化合物を無水テトラヒドロフラン40mlに溶
解し、トリフエニルホスフイン658mgおよび２，
６−ルチジン0.28mlを加えたのち、混合物を40〜
45℃で4.5時間撹拌したのち室温で１晩放置す
る。酢酸エチルを加えて希釈したのち、混合液を
２回水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
減圧にて留去したのち、得られた粗生成物をシリ
カゲルクロマトグラフイー（酢酸エチル）にて精
製して、目的のホスホラン化合物（36）514mg
（46.5％）を得た。この際、ホスホラン化合物
（36）が熱環化反応を行つたカルバペネム化合物
（37）194mg（25.6％）も得られた。 (h) ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−６−（1′−
ヒドロキシ−1′−メチル）エチル−３−（2′−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）
エチルチオメチル−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カ
ルボキシレート ホスホラン化合物（36）507mgの無水テトラヒ
ドロフラン10ml溶液をベンゼン200mlに加える。
ハイドロキノン25.3mgを加えたのち、アルゴン圧
下デイーン・スターク装置にて3.5時間脱水しな
がら50mlに濃縮する。溶媒を減圧留去したのちシ
リカゲルクロマトグラフイー（ベンゼン−酢酸エ
チル１：2V／Ｖ）にて精製して、目的とするカ
ルバペネム化合物（37）334mg（95.8％）を得
た。 NMRδ（CDCl₃）：1.26（3H，ｓ，（CH₃）₂C）お
よび1.35（3H，ｓ，（CH₃）₂C）、1.93（1H，
bs，OH）、2.35（2H，ｔ，Ｊ＝７Hz，−Ｓ−
CH _２−CH₂）、2.85−3.73（7H，ｍ，C₄−CH
_２，Ｓ−CH _２−Ｃ＝，NH−CH ₂CH₂，
C₆H）、3.83−4.33（1H，ｍ，C₅−Ｈ）、5.09
（2H，ｓ，NH−CO−Ｃ−CH₂）、5.09および
5.38（2H，ABq，Ｊ＝13Hz，COOCH _２）、
7.41（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，PhNO₂）、7.63
（1H，ｓ，NH）、8.10（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，
PhNO₂）。 (i) （5R，6S）−３−（2′−アミノエチル）チオ
メチル−６−（1′−ヒドロキシ−1′−メチル）
エチル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタ−２−エン−２−カルボン酸 カルバペネム化合物（37）529mgの無水テトラ
ヒドロフラン37ml溶液にPH6.98リン酸バツフアー
37mlと10％Pd−Ｃ触媒1611mgを加え水素圧下室
温にて２時間撹拌して接触還元を行う。還元終了
後不溶部をセライトを使用して去し、更に不溶
部をリン酸バツフアー10mlにて３回洗浄する。得
られた液を酢酸エチル20mlにて３回洗浄し、水
層を15mlまで減圧濃縮する。この濃縮溶液をHP
−20AGクロマトグラフイー（200ml容量）にチヤ
ージし、水で十分に洗浄したのち２％アセトン水
溶液にて溶出する。ニンヒドリン陽性成分を集め
て濃縮すると、目的とするカルバペネム化合物
（38）104mg（40.1％）が得られた。 NMRδ（D₂O）：1.28（3H，ｓ，（CH₃）₂C）お
よび1.32（3H，ｓ，（CH₃）₂C）、2.53−4.35
（10H，ｍ） UV275nm（H₂O） 実施例 ５ (a) （3S，4R）−４−（3′−ブロモ−2′−ヒドロキ
シ）プロピル−３−〔1′−（Ｒ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ〕エチル−アゼチジン−２
−オン （40） （3S，4R）−４−アリル−３−〔1′−（Ｒ）−ｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ〕エチル−アゼチ
ジン−２−オン（39）3.01ｇを無水ジメチルスル
ホキシド60mlに溶解し、氷冷下でＮ−ブロモコハ
ク酸イミド3.19ｇと水0.53mlを加え10分間反応
後、そのまま室温にて２時間撹拌する。反応終了
後反応混合物を酢酸エチルで希釈、水洗したの
ち、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液で２回洗浄し
て過剰のＮ−ブロモコハク酸イミドを分解し、更
に水と飽和食塩水で洗浄する。硫酸ナトリウムで
乾燥後、減圧で溶媒を留去したのち残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイー（シクロヘキサン−酢酸
エチル１：１）にて精製して、目的とするブロモ
ヒドリン化合物（40）1.85ｇを得た。（収率45.2
％）この生成物は新しく作られたヒドロキシル基
に関してジアステレオマー混合物であるので異性
体の分離は行わずにそのまま次の反応を行つた。 (b) （3S，4R）−４−（ブロモメチルカルボニ
ル）メチル−３−〔1′−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメ
チルシリルオキシ〕エチル−アゼチジン−２−
オン （41） (i) ブロモヒドリン化合物（40）1.85ｇを無水
メチレンクロリド200mlに溶解し、ピリジニ
ウムクロロクロメート7.61ｇを加え室温で一
晩撹拌する。反応終了後、酢酸エチルで希釈
したのち硅藻土上を通して不溶部を去し、
得られた有機層を５回水洗したのち硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去したの
ち得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イー（シクロヘキサン−酢酸エチル１：１）
にて精製して、目的とする２−ケトン化合物
（41）1.44ｇを油状物として得た。（収率77.2
％） NMRδ（CDCl₃）：0.07（6H，ｓ，Me₂Si）、
0.87（9H，Ｓ，tBuSi）、1.20（3H，ｄ，Ｊ
＝６Hz，CH₃−CH−OSi）、2.77−3.22
（3H，ｍ）、3.63−4.45（2H，ｍ）、3.97
（2H，ｓ，COCH₂Br）、6.32（1H，bs，
NH）。 (ii) クロム酸銀1.10ｇと４Å−モレキユラーシ
ーブ1.50ｇよりなるメチレンクロライド10ml
の懸濁液に、氷冷下でブロム0.46mlおよびピ
リジン0.04mlを加え10分間撹拌する。得られ
た氷冷懸濁液に（3S，4R）−４−アリル−３
−〔1′−（Ｒ）−ｔ−ブチルジメチルシリルオ
キシ〕エチル−アゼチジン−２−オン（39）
274mgのメチレンクロライド５ml溶液をゆつ
くりと加え（約５分間）、そのまま氷冷下１
時間撹拌する。更に氷冷浴を除去し、混合物
を室温で２時間反応させたのち、暗褐色混合
物を硅藻土上に通して不溶部を去し、得ら
れた有機層を５％Na₂S₂O₃水溶液と飽和食塩
水で洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒を減圧で留去したのち得られた残渣
をシリカゲルクロマトグラフイー（シクロヘ
キサン−酢酸エチル１：１）にて精製して、
目的とする２−ケトン化合物（41）147mgを
油状物として得た。（収率39.8％） (c) （3S，4R）−３−〔1′−（Ｒ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ〕エチル−４−（ヨードメ
チルカルボニル）メチル−アゼチジン−２−オ
ン （42） クロム酸銀6.57ｇと４Å−モレキユラルシーブ
9.0ｇよりなるメチレンクロライド90mlの懸濁液
に、氷冷下で沃素6.97ｇおよびピリジン0.25mlを
加え10分間撹拌する。得られた氷冷懸濁液に
（3R，4S）−４−アリル−３−〔1′−（Ｒ）−ｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ〕エチル−アゼチジン
−２−オン（39）1.62ｇのメチレンクロライド10
ml溶液をゆつくりと加え（約５分間）、そのまま
氷冷下１時間撹拌する。更に氷冷浴を除去し、混
合物を室温で２時間反応させたのち、暗褐色混合
物を硅藻土上に通して不溶部を去し、得られた
有機層を５％Na₂S₂O₃水溶液と飽和食塩水で洗浄
したのち硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧
で留去したのち得られた残渣をシリカゲルクロマ
トグラフイー（シクロヘキサン−酢酸エチル３：
２）にて精製して、目的とする２−ケトン化合物
（42）1.78ｇを油状物として得た。（収率71.9％） IR（CHCl₃）：1760（β−ラクタム）、1710（ケト
ン）cm^-1。 NMRδ（CDCl₃）：0.08（6H，ｓ，Ne₂−Si）、
0.90（9H，ｓ，tBu）、1.25（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz，CH₃−CH−OSi）、2.67−3.48（3H，ｍ）、
3.68−4.38（2H，ｍ）、3.83（2H，ｓ，
COCH₂I）、6.53（1H，bs，NH）。 (d) （3S，4R）−３−〔1′−（Ｒ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ〕エチル−４−（2′−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ルチオメチルカルボニルメチル−アゼチジン−
２−オン （43） (i) ブロモメチルアゼチジノン（41）635mgの
乾燥テトラヒドロフラン20ml溶液に、２−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミ
ノ）エチルメルカプタン536mgを添加した。
次いで、この混合物を−78℃に冷却して、ｎ
−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液1.18ml
を加え、−78℃で1.5時間撹拌した。反応混合
物に、酢酸0.22mlを加えたのち、酢酸エチル
380mlで希釈して、水、飽和食塩水の順で洗
浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減
圧で留去したのち得られた残渣をシリカゲル
クロマトグラフイー（ベンゼン−酢酸エチル
１：４）にて精製して、目的とするアゼチジ
ン−２−オン（43）718mgを得た。（収率76.3
％） NMRδ（CDCl₃）：0.10（6H，ｓ，Me₂−Si）、
0.83（9H，ｓ，tBu）、1.16（3H，ｄ，Ｊ＝
６Hz，CH₃−CH−OSi）、2.58（2H，ｔ，Ｊ
＝５Hz，−SCH₂CH₂）、2.8−3.0（2H，ｍ，
CH₂−CO−CH₂S）、3.15（2H，ｓ，
COCH₂S）、3.6−4.3（1H，ｍ，４−Ｈ）、
5.10（2H，ｓ，OCH₂Ph）、5.52（1H，ｔ，
Ｊ＝7.0Hz，CH₂−NH）、6.56（1H，bs，
NH）、7.56（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，PhNO₂）、
8.22（2H，ｄ，Ｊ＝９Hz，PhNO₂）。 (ii) ２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ）エチルメルカプタン523mgのテト
ラヒドロフラン２mlとメタノール４ml混液
に、氷冷下で固体NaHCO₃172mgを加え、次
に硝酸銀347mgのメタノール16ml溶液を滴加
する。得られた氷冷懸濁溶液にヨードメチル
ケトン（42）420mgのメタノール４ml溶液を
加えたのち、反応混合物を油浴（35〜45℃）
上にて16時間撹拌する。反応終了後、酢酸エ
チルで希釈したのち硅藻土上を通して不溶部
を去し、得られた有機層を水と飽和食塩水
で洗浄したのち硫酸ナトリウムで乾燥する。
溶媒を減圧で留去したのち得られた残渣をシ
リカゲルクロマトグラフイー（シクロヘキサ
ン−酢酸エチル１：１）にて精製して、目的
とするアゼチジン−２−オン（43）397mgを
油状物として得た。（収率57.9％） (e) （3S，4R）−３−〔1′−（Ｒ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ〕エチル−１−（1′−ヒド
ロキシ−1′−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニルメチル）−４−（2′−ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニルアミノ）エチルチオメチルカル
ボニルメチル−アゼチジン−２−オン （44） ｐ−ニトロベンジルグリオキシレート・水和物
604mgを300mlのベンゼン中で脱水管を付して、水
を除き、次にベンゼンを12mlまで濃縮し、これに
アゼチジン−２−オン（43）718mgのベンゼン２
ml溶液を加え、６時間還流する。反応混合物から
ベンゼンを減圧で留去し、得られた残渣をシリカ
ゲルクロマトグラフイー（ｎ−ヘキサン−アセト
ン−酢酸エチル１：１：２）で精製して、目的と
するヒドロキシアゼチジン−２−オン（44）620
mgを得た。（収率66.2％） (f) （3S，4R）−３−〔1′−（Ｒ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ〕エチル−４−（2′−ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ）エチ
ルチオメチルカルボニルメチル−１−（1′−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニル−1′−トリ
フエニルホスホラニリデン）メチル−アゼチジ
ン−２−オン （45） ヒドロキシアゼチジン−２−オン（44）50mgの
乾燥テトラヒドロフラン３ml溶液に、アルゴンガ
ス気流下、−24℃で２，６−ルチジン21.4mgとチ
オニルクロライド23.8mgを加え、−24℃で20分間
と更に室温で20分間撹拌する。反応終了後、ベン
ゼンで希釈したのち硅藻土上を通して不溶部を
去し、得られた有機層を減圧下濃縮する。得られ
た残渣にアルゴンガス気流下乾燥テトラヒドロフ
ラン２ml、トリフエニルホスフイン34.9mgおよび
２，６−ルチジン14.3mgを加え、55℃で５時間撹
拌する。次に反応混合物を酢酸エチル30mlで希釈
し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
する。溶媒を減圧で留去したのち得られる残渣を
シリカゲルクロマトグラフイー（ベンゼン−アセ
トン４：１）にて精製して、目的とするホスホラ
ニリデンアゼチジン−２−オン（45）25mgを無定
形物として得た。（収率37.7％） (g) （3S，4R）−３−〔1′−（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル〕−４−（2′−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニルアミノ）エチルチオメチルカルボニル
メチル−１−（1′−ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル−1′−トリフエニルホスホラニリデ
ン）メチル−アゼチジン−２−オン （46） イリド化合物（45）24mgのメタノール３ml溶液
に氷冷下で10％塩酸水１mlを加える。次いで氷冷
浴を除去し室温で40分撹拌する。反応終了後、反
応混合物をNaHCO₃1ｇ、H₂O1mlおよび酢酸エチ
ル10mlよりなる混液中に氷冷下でゆつくりと注加
する。混合溶液を食塩で飽和させたのち分液して
有機層を分け取り、水層は酢酸エチルにて２回抽
出操作を行う。得られた有機層と酢酸エチル層を
合わせNaHCO₃水溶液と飽和食塩で洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去したの
ち得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（シクロヘキサン−アセトン１：１）にて精製し
て目的とするヒドロキシ化合物（46）16mgを無定
形物として得た。（収率75.5％） (h) ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−〔1′−（Ｒ）
−ヒドロキシエチル〕−３−（2′−ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルアミノ〕エチルチオメ
チル−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボキシレ
ート （47） ベンゼン150mlから脱水管を付して水を除き、
次に100mlに濃縮して、触媒量のハイドロキノン
とホスホラニリデン−アゼチジン−２−オン
（46）170mgを加えて、アルゴンガス気流中３時間
還流する。次にベンゼンを減圧下留去し、残渣を
シリカゲルクロマトグラフイー（ベンゼン−アセ
トン７：３）にて分離精製すると、目的とするカ
ルバペネム体（18）90mgを得た。収率78％） NMRδ（CDCl₃）：1.35（3H，ｄ，Ｊ＝6.5Hz，
CH₃CHO）、2.60（2H，ｔ，Ｊ＝6.5Hz，−
SCH₂CH₂）、2.9−3.4（6H，ｍ）、3.6−3.8
（2H，ｍ）、4.0−4.4（2H，ｍ）、5.18（2H，
ｓ，NHCOOCH₂）、5.15及び5.48（2H，
ABq，Ｊ＝14Hz，Ｃ−COOCH₂）、7.60（4H，
ｄ，Ｊ＝8.5Hz，PhNO₂×２）、8.18（4H，ｄ，
Ｊ＝8.5Hz，PhNO₂×２） (i) （5R，6S）−３−（2′−アミノエチルチオメ
チル）−６−〔1′−（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−
７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕
ヘプト−２−エン−２−カルボン酸（28） カルバペネム化合物（47）935mgのテトラヒド
ロフラン62ml溶液に10％パラジウム炭素2.8ｇと
リン酸バツフアー（PH7.0）62mlを加え、40p.s.i.
の水素圧下低温にて30分間接触還元を行う。反応
終了後、硅藻土上を通してパラジウム炭素を除去
し、溶液をエチルエーテルで洗浄し、水層を減圧
下1/2位に濃縮する。この濃縮物をHP−20AG−
クロマトグラフイーにかけ、水で十分に洗浄した
のち２％アセトンで溶出すると目的化合物（28）
201mgが得られた。（収率45.1％） NMRδ（D₂O）：1.28（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，
CH₃CHO）、2.5−4.4（11H，ｍ）。 (j) （5R，6S）−３−（2′−ホルムイミドイルア
ミノエチルチオメチル）−６−〔1′−（Ｒ）−ヒド
ロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシク
ロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カル
ボン酸 （48） カルバペネム化合物（28）40mgのリン酸バツフ
アー（PH7.0）15ml溶液を氷冷下2N−NaOHでPH
8.5に調節したのち、メチル ホルムイミデー
ト・HCl220mgを加え、PHを8.5に保持しながら10
分間撹拌する。反応終了後、反応液をHP−20AG
クロマトグラフイーにかけ、水で十分に洗浄した
のち、２％アセトンで溶出すると目的とするアミ
ジン化合物（48）12mgが得られた。 NMR（100MHz）δ（D₂O）：1.28（3H，ｄ，Ｊ
＝６Hz）、2.5−4.4（11H，ｍ）、7.81（1H，
ｓ） 実施例 ６ (a) （3S，4R）−３−〔1′−（Ｒ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ〕エチル−４−〔1′−（Ｒ）
−メチル−２−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ〕エチルチオメチルカルボニルメ
チル−アゼチジン−２−オン （49） 〔１−（Ｒ）−メチル−２−ｐ−ニトロベンジル
オキシカルボニルアミノ〕エチルメルカプタン
4.21ｇのテトラヒドロフラン16mlとメタノール32
mlの混液に、氷冷下で固体NaHCO₃1.31ｇを加
え、次に硝酸銀2.65ｇのメタノール130ml溶液を
滴加する。得られた氷冷懸濁溶液にヨードメチル
ケトン（42）3.20ｇのメタノール32ml溶液を加え
たのち、反応混合物を油浴（40℃）上にて16時間
撹拌する。反応終了後、酢酸エチルで希釈したの
ち硅藻土上を通して不溶部を去し、得られた有
機層を水と食塩水で洗浄したのち硫酸ナトリウム
で乾燥する。溶媒を減圧で留去したのち得られた
残渣をシリカゲルクロマトグラフイー（シクロヘ
キサン−酢酸エチル１：２）にて精製して、目的
とするアゼチジン−２−オン（49）2.90ｇを油状
物として得た。（収率67.3％） IR（CHCl₃）：1760（β−ラクタム）、1725（エス
テル）cm^-1。 NMRδ（CDCl₃）：0.05（6H，ｓ，Me₂Si）、0.83
（9H，ｓ，ｔ−Bu）、1.22（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz，CH₃CHOSi）、1.27（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，
CH₃CHS）、2.60−3.43（6H，ｍ）、3.33（2H，
bs，COCH₂S）、3.77−4.38（2H，ｍ）、5.16
（2H，ｓ，CH₂Ph）、5.57（1H，ｔ，
CH₂NH）、6.47（1H，ｓ，NH）、7.45（2H，
ｄ，Ｊ＝９Hz、PhNO₂）、8.17（2H，ｄ，Ｊ＝
９Hz、PhNO₂）。 (b) （3S，4R）−３−〔1′−（Ｒ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ〕エチル−１−（1′−ヒド
ロキシ−1′−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）メチル−４−〔1′−（Ｒ）−メチル−２−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノ〕
エチルチオメチルカルボニルメチル−アゼチジ
ン−２−オン （50） ｐ−ニトロベンジルグリオキシレート・水和物
2.37ｇを700mlのベンゼン中で脱水管を付して、
水を除き、次にベンゼンを500mlまで濃縮し、こ
れにアゼチジン−２−オン（49）2.89ｇのテトラ
ヒドロフラン20ml溶液とベンゼン200mlを加え、
７時間還流する。反応混合物から溶媒を減圧で留
去し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフ
イー（シクロヘキサン−酢酸エチル３：２）で精
製して目的とするヒドロキシアゼチジン−２−オ
ン（50）3.88ｇを得た。（収率97.5％）。 IR（CHCl₃）：1770（β−ラクタム）、1730（エス
テル）cm^-1。 (c) （3S，4R）−３−〔1′−（Ｒ）−ｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ〕エチル−４−〔1′−（Ｒ）
−メチル−２−ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニルアミノ〕エチルチオメチルカルボニルメ
チル−１−（1′−ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル−1′−トリフエニルホスホラニリデ
ン）メチル−アゼチジン−２−オン （51） ヒドロキシアゼチジン−２−オン（50）3.87ｇ
のテトラヒドロフラン100ml溶液に、アルゴンガ
ス気流下、−24℃で２，６−ルチジン1.8mlとチオ
ニルクロライド1.1mlを加え、−24℃で20分間と更
に室温で20分間撹拌する。反応終了後、ベンゼン
で希釈したのち硅藻土上を通して不溶部を去
し、得られた有機層を減圧下濃縮する。得られた
残渣に、アルゴンガス気流下、テトラヒドロフラ
ン100ml、トリフエニルホスフイン2.67ｇおよび
２，６−ルチジン1.20mlを加え、40℃で５時間撹
拌する。次に反応混合物を酢酸エチル500mlで希
釈し、飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾
燥する。溶媒を減圧で留去したのち得られる残渣
をシリカゲルクロマトグラフイー（ベンゼン−ア
セトン４：１）にて精製して、目的とするホスホ
ラニリデンアゼチジン−２−オン（51）2.75ｇを
無定形物として得た。（収率53.9％） IR（CHCl₃）：1735（β−ラクタム及びエステ
ル）cm^-1。 (d) （3S，4R）−３−〔1′−（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル〕−４−〔1′−（Ｒ）−メチル−２−ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニルアミノ〕エチルチ
オメチルカルボニルメチル−１−（1′−ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル−1′−トリフエ
ニルホスホラニリデン）メチル−アゼチジン−
２−オン （52） イリド化合物（51）2.71ｇのメタノール270ml
溶液に氷冷下で10％塩酸水108mlを加える。次い
で氷冷浴を除去し室温で２時間撹拌する。反応終
了後、反応混合物をNaHCO₃50ｇ、H₂O500mlお
よび酢酸エチル500mlよりなる混液中に氷冷下で
ゆつくりと注加する。混合溶液を食塩で飽和させ
たのち分液して有機層を分け取り、水層は酢酸エ
チルにて２回抽出操作を行う。得られた有機層と
酢酸エチル層を合わせNaHCO₃水溶液と飽和食塩
水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
減圧で留去したのち得られる残渣をシリカゲルク
ロマトグラフイー（シクロヘキサン−アセトン
１：１）にて精製して目的とするヒドロキシ化合
物（52）2.16ｇを無定形物として得た。（収率
89.8％） IR（CHCl₃）：1735（β−ラクタム及びエステ
ル）cm^-1。 (e) ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−6′−〔1′−
（Ｒ）−ヒドロキシエチル〕−３−〔1′−（Ｒ）−メ
チル−2′−ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ〕エチルチオメチル−７−オキソ−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エ
ン−２−カルボキシレート （53） ベンゼン700mlから脱水管を付して水を除き、
次に500mlに濃縮して、触媒量のハイドロキノン
とホスホラニリデン−アゼチジン−２−オン
（52）2.14ｇを加えて、アルゴンガス気流中３時
間還流する。次にベンゼンを減圧下留去し、残渣
をシリカゲルクロマトグラフイー（ベンゼン−ア
セトン２：１）にて分離精製すると、目的とする
カルバペネム体（53）1.23ｇを得た。（収率83.4
％） IR（CHCl₃）：1780（β−ラクタム）、1730（エス
テル）cm^-1。 NMRδ（CDCl₃）：1.23（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，
CH₃CHO）、1.33（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，
CH₃CHS）、2.58−3.43（7H，ｍ）、3.75（2H，
bs，【式】）、3.88−4.40（2H，ｍ）、5.13 （2H，ｓ，NHCOOCH₂）、5.12及び5.43（2H，
ABq，Ｊ＝14Hz，【式】）、7.43 （2H，ｄ，Ｊ＝８Hz，PhNO₂）、7.57（2H，ｄ，
Ｊ＝８Hz，PhNO₂）、8.18（4H，ｄ，Ｊ＝８Hz，
PhNO₂×２）。 (f) （5R，6S）−３−〔2′−アミノ−1′−（Ｒ）−
メ
チル−エチルチオ〕メチル−６−〔1′−（Ｒ）−
ヒドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビ
シクロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−
カルボン酸 （54） カルバペネム化合物（53）502mgのテトラヒド
ロフラン35ml溶液に10％パラジウム炭素1.50ｇと
リン酸バツフアー（PH7.0）35mlを加え、40p.s.i
の水素圧下低温にて30分間接触還元を行う。反応
終了後、硅藻土上を通してパラジウム炭素を除去
し、溶液をエチルエーテルで洗浄し、水層を減圧
下1/2位に濃縮する。この濃縮物をHP−20AG−
クロマトグラフイーにかけ、水で十分に洗浄した
のち２％アセトンで溶出すると目的化合物（54）
76.9mgが得られた。（収率31.3％） IR（KBr）：1755（β−ラクタム）cm^-1。 UV（H₂O）：λmax＝274nm（ε＝7028） NMRδ（D₂O）：1.33（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，
CH₃CHO）、1.37（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz、
CH₃CHS）、2.95−3.53（6H，ｍ）、3.53（2H，
bs，【式】）、4.00−4.47（2H，ｍ，６− Ｈ and CH₂CHS）。 実施例 ７ (a) ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−３−（２−
ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエ
チルスルフイニルメチル）−６−〔１−（Ｒ）−ヒ
ドロキシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カ
ルボキシレート （55） カルバペネム（47）60mgのメチレンクロライド
３ml溶液に、氷冷撹拌下、ｍ−クロル過安息香酸
22mgのメチレンクロライド２ml溶液をゆつくりと
滴下する。反応混合物を０−５℃にて30分間撹拌
したのち、沈澱を含む混合物を酢酸エチル100ml
で希釈し、希釈液を５％NaHSO₃水（１回）、飽
和食塩水（１回）、飽和NaHCO₃水（２回）及び
飽和食塩水（３回）の順に洗浄したのち、硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去したのち
得られる残渣をジメチルスルホキシドに溶解さ
せ、ベンゼンをゆつくりと加えることによつて再
沈澱ができ、目的とするスルホキシド（55）55mg
が得られた。（収率89.3％） NMRδ（CD₃SOCD₃）：1.17（3H，ｄ，Ｊ＝６
Hz）、2.65−4.50（11H，ｍ）、3.52（2H及び
H₂O in CD₃SOCD₃）、5.18（2H，ｓ）、5.35及
び5.50（2H，ABq，Ｊ＝15Hz）、7.40−8.45
（8H，ｍ）。 (b) （5R，6S）−３−（2′−アミノエチルスルフ
イニルメチル）−６−〔1′−（Ｒ）−ヒドロキシエ
チル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
（56） カルバペネム化合物（55）100mgに、テトラヒ
ドロフラン（15ml）及び水（0.5ml）を加え、こ
の溶液にPH７のリン酸緩衝液（0.5ml）と10％パ
ラジウム炭素触媒（100mg）を添加し、水素雰囲
気中室温にて30分撹拌した。この反応混合物にリ
ン酸緩衝液（１ml）、水（15ml）を添加し、次に
セライトを用いてパラジウム−炭素を去、セラ
イト上を少量の水で洗浄し液をエチルエーテル
で３回洗浄したのち水層を２分の１に濃縮した。
濃縮物をポリマークロマトグラフイー
（CHP20P）に付して、水で溶離しニンヒドリン
陽性成分を集めて凍結乾燥した。その結果、目的
のカルバペネム化合物（56）が20mg（40.8％）粉
末で得られた。 NMRδ（D₂O）：1.28（3H，Ｊ＝6.5Hz，CH₃）、
2.75−3.70（7H，ｍ，４−H₂，６−Ｈ，
CH₂CH₂NH₃ ⁺）、3.80−4.50（4H，ｍ，
CH₂SOCH₂CH₂，CH₃CH（OH），５−Ｈ） IR（Nujol）1760（β−ラクタム）cm^-1 実施例 ８ ｐ−ニトロベンジル（5R，6S）−３−（２−ｐ
−ニトロベンジルオキシカルボニルアミノエチ
ルスルホニルメチル）−６−〔１−（Ｒ）−ヒドロ
キシエチル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボ
キシレート （57） カルバペネム（47）60mgのメチレンクロライド
10ml溶液に、氷冷撹拌下、ｍ−クロル過安息香酸
44mgのメチレンクロライド２ml溶液をゆつくりと
滴下する。反応混合物を０−５℃にて３時間撹拌
すると、かなりの量の沈澱が生成しTLCクロマ
トグラフイーで調べるとスルホキシドとスルホン
の存在が認められたので、更にメチレンクロライ
ド15mlを加え０−５℃で15時間反応する。反応混
合物を酢酸エチル150mlで希釈したのち、10％
NaHSO₃水（１回）、飽和NaHCO₃水（２回）及
び飽和食塩水（３回）の順に洗浄したのち硫酸ナ
トリウムで乾燥する。溶媒を減圧で留去したのち
得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフイー
（酢酸エチル）にて精製して、目的とするスルホ
ン42mgを得た。（収率66.5％） NMRδ（CDCl₃）：1.32（3H，ｄ，Ｊ＝７Hz）、
2.30−4.85（12H，ｍ）、5.20（2H，ｓ）、5.27
および5.47（2H，ABq，Ｊ＝15Hz）、5.6
（1H，bs）、7.30−8.35（8H，ｍ）。 (b) （5R，6S）−３−（2′，アミノエチルスルホ
ニルメチル）−６−〔1′−（Ｒ）−ヒドロキシエチ
ル〕−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸
（58） カルバペネム化合物（57）155mgのテトラヒド
ロフラン（10ml）溶液に、PH７のリン酸緩衝液
（１ml）と10％パラジウム炭素触媒（150mg）を加
えて、水素雰囲気中室温にて15分撹拌した。反応
混合物にリン酸緩衝液（１ml）と水（10ml）を加
えて、セライト過してパラジウム．炭素を除
き、次に液をエチルエーテルで３回洗浄したの
ち、水層を２分の１に濃縮した。この濃縮物をポ
リマークロマトグラフイー（CHP 20P）に付し
て、５％アセトン水溶液で溶離し、ニンヒドリン
陽性成分を集めて凍結乾燥した。その結果、目的
のカルバペネム化合物（58）が粉末として15mg
（収率20％）得られた。 NMRδ（D₂O）：1.20（3H，ｄ，Ｊ＝６Hz，
CH₃）、2.85−3.20（2H，ｍ，４−H₂）、3.25−
3.90（5H，ｍ，６−Ｈ，CH₂CH₂NH₃ ⁺）、3.90
−4.45（2H，ｍ，５−Ｈ，CH₃CH（OH）、
5.00，5.48（2H，ABq，Ｊ＝15Hz，CH₂
SO₂CH₂CH₂） IR（Nujol）：1770（β−ラクタム）1130，1310
（スルホン）cm^-1

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R¹は水素原子または置換基として水
   酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキ
   シ基、アミノ基、低級アルキル置換アミノ基、低
   級アルカノイルアミノ基、メルカプト基若しくは
   低級アルキルチオ基を有するか有しないアルキル
   基を示し、Ｘはオキシ基、チオ基、スルフイニル
   基またはスルホニル基を示し、Ａは直鎖状若しく
   は分枝鎖状のアルキレン基を示し、R²は水素原
   子、アミノ基、低級アルキル置換アミノ基、ヒド
   ラジノ基、低級アルキル置換ヒドラジノ基、低級
   アルカノイルアミノ基、チオ低級アルカノイルア
   ミノ基、ウレイド基、チオウレイド基、ヒドロキ
   シアミノ基、低級アルコキシアミノ基、アジド
   基、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級
   アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基、
   低級アルキル置換カルバモイルオキシ基、チオカ
   ルバモイルオキシ基、低級アルキル置換チオカル
   バモイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオ
   キシ基、低級アルキルチオカルボニルオキシ基、
   低級アルキルチオチオカルボニルオキシ基、アミ
   ノオキシ基、低級アルキル置換アミノオキシ基、
   メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルカ
   ノイルチオ基、チオ低級アルカノイルチオ基、チ
   オカルバモイルチオ基、低級アルキル置換チオカ
   ルバモイルチオ基、カルバモイルチオ基、低級ア
   ルキル置換カルバモイルチオ基、低級アルコキシ
   チオカルボニルチオ基、低級アルキルチオチオカ
   ルボニルチオ基、アミノチオ基、低級アルキル置
   換アミノチオ基、カルボキシル基、低級アルコキ
   シカルボニル基、シアノ基、チオカルボキシル
   基、低級アルキルチオカルボニル基、カルバモイ
   ル基、低級アルキル置換カルバモイル基、カルバ
   ゾイル基、低級アルキル置換カルバゾイル基、グ
   アニジノカルボニル基、チオカルバゾイル基、低
   級アルキル置換チオカルバゾイル基、式
   【式】式【式】式 【式】式【式】式 【式】基または式 【式】基 （上記式中、R⁴，R⁵，Ｒ⁵′，R⁶またはR⁷は同
   一または異なつて水素原子または低級アルキル基
   を示す。）を示し、R³は水素原子または生理的条
   件下で脱離されるカルボキシル基の保護基を示
   す。〕 を有する１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン
   酸誘導体及びその薬理上許容される塩。 ２ R¹が水素原子、低級アルキル基または置換
   基として水酸基、低級アルカノイルオキシ基、ア
   ミノ基、低級アルキル置換アミノ基若しくは低級
   アルカノイルアミノ基を有する低級アルキル基で
   あり、Ｘがオキシ基、チオ基、スルフイニル基ま
   たはスルホニル基であり、Ａが直鎖状若しくは分
   枝鎖状の低級アルキレン基であり、R²が水素原
   子、アミノ基、低級アルキル置換アミノ基、ヒド
   ラジノ基、低級アルキル置換ヒドラジノ基、低級
   アルカノイルアミノ基、ウレイド基、ヒドロキシ
   アミノ基、低級アルコキシアミノ基、アジド基、
   ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級アル
   カノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基、低級
   アルキル置換カルバモイルオキシ基、アミノオキ
   シ基、低級アルキル置換アミノオキシ基、アミノ
   チオ基、低級アルキル置換アミノチオ基、カルボ
   キシル基、低級アルコキシカルボニル基、シアノ
   基、チオカルボキシル基、低級アルキル置換チオ
   カルボニル基、カルバモイル基、低級アルキル置
   換カルバモイル基、カルバゾイル基、低級アルキ
   ル置換カルバゾイル基、グアニジノカルボニル
   基、式【式】式 【式】式【式】式 【式】基または式 【式】基 （上記式中、R⁴，R⁵，Ｒ⁵′，R⁶またはR⁷は同
   一または異なつて水素原子または低級アルキル基
   を示す。）であり、R³が水素原子、低級アルカノ
   イルオキシメチル基またはフタリジル基である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ R¹が水素原子、ハイドロキシメチル基、１
   −ハイドロキシエチル基または１−ハイドロキシ
   −１−メチルエチル基であり、Ｘがオキシ基、チ
   オ基、スルフイニル基またはスルホニル基であ
   り、Ａが炭素数１乃至３個を有するアルキレン基
   であり、R²が水素原子、アミノ基、ヒドラジノ
   基、ウレイド基、アジド基、ニトロ基、カルバモ
   イルオキシ基、アミノオキシ基、アミノチオ基、
   カルバモイル基、カルバゾイル基、グアニジノカ
   ルボニル基、ホルムイミドイルアミノ基、アセト
   イミドイルアミノ基、式【式】式 【式】または式【式】 基であり、R³が水素原子、ピバロイルオキシメ
   チル基またはフタリジル基である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ４ 一般式 〔式中、Ｒ¹′は水素原子または置換基として保
   護されていてもよい水酸基、低級アルコキシ基、
   保護されたアミノ基、低級アルキル置換アミノ
   基、保護されたメルカプト基若しくは低級アルキ
   ルチオ基を有するか有しないアルキル基を示し、
   Ｘはオキシ基、チオ基、スルフイニル基またはス
   ルホニル基を示し、Ａは直鎖状若しくは分枝鎖状
   のアルキレン基を示し、Ｒ²′は水素原子、保護さ
   れたアミノ基、低級アルキル置換アミノ基、保護
   されたヒドラジノ基、低級アルキル置換ヒドラジ
   ノ基、ウレイド基、チオウレイド基、保護された
   ヒドロキシアミノ基、低級アルコキシアミノ基、
   アジド基、ニトロ基、保護された水酸基、低級ア
   ルコキシ基、カルバモイルオキシ基、低級アルキ
   ル置換カルバモイルオキシ基、チオカルバモイル
   オキシ基、低級アルキル置換チオカルバモイルオ
   キシ基、低級アルコキシカルボニルオキシ基、低
   級アルキルチオカルボニルオキシ基、低級アルキ
   ルチオチオカルボニルオキシ基、保護されたアミ
   ノオキシ基、低級アルキル置換アミノオキシ基、
   保護されたメルカプト基、低級アルキルチオ基、
   チオカルバモイルチオ基、低級アルキル置換チオ
   カルバモイルチオ基、カルバモイルチオ基、低級
   アルキル置換カルバモイルチオ基、低級アルコキ
   シチオカルボニルチオ基、低級アルキルチオチオ
   カルボニルチオ基、アミノチオ基、低級アルキル
   置換アミノチオ基、保護されたカルボキシル基、
   シアノ基、チオカルボキシル基、カルバモイル
   基、低級アルキル置換カルバモイル基、カルバゾ
   イル基、低級アルキル置換カルバゾイル基、保護
   されたグアニジノカルボニル基、チオカルバゾイ
   ル基、低級アルキル置換チオカルバゾイル基、式
   【式】式【式】式 【式】基または式 【式】基 （上記式中、R⁵，R⁶またはR⁷は同一または異
   なつて水素原子または低級アルキル基を示し、
   R⁹はアミノ基の保護基を示し、R¹⁰はカルボキシ
   ル基の保護基を示す。）を示し、Ｒ³′はカルボキ
   シル基の保護基を示し、R⁸はアルキル基または
   アリール基を示す。〕 を有するリン−イリド化合物を加熱して一般式 （式中、Ｒ¹′，Ｘ，ＡおよびＲ²′は前述したも
   のと同意義を示す。） を有する化合物を製造し、次いで所望に応じて得
   られた化合物をカルボキシル基の保護基Ｒ³′の除
   去反応並びにＲ¹′およびＲ²′に含まれるそれぞれ
   対応する保護基を除去して水酸基、メルカプト
   基、アミノ基、ヒドラジノ基、アミノオキシ基、
   カルボキシル基、グアニジノカルボニル基、式
   【式】式【式】式 【式】基または式 【式】基（上記式中、R⁵，R⁶ またはR⁷は前述したものと同意義を示す。）を復
   元する反応、さらに得られた化合物のＲ²′におけ
   る復元したアミノ基を式【式】基また は式【式】基（式中、R⁴は水素原子 または低級アルキル基を示し、R⁵，Ｒ⁵′およびR⁶
   は前述したものと同意義を示す。） に変換する反応に適宜組合わせて付することを特
   徴とする一般式 〔式中、R¹は水素原子または置換基として水
   酸基、低級アルコキシ基、低級アルカノイルオキ
   シ基、アミノ基、低級アルキル置換アミノ基、低
   級アルカノイルアミノ基、メルカプト基若しくは
   低級アルキルチオ基を有するか有しないアルキル
   基を示し、Ｘはオキシ基、チオ基、スルフイニル
   基またはスルホニル基を示し、Ａは直鎖状若しく
   は分枝鎖状のアルキレン基を示し、R²は水素原
   子、アミノ基、低級アルキル置換アミノ基、ヒド
   ラジノ基、低級アルキル置換ヒドラジノ基、低級
   アルカノイルアミノ基、チオ低級アルカノイルア
   ミノ基、ウレイド基、チオウレイド基、ヒドロキ
   シアミノ基、低級アルコキシアミノ基、アジド
   基、ニトロ基、水酸基、低級アルコキシ基、低級
   アルカノイルオキシ基、カルバモイルオキシ基、
   低級アルキル置換カルバモイルオキシ基、チオカ
   ルバモイルオキシ基、低級アルキル置換チオカル
   バモイルオキシ基、低級アルコキシカルボニルオ
   キシ基、低級アルキルチオカルボニルオキシ基、
   低級アルキルチオチオカルボニルオキシ基、アミ
   ノオキシ基、低級アルキル置換アミノオキシ基、
   メルカプト基、低級アルキルチオ基、低級アルカ
   ノイルチオ基、チオ低級アルカノイルチオ基、チ
   オカルバモイルチオ基、低級アルキル置換チオカ
   ルバモイルチオ基、カルバモイルチオ基、低級ア
   ルキル置換カルバモイルチオ基、低級アルコキシ
   チオカルボニルチオ基、低級アルキルチオチオカ
   ルボニルチオ基、アミノチオ基、低級アルキル置
   換アミノチオ基、カルボキシル基、低級アルコキ
   シカルボニル基、シアノ基、チオカルボキシル
   基、低級アルキルチオカルボニル基、カルバモイ
   ル基、低級アルキル置換カルバモイル基、カルバ
   ゾイル基、低級アルキル置換カルバゾイル基、グ
   アニジノカルボニル基、チオカルバゾイル基、低
   級アルキル置換チオカルバゾイル基、式
   【式】式【式】式 【式】式【式】式 【式】基または式 【式】基 （上記式中、R⁴，R⁵，Ｒ⁵′，R⁶またはR⁷は前
   述したものと同意義を示す。）を示し、R³は水素
   原子または生理的条件下で脱離されるカルボキシ
   ル基の保護基を示す。〕 を有する１−カルバ−２−ペネム−３−カルボン
   酸誘導体及びその薬理上許容される塩の製法。