JPH0323550B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 この発明は、３位に２−オキソ−１，３−ジオ
キソラン環を有する２−アゼチジノンとその誘導
体、ならびにその製造法と利用法に関する。 〔化合物〕 この発明の新規２−アゼチジノン化合物は下式
で表わされる。 （式中、 Ａは水素原子または低級アルキル基、 Ｘは水素原子、 Ｙが水素原子、カルボキシメチル基、低級アルケ
ニル基、低級アルカノイルメチル基、カルボキ
シメチル基、保護されていてもよいカルボキシ
アセチルメチル基、３−保護カルボキシ−３−
ジアゾ−２−オキソプロピル基、不飽和結合を
有していてもよいアミノ低級アルキルチオカル
ボニルメチル基またはアシルアミノ低級アルキ
ルチオカルボニルメチル基で、 Ｚが水素原子、トリ低級アルキルシリル基、式−
CHL¹−COBで表わされる基または （ここに、 L¹はヒドロキシ基、ハロゲン原子または対イ
オンを伴うホスホニウム基、COBはカルボキ
シ基または保護カルボキシ基を示す） 式−Ｃ（＝L²）−COBで表わされる基 （ここに、 L²はオキソ基またはトリアリールホスホラニ
リデン基、 COBはカルボキシ基または保護カルボキシ基
を示す） あるいは ＹとＺが結合して次式の二価基、 【式】【式】または 【式】 （ここに、 Ｒが水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
基、不飽和結合を有し得る低級アルキルチオ
基、アミノ低級アルキルチオ基、アシルアミノ
低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフイニ
ル基、アミノ低級アルキルスルフイニル基また
はアシルアミノ低級アルキルスルフイニル基で Ｗが水素またはハロゲン原子 あるいは ＲとＷが結合してオキソ基、 COBはカルボキシまたは保護カルボキシ基、 波線はＲ配置またはＳ配置を示す） をそれぞれ示す） 前記各基の説明にある保護カルボキシはカルボ
キシレート塩（軽金属塩、アンモニウム塩、第一
級ないし第四級アンモニウム塩など）、エステル
（ハロアルキルエステル、アルキルスルホニルア
ルキルエステル、アルカノイルオキシアルキルエ
ステル、シクロアルキルアルキルエステル、第三
級アルキルエステル；ハロゲン、ヒドロキシ、ア
ルコキシ、ニトロ、アルキルなどの置換基を有し
ていてもよいベンジルまたはベンズヒドリルエス
テル；アリールエステル、フタリジルエステルな
ど）、対称または非対称無水物、アミド、置換ヒ
ドラジドなど、β−ラクタム抗生物質の化学にお
ける常用のカルボキシ保護基などで修飾されたも
のである。 前記各基の説明にあるアシル基はアルカノイ
ル、アルコキシカルボニル、アラルコキシカルボ
ニル、アラルカノイル、アロイル、アルキルスル
ホニル、アリールスルホニルなどである。 前記各基の説明にあるハロゲンはふつ素、塩
素、臭素またはよう素である。 前記各基の説明にあるアルキル、アルケニル、
アルカノイルなどの脂肪族基は直鎖、分枝、環状
または部分環状であつてもよいものとする。 前記各基の説明にあるアリールなどの芳香環お
よび複素環は、アルキル、ハロゲン、ニトロ、シ
アノ、アルカノイル、ヒドロキシ、その他の置換
基を有していてもよいものとする。 この発明の化合物、とくに式（）においてＹ
とＺが結合して二価の基を示す場合などにCOB
に生理学的に受容し得る塩またはエステルを用い
ると合成上および抗菌剤としての利用上好都合で
ある場合がある。アルカリ金属塩（とくにナトリ
ウム塩、カリウム塩）、アルカリ土類金属塩、ア
ルカノイルオキシメチルエステル（とくにアセト
キシメチルエステル、ピバロイルオキシメチルエ
ステルなど）、炭酸アシルオキシアルキルエステ
ル（メトキシカルボニルオキシエチルエステル、
エトキシカルボニルオキシメチルエステルなど）、
アラルキルエステル（フタリジルエステルなど）、
アリールエステル（フエニルエステル、インダニ
ルエステルなど）などは代表的な生理学的活性カ
ルボキシレートである。 〔用途〕 化合物（）の中、カルバペネム環構造を有
し、COBがカルボキシまたはその生理的に受容
し得る塩またはエステル（β−ラクタムの化学に
おいてよく知られているもの、例えばアルカリ金
属塩、アシルオキシアルキルエステル、アリール
エステル、フタリジルエステルなど）は強力な抗
菌性を有し、殺菌剤として、医薬、動物薬、消
毒、防腐などの目的に利用できる。ヒトにおける
感受性菌感染症の予防および治療の目的には、通
常、約20mg／Kgの静注を行う。菌の耐性、症状の
重篤度などに応じて用量、投与回数などを適当に
変更できる。 〔先行文献〕 β−ラクタム抗菌物質の一群にあつて近年急進
展を続けているカルバペネム化合物は次のような
骨格をもち、位置番号は併記の通りである。 （１−アザビシクロ〔3.2.0〕−２−ヘプテン骨
格） この１−アザビシクロ〔3.2.0〕ヘプテン骨格
を有する、いわゆるカルバペネム抗菌剤に関する
文献は多数発表されている。その抗菌力は６位置
換基の構造によつて決定され、３位置換基の構造
によつて修飾される。 代表的化合物の６位には無置換のもの
（JACS，100，8006（1978）、特開昭55−112887）
の他に置換基としてエチル（J.Antibiotics，31
480（1978），特開昭54−30195）、イソプロピル
（特開昭54−76593）、１−ヒドロキシエチル（J.
Antibiotics，32，１（1979），JACS，100，6491
（1978），特開昭53−125694，米国特許第4135978
号）、１−スルホオキシエチル（JCS，Chem.
Comm.，1977，523，953，特開昭54−20194）、
１−アルキルチオエチル（特開昭54−157595）、
２−ヒドロキシエチリデン（特開昭55−136282）、
オキソ（特開昭55−22695）、アミノ（米国特許第
4217453号）などをもつものが知られている。 また、３位には無置換のもの（JACS，100，
8006（1978），特開昭54−151996）の他に置換基と
してアルキル、アリールなど（Tetrahedron
Letters，21，2013（1980）、特開昭54−66696）、
アルキルチオ（JACS，100，6491（1978）とアル
ケニルチオ（J.Antibiotics，32，961（1979）、特
開昭55−11887）のほか、Topics in Antibiotic
Chemistry，第３巻、129頁（1980）John Wiley
＆Sons，NY.などに紹介されているアシルアミ
ノアルキルチオ（特開昭54−59295）、ピリミジル
チオ（特開昭55−33494）、アシルアミノアルケニ
ルチオ（JCS，Chem.Comm.，523（1977）、特開
昭54−59295）、アシルアミノアルキルスルフイニ
ル（特開昭55−22695）、アシルアミノアルケニル
スルフイニル（特開昭55−136282）、アミノ（米
国特許第4217453号）、ヒドロキシ（JACS，102，
6161（1980））、ハロゲン（特開昭55−147284）な
どを有するものが知られている。 〔発明の経緯〕 本発明者が所属している研究所で昭和54年に２
−ヒドロキシイソプロピリデンを６位側鎖として
もつカルバペネム系抗生物質が、はじめて単離さ
れた。この側鎖をもつ種々のカルバペネム誘導体
を能率よく合成するために、種々の保護基を導入
した１，２−ジヒドロキシイソプロピル基をもつ
カルバペネム誘導体を合成し、次いで目的とする
２−ヒドロキシプロピリデン基への変換を試た
が、カルバペネム骨格は極めて不安定で、分解し
てしまつて、好ましい結果は得られなかつた。し
かし、環状炭酸エステルの形で保護した場合だけ
は、触媒量の塩基（たとえばDBU，DBNなど）
を作用させると極めて容易に目的とする２−ヒド
ロキシイソプロピリデン基を６位にもつカルバペ
ネム誘導体が好収率で生成することを見出した。
この反応では、反応液中に適当なシリル化剤やア
シル化剤などを共存させることにより、直接に、
対応するシリルエーテル、エステルなどを合成で
きる。 〔合成方法〕 この発明の化合物（）（）は、たとえば以
下に記載する方法などを利用して合成することが
できる。 １ 閉環 単環アゼチジノン化合物に適当な置換基を導入
した後、閉環すれば融合双環アゼチジノン化合物
を得る。 閉環法の代表例としてはマロン酸合成を利用す
る閉環方法（JOC，45，1135，1142（1980）、特開
昭54−66697）、アルドール縮合反応を利用する閉
環方法（Tetrahedron Letters，21，4009
（1980）、特開昭55−73682）、ウイテイヒ反応によ
る閉環方法（JCS，Chem.Comm.1980，429，
1979 236；JACS，100，8006（1978）；特開昭54
−112887、特開昭55−69586）、カルベノイド挿入
反応による閉環（Tetrahedron Letters，21，31
（1980）、JACS，102，6161（1980）、特開昭55−
27169）などがよく知られている。 化合物（）のカルバペネムの合成には反応条
件の緩和なウイテイヒ反応やカルベン挿入反応を
利用する閉環方法が好適である。 Ａ （ウイテイヒ反応による閉環） トリアリールホスホラン化合物(1)を不活性溶媒
中０℃〜150℃に10分間〜50時間保つことにより、
目的とする化合物(2)を合成できる。 （式中、Ａ，COB，Ｒ，Ｘは前記と同意義；
Arはアリール基を示す） この反応は特定の試薬を必要とせず、本質的に
は熱による縮合反応である。 ここに用いる不活性溶媒としては、原料を溶解
し得て、原料、生成物および反応に対して悪影響
のないもの、たとえば炭化水素（ベンゼン、トル
エン、ヘキサン、オクタンなど）、ハロ炭化水素
（ジクロロメタン、トリクロロエタン、クロロベ
ンゼンなど）、エーテル（ジオキサンなど）系な
どに属する工業用溶媒を用いることができる。反
応液を濃縮し、副生するトリアリールホスホラン
オキシドなどを除去して目的とするカルバペネム
化合物(2)を高収率で製造する。 Ｂ （カルベノイド挿入反応による閉環） （式中、Ａ，COB，Ｘは前記と同意義） ４位に３−保護カルボキシ−３−ジアゾ−２−
オキソプロピル基をもつ化合物(3)を不活性溶媒
中、重金属触媒（アセト酢酸銅、酢酸銅、硫酸
銅、銅粉、酢酸ロジウム、酢酸鉛など）の存在
下、約10分ないし５時間、50〜110℃に保持すれ
ばカルバペナム化合物(4)を製造できる。 この環化は、また、同じジアゾカルボン酸に冷
時非極性不活性溶媒中で紫外線照射（300nm以
上）を行なつて光化学反応を起させ、目的とする
カルバペナム化合物(4)を合成することもできる。 いずれの場合も、生成物は反応液から常法によ
り単離、精製して取得できる。 Ｃ （原料の製造） (1) ２−オキソ−１，３−ジオキソラン環の形成 ２−オキソジオキソラン環は、例えば次の反
応などにより製造できる。 （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，Ｚは前記と同意義；Ｍ
は軽金属原子を示す） ２−オキソジオキソラン環は、例えばJCS，
Chem.Comm.，1979，236に記載の４−アリル
−２−アゼチジノン（5a：Ｙ＝アリル）に標
記反応式による１，２−ジオキシエチル基の導
入と炭酸エステル化により形成することもでき
る。すなわち、化合物（5a）にオルガノシリ
ル化剤（ｔ−ブチルジメチルシリルクロリド、
ｔ−ブチルジフエニルシリルクロリド、トリメ
チルシリルクロリド、ヘキサメチルジシラザン
など）を不活性溶媒（ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、ヘキサメチルホスホロトリア
ミド、ジオキサンなど）中、酸捕足剤（ジイソ
プロピルアミン、トリエチルアミン、ピリジ
ン、ルチジンなど）の存在下、−20〜25℃に0.5
〜24時間作用させて１位を保護したアリル化合
物（5b）としたのち、不活性溶媒（ジオキサ
ン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフランな
ど）中、塩基（リチウムジイソプロピルアミ
ド、水素化ナトリウム、フエニルリチウム、ブ
チルリチウムなど）を−80〜０℃で１〜５時間
作用させてメタレーシヨンを行ない、１−オル
ガノシリル−４−アリル−３−メタル化−２−
アゼチジノン(6)とし、これに１，４−ジオキサ
スピロ〔５，４〕デカン−２−オンを不活性溶
媒（エーテル、ジメトキシエタン、テトラヒド
ロフランなど）中、−80〜０℃で１〜３時間作
用させれば１−オルガノシリル−４−アリル−
３−ヒドロキシアセチル−２−アゼチジノン(7)
を得る。これに水素化ほう素ナトリウムをアル
コール中、−80〜10℃で0.5〜５時間作用させて
３−（１，２−ジオキシエチル）化合物（８；
Ａ＝Ｈ）としたり、カルボニル付加剤（グリニ
ヤ試薬、アルキルアルカリ金属など）を不活性
溶媒（ジクロロメタン、エーテル、テトラヒド
ロフランなど）中、−20〜100℃で0.5〜５時間
作用させるなど常法によりジヒドロキシアルキ
ル化合物（８，Ａ≠Ｈ）を製造する。これは前
記メタル化アゼチジノン化合物(6)に保護ヒドロ
キシアセチル化合物ACOCH₂OZをテトラヒド
ロフランなど不活性溶媒中、−80〜０℃で0.1〜
５時間作用させて、ACOCH₂OZのカルボニル
基に化合物(6)を付加させて製造することもでき
る。このジオール(8)に酸捕捉剤（ジイソプロピ
ルアミン、トリエチルアミン、ピリジンなど）
の存在下、不活性溶媒（ジクロロメタン、クロ
ロホルム、ベンゼン、酢酸エチルなど）中、常
法により炭酸エステル化剤（ホスゲン、ホスゲ
ン二量体、ピロ炭酸エステルなど）を−80〜０
℃で１〜５時間作用させると３−（２−オキソ
−１，３−ジオキソラニン）−２−アゼチジノ
ン化合物(9)を得る。 (2) １位Ｚの変換 （式中、Ａ，Ar，COB，Ｘ，Ｙ，Ｚは前記
と同意義） Ｚで表わされるオルガノシリル基は、酸（鉱
酸、酢酸など）を、要すれば相移動試薬（テト
ラブチルアンモニウムブロミドなど）の存在
下、不活性溶媒（アルコール、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンなど）中、０〜100℃で１〜
10時間作用させれば除去できる。 オルガノシリル基の導入は前項(1)に記載した
方法を準用して行うことができる。 アゼチジノン(10)にグリオキシル酸またはその
エステルを不活性溶媒（Ｎ，Ｎ−ジメチルホル
ムアミド、テトラヒドロフランなど）中、脱酸
剤（ジイソプロピルアミン、トリエチルアミ
ン、ピコリンなど）の存在下に作用させればグ
リコレート(11)を製造できる。 グリコレート(11)にハロゲン化剤（塩化チオニ
ル、三塩化りん、五塩化りん、オキシ塩化り
ん、塩化オキサリルなど）を酸捕捉剤（トリエ
チルアミン、ジイソプロピルアミン、ピリジン
など）の存在下、−20〜40℃で30分〜20時間作
用させればハロアセテート(12)を製造できる。 ハロアセテート(12)にトリアリールホスフイン
を不活性溶媒（ジオキサン、テトラヒドロフラ
ンなど）中、酸捕捉剤（ジイソプロピルアミ
ン、トリエチルアミン、ピリジン、ルチジンな
ど）の存在下に０〜100℃で１〜50時間作用さ
せればホスホラン化合物（13）を製造できる。 ホスホラン化合物（13）に当量以上の酸を作
用させれば可逆的に付加塩を形成して対応する
ホスホニウム塩となる。オゾン酸化に際し、１
位の分解による収率低下を防ぐ効果を示す。 また、クロロアセテートにトリメチルホス
フアイトを作用させて製造されるエモンズ試薬
は塩基の存在下に分子内縮合させて閉環する方
法に利用することもできる。 (3) ４位Ｙ基の変換 単環の化合物（）は下記の反応などを組合
わせ、目的化合物(2)のＲ基に応じた−
CH₂CORに変換したのちウイテイヒ反応に用
いるか、−CH₂−COCN₂COBに変換したのち
カルベン挿入反応による閉環に用いるなどの方
法により、公知化合物から化合物(2)を製造する
目的にも利用できる。 (i) Ｒが水素のとき −CH₂CH＝CH₂ （14） ――→ O₃ −CH₂CHO （15） ←―― 〔Ｈ〕 CH₂COOH （16） ４位がアリル（14）であるときは、不活性溶媒
（ジクロロメタン、トリクロロエタン、酢酸エチ
ルなど）中、−80〜０℃でオゾン含有気体と接触
させてオゾニド化を完結させたのち、これに還元
剤（ジメチルスルフイド、酢酸−亜鉛など）常法
に従つて作用させてホルミルメチル（15）とす
る。 ４位がカルボキシメチル（16）のときは、好ま
しくは酸塩化物、エステルなどに変換したのち
に、常法により還元剤（水素化アルミニウム錯化
合物、水素化アルコキシアルミニウム化合物、パ
ラジウム−バリウム塩触媒上水素など）を常用条
件（溶媒、温度、時間、後処理など）下に作用さ
せてホルミルメチル体（15）に変換する。 (ii) Ｒがアルキル基のとき ４−アリル体（14）に酸化剤（過カルボン
酸、過スルホン酸、過酸化水素など）を不活
性溶媒（トリクロロエタン、クロロホルム、
酢酸エチルなど）中−30〜10℃で１〜５時間
作用させると対応するエポキシ化合物（17）
を製造できる。 ４−エポキシ化合物（17）に酸（鉱酸、ス
ルホン酸など）を非プロトン溶媒（トリクロ
ルエタン、酢酸エチルなど）中、０〜50℃で
作用させるとアセトニル化合物（18）を得
る。 ４−アリル化合物（14）に酸化剤（酢酸第
二水銀、塩化第二銅など）を、要すれば塩化
パラジウムなど酸化触媒の存在下に不活性溶
媒（メタノール、エタノールなど）中、０〜
70℃に１〜８時間作用させれば対応する４−
アセトニル化合物（18）を得る。 ４−カルボキシメチル化合物（16）に塩素
化剤（塩化オキサリル、塩化チオニルなど）
を酸捕捉剤（トリエチルアミン、ピリジンな
ど）の存在下に作用させると対応する酸塩化
物（19）を得る。 酸塩化物（19）に不活性溶媒（ジエチルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンな
ど）中、要すれば酸捕捉剤の存在下にジアゾ
アルカンを作用させてジアゾケトン（20）と
し、これを還元的に脱窒素する方法など、常
法により４−（２−オキソアルキル化合物
（18）を得る。 同様の方法で炭素数の大きい同族体も合成
できる。 (iii) Ｒがチオ基のとき ４−カルボキシメチル化合物（16）を不活
性溶媒（ジクロロメタン、アセトニトリルな
ど）中、要すれば反応促進剤（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミドなど）または脱水縮合剤
（ジシクロヘキシルカーボジイミド、１−エ
トキシカルボニル−２−エトキシ−１，２−
ジヒドロキノリンなど）の存在下、所望のチ
オールまたはその塩を０〜40℃で１〜10時間
作用させれば対応するチオールエステル
（21）を得る。 対応するクロロカルボニルメチル化合物
（19）にR′SHで表わされるチオール化合物
を、要すれば塩基の存在下に作用させれば対
応するチオールエステル（21）を得る。 前記諸反応の出発原料として利用する４−
アリル化合物（14）はたとえばＣ(1)項に記載
した方法により合成できる。 (iv) 他のＹ基変換方法 ４−ヒドロキシメチル化合物（22）にスル
ホニル化剤（メタンスルホニルクロリド、ｐ
−トルエンスルホニルクロリド、無水メタタ
ンスルホン酸など）を脱酸剤（トリエチルア
ミン、ジイソプロピルアミン、ピコリンな
ど）存在下に、不活性溶媒（ジクロロメタ
ン、トリクロロエタン、クロロホルムなど）
中、０〜40℃で30分〜２時間作用させると対
応するスルホン酸エステル（23）を得る。 ４−スルホニルオキシメチル化合物（23）
に極性不活性溶媒（メチルエチルケトン、テ
トラヒドロフラン、ジオキサンなど）中、ヨ
ウ化アルカリ金属を０〜50℃で１〜５時間作
用させれば対応するヨードメチル化合物
（24）を得る。 ４−ヨードメチル化合物（24）にトリ（脂
肪族または芳香族チオ）メチル金属などのカ
ルバニオン剤を不活性溶媒（テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジメトキシエタンなど）
中、−100〜０℃で30分〜５時間作用させれば
対応するオルトチオエステル（25）を得る。 オルトチオエステル（25）にチオールエス
テル加水分解剤（水銀塩、タリウム塩、テト
ラフルオロほう酸銀など）を極性溶媒（水、
メタノール、エタノール、イソプロパノール
など）中０〜80℃で１〜30時間作用させれば
カルボキシメチル化合物（16）を得る。 前記反応に原料として用いた４−ヒドロキ
シメチル化合物（22）は、例えば特開昭55−
27169号に記載の化合物に前記Ｃ(1)項に記載
の方法を適用すれば合成できる。 ４−カルボキシメチル化合物（16）は
JACS102，6161（1980）記載の４−カルボキ
シ−２−アゼチジノンに前記Ｃ(1)項記載の方
法を適用して製造することもできる。 (v) β−ケト−α−ジアゾカル酸側鎖の形成 ４−カルボキシメチル化合物（16）のカル
ボキシ基を脱水縮合剤（Ｎ，N′−カルボニ
ルジイミダゾール、１−エトキシカルボニル
−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキシキノ
リンなど）その他の活性化剤で活性化したの
ち、マロン酸半エステル金属塩（マロン酸ｐ
−ニトロベンジルエステルマグネシウム塩、
リチウム塩など）を不活性溶媒（ベンゼン、
トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン
など）中、０〜70℃で１〜20時間反応させる
と保護カルボキシアセトニル化合物（26）を
得る。 ４−ホルミルメチル化合物（15）に不活性
溶媒（テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジ
メトキシエタンなど）中、金属化酢酸エステ
ル（リチオ−、ハロマグネシオ−、カドミニ
オ−酢酸エステルなど）を−80〜20℃で15分
ないし８時間反応させるとβ−ヒドロキシカ
ルボン酸誘導体（27）を得る。 β−ヒドロキシカルボン酸誘導体（27）
に、不活性溶媒（アセトニトリル、ジオキサ
ン、ジクロロメタンなど）中、酸化剤（三酸
化クロム化合物、酸無水物−ジメチルスルホ
キシド、次亜塩素酸塩など）を−50〜50℃で
10分〜５時間作用させれば対応する保護カル
ボキシアセトニル化合物（26）を得る。 化合物（15）→（27）→（26）の反応は、
クライゼン縮合、アルドール縮合、ウイテイ
ヒ反応などによる酢酸単位の伸長と酸化によ
るβ−オキソ基の導入の組合わせで代替する
ことも可能である。反応条件は、それぞれ常
用の条件を適用すればよい。 ４位に保護カルボキシアセトニル基（26）
をもつ化合物（）に不活性溶媒（アセトニ
トリル、クロロホルム、ジオキサン、テトラ
ヒドロフランなど）中、塩基（ジイソプロピ
ルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピ
コリンなどの存在下に脂肪族または芳香族の
スルホン酸アジド（メタンスルホニルアジ
ド、エタンスルホニルアジド、トルエンスル
ホニルアジド、カルボキシベンゼンスルホニ
ルアジドなど）を０〜30℃に30分〜30時間処
理すればβ−ケト−α−ジアゾカルボン酸化
合物(3)を製造できる。 ２ カルボキシ基の変換 合成上の目的および医薬用途における利用の目
的のために、化合物（）（）にカルボキシ基
COBのある場合、これに塩形成、エステル化な
どを行ない、また、保護されたカルボキシ基のあ
るときはこれを除去するなどの操作を、それぞれ
β−ラクタム抗生物質の化学における常法を用い
て実施することができる。 例えば、カルボン酸に有機溶媒または無機溶媒
中、有機または無機塩基を混合すれば塩を得る。
これを濃縮する方法、凍結乾燥する方法、難溶性
溶媒を加えて晶出または析出させる方法など、常
法により処理して塩を固体化することもできる。 カルボン酸にエステル化剤（臭化ｐ−ニトロベ
ンジル、塩化シクロプロピルメチル、よう化ピバ
ロイルオキシメチル、よう化アセトキシメチル、
よう化エトキシカルボニルオキシエチルなど）を
脱酸剤（トリエチルアミン、ピコリンなど）の存
在下、−20〜30℃で１〜５時間作用させれば対応
するエステルを形成できる。その他のカルボキシ
保護基としては他種エステル類、アミド、ヒドラ
ジド、酸無水物などがあり、それぞれ常法に従つ
て合成できる。 保護カルボキシは、その保護基に固有の方法を
適用して除去できる。例えばβ−ハロアルキルエ
ステルの還元分解、第三級エステルの酸脱離、ア
ラルキルエステルのルイス酸分解または接触還元
分解、アルキル、アラルキルエステルの塩基処理
などである。 化合物（）（）は不安定なため、各処理は
緩和な条件下に行なうのが望ましい。 これらの方法には、例えばMcOmie著
“protective Groups in Organic Chemistry”
（Plenum Press London（1973）第183頁以下に記
載の公知反応、公知条件などを適用することもで
きる。 ３ 付加反応 カルバペネム化合物(2)に付加反応試薬HRを作
用させれば対応するカルバペナム化合物（27）を
製造することができる。 （式中、Ａ，COB，Ｒ，Ｗ，Ｘおよび波線は
前記と同意義） ここに付加反応試薬としては、水素、メルカプ
タン類などが用いられる。メルカプタン類を作用
させるときは塩基（トリエチルアミン、アルカリ
金属炭酸塩など）を、水素を付加させるときは接
触還元触媒（白金、パラジウム、ニツケルなど）
を、それぞれ反応促進剤として加えることができ
る。これらの反応は不活性溶媒（テトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、アルコール、アセトニトリ
ル、酢酸エチルなど）中、０〜100℃で１〜５時
間原料と試薬を接触させることにより実施する。 このような反応には、例えばJCS，Chem，
Comm.1980，185；特開昭54−76593；特開昭54
−151996；特開昭54−20194；特開昭55−73681な
どの条件を援用することもできる。 ４ 脱離による二重結合導入 （式中、Ａ，COB，Ｒ，Ｗ，Ｘおよび波線は
前記と同意義） カルバペナム化合物（27）のＷがハロゲンのと
きは不活性溶媒（アセトニトリル、クロロホル
ム、トリクロロエタンなど）中、塩基（トリエチ
ルアミン、DBN、DBUなど）と−10〜50℃で１
〜５時間反応させるとハロゲン化水素が脱離して
カルバペネム（28a）（28b）を製造できる。 Ｗが水素でＲが脂肪族または芳香族のスルフイ
ニルであるときは、ハロゲン化剤（ヨードベンゼ
ンジハライド、塩化オキサリル、ハロゲン化チオ
ニル、五塩化りんなど）を作用させると前記反応
の原料（Ｒ＝スルフイニル）を得る。 Ｗが水素でＲがチオ基であるときは、これに酸
化剤（ｍ−クロロ過安息香酸、過フタル酸、過酢
酸、ヨードベンゼンジクロリド、ヨードベンゼン
ジクロリド−水など）を常法により作用させてス
ルフイニル基として前記ハロゲン化の原料とする
ことができる。 また、化合物（27）においてＷが水素で、Ｒが
アルキルスルフイニルのときは、塩化チオニルの
如きハロゲン化剤を作用させると、スルフイニル
の還元と脱ハロゲン化水素が進行して、一挙にＲ
がアルキルチオであるカルバペネム（28）が生成
する。この反応は文献には未だ見当らない。 類似反応は他系列のカルバペネムの化学文献に
も記載されており、これを準用することも可能で
ある。たとえばJCS，Chem.Comm.，1980，
185；特開昭55−73681；特開昭54−76593などは
代表例である。 ５ 二重結合の移動 有機または無機溶媒中、塩基の存在下に化合物
(2)の二重結合が移動し、一定時間後に位置異性体
の比率は一定の値に落ちつく。 （式中、Ａ，COB，Ｒ，Ｘおよび波線は前記
と同意義） ここに用いる塩基はDBU、DBN、芳香族塩
基、第三級アミン、第二級アミンなどである。
DBU、DBNなどの強塩基を用いると後記ジオキ
ソラン環開裂反応が同時に進行する。 共役(2)／非共役（29）両位置異性体の比率は、
各置換基や試薬濃度、溶媒、温度などの条件によ
り変化する。 類似反応はJOS.，45．1135，1142（1980）；特
開昭54−66696にも記載があり、これらの条件を
準用することもできる。 ６ β−ケトカルボキシレートのエノール化 （式中、Ａ，COB，Ｒ，Ｘおよび波線は前記
と同意義） オキソカルボキシレート(4)のケト基は、エノー
ル化するので、スルホン酸の反応性誘導体（ｐ−
トルエンスルホン酸、ｐ−ブロムフエニルスルホ
ン酸、ｐ−ニトロフエニルスルホン酸、２，４，
６−トリイソプロピルフエニルスルホン酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸などの芳香族ま
たは脂肪族スルホン酸の酸無水物、酸ハロゲン化
物など）を作用させれば相当するエノールスルホ
ネートが生成する。この反応は不活性溶媒中、脱
酸剤（トリエチルアミン、ジイソプロピルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、ピペリジンなど、脂
肪族アミン；ピリジン、ピコリン、ルチジンなど
芳香族塩基）の存在下、10分ないし４時間、−20
℃〜40℃に保持して実施する。また、ハロゲン化
剤（ハロゲン化りん、ハロゲン化アリールりん、
オキシハロゲン化りん、ジアリールクロロホスフ
エート、ハロゲン化オキサリル、ハロゲン化チオ
ニルなど）を同様な条件下に反応させれば、相当
するエノールハロゲン化物が生成する。 生成するエノールスルホネート、エノールハラ
イド(2)は常法により単離することができる。 ７ 置換反応 （式中、Ａ，COB，Ｘおよび波線は前記と同
意義；R^aは脱離基；R^bは求核基；をそれぞれ示
す） 化合物(2)のR^aが脱離基（ハロゲン、脂肪族ま
たは芳香族のスルホニルオキシなど）のとき
（2a）は、R^bを求核基とする求核試薬を作用させ
れば、求核基置換体（2b）を製造できる。 ここに求核試薬としては、アジ化水素酸塩類、
置換チオ尿素類、チオアミド、脂肪族、芳香族お
よび複素環チオール、ジアルキルスルホキサイ
ド、アルコール、アミン、チオシアン酸その他活
性水素をもつ化合物およびその塩を例示できる。
要すれば、反応液中に酸受容剤を加えて反応を促
進させることができる。この酸受容剤には無機塩
基、脂肪族、芳香族のアミン類や芳香族塩基も用
いることがきる。反応は通常、不活性溶媒中、−
10〜100℃で30分ないし５時間で完了する。 ８ ジオキソラン環開裂反応 ６位に２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４
−イル基を有する２−アゼチジノン誘導体（）
に無機塩基（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウ
ム、炭酸カリウム、水酸化カルシウムなど）また
は有機塩基（DBN、DBNなど）を作用させると
対応するアリルアルコール誘導体（）を得る。 この反応は新反応である。 （式中、Ａ，Ｘ，Ｙ，Ｚ、波線および＋＋＋＋
線は前記と同意義を示す） 反応温度は通常−10〜50℃、反応時間はDBN、
DBUのときは約１分〜５時間である。反応はハ
ロゲン化炭化水素（ジクロロメタン、クロロホル
ム、トリクロルエタン、クロロベンゼンなど）、
ニトリル（アセトニトリル、ベンゾニトリルな
ど）、アルコール（メタノール、エタノールなど）
その他の系列に属する含水または無水の工業用溶
媒中で実施するのが好ましい。 Ｏ，Ｎ−ビストリアルキルシリルアセトアミド
などのシリル化剤の共存下に反応させると生成物
であるアリルアルコール（）のOH基がシリル
された生成物がとれてくる。この場合は希アルコ
ール中、室温に１〜５時間放置するか、エーテル
系溶媒中含水酢酸とテトラエチルアンモニウムフ
ルオライドを作用させれば所望のアリルアルコー
ルを得る。この迂回方法は生成物単離手段を効率
化する点で改良された均等方法である。 ２−ヒドロキシアルキリデンのヒドロキシメチ
ルとアゼチジノンのカルボニルがSynの位置にあ
ると不安定で、後処理中に分離し、主としてanti
体がとれる場合もある。反応溶媒として低極性の
ジクロロメタンやクロロホルムを用いる時と、高
極性のアセトニトリルを用いるときでは、主とし
て生成するアリル基のヒドロキシメチルとラクタ
ムカルボニルの幾何学的位置が逆転する。この関
係を利用して、原料物質の構造に適した溶媒を選
択すれば、目的物質の収率を向上させることがで
きる。 ９ 補足説明 第１〜８項に記載した反応の操作に当つては、
要すれば常用ないし公知の手段もしくはその変形
を用いることができる。たとえば記載した反応温
度、反応時間などは原料の種類、濃度などにより
変更可能であつて、限定的に解すべきではない。
例示試薬、溶媒なども、適当な工業用材料の代表
例であつて、当然同効他品目も利用できることを
示しており、限定的意味はない。 反応液中に生成した目的物は通常、溶媒を濃
縮、抽出などにより除去し、残存原料、副生成物
などを分配、洗滌、吸着、留去、クロマトグラフ
イー沈澱、溶解などにより除く。得られた生成物
は再結晶、再沈澱、クロマトグラフイー、凍結乾
燥などにより精製することができるなど、それぞ
れ常法を適用して精製することができる。試薬は
原料に対し当モル以上、好ましくは１〜５当量、
とくに１〜２当量を用いる。引用文献中、JACS
は米国化学会誌、JCSは英国化学会誌、JOCは
ザ・ジヤーナル・オブ・オーガニツク・ケミスト
リーを表わすものとする。 構造式はいずれも相対的立体配置を示すものと
する。 〔実施例〕 以下に実施例を示して本発明の態様を説明す
る。 化合物符号は物理定数表記号と表中の化合物番
号で示す。 濃縮は減圧下に通常は乾固するまで行う。 乾燥は硫酸マグネシウムで行う。 シリカゲルクロマトグラフイーは、E.Merck社
（西ドイツ、ダルムシユタツト）のローバールカ
ラム上、ベンゼン−酢酸エチル混液を用いて展開
する。 （略号）Bu＝ブチル Et＝エチル ONB＝ｏ−ニトロベンジル Ph＝フエニル PNB＝ｐ−ニトロベンジル POM＝ピバロイルオキシメチル ２−オキソジオキソラン環４位の絶体配置は未
確定なので便宜的にａ系列およびｂ系列と命名
し、構造式に併記した。 表Ａ〜Ｍで、IR値はcm^-1で示し、Ex.No.は製法
記載実施例番号を示す。 実施例 １ ４−アリル−３−ヒドロキシアセチル−１−ｔ
−ブチルジメチルシリル−２−アゼチジノン(ii) ジイソプロピルアミン1.60ｇをテトラヒドロフ
ラン40mlにとかし、窒素気流中−78℃に冷却しつ
つｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（1.6N、
15ml）を加えたのち０℃に温め、30分間かきまぜ
る。この溶液を−78℃に冷却し、アゼチジノン(i)
5.10ｇをテトラヒドロフラン20mlにとかした溶液
を滴下し、30分間かきまぜる。混合液に１，４−
ジオキサスピロ〔5.4〕デカン−２−オン3.75ｇ
のテトラヒドロフラン10ml溶液を滴下して同温度
１時間かきまぜる。反応液に酢酸1.80ｇを加えた
のち、食塩水にあけ、酢酸エチルで抽出し、乾燥
し、溶媒留去する。残留物をシリカゲルクロマト
で処理すれば原料アゼチジノン(1)2.0ｇとケトー
ル(ii)3.0ｇを得る。ケトール(ii)： IR：ν^CHCl3 _nax1715，1740cm^-1。 NMR：δ^CDCl3 _ppn0.23（ｓ，3H）、0.30（ｓ，3H）、
1.00（ｓ，9H）、2.1−2.9（br ｍ，2H）、3.5−
3.8（br，1H）、4.0−4.5（ｍ，4H）、4.95−6.2
（ｍ，3H）。 実施例 ２ ４−アリル−１−ジメチル−ｔ−ブチルシリル
−３−（１，２−ジヒドロキシ−２−プロピル）
−２−アゼチジノン（Ａ−３，４） テトラヒドロフラン50mlにジイソプロピルアミ
ン3.2ｇと1.6N−ｎ−ブチルリチウムのヘキサン
溶液20mlからリチウムジイソプロピルアミド溶液
を作る。これを−78℃に冷却し、窒素気流中アゼ
チジノン(i)4.50ｇをテトラヒドロフラン10mlにと
かして加え、40分間かきまぜる。これにヒドロキ
シアセトン・トリメチルシリルエーテル7.5mlを
加えて30分間かきまぜる。食塩水と酢酸エチルと
を反応液に加え、酢酸エチル層を分取する。これ
を乾燥し、濃縮する。残留物をメタノール30mlに
とかし、酢酸３mlを加えて一夜室温に放置する。
反応液を濃縮し、残留物をシリカゲル・クロマト
グラフイーにより精製すればベンゼン−酢酸エチ
ル（１：１）混液で流出する分画から標記ジオー
ル(A)の６位側鎖のα位における立体異性体（Ａ−
３）3.02ｇと同（Ａ−４）1.30ｇを得る。 実施例 ３ ４−アリル−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−
３−（１，２−ジヒドロキシエチル）−２−アゼ
チジノン（Ａ−１，２） ケトール(ii)3.1ｇをメタノール30mlにとかし、−
78℃に冷却下水素化ほう素ナトリウム250mgを加
えて同温度に１時間かきまぜる。反応液を酢酸エ
チルでうすめ、食塩水で洗い、乾燥し、溶媒留去
する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフすれ
ばジオール(A)の立体異性体（Ａ−１）1.92ｇを先
に流出する分画より、立体異性体（Ａ−２）0.76
ｇを次に流出する分画より単離できる。 実施例 ４ ４−アリル−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−
３−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４
−イル）−２−アゼチジノン（Ｂ−１，２） ジオール（Ａ−１）1.92ｇとピリジン1.5mlを
ジクロロメタン20mlにとかし、−20℃に冷却しつ
つホスゲンのトルエン溶液（2.6N、3.0ml）を加
え、次いで０℃に温めて１時間かきまぜる。反応
液を酢酸エチルでうすめ、水洗し、乾燥し、溶媒
を留去すればジオキソラン（Ｂ−１）2.1ｇを得
る。 同様の方法でジオール（Ａ−２）0.76ｇからジ
オキソラン（Ｂ−２）0.80ｇを得る。 実施例 ５ ４−アリル−１−ｔ−ブチルジメチルシリル−
３−（４−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）−２−アゼチジノン（Ｂ
−３，４） ジオール（Ａ−３）3.02ｇをジクロルメタン20
mlとピリジン1.60ｇの混液にとかし、氷冷下にホ
スゲンのトルエン溶液（3M、3.6ml）を加えて30
分間かきまぜる。反応液を酢酸エチルで希釈し、
水洗し、乾燥したのち濃縮すればジオキソラン
（Ｂ−３）3.10ｇを得る。 同様にしてジオール（Ａ−４）1.30ｇからジオ
キソラン（Ｂ−４）1.54ｇを得る。 実施例 ６ ４−アリル−３−（２−オキソ−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）−２−アゼチジノン（Ｃ
−１，２） ジオキソラン（Ｂ−１）2.1ｇと酢酸1.0mlをテ
トラヒドロフラン20mlにとかし、ふつ化テトラエ
チルアンモニウム・２水和物1.5ｇを加え、室温
で１時間かきまぜる。反応液をジクロルメタンで
うすめ、食塩水で洗い、乾燥し、溶媒留去する。
残留物をシリカゲルクロマトグラフして精製すれ
ばラクタム（Ｃ−１）1.26ｇを得る。 同様にジオキソラン（Ｂ−２）0.69ｇからラク
タム（Ｃ−２）0.49ｇを得る。 実施例 ７ ４−アリル−３−（４−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−アゼ
チジノン（Ｃ−３，４） ジオキソラン（Ｂ−３）4.50ｇをテトラヒドロ
フラン30mlと酢酸1.6mlの混液にとかし、これに
ふつ化テトラエチルアンモニウム・２水和物2.5
ｇを加えて室温で１時間かきまぜる。反応液を酢
酸エチルでうすめ、食塩水で洗い、乾燥したのち
濃縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフ
イーにより精製すればラクタム（Ｃ−３）2.81ｇ
を得る。 同様にしてジオキソラン（Ｂ−４）1.33ｇから
ラクタム（Ｃ−４）0.90ｇを得る。 実施例 ８ ３−（４−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）−４−（２−オキソプロピ
ル）−２−アゼチジノン（Ｃ−５） ジオキソラン（Ｂ−５）1.62ｇ、ふつ化テトラ
エチルアンモニウム２水和物1.38ｇおよび酢酸
0.5mlをテトラヒドロフラン10mlにとかし、室温
で２時間かきまぜる。反応液を酢酸エチル50mlで
うすめ、飽和食塩水で洗い、乾燥したのち溶媒留
去する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフイ
ーにより精製すれば、ベンゼン−酢酸エチル
（１：５）混液で流出する分画から標記ラクタム
（Ｃ−５）895mgを得る。 実施例 ９ ３−（４−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）−４−（２−オキソプロピ
ル）−２−アゼチジノン（Ｃ−６） アセトニトエステル（Ｂ−６）1.2ｇ、ふつ化
テトラエチルアンモニウム２水和物３ｇと酢酸
0.4mlをテトラヒドロフラン10mlにとかし、室温
で２時間かきまぜる。反応液を酢酸エチル50mlで
うすめ、飽和食塩水で洗い、乾燥し、溶媒留去す
る。残留物をシリカゲル・クロマトグラフイーに
より精製すれば酢酸エチル−ベンゼン（５：１）
混液で流出する分画から標記ラクタム（Ｃ−６）
535mgを得る。 実施例 10 α−〔４−アリル−３−（４−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−
アゼチジノン−１−イル〕グリコール酸（Ｄ−
10，11） ラクタム（Ｃ−３）211mgとグリオキシル酸水
和物160mgとをジメチルホルムアミド１mlにとか
し、モレキユラー・シーブズ（4A）0.6ｇを加え
て室温にて一夜放置する。反応液を酢酸エチルで
うすめ、飽和食塩水で洗い、乾燥し、濃縮すれば
グリコール酸（Ｄ−10）330mgを得る。 同様の方法でラクタム（Ｃ−４）b363mgから
グリコール酸（Ｄ−11）610mgを得る。 実施例 11 α−〔４−アリル−３−（４−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−
アゼチジノン−１−イル〕グリコール酸・ｏ−
ニトロベンジルエステル（Ｄ−５） ラクタム（Ｃ−３）0.75ｇとグリオキシル酸・
ｏ−ニトロベンジルエステル0.78ｇとをテトラヒ
ドロフラン10mlにとかし、トリエチルアミン20μl
を加えて室温に２日間放置したのち、溶媒留去す
る。残留物を酢酸エチルにとかし、亜硫酸水素ナ
トリウム水：食塩水で順次洗い、乾燥、溶媒留去
すれば粗製の標記グリコレート（Ｄ−５）1.80ｇ
を得る。 実施例 12 α−〔４−アリル−３−（２−オキソ−１，３−
ジオキソラン−４−イル〕−２−アゼチジノン
−１−イル〕−α−トリフエニルホスホラニリ
デン酢酸・ｐ−ニトロベンジルエステル（Ｅ−
１，２） ラクタム（Ｃ−１）260mgのグリオキシル酸・
ｐ−ニトロベンジルエステル300mgをテトラヒド
ロフラン４mlにとかし、トリエチルアミン20μlを
加えて室温に一夜放置する。反応液を濃縮すれば
グリコレート（Ｄ−１）を得る。これをテトラヒ
ドロフラン10mlにとかし、窒素気流中−40℃に冷
却し、２，６−ルチジン0.30mlと塩化チオニル
0.15mlを加えて−30℃〜−20℃で１時間かきまぜ
る。反応液を濃縮乾固すれば対応するクロロアセ
テートを得る。これにジオキサン４ml、２，６−
ルチジン0.2ml、とトリフエニルホスフイン0.40
ｇを加え、窒素気流中室温下に一夜かきまぜる。
反応液を酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥、溶媒
留去する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフ
イーにより精製すればホスホラン（Ｅ−１）589
mgを得る。 同様にしてラクタム（Ｃ−２）233mgから対応
するグリコレートとクロロアセテートを経てホス
ホラン（Ｅ−２）490mgを得る。 実施例 13 α−〔３−（４−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソラン−４−イル）−４−（２−オキソプ
ロピル）−２−アゼチジノン−１−イル〕−α−
トリフエニルホスホラニリデン酢酸・ｐ−ニト
ロベンジルエステル（Ｅ−９，10） (1) ラクタム（Ｃ−５）795mgとトリエチルアミ
ン20μlとグリオキシル酸・ｐ−ニトロベンジル
エステル１水和物954mgをテトラヒドロフラン
10mlにとかし、モレキユラー・シーブズ（4A）
を加えて室温で３時間かきまぜる。反応液を濃
縮乾固して得られる残留物を酢酸エチル20mlに
とかし、飽和食塩水で洗い、乾燥し、溶媒留去
すればグリコレート（Ｄ−８）1.45ｇを得る。 これをテトラヒドロフラン20mlにとかし、塩
化チオニル475μlと２，６−ルチジン759μlを加
えて−20℃で２時間および０℃で30分間かきま
ぜる。反応液を過して不溶物を除き、溶媒留
去すれば対応するクロロアセテートを得る。 IR：ν^CHCl3 _nax1805，1780，1151cm^-1。 このクロロアセテートとトリフエニルホスフ
イン1.73ｇと２，６−ルチジン1.8mlをジオキ
サン５mlにとかし、モレキユラー・シーブズ
（4A）の存在下、室温で14時間かきまぜる。反
応液を過し、溶媒留去する。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフイーにより精製すれば、酢
酸エチルで流出する分画より標記ホスホラン
（Ｅ−９）1.15ｇを得る。 (2) 同様にしてラクタム（Ｃ−６）476mgからグ
リコレート（Ｄ−９）789mgを経てホスホラン
（Ｅ−10）590mgを得る。 実施例 14 α−〔４−アリル−３−（４−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−
アゼチジノン−１−イル〕−α−トリフエニル
ホスホラニリデン酢酸・ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（Ｅ−７，８） ラクタム（Ｃ−３）1.79ｇとグリオキシル酸・
ｐ−ニトロベンジルエステル1.93ｇをテトラヒド
ロフラン30mlにとかし、これにトリエチルアミン
40μlを加え、室温に一夜放置したのち、溶媒留去
する。残留物（Ｄ−６，７）をテトラヒドロフラ
ン25mlにとかし、−35℃に冷却し、２，６−ルチ
ジン1.73ｇと塩化チオニル1.45ｇを加え、反応液
を−35〜−20℃に保ち、1.5時間かきまぜたのち、
減圧濃縮して溶媒と試薬を留去する。残留物にジ
オキサン25mlと２，６−ルチジン1.0ml、トリフ
エニルホスフイン3.0ｇを加え、室温で一夜かき
まぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ、水洗、乾
燥、溶媒留去し、残留物をシリカゲル・クロマト
グラフイーにより精製すれば標記ホスホラン（Ｅ
−７）4.42ｇを得る。 同様にしてラクタム（Ｃ−４）0.75ｇからホス
ホラン（Ｅ−８）4.42ｇを得る。 実施例 15 α−〔４−アリル−３−（２−オキソ−１，３−
ジオキソラン−４−イル〕−２−アゼチジノン
−１−イル〕−α−トリフエニルホスホラニリ
デン酢酸・ピバロイルオキシメチルエステル
（Ｅ−３） グリコレート（Ｄ−２）536mgをジクロロメタ
ン15mlにとかし、−25℃に冷却したのち、ピリジ
ン144μlと塩化チオニル110μlを加え、同温で20分
間かきまぜる。反応液を水洗、乾燥、濃縮して対
応するクロロアセテート508mgを得る。これをジ
オキサン５mlにとかし、トリフエニルホスフイン
0.52ｇとビニルピリジン−スチレン共重合物1.5
ｇを加え、室温に一夜放置する。不溶物を去し
た反応液を濃縮乾固し、残留物をシリカゲル・ク
ロマトグラフイーにより精製すれば標記ホスホラ
ン（Ｅ−３）611mgを得る。 実施例 16 α−〔４−アリル−３−（４−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−
アゼチジノン−１−イル〕−α−トリフエニル
ホスホラニリデン酢酸ピバロイルオキシメチル
エステル（Ｅ−４，５） グリコレート（Ｄ−３）370mgをテトラヒドロ
フラン２mlにとかし、窒素気流中−30℃に冷却し
つつ、２，６−ルチジン215mgと塩化チオニル240
mgとを加えて30分間かきまぜる。反応液をテトラ
ヒドロフランでうすめ、不溶物を去したのち、
濃縮すれば対応するクロロアセテートを得る。 このクロロアセテートをジオキサン２mlと２，
４−ルチジン150μlの混合物にとかし、トリフエ
ニルホスフイン0.45ｇを加え、窒素気流中、室温
で４時間かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうす
め、水洗し、乾燥したのち濃縮する。残留物をシ
リカゲル・クロマトグラフイーにより精製すれば
ベンゼン−酢酸エチル（２：１）混液で流出する
分画からホスホラン（Ｅ−４）428mgを得る。 同様にしてグリコレート（Ｄ−４）540mgから
対応するクロロアセテートを経てホスホラン（Ｅ
−５）476mgを得る。 実施例 17 α−〔４−アリル−３−（４−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−
アゼチジノン−１−イル〕−α−トリフエニル
ホスホスホラニリデン酢酸・ｏ−ニトロベンジ
ルエステル（Ｅ−６） グリコレート（Ｄ−５）1.80ｇをテトラヒドロ
フラン10mlにとかし、窒素気流中−30℃に冷却
し、２，６−ルチジン0.76ｇと塩化チオニル0.86
ｇを加え、−30℃〜−20℃で30分間かきまぜる。
反応液を過して不溶物を除く。不溶物はテトラ
ヒドロフランで洗う。、洗液を合し、溶媒留去
して対応するクロロアセテートを得る。これをジ
オキサン10mlにとかし、２，６−ルチジン0.60ｇ
とトリフエニルホスフイン1.2ｇを加え、室温で
一夜かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ、
不溶物を取する。これをジクロロメタンにとか
し、水洗、乾燥、溶媒留去すれば結晶性残留物と
して標記ホスホラン（Ｅ−６）2.30ｇを得る。 実施例 18 ６−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４
−イル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプト−２−エン−２−カルボン酸・
ｐ−ニトロベンジルエステル（Ｆ−１，２） ホスホラン（Ｅ−１）589mgをジクロルメタン
10mlにとかし、−78℃に冷却してトリフルオロ酢
酸0.50mlを加えるとホスホニウム塩の溶液を得
る。これに青色を呈するまでオゾンを通じたの
ち、窒素で過剰のオゾンを追いだし、ジメチルス
ルフイド0.5mlを加え、室温で30分間かきまぜる。
反応液を濃縮乾固して得た残留物はアルデヒドを
含有する。これを酢酸エチル20mlにとかし、飽和
炭酸水素ナトリウム水10mlを加えて室温でかきま
ぜる。１時間後、析出する結晶を取し、水と酢
酸エチルで洗い、乾燥すればカルバペネム（Ｆ−
１）200mgを得る。mp172〜174℃。 同様の反応によりホスホラン（Ｅ−２）490mg
から対応するホスホニウム塩とアルデヒドを経て
カルバペネム（Ｆ−２）146ｇを得る。mp144〜
145℃を得る。 実施例 19 ６−（２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４
−イル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕２−ヘプテン−２−カルボン酸・ピバ
ロイルオキシメチルエステル（Ｆ−３） ホスホラン（Ｅ−３）0.60ｇをジクロルメタン
30mlにとかし、トリフルオロ酢酸１mlを加えてホ
スホニウム塩としたのち−65℃でオゾンを通す。
反応後、過剰のオゾンを窒素でおいだし、ジメチ
ルスルフイド２mlを加え、０℃で10分間かきまぜ
る。生成したアルデヒドを含む反応液を７％炭酸
水素ナトリウム水と水で洗い、溶媒留去する。残
留物を酢酸エチル−ジクロロメタン混液から再結
晶すれば標記カルバペネム（Ｆ−３）161mgを得
る。mp175〜177℃。 実施例 20 ６−（４−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕−２−ヘプテン−２−
カルボン酸・ピバロイルオキシメチルエステル
（Ｆ−４，５） ホスホラン（Ｅ−４）428mgをジクロルメタン
15mlにとかし、−78℃に冷却し、トリフルオロ酢
酸１mlを加えてホスホニウム塩(9)とする。これに
反応液が青色になるまでオゾンを通じたのち、過
剰のオゾンを窒素ガスで除去する。これにジメチ
ルスルフイド２mlを加えて、室温まで昇温し、１
時間かきまぜる。反応液を濃縮し、残渣を酢酸エ
チル10mlにとかし、飽和炭酸水素ナトリウム水10
mlを加えて室温で２時間、はげしくかきまぜる。
静置後、酢酸エチル層を分取し、乾燥し、濃縮す
る。残留物をシリカゲル・クロマトグラフイーに
より精製すればカルバペネム（Ｆ−４）150mgを
得る。 同様にしてホスホラン（Ｅ−５）476mgから対
応するカルボニルを経てカルバペネム（Ｆ−５）
160mgを得る。 実施例 21 ６−（４−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕−２−ヘプテン−２−
カルボン酸・ｐ−ニトロベンジルエステル（Ｆ
−６，７） (1) ホスホラン（Ｅ−７）1.10ｇをジクロロメタ
ン30mlにとかし、−60℃に冷却してトリフルオ
ロ酢酸２mlを加えてホスホニウム塩とし、次い
で青色を呈するまでオゾンを通じる。窒素を通
じて過剰のオゾンを除いたのち、ジメチルスル
フイド２mlを加えて室温で１時間かきまぜたの
ち、溶媒留去する。残留物を酢酸エチル20mlに
とかし、飽和炭酸水素ナトリウム水20mlと室温
で１時間かきまぜたのち、静置し、酢酸エチル
層を分取する。これを水洗、乾燥、溶媒留去す
る。残留物をエーテル−ベンゼン混液で結晶化
させれば標記カルバペネム（Ｆ−６）0.35ｇを
得る。 (2) 同様にしてホスホラン（Ｅ−８）1.23ｇより
標記カルバペネム（Ｆ−７）317mgを得る。 実施例 22 ６−（４−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）−７−オキソ−１−アザ
ビシクロ〔３，２，０〕−２−ヘプテン−２−
カルボン酸・ｏ−ニトロベンジルエステル（Ｆ
−８） ホスホラン（Ｅ−６）2.30ｇをジクロロメタン
35mlにとかし、−50℃に冷却し、トリフルオロ酢
酸２mlを加えてホスホニウム塩とする。この溶液
が青色に呈するまで、これにオゾンを通じたの
ち、過剰のオゾンを窒素で除去する。反応液にジ
メチルスルフイド2.5mlを加えて室温で１時間か
きまぜたのち、溶媒留去すれば対応するアルデヒ
ドを得る。これを酢酸エチル20mlにとかし、飽和
炭酸水素ナトリウム水20mlを加えてはげしくかき
まぜると不溶物が析出し出す。反応液を一夜放置
し、不溶物を取する。これを水、酢酸エチルで
洗うと標記カルバペネム（Ｆ−８）800mgを得る。 実施例 23 ３−アセトアミドビニルチオ−６−（４−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−
イル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕−２−ヘプテン−２−カルボン酸・ｐ
−ニトロベンジルエステル（Ｆ−14） ホスホラン（Ｅ−11）2.16ｇとジメチルホルム
アミド10滴をアセトニトリルにとかし、塩化チオ
ニル0.24mlを加えて室温で４時間かきまぜる。反
応液にピリジン0.31mlを加え、氷冷下シルバー・
２−アセトアミドエテニルチオレート1.1ｇを加
えて２時間かきまぜる。反応液をハイフロ・スー
パー・セル層を通して過して得られた液をク
ロマトグラフして、５〜10％エタノール含有酢酸
エチルで流出する分画からカルボニル化合物（Ｅ
−12）0.5ｇを得る。 このカルボニル化合物（Ｅ−12）をトルエン
150ml中30時間還流する。反応液を溶媒留去し、
残留物をシリカゲル・クロマトグラフイーにより
分離すれば原料（Ｅ−12）422mgと標記カルバペ
ネム（Ｆ−14）９mgを得る。回収原料をさらに還
流環化させれば、標記カルバペネム（Ｆ−14）53
mgを得る。 実施例 24 ３−メチル−６−（４−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソラン−４−イル）−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−２−ヘ
プテン−２−カルボン酸・ｐ−ニトロベンジル
エステル（Ｆ−９，10） (1) ホスホラン（Ｅ−９）1.15ｇをトルエン50ml
にとかし、窒素気流中15時間加熱還流する。反
応液を濃縮乾固、得られる残留物をクロマトグ
ラフして精製すれば酢酸エチル−ベンゼン
（３：１）混液で流出する分画から標記カルバ
ペネム（Ｆ−９）435mgを得る。 (2) 同様にしてホスホラン（Ｅ−10）590mgから
カルバペネム（Ｆ−10）180mgを得る。 実施例 25 ４−カルボキシメチル−１−ｔ−ブチルジメチ
ルシリル−３−（４−メチル−２−オキソ−１，
３−ジオキソラン−４−イル）−２−アゼチジ
ノン（Ｂ−７） 実施例４のジオキソラン（Ｂ−２）2.4ｇをジ
クロロメタン100mlにとかし、−70℃にて液が青色
を示すまでオゾンを通す。窒素ガスを通じて過剰
のオゾンを除去したのち、ジメチルスルフイド
6.6mlを加えて室温に戻し、１時間かきまぜる。
反応液を水洗、乾燥し、濃縮する。残渣をアセト
ン30mlにとかし、氷冷下にやや過剰のジヨーンズ
（Jone′s）試薬を滴下したのち10分間かきまぜる。
反応液にメタノールを加え、20分間かきまぜ、酢
酸エチル200mlでうすめ、ハイフロスーパーセル
層を通じて過する。得られた液を濃縮したの
ち、５％炭酸水素ナトリウム水で洗い、酸性物質
を抽出する。得られた水層をジクロロメタンで２
回洗つたのち、塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗い、乾燥、濃縮乾
固する。残留物をエーテル中でかきまぜれば標記
カルボン酸（Ｂ−７）0.92ｇを得る。 実施例 26 ３−（４−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）−４−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルアセチルメチル−２−アゼ
チジン（Ｃ−７） カルボン酸（Ｂ−７）0.92ｇをテトラヒドロフ
ラン15mlにとかし、Ｎ，N′−カルボニルジイミ
ダゾール480mgを加え、室温で６時間かきまぜる。
これに、マロン酸・モノ−ｐ−ニトロベンジルエ
ステル・マグネシウム塩1.5当量のテトラヒドロ
フラン15ml溶液を加え、室温で７時間かきまぜ
る。反応液を酢酸エチル200mlでうすめ、水洗、
乾燥し、溶媒を留去する。残留物0.9ｇをテトラ
ヒドロフラン５mlにとかし、酢酸100μlとふつ化
テトラエチルアンモニウム２水和物321mgを氷冷
下に加える。５分後、酢酸エチル50mlでうすめ、
水洗、乾燥し、溶媒を留去する。残留物をシリカ
ゲルクロマトグラフイーで精製すれば標記ケトエ
ステル（Ｃ−７）230mgを得る。 実施例 27 ３−（４−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）−４−ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルジアゾアセチルメチル−２
−アゼチジノン（Ｃ−８） ケトエステル（Ｃ−７）290mgをアセトニトリ
ル36mlにとかし、氷冷下にトリエチルアミン
149μlとｐ−トルエンスルホニルアジド211mgを加
えて30分間かきまぜる。反応液を酢酸エチル100
mlでうすめ、水洗、乾燥、溶媒留去する。残留物
をシリカゲルクロマトグラフイーで精製すれば、
標記ジアゾケトン（Ｃ−８）279ｇを得る。 実施例 28 6α−（４−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）−３，７−ジオキソ−１
−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプタン−2α
−カルボン酸・ｐ−ニトロベンジルエステル
（Ｆ−９） ジアゾケトン（Ｃ−８）258mgをベンゼン30ml
に懸濁し、酢酸ロジウム触媒量を加え、75℃で30
分間かきまぜる。反応液の溶媒を留去し、残留物
をシリカゲル・クロマトグラフイーにより精製す
れば標記カルバペナム（Ｊ−10）211mgを得る。 実施例 29 α−〔３−（４−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソラン−４−イル）−４−カルボキシメ
チル−２−アゼチジノン−１−イル〕−α−ト
リフエニルホスホラニリデン酢酸・ｐ−ニトロ
ベンジルエステル（Ｅ−11） ホスホラン（Ｅ−７）3.33ｇをジクロルメタン
125mlにとかし、トリフルオロ酢酸3.5mlを加え、
−40〜−50℃に冷却し、溶液が青くなるまでオゾ
ンを通じる。５分後窒素ガスで過剰のオゾンを追
出したのち、ｍ−クロル過安息香酸１ｇをジクロ
ルメタン20mlにとかし加え、反応液をゆつくり昇
温して室温に至らせ一夜放置する。反応液を蒸発
乾固し、残留物をエーテル100ml中かきまぜると
生成したホスホニウムカルボン酸トリフルオロ酢
酸塩（Ｅ−13）3.59ｇが晶出する。これを取
し、酢酸エチル100mlにとかし、中性アルミナ５
ｇを加えてかきまぜる。不溶物を去した反応液
を溶媒留去すれば標記ホスホランカルボン酸（Ｅ
−11）2.35ｇを得る。 実施例 30 １−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（４−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４
−イル）−４−（２−オキソプロピル）−２−ア
ゼチジノン（Ｂ−５） ジオキソラン（Ｂ−３）1.73ｇと酢酸第二水銀
1.92ｇをメタノール10mlにとかし、室温で２時間
かきまぜる。この反応液を塩化第二銅、二水和物
3.09ｇと塩化パラジウム120mgとを含むメタノー
ル20mlに加え、60℃で１時間かきまぜる。冷後、
炭酸水素ナトリウム水でアルカリ性とし、不溶物
を去し、濃縮乾固する。残留物をシリカゲル・
クロマトグラフイーにより精製すれば、ベンゼン
−酢酸エチル（１：１）混液で流出する分画から
標記ジオキソラン（Ｂ−５）1.62ｇを得る。 実施例 31 １−ｔ−ブチルジメチルシリル−３−（４−メ
チル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４
−イル）−４−（２−オキソプロピル）−２−ア
ゼチジノン（Ｂ−６） ジオキソラン（Ｂ−４）1.6ｇと酢酸第二水銀
1.76ｇをメタノール10mlにとかし、室温で２時間
かきまぜる。この反応液を塩化第一銅二水和物
2.90ｇと塩化パラジウム100mgを含むメタノール
20mlに加えて60℃で１時間かきまぜる。冷後、飽
和炭酸水素ナトリウム水を加えアルカリ性とし、
不溶物を去、溶媒を留去する。残留物を酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、溶媒留去
する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフイー
で精製すれば酢酸エチル−ベンゼン（１：１）混
液で流出する分画から標記アセトニルジオキソラ
ン（Ｂ−６）1.2ｇを得る。 実施例 32 α−〔４−アリル−３−（２−オキソ−１，３−
ジオキソラン−４−イル）−２−アゼチジノン
−１−イル〕グリコール酸・ピバロイルオキシ
メチルエステル（Ｄ−２） ラクタム（Ｃ−１）478mgをＮ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド４mlにとかし、グリオキシル酸0.60
ｇとモレキユラー・シーブス（4A）1.0ｇを加え
て室温にて一夜かきまぜる。反応液を酢酸エチル
でうすめ、飽和食塩水で洗い、乾燥したのち、溶
媒留去すればグリコール酸（Ｄ−10）707mgを得
る。油状物。これをN.N−ジメチルホルムアミ
ド3.5mlにとかし、炭酸カリウム168mgとピバリン
酸・ヨードメチルＩ−POM0.7mlを加え、室温で
15分間かきまぜる。反応液を水中に注ぎ、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥、溶媒留去
する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフイー
で精製すれば標記グリコレート（Ｄ−２）536mg
を得る。 実施例 33 α−〔４−アリル−３−（４−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）−２−
アゼチジノン−１−イル〕グリコール酸・ピバ
ロイルオキシメチルエステル（Ｄ−３，４） グリコール酸（Ｄ−10）330mgをジメチルホル
ムアミド１mlにとかし、炭酸カリウム72mgとピバ
リン酸・ヨードメチル（Ｉ−POM）0.4ｇを加え
て室温にて２時間かきまぜる。反応液を酢酸エチ
ルでうすめ、チオ硫酸ナトリウムを含む飽和炭酸
水素ナトリウム水および食塩水で洗い、乾燥し、
濃縮すればグリコレート（Ｄ−３）370mgを得る。 同様にして、グリコール酸（Ｄ−11）445mgか
らグリコレート（Ｄ−４）540mgを得る。 実施例 34 ３−メチル−６−（４−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソラン−４−イル）−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−２−ヘ
プテン−２−カルボン酸・ピバロイルオキシメ
チルエステル（Ｆ−10） カルバペネム（Ｆ−９）20mgを酢酸エチル４ml
にとかし、５％パラジウム炭20mgの存在下水素気
流中接触還元する。１時間反応後、５％パラジウ
ム炭10mgを追加し、さらに２時間ふりまぜる。不
溶物を去した反応液を濃縮乾固すれば対応する
標記カルバペネムのカルボン酸を得る。これをジ
メチルホルムアミド１mlにとかし、−10℃に冷却
し、ピバリン酸ヨードメチルエステル50mgとトリ
エチルアミン5μlを加えて１時間かきまぜる。反
応液を酢酸エチル10mlでうすめ、飽和食塩水で洗
い、乾燥し、溶媒留去する。残留物をクロマトグ
ラフして精製すれば酢酸エチル−ベンゼン混液で
流出する分画から標記カルバペネムエステル（Ｆ
−10）７mgを得る。 実施例 35 ３−メチル−６−（４−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソラン−４−イル）−７−オキ
ソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−２−ヘ
プテン−２−カルボン酸ナトリウム (1) カルバペネム（Ｆ−９）31mgと炭酸水素ナト
リウム51mgを酢酸エチル−水（１：１）混合物
８mlにとかし、５％パラジウム炭31mgの存在
下、水素気流中接触還元する。20分間に水素６
mlを吸収した反応液を過して不溶物を除き、
水層を分取する。これを常法により凍結乾燥す
れば標記カルボン酸ナトリウム塩（Ｍ−２）13
mgを得る。 実施例 35A ３−メチル−６−（４−メチル−２−オキソ−
１，３−ジオキソラン−４−イル）７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−２−ヘプ
テン−２−カルボン酸ナトリウム塩 カルバペネム（Ｆ−10）20mgと炭酸水素ナトリ
ウム17mgを酢酸エチル−水（１：1v／ｖ）８ml
にとかし、５％パラジウム炭20mgの存在下、水素
気流中接触還元する。室温、30分間に水素4.5ml
を吸収する。反応液を過したのち、水層を分取
し、凍結乾燥すれば標記カルバペネムナトリウム
塩（Ｍ−１）10mgを得る。 実施例 36 ３−アセトアミドエチルチオ−６−（４−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−
イル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタン−２−カルボン酸・ピバロイ
ルオキシメチルエステル（Ｊ−９） ペネムエステル（Ｆ−４）368mgをテトラヒド
ロフラン10mlとジメチルホルムアミド1.5mlの混
液にとかし、Ｎ−アセチルシステアミン0.12mlと
炭酸カリウム69mgを加える。室温で15分間かきま
ぜたのち、酢酸エチルでうすめ、水、炭酸水素ナ
トリウム水、食塩水で洗い、乾燥し、溶媒留去す
る。残留物を逆相シリカゲル・クロマトグラフイ
ーで精製すれば、アセトニトリルで流出する分画
より標記ペナムエステル（Ｊ−９）522mgを得る。
これは２位および３位における立体異性体の混合
物である。 実施例 37 ３−アセトアミドエチルチオ−６−（４−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−
イル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕ヘプタン−２−カルボン酸・ｐ−ニト
ロベンジルエステル・（Ｊ−５，６，７） カルバペネム（Ｆ−６）194mgをテトラヒドロ
フラン５mlをＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド0.75
mlの混液にとかし、Ｎ−アセチルシステアミン
71μlと炭酸カリウム20mgを加えて室温で2.5時間
かきまぜる。反応液を酢酸エチルでうすめ、水
洗、乾燥、溶媒留去する。残留物をシリカゲル・
クロマトグラフイーにより分離すれば５％−10％
エタノール含有酢酸エチルで流出する分画より、
スルフイド（Ｊ−５〜７）の三立体異性体を極性
の低い順にＪ−５（2β，3β，6α）69mg；Ｊ−６
（2α，3β，6α）93mg；およびＪ−７（2α，3β，
6α）68mgを分離できる。 実施例 38 ３−メチルチオ−６−（４−メチル−２−オキ
ソ−１，３−ジオキソラン−４−イル）−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕ヘプ
タン−２−カルボン酸・ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（Ｊ−１，２，３） カルバペネム（Ｆ−６）163mgをテトラヒドロ
フラン4.2mlとジメチルホルムアミド0.6mlとの混
合物にとかし、氷冷下、炭酸水素カリウム17mgと
30％メチルメルカプタン・メタノール溶液0.134
mlを加えて１時間かきまぜる。反応液をジクロロ
メタンでうすめ、水洗、乾燥、溶媒留去する。残
留物をシリカゲル・クロマトグラフイーにより精
製すれば酢酸エチル−ベンゼン（１：１〜１：
２）混液で流出する分画から標記スルフイド（Ｊ
−１〜３）の三立体異性体Ｊ−１（2β，3β，6β）
90mg；Ｊ−２（2α，3β，6α）57mg；およびＪ−３
（2α，3α，6α）47mgを分離できる。 実施例 39 ６−（４−メチル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソラン−４−イル）−３−メチルチオ−７−
オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−２
−ヘプテン−２−カルボン酸・ｐ−ニトロベン
ジルエステル・スルホキシド（Ｆ−12） スルフイド（Ｊ−２）90mgをクロロホルム82ml
にとかし、ピリジン58μlと水29μlを加え、氷冷
し、ヨードベンゼンジクロリド130mgを加えて２
時間かきまぜる。反応液を溶媒留去し、残留物を
シリカゲル・クロマトグラフイーにより精製し、
酢酸エチルおよびクロロホルム−アセトニトリル
（１：１）混液で流出する分画からクロロスルホ
キシド（Ｊ−４）58mgを得る。このうち、47mgを
アセトニトリル0.5mlにとかし、トリエチルアミ
ン16μlを加えて室温に１時間放置する。反応液を
ジクロロメタン５mlでうすめ、水洗、乾燥、溶媒
留去する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフ
イーにより精製すれば、標記スルホキシド（Ｆ−
12）39mgを得る。 実施例 40 ６−（１−ヒドロキシメチルエチリデン）−３−
メチルチオ−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕−２−ヘプテン−２−カルボン
酸・ｐ−ニトロベンジルエステル・スルホキシ
ド（Ｇ−７） スルフイド（Ｊ−３）47mgを前例同様ヨードベ
ンゼンジクロリド２モルと処理してクロロスルホ
キシド（Ｊ−５）32mgを得、これをDBU1モル
（当量）以上と処理するとアリルアルコール（Ｇ
−８）10mgを得る。 実施例 41 ６−（１−ヒドロキシメチルエチリデン）−３−
メチルチオ−７−オキソ−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕−２−ヘプテン−２−カルボン
酸・ｐ−ニトロベンジルエステル・スルホキシ
ド（Ｇ−７，８） スルフイド（Ｊ−１）57mgを前例同様ヨードベ
ンゼンジクロリド２モルと処理してクロロスルホ
キシド（Ｊ−４）46mgを得、これをDBU1モル当
量以上と処理すればアリルアルコール（Ｇ−７と
Ｇ−８の混合物）16mgを得る。スルホキシドＳ→
Ｏ結合に関するエピマーの混合物である。この混
合物はシリカゲルクロマトグラフイーにより異性
体に分離できる。 実施例 42 ３−アセトアミドエチルチオ−６−（４−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−
イル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕−２−ヘプタン−２−カルボン酸・ｐ
−ニトロベンジルエステル・スルホキシド（Ｆ
−14） スルフイド68mgをクロロホルム5.4mlにとかし、
これにピリジン40μlと水20μlを加え、氷冷し、ヨ
ードベンゼンジクロリド80mgを加え３時間かきま
ぜる。反応液を酢酸エチルで抽出し、クロロスル
ホキシド（Ｊ−８）47mgを得る。これをアセトニ
トリル1.7mlにとかし、トリエチルアミン14μlを
加えて室温で３時間かきまぜる。反応液を濃縮乾
固し、残留物をエーテル中でかきまぜていると標
記スルホキシド（Ｆ−14）13mgを得る。 実施例 43 ３−アセトアミドエチルチオ−６−（４−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−
イル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕−（２または３）−ヘプテン−２−カル
ボン酸・ピバロイルオキシメチルエステル（Ｋ
−２，Ｆ−15） ｐ−ニトロベンジルエステルの場合と同様にし
てペナムエステル（Ｊ−９）439mgにｍ−クロロ
過安息香酸183mgを氷冷下に10分間作用させて対
応するスルホキシド411mgを得る。 これをジクロロメタン8.2ml中、塩化チオニル
72μlとピリジン230μlを氷冷下に30分作用させた
のち、常法により生成物を単離すれば標記カルバ
ペネム（Ｆ−15）49mgおよび非共役カルバペネム
（Ｋ−２）236mgを得る。 実施例 44 ３−アセトアミドエチルチオ−６−（４−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−
イル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕−３−ヘプテン−２−カルボン酸・ｐ
−ニトロベンジルエステル（Ｋ−１） (1) カルバペナム（Ｊ−５〜７混合物）910mgを
ジクロロメタン30mlにとかし、氷冷下にｍ−ク
ロロ過安息香酸312mgを加えて30分間かきまぜ
る。反応液を炭酸水素ナトリウム水と食塩水で
洗い、乾燥したのち、溶媒留去すれば対応する
スルホキシドの立体異性体混合物869mgを得る。
これをジクロロメタン15mlにとかし、氷冷下に
ピリジン410μlと塩化チオニル150μlとを加え
る。30分後、反応液に氷水とジクロロメタンを
加え、振りまぜたのち、有機層を分取する。こ
れを炭酸水素ナトリウム水と食塩水で洗い、乾
燥し、溶媒留去する。残留物をシリカゲル・ク
ロマトグラフイーにより分離すれば非共役カル
バペネム（Ｋ−１）322mgと原料カルバペナム
中の立体異性体（Ｊ−６）63mgとを15％イソプ
ロパノール含有酢酸エチルで流出する分画から
得ることができる。 実施例 45 ３−アセトアミドエチルチオ−6α−（４−メチ
ル−２−オキソ−１，３−ジオキソラン−４−
イル）−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，
２，０〕−２−ヘプテン−２−カルボン酸・ｐ
−ニトロベンジルエステル（Ｆ−16） カルバペナム（Ｆ−９）53mgをアセトニトリル
７mlに懸濁し、ジフエニルクロロホスフエイト
30μlとジイソプロピルエチルアミン25μlとを氷冷
下に加え、10分間かきまぜる。生成したエノール
クロリドの溶液に、氷冷下、ジイソプロピルエチ
ルアミン30μlとＮ−アセチルシステアミン15μlを
加え、50分間かきまぜる。反応液を酢酸エチル
100mlでうすめ、水洗、乾燥後、溶媒留去する。
残留物をシリカゲル・クロマトグラフイーにより
精製すれば、標記カルバペネム（Ｆ−16）49mgを
得る。 実施例 46 ６−（２−ヒドロキシエチリデン）−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−２−ヘプ
テン−２−カルボン酸・ピバロイルオキシメチ
ルエステル（Ｇ−１） カルバペネム（Ｆ−３）10mgをクロロホルム
0.5mlに懸濁し、１，５−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕−５−ウンデセンのトルエン溶液（1N，
3μl）を加え、室温で５分間かきまぜる。反応液
を水中に注ぎ酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥、溶媒留去すれば標記アリルアルコール
（Ｇ−１）８mgを得る。 実施例 47 ６−（２−ヒドロキシエチリデン）−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−２−ヘプ
テン−２−カルボン酸・ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（Ｇ−１） カルバペネム（Ｆ−１）33mgをジクロルメタン
１mlに懸濁し、１，５−ジアザビシクロ〔５，
４，０〕−５−ウンデセン（DBU）のトルエン溶
液（1N，10μl）を加え、室温でかきまぜると約
10分間でとけ終る。直ちに酢酸エチルでうすめ、
水洗、乾燥し、溶媒留去すればアリルアルコール
（Ｇ−１）28mgを得る。 同様にしてカルバペネム（Ｆ−２）32mgをアセ
トニトリル1.0ml中、氷冷下に1M−DBUのトル
エン溶液10μlを加えて10分間かきまぜる。反応液
を異性体ａの場合と同様に処理すればアリルアル
コール（Ｇ−１）30mgを得る。 実施例 48 ６−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）
−７−オキソ−１−アザビシクロ〔３，２，
０〕−２−ヘプテン−２−カルボン酸エステル
（Ｇ−３，４） (1) ピバロイルオキシメチルエステル カルバペネム（Ｆ−４）（Ｒ＝ピバロイルオ
キシメチル）110mgをジクロルメタン1.5mlにと
かし、Ｏ，Ｎ−ビストリメチルシリルアセトア
ミド0.073mlを加え、室温で５分間かきまぜる。
これに１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕
−５−ウンデセンのトルエン溶液（1M，
0.03μl）を加え、６分間放置する。反応液をシ
リカゲル柱を通し、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル
（１：１）混液およびジクロルメタン−酢酸エ
チル（１：１）混液で溶出する。流出液を濃縮
乾固すれば、それぞれトリメチルシリルエーテ
ル（Ｈ−１）135mgおよびアリルアルコール
（Ｇ−３）34mgを得る。 シリルエーテル（Ｈ−１）135mgをテトラヒ
ドロフラン１mlにとかし、テトラエチルアンモ
ニウム・クロリド76mgを加え、室温で１時間か
きまぜる。反応液を酢酸エチル20mlでうすめ、
不溶物を去し、溶媒留去する。残留物を前記
同様シリカゲルを用いて分離すれば標記アリル
アルコール（Ｇ−３）48mgを得る。 (2) ｐ−ニトロベンジルエステル カルバペネム（Ｆ−１）（Ｒ＝ｐ−ニトロベ
ンジル）78mgをアセトニトリル−ジクロルメタ
ン（１：１）４mlにとかし、前項方法に準じ、
Ｏ，Ｎ−ビストリメチルシリルアセトアミドと
１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕−５−
ウンデセンで処理すればシリルエーテル（Ｈ−
２）45mgと標記アリルアルコール（Ｇ−４）14
mgを得る。 シリルエーテル（Ｈ−２）74mgから前項の方
法に準じて加水分解すれば標記アリルアルコー
ル（Ｇ−４）を66％（40mg）の収率で得ること
ができる。 実施例 49 ６−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）
−７−オキソ−３−メチル−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕−２−ヘプテン−２−カルボン
酸・ピバロイルオキシメチルエステル（Ｇ−
６） カルバペネム（Ｆ−11）７mgをクロロホルム
0.5mlにとかし、室温にて１，５−ジアザビシク
ロ〔５，４，０〕−５−ウンデセン（1M／Ｌトル
エン溶液を加える。２分後、反応液を酢酸エチル
５mlでうすめ、飽和食塩水で洗い、乾燥し、溶媒
留去する。残留物は標記アリルアルコール（Ｇ−
６）１mgである。 実施例 50 ６−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）
−７−オキソ−３−メチル−１−アザビシクロ
〔３，２，０〕−２−ヘプテン−２−カルボン
酸・ｐ−ニトロベンジルエステル（Ｇ−５） カルバペネム（Ｆ−９）50mgをクロロホルム１
mlにとかし、室温にて１，５−ジアザビシクロ
〔５，４，０〕−５−ウンデセン（1M／Ｌトルエ
ン）5μlを加える。約１分後、反応液を酢酸エチ
ル５mlでうすめ、飽和食塩水で洗い、乾燥し、溶
媒留去する。残留物は標記アリルアルコール（Ｇ
−５）である。 実施例 51 ６−（２−ヒドロキシ−１−メチルエチリデン）
−３−メチルチオ−７−オキソ−１−アザビシ
クロ〔３，２，０〕−２−ヘプテン−２−カル
ボン酸・ｐ−ニトロベンジルエステル・スルホ
キシド（Ｇ−７） スルホキシド（Ｆ−12）12mgをクロロホルム
0.4mlにとかし、１，５−ジアザビシクロ〔３，
２，０〕−５−ウンデセンのトルエン溶液（1M−
2.7μl）を加えて室温に15分間放置する。反応液
を酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥、溶媒留去す
る。残留物15mgをシリカゲル・クロマトグラフイ
ーにより精製すればアリルアルコール（Ｇ−７）
４mgを得る。 実施例 52 ３−アセトアミドエチルチオ−６−（２−ヒド
ロキシ−１−メチルエチリデン）−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−２−ヘプ
テン−２−カルボン酸・ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（Ｇ−10） カルバペネム（Ｆ−16）31mgを重アセトニトリ
ルにとかし、１，５−ジアザビシクロ〔５，４，
０〕−５−ウンデセンのトルエン溶液（1N，
12μl）を加える。反応液を酢酸エチル30mlでうす
め、水洗、乾燥後、溶媒留去し、残留物をシリカ
ゲル・クロマトグラフイーにより精製すればアリ
ルアルコール（Ｇ−10）10mgを得る。 実施例 53 ３−アセトアミドエチルチオ−６−（２−ヒド
ロキシ−１−メチルエチリデン）−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−２−ヘプ
テン−２−カルボン酸・ｐ−ニトロベンジルエ
ステル（Ｇ−10） (1) カルバ−１−ペネム（Ｋ−１）257mgをジク
ロロメタン2.5mlにとかし、これにＯ，Ｎ−ビ
ストリメチルシリルアセトアミド137μlを加え
たのち、かきまぜながら１，５−ジアザビシク
ロ〔５，４，０〕−５−ウンデセン25μlを加え
る。２時間後、反応液をシリカゲル・クロマト
グラフイーに付し、ｎ−ヘキサン−ジクロロメ
タン−酢酸エチル−アセトニトリル（１：１：
１：１）混液で流出する分画よりアリルアルコ
ール・シリルエーテル（Ｈ−３）171mgとその
非共役異性体32mgを得る。 (2) アリルアルコール・シリルエーテル（Ｈ−
３）171mgをメタノール1.5mlと水0.15mlの混液
にとかし、室温に３時間放置したのち、有機溶
媒を減圧留去する。残留物をジクロロメタン−
エーテル混液中でかきまぜればアリルアルコー
ル（Ｇ−10）64mgを得る。 実施例 54 ３−アセトアミドエチルチオ−６−（２−ヒド
ロキシ−１−メチルエチリデン）−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−（２または
３）−ヘプテン−２−カルボン酸・ピバロイル
オキシメチルエステル（Ｋ−１，Ｇ−11） 対応するｐ−ニトロベンジルエステルの場合と
同様に、非共役カルバペネムエステル（Ｋ−２）
164mgにジクロロメタン中、Ｏ，Ｎ−ビストリメ
チルシリルアセトアミド165μlと、１，５−ジア
ザビシクロ〔３，２，０〕−５−ウンデセン17μl
を作用させてシリルエーテル（Ｈ−４）二重結合
位置異性体混合物170mgを得る。 このシリル化物170mgをメタノール0.4mlと水
40μlの混液にとかし、室温に３時間放置したの
ち、反応液を常法通り処理して得られる残留物を
シリカゲル・クロマトグラフイーにより分離すれ
ば標記アリルアルコールの共役カルバペネム体
（Ｇ−11）26mgおよび非共役カルバペネム誘導体
（Ｌ−１）29mgを得る。 実施例 55 ３−アセトアミドビニルチオ−６−（２−ヒド
ロキシ−１−メチルエチリデン）−７−オキソ
−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−２−ヘプ
テン−２−カルボン酸・ｐ−ニトロベンジルエ
ステル・スルホキシド（Ｇ−９）スルホキシド スルフイド（Ｆ−14）14mgをジクロロメタン
0.6mlにとかし、氷冷下に１，５−ジアザビシク
ロ〔３，２，０〕−５−ウンデセンのトルエン溶
液（1M）6μlを加える。10分後、反応液をす早く
シリカゲル・クロマトグラフイーすればｎ−ヘキ
サン−ジクロロメタン−酢酸エチル−アセトニト
リル等量混液で流出する分画よりアリルアルコー
ル（Ｇ−９）を得る。この生成物のうち、0.25mg
をとり、ジクロロメタン0.25mlにとかし、0.05M
−ｍ−クロロ過安息香酸のジクロロメタン溶液
0.01mlを加え、30分間かきまぜる。反応液を薄層
クロマトグラフイーおよび高速液体クロマトグラ
フイーにより同定すれば、天然品をエステル化し
て得た標品と合成の標記アリルアルコール・スル
ホキシドとの同一性を証明できた。 実施例 56 ３−アセトアミドビニルチオ−６−（２−オキ
ソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−２−
ヘプテン−２−カルボン酸ｐ−ニトロベンジル
エステル（Ｆ−17） ケトエステル（Ｊ−11）70mgをアセトニトリル
５mlに懸濁し、クロロりん酸ジフエニル40μlとジ
イソプロピルエチルアミン33μlを氷冷下に加え、
10分間かきまぜる。これに(E)−２−アセトアミド
−１−エテニルチオレート銀塩58mgとよう化ナト
リウム37mgとを加え、室温で25時間かきまぜる。
反応液を酢酸エチルでうすめ、水洗、乾燥後、濃
縮する。残留物をシリカゲル・クロマトグラフイ
ーで精製してチオエーテル（Ｆ−17）57mgを得
る。 実施例 57 ３−アセトアミドビニルチオ−６−（２−オキ
ソ−４−メチル−１，３−ジオキソラン−４−
イル）−１−アザビシクロ〔３，２，０〕−２−
ヘプテン−２−カルボン酸ナトリウム塩（Ｍ−
３） ジオキサン２mlと0.02モルりん酸緩衝液（PH
７；５ml）との混合液中、10％パラジウム−炭素
100mgを30分間水素気流下に振とうする。 これにチオエーテル（Ｆ−17）52mgをジオキサン
８mlとテトラヒドロフラン７mlとの混液にとかし
た溶液を加え、室温、常圧で４時間水素添加す
る。反応液をハイフロ・スーパーセル層を通して
過して触媒を除き、液を減圧下に濃縮して有
機溶媒を除く。この水層を酢酸エチルで洗つたの
ち、ダイヤイオンHP−20AG（三菱化成社製品）
のカラムに注入する。カラムに５％食塩水100ml、
次いで水を通して目的物を溶出する。目的物含有
分画を集めて減圧濃縮し、次いで凍結乾燥すれば
白色固体27mgとしてナトリウム塩（Ｍ−３）を得
る。 実施例 58 ３−アセトアミドビニルチオ−６−（１−ヒド
ロキシ−２−プロピリデン）−１−アザビシク
ロ−〔３，２，０〕−２−ヘプテン−２−カルボ
ン酸ナトリウム塩（Ｇ−13） ナトリウム塩（Ｍ−３）17mgを重水0.5mlにと
かし、これに炭酸水素ナトリウム末18mgを加え、
室温に５時間、氷冷下15時間放置したのち、高速
液体クロマトグラフイー（Nucleosil5−C₁₈；10
×300mm；0.05Mりん酸緩衝液−10％メタノール）
に付し、目的含有分画を集める。これをダイヤイ
オンHP−20AG（三菱化成社製）で脱塩後、凍結
乾燥すれば無色粉末としてアリルアルコール（Ｇ
−13）７mgを得る。 この化合物はアスパレノマイシンＣ
（asparenomycin Ｃ）と高速液体クロマトグラフ
イーおよびNMRによつて同定してある。 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】 【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 下式で表わされる化合物。 （式中、 Ａは水素原子または低級アルキル基、 Ｘは水素原子、 Ｙが水素原子、カルボキシメチル基、低級アルケ
   ニル基、低級アルカノイルメチル基、カルボキ
   シメチル基、保護されていてもよいカルボキシ
   アセチルメチル基、３−保護カルボキシ−３−
   ジアゾ−２−オキソプロピル基、不飽和結合を
   有していてもよいアミノ低級アルキルチオカル
   ボニルメチル基またはアシルアミノ低級アルキ
   ルチオカルボニルメチル基で、 Ｚが水素原子、トリ低級アルキルシリル基、式−
   CHL¹−COBで表わされる基または （ここに、 L¹はヒドロキシ基、ハロゲン原子または対イ
   オンを伴うホスホニウム基、COBはカルボキ
   シ基または保護カルボキシ基を示す） 式−Ｃ（＝L²）−COBで表わされる基 （ここに、 L²はオキソ基またはトリアリールホスホラニ
   リデン基、COBはカルボキシ基または保護カ
   ルボキシ基を示す） あるいは ＹとＺが結合して次式の二価基、 【式】【式】または 【式】 （ここに、 Ｒが水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル
   基、不飽和結合を有し得る低級アルキルチオ
   基、アミノ低級アルキルチオ基、アシルアミノ
   低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフイニ
   ル基、アミノ低級アルキルスルフイニル基また
   はアシルアミノ低級アルキルスルフイニル基で Ｗが水素またはハロゲン原子 あるいは ＲとＷが結合してオキソ基、 COBはカルボキシまたは保護カルボキシ基、 波線はＲ配置またはＳ配置を示す） をそれぞれ示す）