JPS6238350B2

JPS6238350B2 -

Info

Publication number: JPS6238350B2
Application number: JP51149889A
Authority: JP
Inventors: Jee Kuragoo Junya Edowaado; Daburyu Uorutaasudorufu Junya Otsutoo; Enu Habetsukaa Chaarusu
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1975-12-15
Filing date: 1976-12-15
Publication date: 1987-08-17
Also published as: BE849379A; DK531476A; SE431452B; DE2656374A1; JPS52106877A; FR2335226A1; FR2335226B1; ES465742A1; SE7613289L; GB1527297A; CH630369A5; ZA767431B; AU511429B2; ES454160A1; DE2656374C2; AU2018176A; NL7613276A; US4085211A; HU175504B

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規のピラジンカルボキサミド化合
物、及びその製法に関連している。本発明の新規
ピラジンカルボキサミド類は下記の式及び薬剤
的に適合する、非毒性の、その酸付加塩で示され
る。式中 R¹は水素、１〜５個の炭素原子を有する低級アルキル例え
ばメチル、エチル、イソプロピル、ｎ−ブチル、
ｎ−ペンチル；３〜６個の炭素原子からなるシク
ロアルキル、例えば、シクロプロピル、シクロペ
ンチル及びシクロヘキシル； R²は水素；メチル、エチル、イソプロピル、及びｎ−ペン
チルの如き１〜５個の炭素原子を有する低級アル
キル、 R¹及びR²は、それらが結合している窒素原子
と共に互いに結合して３〜６個の炭素原子を含む
異項環を形成する事が出来る； R³は水素、例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチ
ル及びペンチル、の如き１〜５個の炭素原子を有
する低級アルキル； R⁴は水素、例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブブチ
ル、及びｎ−ペンチルの如き１〜５個の炭素原子
を有する低級アルキル； R⁵は水素；例えばメチル、エチル、イソプロピル、ブチ
ル、sec−ブチル、イソブチル及びペンチルの如
き１〜６個の炭素原子を有する低級アルキル；例
えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシルの如き３〜６個の核炭素原
子を有するシクロアルキル；アリール、特にフエ
ニル、置換アリール、特に置換基がC₁−CC₅低級
アルキル又はハロである置換フエニル；例えばベ
ンジル、フエネチルの如きアラールキル；２・
２・２−トリフルオロエチルアミノの如き、ハロ
低級アルキル（C₁−_５）；ジメチルアミノの如
きジ低級アルキルアミノ；アリルの如き、低級ア
ルケニル；プロパルギルの如き低級アルキニル；２・３又は４−ピリジル、フルフリールの如き異項環低級アルキル；エトキシカルボニルメチルの如き低級アルコキ
シカルボニル低級アルキル；カルボキシメチルの如きカルボキシ低級アルキ
ル；メトキシの如き低級アルコキシ；ヒドロキシエチルの如きヒドロキシ低級アルキ
ル；上述のR⁵に対するグループにおける低級アル
キルは１〜５個の炭素原子を表わす。 R⁶は水素；例えば、メチル、エチル、イソプロピル、ブチ
ル、ペンチルの如き、１〜５個の炭素原子を有す
る低級アルキル；例えば、シクロプロピル、シクロペンチルシク
ロヘキシル及びアダマンチルの如き３〜10個の核
炭素原子を有するシクロヘキシル； R⁵及びR⁶は又、それらが結合する窒素原子に
加えて他の酸素又は窒素原子と共に互いに結合
し、例えばピペリジン、モルホリン環の如き異項
環を形成する事が出来る。 R⁷は水素； R³及びR⁷は結合して２〜３個の炭素原子のア
ルキレン橋を形成し炭素橋鎖を形成する事が出来
る。Ｘは、クロロ、ブロモ、フルオロ、ヨードの如
きハロゲン。本発明の良好な化合物、いいかえると、利尿、
塩分排泄活性を増加せしめ、血液中の変らないカ
リウム量を保持せしめる化合物は式の化合物で
あり、 R¹が水素、 R²が水素又は１〜３個の炭素原子を有する低
級アルキル特にイソプロピル、 R³が水素、 R⁴が水素、又は１〜３個の炭素原子を有する
低級アルキル、特にメチル、 R⁵が水素、 R⁶が水素、又は１〜３個の炭素原子を有する
低級アルキル、特にイソプロピル、又はエチル、 R⁷が水素、Ｘがクロロ、である化合物、及び薬剤的に適合
する、その非毒性酸付加塩である。本発明の特に良好な化合物は次の如きものであ
る。３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（イソ
プロピルアミノカルボニル）アミノ〕アミノメチ
レン｝−２−ピラジンカルボキサミド；３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（エチ
ルアミノカルボニル）アミノ〕アミノメチレン｝
−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩モノ水和
物；３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（エチ
ルアミノカルボニル）アミノ〕（メチルアミノ）
メチレン｝−２−ピラジンカルボキサミド；３−アミノ−５−イソプロピルアミノ−６−ク
ロロ−Ｎ−｛〔（エチルアミノカルボニル）アミ
ノ〕−（メチルアミノ）メチレン｝−２−ピラジン
カルボキサミド；３・５−ジアミノ−Ｎ−｛〔（アミノカルボニ
ル）アミノ〕（メチルアミノ）メチレン｝−６−ク
ロロ−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩モノ水
和物；３−アミノ−５−イソプロピルアミノ−６−ク
ロロ−Ｎ−｛〔（アミノカルボニル）アミノ〕アミ
ノメチレン｝−２−ピラジンカルボキサミド二塩
酸塩モノ水和物；３・５−ジアミノ−Ｎ−｛〔（アミノカルボニ
ル）アミノ〕アミノメチレン｝−６−クロロ−２
−ピラジンカルボキサミド塩酸塩ヘミ水和物；３−アミノ−５−イソプロピルアミノ−６−ク
ロロ−Ｎ−｛〔（エチルアミノカルボニル）アミ
ノ〕アミノメチレン｝−２−ピラジンカルボキサ
ミド；式に示した如き本発明の化合物及び上述の如
き良好な化合物は利尿、ナトリウム利尿性を有す
るので有益である。加うるに、それらは良好なユ
ーカレミツク（eukalemic）塩分排泄剤、換言す
れば、本願の化合物は、カリウムイオンの損失、
異常な保持を起さない。これに比べ米国特許第
3313813号のピラジノイルグアニジン化合物はカ
リウムイオンの排泄を減少させる。しかし他の既
知の利尿薬例えばフロセミド（furssemide）、ク
ロルサリドン（chlorthalidone）、アセトアゾラミ
ド（acetazolamide）等はカリウム排泄の増加を
引き起こし、しばしば筋衰弱になる。本願の化合
物は、カリウムを減少せしめる既知の米国特許第
3313813号のピラジノイルグアニジン利尿薬と、
カリウム損失を引き起こす既知の利尿薬を併用し
た有利さを単一でかねそなえている。このように
本発明の化合物は、カリウムの排泄を正常の量に
保持し、利尿薬の良好な性質であるナトリウムイ
オン及び水の腎蔵における放出を増加せしめる。又、上述の式の化合物の形態内に入る良好な
化合物は薬剤的に適合するそれらの酸付加塩であ
る。これらの塩は例えば塩酸、硫酸臭化水素酸、
イセチオン酸、等の薬剤的に適合する酸と遊離の
塩との反応で製する事が出来る。これらの塩は本
発明内に含まれると考えられたい。本発明の生成物は丸剤、錠剤、カプセル、エリ
キシル、注射剤、等の形で患者（人及び動物）に
投与出来る。これらは経口又は非経口的に投与出
来、この分野で精通した者にとつて知られている
他の可能な方法、例えば静脈内、坐薬の形で投与
出来る。投与する剤形は薬剤の活性成分のみで、本発明
の化合物を１種以上含ませる事が出来る。各剤形
は、活性成分と薬剤的に不活性な担体と併用す
る。数種の薬剤形は実施例35〜37に示す如く製す
る。本発明の化合物は１日に５ミリグラム〜１グラ
ムの範囲で投与すると良いが医師の裁量でもつと
多く又は少く投与出来、１日に２〜４回に細分す
るのが良好であり、１日に10〜500ミリグラムの
範囲の投与量が最も良い。多くの患者（人間及び
動物）に与える投与範囲は、治療する病気の種
類、患者の体重その他医師又はこの分野に精通し
た者が考慮する他の条件等に依存する事は理解さ
れよう。本発明で明らかにした式、及びその他良好な
化合物は、以下に記述する４種の方法の１種以上
により製する事が出来る。第１の方法は次の式で表わす事が出来る。この反応はピラジノイルグアニジンを置換イソ
シアネートと反応せしめ目的の生成物を得るもの
である。反応はふつう不活性溶媒中（ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキサイドの如き溶媒
が良好。）室温から用いた溶媒の還流温度で行
う。反応時間は１〜48時間行うのがふつうで、反
応物は１モル対１モルの割合で行う。これらの反
応条件はどれも限定されず、この分野に精通した
者により種々に変化出来る。第２の方法は、特に第１の方法で置換イソシア
ネートがｔ−ブチルイソシアネートである場合に
出来る化合物、Ｎ−｛〔（ｔ−ブチルアミノカルボ
ニル）アミノ〕アミノメチレン｝−２−ピラジン
カルボキサミド（）を出発物質とする。これは
次式で表わされる。化合物を熱分解し目的物を得る。熱分解反応
は化合物を濃塩酸のような濃酸と加熱しイソブ
テンを除去する。次に反応混合物から常法で目的
物を単離する。第３の方法は次式で示される。この方法はピラジノイルグアニジンと式

【式】を有する化合物との反応を含む。反応は、ピリジン、DMFの如き不活性溶媒中
室温から用いた溶液の還流温度で行う。反応物
：の比が２：１モルであるのが良好であり、
副生成物として・HClが除去される。第４の方法は次式で示される。この反応式においてR¹〜R⁷、Ｘは前述の通り
のものである。ピラジノイルグアニジン、を
１・１−カルボニルジイミダゾールとジメチルス
ルホキサイド、DMF等の不活性溶媒中100℃で反
応せしめる。中間物質シントンを単離し、又
は、直接アミンR⁵R⁶NHと反応せしめ目的物
を得る。アミンR⁵R⁶NHとの反応は１−メチル−
２−ピロリジン又はDMFの如き不活性溶媒中室
温から100℃で行うとよい。次に目的物を常法に
より単離する。上述の５種の方法に用いる全ての出発物質は既
に明らかにされている米国特許第3313813号中に
示されているか、又は少くとも前述の特許中に発
表された化合物から製する事が出来る。米国特許
第3313813号中に示されてない化合物の製法及び
そこからは明白に製造されない化合物の製法が実
施例中に示してある。実施例１３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（エチ
ルアミノカルボニル）アミノ〕アミノメチレ
ン｝−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩モノ
水和物の合成Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（240ミリリツ
トル）中に溶かしたＮ−アミジノ−３・５−ジア
ミノ−６−クロロ−２−ピラジンカルホキサミド
（9.16グラム、0.04モル）をエチルイソシアネー
ト（3.16グラム、0.044モル）を90℃で10分間以
上かけて滴加して反応せしめる。これをさらに90
℃で３時間加熱する。反応混合物を過し、水
（１リツトル）中に注ぎ入れると３・５−ジアミ
ノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（エチルアミノカルボニ
ル）アミノ〕アミノメチレン｝−２−ピラジンカ
ルボキサミドが沈澱する。無水エタノール（800
ミリリツトル）で再結晶し、熱溶液を12N塩酸
（５ミリリツトル）で処理して塩酸塩モノ水和物
が得られる。融点224−255℃ 元素分析、C₉H₁₃ClN₈O₂・HCl・H₂Oとして計算値：Ｃ、30.43；Ｈ、4.54；Ｎ、31.55；Cl、19.96：実測値：Ｃ、30.49；Ｈ、4.59；Ｎ、31.69；Cl、19.94。実施例１の相応する反応物の代りに次の量の主
反応物を用いて、実施例１の方法に従い適当な次
に示す目的生成物を得る。

【表】

【表】実施例７３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（ｎ−
プロピルアミノカルボニル）アミノ〕アミノメ
チレン｝−２−ピラジンカルボキサミドの合成Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（120ミリリツ
トル）中に溶かした、Ｎ−アミジノ−３・５−ジ
アミノ−６−クロロ−２−ピラジンカルホキサミ
ド（4.58グラム、0.02モル）をプロピルイソシア
ネート（1.87グラム、0.022モル）と90℃で10分
間以上かけてプロピルシアネートを滴加して反応
せしめる。溶液を90℃で１時間加熱し、過し、
水（150ミリリツトル）中に注ぎ入れて３・５−
ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（プロピルアミノ
カルボニル）アミノ〕アミノメチレン｝−２−ピ
ラジンカルボキサミドを沈澱させる。これをｎ−
プロパノールで再結晶し3.14グラムを与える。融
点220−221℃ 元素分析値；C₁₀H₁₅ClN₈O₂として計算値：Ｃ、38.16；Ｈ、4.80；Ｎ、35.60；
Cl、11.26；実測値：Ｃ、38.43；Ｈ、5.20；Ｎ、34.75；
Cl、11.26 実施例７の相応する反応物の代りに次に示す量
の主反応物を用い、実施例７の方法に従つて下記
の目的生成物を得る。

【表】

【表】実施例 20 ３−アミノ−５−シクロペンチルアミノ−６−
クロロ−Ｎ−｛〔（エチルアミノカルボニル）ア
ミノ〕メチルアミノメチレン−２−ピラジンカ
ルボキサミド工程Ａ：Ｎ−メチルアミジノ−３−アミノ−５−
シクロペンチルアミノ−６−クロロ−２−ピラ
ジンカルボキサミドメチルグアニジンサルフエート（108.5グラ
ム）、及びナトリウムメトキサイド、（40.4グラ
ム）から製した。メチルグアニジンのメタノール
（150ミリリツトル）溶液に、メチル３−アミノ−
５−シクロペンチルアミノ−６−クロロピラジノ
エート（32.85グラム）を加える。これを1/2時間
還流し、次に氷水（300ミリリツトル）中に注ぎ
入れ28.0グラムのＮ−メチルアミジノ−３−アミ
ノ−５−シクロペンチルアミノ−６−クロロ−２
−ピラジンカルボキサミドを得る。２−プロパノ
ールで再結晶後の融点184−187℃ 元素分析：C₁₀H₁₈ClN₇O：計算値：Ｃ、46.22；Ｈ、5.81；Ｎ、31.44；実測値：Ｃ、46.56；Ｈ、5.65；Ｎ、30.57 工程Ｂ：３−アミノ−５−シクロペンチルアミノ
−６−クロロ−Ｎ−｛〔（エチルアミノカルボニ
ル）アミノ〕メチルアミノメチレン｝−２−ピ
ラジンカルボキサミド実施例７で述べた方法に従い、反応物Ｎ−メチ
ルアミジノ−３−アミノ−５−シクロペンチルア
ミノ−６−クロロ−２−ピラジンカルボキサミド
（8.72グラム、0.027モル）Ｎ・Ｎ−ジメチルホル
ムアミド（200ミリリツトル）及びエチルイソシ
アネート（2.41グラム、0.033モル）を用い、4.0
グラムの３−アミノ−５−シクロペンチルアミノ
−６−クロロ−Ｎ−｛〔（エチルアミノカルボニ
ル）アミノ〕メチルアミノメチレン｝−２−ピラ
ジンカルボキサミドを得る。エタノールで再結晶
した後の融点164℃ 元素分析：C₁₅H₂₃ClN₈O₂として計算値；Ｃ、47.06；Ｈ、6.06；Ｎ、29.27；実測値；Ｃ、47.30；Ｈ、6.30；Ｎ、29.00 実施例 21 ３−アミノ−５−ジメチルアミノ−６−クロロ
−Ｎ−｛〔（エチルアミノカルボニル）アミノ〕
メチルアミノメチレン｝−２−ピラジンカルボ
キサミド工程Ａ：Ｎ−メチルアミジノ−３−アミノ−５−
ジメチルアミノ−６−クロロ−２−ピラジンカ
ルボキサミド実施例20工程Ａで述べた方法に従い、反応物、
メチルグアニジンスルフエート（40グラム）、メ
タノール（75ミリリツトル）ナトリウムメトキサ
イド（16.2グラム）、及びメチル−３−アミノ−
５−ジメチルアミノ−６−クロロピラジエート
（15.4グラム）を用い、15.0グラムのＮ−メチル
アミジノ−３−アミノ−５−ジメチルアミノ−６
−クロロ−２−ピラジンカルボキサミドを得る。
さらに精製せずに融点227℃ 元素分析：C₉H₁₄ClN₇Oとして計算値；Ｃ、39.78；Ｈ、5.19；Cl、13.05；実測値；Ｃ、39.55；Ｈ、5.08；Cl、13.25 工程Ｂ：３−アミノ−５−ジメチルアミノ−６−
クロロ−Ｎ−｛〔（エチルアミノカルボニル）ア
ミノ〕メチルアミノメチレン｝−２−ピラジン
カルボキサミド実施例７で述べた方法に従い、反応物、Ｎ−メ
チルアミジノ−３−アミノ−５−ジメチルアミノ
−６−クロロ−２−ピラジンカルボキサミド（15
グラム）、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（150ミ
リリツトル）及びエチルイソシアネート（4.35グ
ラム）を用い1/2時間後反応物を水（40ミリリツ
トル）と処理して、15.5グラムの３−アミノ−５
−ジメチルアミノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（エチル
アミノカルボニル）アミノ〕メチルアミノメチレ
ン｝−２−ピラジンカルボキサミドを得る。融点
157℃ 元素分析：C₁₂H₁₉ClN₈O₂として計算値；Ｃ、42.04；Ｈ、5.59；Cl、32.69；実測値；Ｃ、41.99；Ｈ、5.59；Cl、32.30 実施例 22 ３−アミノ−５−ピロリジノ−６−クロロ−Ｎ
−｛〔（エチルアミノカルボニル）アミノ〕メチ
ルアミノメチレン｝−２−ピラジンカルボキサ
ミド工程Ａ：Ｎ−メチルアミジノ−３−アミノ−５−
ピロリジノ−６−クロロ−２−ピラジンカルボ
キサミド実施例21、工程Ａの方法に従い、反応物メチル
グアニジンスルフエート（71グラム）ナトリウム
メトキサイド（26.4グラム）、メタノール（444ミ
リリツトル）、及びメチル３−アミノ−５−ピロ
リジノ−６−クロロピラジノエート（21.5グラ
ム）を用い、26.2グラムのＮ−メチルアミジノ−
３−アミノ−５−ピロリジノ−６−クロロ−２−
ピラジンカルボキサミドを得る。融点245−248℃ 元素分析：C₁₁H₁₆ClN₇Oとして計算値：Ｃ、44.37；Ｈ、5.42；Ｎ、32.93；実測値：Ｃ、44.24；Ｈ、5.46；Ｎ、32.23 工程Ｂ：３−アミノ−５−ピロリジノ−６−クロ
ロ−Ｎ−｛〔（エチルアミノカルボニル）アミ
ノ〕メチルアミノメチレン｝−２−ピラジンカ
ルボキサミド実施例７で述べた方法を用い、反応物、Ｎ−メ
チルアミジノ−３−アミノ−５−ピロリジノ−６
−クロロ−２−ピラジンカルボキサミド（8.03グ
ラム）、Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド（184ミリ
リツトル）、エチルイソシアネート（2.34グラ
ム）を用いて5.0グラムの３−アミノ−５−ピロ
リジノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（エチルアミノカル
ボニル）アミノ〕メチルアミノメチレン｝−２−
ピラジンカルボキサミドを得る。メタノールで再
結晶後の融点197−200℃ 元素分析：C₁₄H₂₁ClN₈O₂として計算値：Ｃ、45.59；Ｈ、5.73；Ｎ、30.38；実測値：Ｃ、45.64；Ｈ、5.82；Ｎ、30.00 実施例 23 ３・５−ジアミノ−Ｎ−｛〔（アミノカルボニ
ル）アミノ〕アミノメチレン｝−６−クロロ−
２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩ヘミ水和物
の合成工程Ａ：３・５−ジアミノ−Ｎ−｛〔（tert−ブチ
ルアミノカルボニル）アミノ〕アミノメチレ
ン｝−６−クロロ−２−ピラジンカルボキサミ
ドヘミ水和物Ｎ−アミジノ−３・５−ジアミノ−６−クロロ
−２−ピラジンカルボキサミド（46グラム、0.2
モル）を140℃でＮ・Ｎ−ジメチルホルムアミド
（１リツトル）に溶かし、90℃に冷却し、次に
tert−ブチルイソシアネート（21.84グラム、
0.022モル）を1/2時間以上かけて滴加して反応せ
しめる。溶液は18時間90℃に加熱し、これを水
（２リツトル）中に注ぎ入れ、29.8グラムの３・
５−ジアミノ−Ｎ−｛〔（tert−ブチルアミノカル
ボニル）アミノ〕アミノメチレン｝−６−クロロ
−２−ピラジンカルボキサミドヘミ水和物が沈澱
する。イソプロピルアルコールで再結晶後、融点
206−207℃ 元素分析：C₁₁H₁₇ClN₈O₂・1/2H₂Oとして計算値：Ｃ、39.14；Ｈ、5.37；Ｎ、33.20；実測値：Ｃ、38.93；Ｈ、5.18；Ｎ、33.26 工程Ｂ；３・５−ジアミノ−Ｎ−｛〔（アミノカル
ボニル）アミノ〕−アミノメチレン｝−６−クロ
ロ−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩ヘミ水
和物加温した12N塩酸（70ミリリツトル）中に撹拌
下３・５−ジアミノ−Ｎ−｛〔（tert−ブチルアミ
ノカルボニル）アミノメチレン｝−６−クロロ−
２−ピラジンカルボキサミドヘミ水和物（29.8グ
ラム、0.091モル）を滴加する。90℃に加熱する
と反応混合物は、はげしいガスの発生をともなつ
た溶液となる。10分以内で沈澱が出来始める。90
℃で40分後、固形物を取り、氷水及びエタノール
で洗浄し、19.6グラムの３・５−ジアミノ−Ｎ−
｛〔（アミノカルボニル）アミノ〕アミノメチレ
ン｝−６−クロロ−２−ピラジンカルボキサミド
塩酸塩ヘミ水和物を得る。融点245℃ 元素分析：C₇H₉ClN₈O₂・HCl・1/2H₂Oとして計算値：Ｃ、26.45；Ｈ、3.48；Ｎ、32.25；
Cl、22.31；実測値：Ｃ、26.36；Ｈ、3.28；Ｎ、34.65；
Cl、22.38 実施例23、工程Ａで用いたピラジンカルボキサ
ミドの代りに次のピラジンカルボキサミドを用
い、実施例23、工程Ａ及びＢの方法に従い、当量
のｔ−ブチルイソシアネートを用い、該実施例の
工程Ａから得られる適当なピラジンカルボキサミ
ドを用いると、適当な下記の目的生成物が得られ
る。

【表】

【表】実施例 29 ３・５−ジアミノ−Ｎ−｛〔（アミノカルボニ
ル）アミノ〕アミノメチレン｝−６−クロロ−
２−ピラジンカルボキサミド臭化水素酸塩の合
成３・５−ジアミノ−Ｎ−｛〔tert−ブチルアミノ
カルボニル）アミノ〕アミノメチレン｝−６−ク
ロロ−２−ピラジンカルボキサミドヘミ水和物
（10.0グラム、0.03モル）を48パーセント臭化水
素酸と90℃で1/2時間加熱すると、横色生成物が
得られ、これを取り氷水及びエタノールで洗浄す
る。8.06グラムの３・５−ジアミノ−Ｎ−｛〔（ア
ミノカルボニル）アミノ〕アミノメチレン｝−６
−クロロ−２−ピラジンカルボキサミド臭化水素
酸塩が得られる。融点232−235℃ 元素分析：C₇H₉ClN₈O₂・HBrとして計算値：Ｃ、23.78；Ｈ、2.85；Ｎ、31.70；実測値：Ｃ、23.88；Ｈ、3.00；Ｎ、32.00 実施例 31 ３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（４−
メチルピペラジノカルボニル）アミノ〕アミノ
メチレン｝−２−ピラジンカルボキサミドの合
成Ｎ−アミジノ−３・５−ジアミノ−６−クロロ
−２−ピラジンカルボキサミド（13.74グラム、
0.06モル）、１−メチル−４−ピペラジンカルボ
ニルクロライド塩酸塩（4.28グラム、0.022モ
ル）、ピリジン（200ミリリツトル）の混合物を90
℃で1/2時間加熱する。25℃に冷却し、沈澱を
過して除き、液を水（500ミリリツトル）で処
理すると、3.06グラムの３・５−ジアミノ−６−
クロロ−Ｎ−｛〔（４−メチルピペラジノカルボニ
ル）アミノ〕アミノメチレン｝−２−ピラジンカ
ルボキサミドが沈澱する。エタノールで再結晶
後、融点247−249℃ 元素分析：C₁₂H₁₈ClN₉O₂として計算値：Ｃ、40.51；Ｈ、5.10；Ｎ、35.43；
Cl、9.96 実測値：Ｃ、40.61；Ｈ、4.94；Ｎ、35.42；
Cl、10.16 実施例31で用いた１−メチル−４−ピラジンカ
ルボニルクロライド塩酸塩の代りに次の左欄に示
す反応物を用いることを除き当量の反応物、溶媒
を用いて実施例31の方法に従つて次の右欄に示す
目的生成物を得る。

【表】実施例 34 １−ジメチルアミノカルボニル−２−（３・５
−ジアミノ−６−クロロ−２−ピラジンカルボ
キサミド）−２−イミダリン塩酸塩工程Ａ：２−（３・５−ジアミノ−６−クロロ−
２−ピラジンカルボキサミド）−２−イミダゾ
リンイソプロパノール（200ミリリツトル）中でナ
トリウム（1.3グラム、0.056グラム原子）と反応
せしめる事により得られるナトリウムイソプロポ
キサイドの溶液に２−アミノイミダゾリン−モノ
−ｐ−トリエンスルホネート（18.4グラム）を加
える。次にこれを還流し、Ｎ−tertブチル−３−
（３・５−ジアミノ−６−クロロ−２−ピラジン
カルボニロキシ）クロトンアミド（9.8グラム）
を加える。１時間還流後反応混合物を過し、
過した固形物を水（200ミリリツトル）でスラリ
ーにする。これを過すると、2.3グラムの２−
（３・５−ジアミノ−６−クロロ−２−ピラジン
カルボキサミド）−２−イミダゾリンが得られ
る。融点236℃。これをさらに精製せずに次の工
程に用いる。工程Ｂ：１−ジメチルアミノカルボニル−２−
（３・５−ジアミノ−６−クロロ−２−ピラジ
ンカルボキサミド）−２−イミダゾリン塩酸塩実施例31で述べた方法に従い、反応物：２−
（３・５−ジアミノ−６−クロロ−２−ピラジン
カルボキサミド）−２−イミダゾリン（2.3グラ
ム）、ピリジン（50ミリリツトル）、ジメチルカル
バモイルクロライド（0.9ミリリツトル）を用い
て、１−ジメチルアミノカルボニル−２−（３・
５−ジアミノ−６−クロロ−２−ピラジンカルボ
キサミド）−２−イミダゾリン塩酸塩を得る。エ
タノールで再結晶後、融点168−170℃ 元素分析：C₁₁H₁₅ClN₈O₂・HCl 計算値：Ｃ、36.37；Ｈ、4.44；Ｎ、30.85；実測値：Ｃ、36.65；Ｈ、4.36；Ｎ、30.53 実施例 35 工程Ａ：３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−
｛〔（１−イミダゾールカルボニル）アミノ〕ア
ミノメチレン｝−２−ピラジンカルボキサミドＮ−アミジノ−３・５−ジアミノ−６−クロロ
−２−ピラジンカルボキサミド（16.1グラム、
0.07モル）のジメチルスルホキサイド（120ミリ
リツトル）溶液に、１・1′−カルボニルジイミダ
ゾール（11.4グラム、0.07モル）を加える。分離
する生成物を過して取り、ジメチルスルホキサ
イド、水でよくすすぎ、乾燥すると23グラム（93
パーセント）の３・５−ジアミノ−６−クロロ−
Ｎ−｛〔（１−イミダゾールカルボニル）アミノ〕
アミノメチレン｝−２−ピラジンカルボキサミド
を得る。融点250℃（分解）元素分析：C₁₀H₁₀ClN₉O₂として計算値；Ｃ、37.10；Ｈ、3.11；Ｎ、38.95；
Cl、10.95；実測値：Ｃ、37.27；Ｈ、3.23；Ｎ、38.40；
Cl、10.80 工程Ｂ：３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−
｛〔（ベンジルアミノカルボニル）アミノ〕アミ
ノメチレン｝−２−ピラジンカルボキサミド１−メチル−２−ピロリドン（30ミリリツト
ル）中の３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−
｛〔（イミダゾールカルボニル）アミノ〕アミノメ
チレン｝−２−ピラジンカルボキサミド（3.2グラ
ム、0.01モル）の撹拌懸濁液にベンジルアミン
（3.2グラム、0.01モル）を加える。反応混合物を
水浴上で3/4時間加熱すると、この間に溶液が透
明になる。溶液を過し、冷却し、水（20ミリリ
ツトル）で処理すると、３・５−ジアミノ−６−
クロロ−Ｎ−｛〔（ベンジルアミノカルボニル）ア
ミノ〕アミノメチレン｝−２−ピラジンカルボキ
サミドが沈澱する。エタノールで再結晶後、融点
135℃ 元素分析：C₁₄H₁₅ClN₈O₂として計算値：Ｃ、46.35；Ｈ、4.17；Cl、9.77；実測値：Ｃ、46.16；Ｈ、4.32；Cl、9.95 実施例35、工程Ｂの方法に従い、ここで用いた
アミンの代りに下記のアミンを用い、下記に示し
た量の３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−
｛〔（イミダゾールカルボニル）アミノ〕アミノメ
チレン｝−２−ピラジンカルボキサミドを用いて
適当な下記の目的生成物を得る。

【表】

【表】実施例 55 ３・５−ジアミノ−６−フルオロ−Ｎ−｛〔（イ
ソプロピルアミノカルボニル）アミノ〕アミノ
メチレン｝−２−ピラジンカルボキサミド工程Ａ：メチル３・５−ジアミノ−６−フルオロ
ピラジノエートドライアイス−アセトン浴中で−78℃に冷却し
た反応器中にメチル３・５−ジアミノピラジノエ
ート（６グラム）及び液体フツ化水素（70ミリリ
ツトル）を加える。この溶液中に−78℃で５ 1/2
時間フツ素ガス−ヘリウムガス混合物（１：
4V／Ｖ）を通じ、次に激しく窒素ガスを導入し
て溶媒を除去する。反応残サを濃塩酸（60ミリリ
ツトル）で処理し、これを留去する。さらに水
（75ミリリツトル）に溶かし、水酸化ナトリウム
水溶液で中和すると、３・５−ジアミノ−６−フ
ルオロピラジノエート（５グラム）を得、昇華さ
せて（140−150℃／0.05mmHg）精製し、２−プ
ロパノールで再結晶する。元素分析：C₆H₇FN₄O₂として計算値：Ｃ、38.71；Ｈ、3.79；Ｎ、30.10；
Ｆ、10.21 実測値：Ｃ、38.49；Ｈ、3.58；Ｎ、29.96；
Ｆ、10.45 工程Ｂ：Ｎ−アミジノ−３・５−ジアミノ−６−
フルオロ−２−ピラジンカルボキサミドメタノール中（25ミリリツトル）ナトリウムメ
トキサイド（1.45グラム）の撹拌容液にグアニジ
ン塩酸塩（3.0グラム）を加える。1/4時間後、分
離する塩化ナトリウムを過し、グアニジン溶液
を６ミリリツトルに留去させる。これをメチル
３・５−ジアミノ−６−フルオロピラジノエート
（960ミリグラム）と反応せしめ、水浴上５分間加
熱する。水で反応物を粉砕し、Ｎ−アミジノ−
３・５−ジアミノ−６−フルオロ−２−ピラジン
カルボキサミド（600ミリグラム）を得る。塩酸
により再沈澱し、水酸化ナトリウム水で処理後、
融点233℃ 元素分析：C₆H₈FN₇Oとして計算値：Ｃ、33.80；Ｈ、3.78；Ｆ、8.91；実測値：Ｃ、33.97；Ｈ、3.91；Ｆ、9.18 工程Ｃ：３・５−ジアミノ−６−フルオロ−Ｎ−
｛〔（１−イミダゾールカルボニル）アミノ〕ア
ミノメチレン｝−２−ピラジンカルボキサミドジメチルスルホキサイド（30ミリリツトル）
中、Ｎ−アミジノ−３・５−ジアミノ−６−フル
オロ−２−ピラジンカルボキサミド（3.0グラ
ム）の撹拌溶液に１・１−カルボニルジイミダゾ
ール（2.3グラム）を加える。1/2時間撹拌する
と、３・５−ジアミノ−６−フルオロ−Ｎ−
｛〔（イミダゾールカルボニル）アミノ〕アミノメ
チレン｝−２−ピラジンカルボキサミドが分離す
る。次にこれを過し、ジメチルスルホキサイド
ですすぎ、次に水、アセトンですすぐ。融点227−230℃ 元素分析：C₁₀H₁₀FN₉O₂として計算値：Ｃ、39.09；Ｈ、3.28；Ｎ、41.03；実測値：Ｃ、39.18；Ｈ、3.32；Ｎ、40.14 実施例 56 ３・５−ジアミノ−６−フルオロ−Ｎ−｛〔（イ
ソプロピルアミノカルボニル）アミノ〕アミノ
メチレン｝−２−ピラジンカルボキサミド実施例55、工程Ｂの方法に従い、そこで用いた
反応物の代りに、３・５−ジアミノ−６−フルオ
ロ−Ｎ−｛〔（イミダゾールカルボニル）アミノ〕
アミノメチレン｝−２−ピラジンカルボキサミド
（1.3グラム）、イソプロピルアミン（0.45ミリリ
ツトル）を用いて反応せしめ、３・５−ジアミノ
−６−フルオロ−Ｎ−｛〔（イソプロピルアミノカ
ルボニル）アミノ〕アミノメチレン｝−２−ピラ
ジンカルボキサミドを得る。収率600ミリグラ
ム、融点221℃ 元素分析：C₁₀H₁₅FN₈O₂として計算値：Ｃ、40.27；Ｈ、5.07；Ｎ、37.57；実測値：Ｃ、39.98；Ｈ、5.07；Ｎ、37.14 実施例 57 ３−アミノ−５−イソプロピルアミノ−６−ク
ロロ−Ｎ−｛〔（エチルアミノカルボニル）アミ
ノ〕アミノメチレン｝−２−ピラジンカルボキ
サミドの合成工程Ａ：３−アミノ−５−イソプロピルアミノ−
６−クロロ−Ｎ−｛〔（１−イミダゾールカルボ
ニル）アミノ〕アミノメチレン｝−２−ピラジ
ンカルボキサミドＮ−アミジノ−３−アミノ−５−イソプロピル
アミノ−６−クロロ−２−ピラジンカルボキサミ
ド（42グラム、0.154モル）のジメチルスルホキ
サイド（300ミリリツトル）溶液をカルボニルジ
イミダゾール（25グラム、0.154モル）と反応せ
しめ、1/2時間25℃で撹拌する。反応混合物を氷
水（500ミリリツトル）で処理し、分離する３−
アミノ−５−イソプロピルアミノ−６−クロロ−
Ｎ−｛〔（１−イミダゾールカルボニル）アミノ〕
アミノメチレン｝−２−ピラジンカルボキサミド
を過し、水、イソプロパノールですすぎ乾燥す
る。融点191℃ 工程Ｂ：３−アミノ−５−イソプロピルアミノ−
６−クロロ−Ｎ−｛〔（エチルアミノカルボニ
ル）アミノ〕アミノメチレン｝−２−ピラジン
カルボキサミド３−アミノ−５−イソプロピルアミノ−６−ク
ロロ−Ｎ−｛〔（１−イミダゾールカルボニル）ア
ミノ〕アミノメチレン｝−２−ピラジンカルボキ
サミド（18.25グラム、0.05モル）、エチルアミン
（2.7グラム、0.06モル）の１−メチル−２−ピロ
リジン（150ミリリツトル）中の混合物を95゜で
1/2時間加熱する。これを過し、液をゆつく
り水（350ミリリツトル）で希釈すると、３−ア
ミノ−５−イソプロピルアミノ−６−クロロ−Ｎ
−｛〔（エチルアミノカルボニル）アミノ〕アミノ
メチレン｝−２−ピラジンカルボキサミドが沈澱
する。融点148−150℃ 元素分析：C₁₂H₁₉ClN₈O₂として計算値：Ｃ、42.04；Ｈ、5.59；Ｎ、32.69；実測値：Ｃ、41.83；Ｈ、5.71；Ｎ、32.59 実施例57、工程Ｂで述べた相応する反応物の代
りに次に示す量の全反応物を用いて実施例57、工
程Ｂの方法に従つて反応し、次に示す目的生成物
を得る。

【表】実施例 61−Ａ３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（カル
ボキシメチルアミノカルボニル）アミノ〕アミ
ノメチレン｝−２−ピラジンカルボキサミド二
塩酸塩水和物工程Ａ：３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−
｛〔（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノカ
ルボニル）アミノ〕アミノメチレン｝−２−ピ
ラジンカルボキサミドヘミ水和物３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（イミ
ダゾリンカルボニル）アミノ〕アミノメチレン｝
−２−ピラジンカルボキサミド（4.8グラム、
0.015モル）、グリシン−tert.ブチルエステル塩酸
塩（2.9グラム）トリエチルアミン（2.25ミリリ
ツトル）、１−メチル−２−ピロリジノン（120ミ
リリツトル）の混合物を95℃で1/2時間加熱しこ
れを過し、氷（140グラム）で処理すると、5.2
グラムの３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−
｛〔（tert−ブトキシカルボニルメチルアミノカル
ボニル）アミノ〕アミノメチレン｝−２−ピラジ
ンカルボキサミドヘミ水和物が沈澱する。元素分析：C₁₃H₁₉ClN₈O₄・1/2H₂O：計算値：Ｃ、39.44；Ｈ、5.09；Ｎ、28.31；実測値：Ｃ、39.19；Ｈ、5.09；Ｎ、28.05 工程Ｂ：３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−
｛〔（カルボキシメチルアミノカルボニル）アミ
ノ〕アミノメチレン｝−２−ピラジンカルボキ
サミド二塩酸塩水和物濃塩酸（100ミリリツトル）、３・５−ジアミノ
−６−クロロ−Ｎ−｛〔（tert−ブトキシカルボニ
ルメチルアミノカルボニル）アミノ〕アミノメチ
レン｝−２−ピラジンカルボキサミドヘミ水和物
（２グラム）を500ミリリツトル丸底フラスコ中に
入れ、水浴上で10分間撹拌下、加熱する。この間
にイソブチレンが発生する。熱反応混合物を過
する。３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−
｛〔（カルボキシメチルアミノカルボニル）アミ
ノ〕アミノメチレン｝−２−ピラジンカルボキサ
ミド二塩酸塩水和物を取り蒸気キヤビネツト中で
乾燥。融点252℃（分解）。元素分析：C₉H₁₁ClN₈O₄・2HCl・H₂Oとして計算値：Ｃ、25.64；Ｈ、3.59；Ｎ、26.58；
Cl、25.22；実測値：Ｃ、25.92；Ｈ、3.87；Ｎ、26.39；
Cl、25.20 実施例 62 50ミリグラムの活性成分を有する錠剤１錠中のミリグラム３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（エチル
アミノカルボニル）アミノ〕アミノメチレン｝−
２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩モノ水和物
………50 第２リン酸カルシウム ………200 エチルセルロース（５パーセントエタノール溶
液） ………５非混合顆粒 ………255 加える：トウモロコシデンプン 14 ステアリン酸マグネシウム１ 270 方法：上の活性成分を第２リン酸カルシウムと混
合し、No.60メツシユ粉末とする。アルコール中の
エトセル（Ethocel）で顆粒化しNo.10フルイを通
して湿潤顆粒とし、110〓で12−18時間乾燥す
る。これをNo.20メツシユにし、添加物を加え各々
270ミリグラムに打錠する。実施例 63 50ミリグラムの活性成分を含有する乾燥充てん
カプセル１カプセル中のミリグラム３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（イソプ
ロピルアミノカルボニル）アミノ〕アミノメチレ
ン｝−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩モノ水
和物 ………50 乳糖 ………273 ステアリン酸マグネシウム ………２混合粉末 ………325 上の活性成分、乳糖、ステアリン酸マグネシウ
ムを混合し、No.60メツシユ粉末にする。これをNo.
２カプセル中に325ミリグラムずつ充てんする。上述の剤形は今までに述べた本発明の他の新規
化合物を含有する錠剤、カプセルを製するために
用いる事が出来る。実施例 64 乾燥充てんカプセル中の組みあわせ投与形１カプセル中のミリグラム３−アミノ−５−イソプロピルアミノ−６−クロ
ロ−Ｎ−｛〔（エチルアミノカルホニル）アミノ〕
アミノメチレン｝−２−ピラジンカルボキサミド
………50 ステアリン酸マグネシウム ………２乳糖 ………223 混合粉末 ………275 上の全ての成分をNo.60メツシユ粉末としNo.２カ
プセルを用いて275ミリグラムずつ充てんする。上述の実施例は本発明の新規化合物を例示して
いる数種の化合物の製法、新規化合物を投与する
のに良好な投与形を説明したものである。本発明
が実施例中に述べた化合物、それらを製する反応
条件、薬剤中に含有する成分等に限定しているの
ではなく、特許請求の範囲内での変化、変更を包
括する事を理解されたい。

Claims

【特許請求の範囲】１式：の化合物、及び薬剤的に適合するその非毒性酸付
加塩（式中、R¹は水素、１〜５個の炭素原子を有する
低級アルキル、３〜６個の炭素原子を有するシク
ロアルキル； R²は水素、１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキル； R¹及びR²はそれらが結合している窒素原子と
互いに結合して３〜６個の炭素原子を有する異項
環を形成することができる； R³は水素、１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキル； R⁴は水素、１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキル； R⁵は水素、１〜６個の炭素原子を有する低級
アルキル、３〜６個の核炭素原子を有するシクロ
アルキル、フエニル又は置換フエニル、アラール
キル、ハロ低級アルキル、ジ低級アルキルアミ
ノ、低級アルケニル、低級アルキニル、異項環低
級アルキル、低級アルコキシ又はヒドロキシ低級
アルキル、低級アルコキシカルボニル又はカルボ
キシ低級アルキル、ピリジル； R⁶は水素、１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキル、３〜10個の核炭素原子を有するシクロ
アルキル；又、R⁵及びR⁶は、それらが結合している窒素
原子と共に互に結合して、R⁵及びR⁶が結合して
いる窒素原子に加えて他の酸素又は窒素原子を有
する異項環を形成する事が出来る； R⁷は水素； R³及びR⁷は結合して、２〜３個の炭素原子に
よるアルキレン橋を形成する事が出来る；Ｘはハロゲン）。２ R¹、R³、R⁵及びR⁷が水素； R⁷が水素又は、１〜３個の炭素原子を有する
低級アルキル； R⁴及びR⁶が、水素又は１〜３個の炭素原子を
有する低級アルキルである特許請求の範囲第１項
記載の化合物。３ R¹、R³、R⁵及びR⁷が水素； R²がイソプロピル； R⁴がメチル； R⁶がエチルの３−アミノ−５−イソプロピル
アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（エチル−アミノカ
ルボニル）アミノ〕（メチルアミノ）メチレン｝−
２−ピラジンカルボキサミドである特許請求の範
囲第２項記載の化合物。４ R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶及びR⁷が水素の
３・５−ジアミノ−Ｎ−｛〔（アミノカルボニル）
アミノ〕アミノメチレン｝−６−クロロ−２−ピ
ラジンカルボキサミドである特許請求の範囲第２
項記載の化合物。５ R¹、R²、R³、R⁵、R⁶及びR⁷が水素、R⁴がメ
チルの３・５−ジアミノ−Ｎ−｛〔（アミノカルボ
ニル）アミノ〕（メチルアミノ）メチレン｝−６−
クロロ−２−ピラジンカルボキサミドである特許
請求の範囲第２項記載の化合物。６ R¹、R³、R⁵、R⁶及びR⁷が水素； R²がイソプロピル；及び R⁴がメチル、の３−アミノ−５−イソプロピ
ルアミノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（アミノカルボニ
ル）アミノ〕（メチルアミノ）メチレン｝−２−ピ
ラジンカルボキサミドである特許請求の範囲第２
項記載の化合物。７ R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁷が水素；及び、
R⁶がエチルの３・５−ジアミノ−６−クロロ−
Ｎ−｛〔（エチルアミノカルボニル）アミノ〕アミ
ノメチレン｝−２−ピラジンカルボキサミド塩酸
塩モノ水和物である特許請求の範囲第２項記載の
化合物。８ R¹、R²、R³、R⁵及びR⁷が水素； R⁴がメチル；及び R⁶がメチルの３・５−ジアミノ−６−クロロ
−Ｎ−｛〔（エチルアミノカルボニル）アミノ〕（メ
チルアミノ）メチレン｝−２−ピラジンカルボキ
サミドである特許請求の範囲第２項記載の化合
物。９ R¹、R²、R³、R⁴、R⁵及びR⁷が水素；及び R⁶がイソプロピルの３・５−ジアミノ−６−
クロロ−Ｎ−｛〔（イソプロピルアミノカルボニ
ル）アミノ〕アミノメチレン｝−２−ピラジンカ
ルボキサミド塩酸塩モノ水和物である特許請求の
範囲第２項記載の化合物。１０ R¹、R³、R⁴、R⁵及びR⁷が水素、及び R²及びR⁶がイソプロピルの３−アミノ−５−
イソプロピルアミノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（イソ
プロピルアミノカルボニル）アミノ〕アミノエチ
レン｝−２−ピラジンカルボキサミドである特許
請求の範囲第２項記載の化合物。１１ R¹、R³、R⁴、R⁵及びR⁷が水素； R²がイソプロピル； R⁶がエチルノ３−アミノ−５−イソプロピル
アミノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（エチルアミノカル
ボニル）アミノ〕アミノメチレン｝−２−ピラジ
ンカルボキサミドである特許請求の範囲第２項記
載の化合物。１２式：の化合物を式：のアミンと反応せしめる（R¹、R²、R³、R⁴、
R⁵、R⁶、R⁷及びＸは下記の如きもの）、又、必要なら目的生成物の薬剤的に適合する塩
を製することを特徴とする式：の化合物の製法（上式中、R¹は水素、１〜５個の炭素原子を有す
る低級アルキル； R²は水素、１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキル； R³は水素； R⁴は水素； R⁵は、水素、１〜５個の炭素原子を有する低
級アルキル、３〜６個の核炭素原子を有するシク
ロアルキル、アラールキル、ハロ低級アルキル、
ジ低級アルキルアミノ、低級アルケニル、低級ア
ルキニル、異項環低級アルキル、低級アルコキ
シ、ヒドロキシ低級アルキル又は低級アルコキシ
カルボニル、ピリジル； R⁶は水素、１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキル、３〜10個の核炭素原子を有するシクロ
アルキル； R¹は水素；Ｘはハロゲン）。１３３−アミノ−５−イソプロピルアミノ−６
−クロロ−Ｎ−｛〔（エチルアミノカルボニル）ア
ミノ〕アミノメチレン｝−２−ピラジンカルボキ
サミドを製するため、３−アミノ−５−イソプロ
ピルアミノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（イミダゾール
カルボニル）アミノ〕アミノメチレン｝−２−ピ
ラジンカルボキサミドをエチルアミンを反応せし
める特許請求の範囲第１２項記載の方法。１４式：のピラジノイルグアニジンを式：R⁵NCO.のイソ
シアネートと反応せしめる（R¹、R²、R³、R⁴及
びＸは下記の如きもの、R⁵は１〜６個の炭素原
子を有する低級アルキル、３〜６個の核炭素原子
を有するシクロアルキル、フエニル、及び置換フ
エニル；R⁶及びR⁷は水素）、又、必要なら目的生
成物の薬剤的に適合する塩を製することを特徴と
する式：の化合物の製法（上式中、R¹は水素、１〜５個の炭素原子を有す
る低級アルキル、３〜６個の炭素原子を有するシ
クロアルキル； R²は水素、１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキル； R¹及びR²はそれらが結合している窒素原子と
共に結合して３〜６個の炭素原子を有する異項環
を形成する事が出来る； R³は水素、１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキル； R⁴は水素、１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキル；Ｘはハロゲン）。１５３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−
｛〔（イソプロピルアミノカルボニル）アミノ〕ア
ミノメチレン｝−２−ピラジンカルボキサミド塩
酸塩モノ水和物を製するためのピラジノイルグア
ニジンがＮ−アミジノ−３・５−ジアミノ−６−
クロロ−２−ピラジンカルボキサミドであり、イ
ソシアネートがイソプロピルイソシアネートであ
る特許請求の範囲第１４項記載の方法。１６３−アミノ−５−イソプロピルアミノ−６
−クロロ−Ｎ−｛〔（エチルアミノカルボニル）ア
ミノ〕アミノメチレン｝−２−ピラジンカルボキ
サミドを製するためのピラジノイルグアニジンが
Ｎ−アミジノ−３−アミノ−５−イソプロピルア
ミノ−６−クロロ−２−ピラジンカルボキサミド
であり、イソシアネートがエチルイソシアネート
である特許請求の範囲第１４項記載の方法。１７式：の化合物を熱分解する（R¹、R²、R³、R⁴及びＸ
は下記の如きもの）又、必要なら目的生成物の薬剤的に適合する塩
を製することを特徴とする式：の化合物の製法（上式中、R¹は水素、１〜５個の炭素原子を有す
る低級アルキル； R²は水素、１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキル； R³は水素、１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキル； R⁴は水素、１〜５個の炭素原子を有する低級
アルキル； R⁵は水素； R⁶は水素； R⁷は水素；Ｘはハロゲン）。１８３・５−ジアミノ−Ｎ−｛〔（アミノカルボ
ニル）アミノ〕アミノメチレン｝−６−クロロ−
２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩ヘミ水和物を
製するのに３・５−ジアミノ−Ｎ−｛〔（tert−ブ
チルアミノカルボニル）アミノ〕アミノメチレ
ン｝−６−クロロ−２−ピラジンカルボキサミノ
ドヘミ水和物を熱分解する特許請求の範囲第１７
項記載の方法。１９３・５−ジアミノ−Ｎ−｛〔（アミノカルボ
ニル）アミノ〕（メチルアミノ）メチレン｝−６−
クロロ−２−ピラジンカルボキサミド塩酸塩モノ
水和物を得るのに熱分解すべき化合物が３・５−
ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−｛〔（tert−ブチルア
ミノカルボニル）アミノ〕（メチルアミノ）メチ
レン｝−２−ピラジンカルボキサミドである特許
請求の範囲第１７項記載の方法。２０式：のグアニジンを式：【式】の化合物と反応せしめる（R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷及びＸ
は下記の如きもの）、又、必要なら目的生成物の
薬剤的に適合する塩を製することを特徴とする
式：の化合物の製法（上式中、R¹、R²、R³、R⁴及びR⁷は水素； R⁵及びR⁶は、１〜５個の炭素原子を有する低
級アルキル； R⁵及びR⁶は又、それらが結合している窒素原
子と共に互いに結合してR⁵及びR⁶が結合してい
る窒素原子に加えて他の酸素又は窒素原子を有す
る異項環を形成することができる； R³及びR⁷は互いに結合して２〜３個の炭素原
子を有するアルキレン橋を形成することができ
る；Ｘはハロゲン）。２１３・５−ジアミノ−６−クロロ−Ｎ−
｛〔（ジメチルアミノカルボニル）アミノ〕アミノ
メチレン｝−２−ピラジンカルボキサミドを製す
るためのグアニジンがＮ−アミジノ−３・５−ジ
アミノ−６−クロロ−２−ピラジンカルボキサミ
ドであり、カルバモイルクロライドがジメチルカ
ルバモイルクロライドである特許請求の範囲第２
０項記載の方法。