JPS623838B2 - - Google Patents
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- JPS623838B2 JPS623838B2 JP55024187A JP2418780A JPS623838B2 JP S623838 B2 JPS623838 B2 JP S623838B2 JP 55024187 A JP55024187 A JP 55024187A JP 2418780 A JP2418780 A JP 2418780A JP S623838 B2 JPS623838 B2 JP S623838B2
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、塩酸中でヒドロキシメチル化するこ
とによる塩酸塩の形の５−ヒドロキシメチルイミ
ダゾール類の製法に関する。
とによる塩酸塩の形の５−ヒドロキシメチルイミ
ダゾール類の製法に関する。
芳香族化合物をホルムアルデヒドと、濃塩酸中
でそして場合により触媒たとえば塩化亜鉛又は塩
化アルミニウムの存在下に反応させることによ
り、クロルメチル化することは公知の反応であ
る。同様に反応性の芳香化合物たとえばフエノー
ル、ピロール、インドール、キノリン又はその誘
導体をホルムアルデヒドと、塩基性触媒を用いて
縮合させることにより、ヒドロキシメチル化合物
とすることも文献上よく知られている（マチユー
及びワイルーレイナル著フオーメーシヨン・オ
ブ・Ｃ−Ｃボンド、1973年版４〜10頁及び29〜31
頁参照）。しかし芳香化合物特にイミダゾールの
塩酸性条件下でのヒドロキシメチル化はまだ知ら
れていない。
でそして場合により触媒たとえば塩化亜鉛又は塩
化アルミニウムの存在下に反応させることによ
り、クロルメチル化することは公知の反応であ
る。同様に反応性の芳香化合物たとえばフエノー
ル、ピロール、インドール、キノリン又はその誘
導体をホルムアルデヒドと、塩基性触媒を用いて
縮合させることにより、ヒドロキシメチル化合物
とすることも文献上よく知られている（マチユー
及びワイルーレイナル著フオーメーシヨン・オ
ブ・Ｃ−Ｃボンド、1973年版４〜10頁及び29〜31
頁参照）。しかし芳香化合物特にイミダゾールの
塩酸性条件下でのヒドロキシメチル化はまだ知ら
れていない。
たとえば４−置換５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾールの製造については、４−メチルイミダゾー
ルをホルムアルデヒドと反応させることによる４
−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの
製造例が報告されているだけである（ジヤーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサイテイ99巻、1911年、
2055頁参照）。
ゾールの製造については、４−メチルイミダゾー
ルをホルムアルデヒドと反応させることによる４
−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールの
製造例が報告されているだけである（ジヤーナ
ル・オブ・ケミカル・ソサイテイ99巻、1911年、
2055頁参照）。
この方法の欠点は、収率が低く、選択率が低く
そして粗生成物をピクリン酸を用いて仕上げ処理
せねばならないことで、したがつて純粋な５−ヒ
ドロキシメチル化合物を得ることが困難である。
これらの化合物をこの方法で製造することが困難
であるため、ドイツ特許出願公開2637670号明細
書によれば、４−メチル−５−ヒドロキシメチル
イミダゾールは、４−メチル−５−カルボン酸エ
ステルから液体アンモニア中でアルカリ金属又は
カルシウムと反応させることによつて製造され
る。しかしこの方法は長時間を要し、そして液体
アンモニア及びアルカリ金属を使用するため工業
的実施が困難である。同様に対応するカルボン酸
エステルを水素化アルミニウムリチウムと反応さ
せることによる４−メチル−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾールの製造も、繁雑かつ高価である
（J.Med.Chem.19巻1976年923〜928頁参照）。
そして粗生成物をピクリン酸を用いて仕上げ処理
せねばならないことで、したがつて純粋な５−ヒ
ドロキシメチル化合物を得ることが困難である。
これらの化合物をこの方法で製造することが困難
であるため、ドイツ特許出願公開2637670号明細
書によれば、４−メチル−５−ヒドロキシメチル
イミダゾールは、４−メチル−５−カルボン酸エ
ステルから液体アンモニア中でアルカリ金属又は
カルシウムと反応させることによつて製造され
る。しかしこの方法は長時間を要し、そして液体
アンモニア及びアルカリ金属を使用するため工業
的実施が困難である。同様に対応するカルボン酸
エステルを水素化アルミニウムリチウムと反応さ
せることによる４−メチル−５−ヒドロキシメチ
ルイミダゾールの製造も、繁雑かつ高価である
（J.Med.Chem.19巻1976年923〜928頁参照）。
特開昭54−100372号公報には、４−メチル−５
−クロルメチルイミダゾール塩酸塩を水溶液中で
50〜60℃に加熱して、４−メチル−５−クロルメ
チルイミダゾールを加水分解することにより、４
−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを
塩酸塩の形で製造することが提案されている。こ
れより先に別の反応工程で、４−メチル−５−ク
ロルメチルイミダゾール塩酸塩は、ホルムアルデ
ヒド及び４−メチルイミダゾールを濃塩酸中で加
熱することにより製造される。
−クロルメチルイミダゾール塩酸塩を水溶液中で
50〜60℃に加熱して、４−メチル−５−クロルメ
チルイミダゾールを加水分解することにより、４
−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾールを
塩酸塩の形で製造することが提案されている。こ
れより先に別の反応工程で、４−メチル−５−ク
ロルメチルイミダゾール塩酸塩は、ホルムアルデ
ヒド及び４−メチルイミダゾールを濃塩酸中で加
熱することにより製造される。
さらに特開昭54−163576号公報には、対応する
１−ヒドロキシメチルイミダゾールから塩酸中で
転位させることにより、５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾールを製造することが記載されている。１
−ヒドロキシメチルイミダゾール自体は、イミダ
ゾールをパラホルムアルデヒド又はトリオキサン
と、芳香族炭化水素特にトルオールの存在下に反
応させることによつて製造される。
１−ヒドロキシメチルイミダゾールから塩酸中で
転位させることにより、５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾールを製造することが記載されている。１
−ヒドロキシメチルイミダゾール自体は、イミダ
ゾールをパラホルムアルデヒド又はトリオキサン
と、芳香族炭化水素特にトルオールの存在下に反
応させることによつて製造される。
本発明の課題は、５−ヒドロキシメチルイミダ
ゾールをできるだけ簡単な手段で、かつ副生物な
しに工業的規模で製造することであつた。
ゾールをできるだけ簡単な手段で、かつ副生物な
しに工業的規模で製造することであつた。
本発明者らは意外にも、次式
（式中R1及びR2は後記の意味を有する）で表わさ
れるイミダゾール化合物をホルムアルデヒド又は
ホルムアルデヒドのオリゴマーと、５〜18重量％
の塩化水素含量を有する塩酸性水溶液中で80〜
160℃の温度において、所望により閉鎖系中で加
圧下に反応させ、そして得られた５−ヒドロキシ
メチルイミダゾールをその塩酸塩の形で単離する
ことにより、次式 （式中R1は水素原子、１〜18個の炭素原子を有す
るアルキル基、アリール基又はアルアルキル基、
R2は１〜18個の炭素原子を有するアルキル基又
はアリール基を意味する）で表わされる５−ヒド
ロキシメチルイミダゾールを直接に一段階反応で
製造しうることを見出した。
れるイミダゾール化合物をホルムアルデヒド又は
ホルムアルデヒドのオリゴマーと、５〜18重量％
の塩化水素含量を有する塩酸性水溶液中で80〜
160℃の温度において、所望により閉鎖系中で加
圧下に反応させ、そして得られた５−ヒドロキシ
メチルイミダゾールをその塩酸塩の形で単離する
ことにより、次式 （式中R1は水素原子、１〜18個の炭素原子を有す
るアルキル基、アリール基又はアルアルキル基、
R2は１〜18個の炭素原子を有するアルキル基又
はアリール基を意味する）で表わされる５−ヒド
ロキシメチルイミダゾールを直接に一段階反応で
製造しうることを見出した。
アリール基としては特にフエニル基が、そして
アルアルキル基としては特にベンジル基、β−フ
エニルエチル基ならびにそのより高級同族体が用
いられる。
アルアルキル基としては特にベンジル基、β−フ
エニルエチル基ならびにそのより高級同族体が用
いられる。
本発明方法によれば、R1が水素原子又は１〜
４個の炭素原子を有するアルキル基であり、そし
てR2が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
である５−ヒドロキシメチル−イミダゾールが特
に有利に製造される。
４個の炭素原子を有するアルキル基であり、そし
てR2が１〜４個の炭素原子を有するアルキル基
である５−ヒドロキシメチル−イミダゾールが特
に有利に製造される。
本発明方法は、好ましくは100〜140℃の温度で
行われる。閉鎖系中で、たとえばほうろう釜又は
不鋳金属性オートクレーブ中で操作する場合は、
使用温度によつて対応する圧力になる。
行われる。閉鎖系中で、たとえばほうろう釜又は
不鋳金属性オートクレーブ中で操作する場合は、
使用温度によつて対応する圧力になる。
ホルムアルデヒドは、ホルムアルデヒドを15〜
40重量％含有する普通の水溶液で、ガス状で又は
そのオリゴマーたとえばパラホルムアルデヒドも
しくは１・３・５−トリオキサンの形で用いられ
る。イミダゾール（）対ホルムアルデヒドのモ
ル比は、好ましくは１：１ないし１：1.5であ
る。
40重量％含有する普通の水溶液で、ガス状で又は
そのオリゴマーたとえばパラホルムアルデヒドも
しくは１・３・５−トリオキサンの形で用いられ
る。イミダゾール（）対ホルムアルデヒドのモ
ル比は、好ましくは１：１ないし１：1.5であ
る。
前記の塩化水素濃度の範囲内で、イミダゾール
対塩化水素のモル比は１：1.5ないし１：５であ
る。塩化水素含量は12〜16重量％が特に好まし
い。
対塩化水素のモル比は１：1.5ないし１：５であ
る。塩化水素含量は12〜16重量％が特に好まし
い。
反応は通常は20〜60時間で終了する。
反応終了後、常法により仕上げ処理する。たと
えば塩酸性水溶液を10〜120℃好ましくは30〜45
℃で蒸発濃縮し、得られた塩酸塩をアセトン又は
メタノール又は他の２〜６個の炭素原子を有する
低級一価アルコールで洗浄したのち、過により
分離し、次いで乾燥する。
えば塩酸性水溶液を10〜120℃好ましくは30〜45
℃で蒸発濃縮し、得られた塩酸塩をアセトン又は
メタノール又は他の２〜６個の炭素原子を有する
低級一価アルコールで洗浄したのち、過により
分離し、次いで乾燥する。
特に純粋な５−ヒドロキシメチルイミダゾール
を得るためには、反応混合物をアルカリ好ましく
は20〜60重量％苛性ソーダ液でPH７〜12となし、
そして水と混合しない有機抽出剤好ましくはブタ
ノール、ペンタノール又は２−エチルヘキサノー
ルを用いて抽出し、次いで塩化水素を導入して塩
酸塩を再沈殿させる。この有利な操作法による
と、純度が85〜93％の工業用４−メチルイミダゾ
ールを使用することができる。なぜならば出発物
質中の副生物は水中での塩酸塩の溶解度差が少な
いため、大きな費用を用いてしか４−メチル−５
−ヒドロキシメチルイミダゾールから分離できな
いからである。得られた５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾールの著しく良好な水溶性にもかかわら
ず、前記溶剤を用いる分離は何も困難なしに行わ
れる。
を得るためには、反応混合物をアルカリ好ましく
は20〜60重量％苛性ソーダ液でPH７〜12となし、
そして水と混合しない有機抽出剤好ましくはブタ
ノール、ペンタノール又は２−エチルヘキサノー
ルを用いて抽出し、次いで塩化水素を導入して塩
酸塩を再沈殿させる。この有利な操作法による
と、純度が85〜93％の工業用４−メチルイミダゾ
ールを使用することができる。なぜならば出発物
質中の副生物は水中での塩酸塩の溶解度差が少な
いため、大きな費用を用いてしか４−メチル−５
−ヒドロキシメチルイミダゾールから分離できな
いからである。得られた５−ヒドロキシメチルイ
ミダゾールの著しく良好な水溶性にもかかわら
ず、前記溶剤を用いる分離は何も困難なしに行わ
れる。
沈殿前に、抽出剤の約50〜80％を、５〜100℃
特に10〜50℃で留去することが好ましい。生ずる
食塩を別し、５〜45℃でガス状塩化水素を導入
する。場合により１〜６個の炭素原子を有する低
級一価アルコールたとえばメタノール又はイソプ
ロパノール（水を25％Ｖ／Ｖまで含有してよい）
を用いて、再結晶することもできる。
特に10〜50℃で留去することが好ましい。生ずる
食塩を別し、５〜45℃でガス状塩化水素を導入
する。場合により１〜６個の炭素原子を有する低
級一価アルコールたとえばメタノール又はイソプ
ロパノール（水を25％Ｖ／Ｖまで含有してよい）
を用いて、再結晶することもできる。
前記の二段階操作法に比して本発明方法は、有
機溶剤を使用しないで一段階方法でもつぱらかつ
高収率で希望の５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ルが得られる点で優れている。
機溶剤を使用しないで一段階方法でもつぱらかつ
高収率で希望の５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ルが得られる点で優れている。
専門家の常識によれば、反応に必要な温度及び
反応時間においては５−クロルメチル化合物への
平衡移動が予期されたはずである。
反応時間においては５−クロルメチル化合物への
平衡移動が予期されたはずである。
本発明の条件下でのヒドロキシメチル化が、塩
酸性水溶液中で水に対し５〜18重量％の塩化水素
の濃度範囲において、５−クロルメチル化合物を
生成しないことは注目に値する。副反応なしでか
つクロルメチル化合物の夾雑なしで、もつぱら純
粋な５−ヒドロキシメチルイミダゾールが得られ
ることは、全く予期されなかつたことである。
酸性水溶液中で水に対し５〜18重量％の塩化水素
の濃度範囲において、５−クロルメチル化合物を
生成しないことは注目に値する。副反応なしでか
つクロルメチル化合物の夾雑なしで、もつぱら純
粋な５−ヒドロキシメチルイミダゾールが得られ
ることは、全く予期されなかつたことである。
実施例に記載の化合物と同様にして、たとえば
下記の５−ヒドロキシメチルイミダゾールが製造
される。２−フエニル−４−メチル−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール、２−イソプロピル−４
−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール、
２−メチル−４−エチル−５−ヒドロキシメチル
イミダゾール、２−メチル−４−フエニル−５−
ヒドロキシメチルイミダゾール、２−ベンジル−
４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル。
下記の５−ヒドロキシメチルイミダゾールが製造
される。２−フエニル−４−メチル−５−ヒドロ
キシメチルイミダゾール、２−イソプロピル−４
−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾール、
２−メチル−４−エチル−５−ヒドロキシメチル
イミダゾール、２−メチル−４−フエニル−５−
ヒドロキシメチルイミダゾール、２−ベンジル−
４−メチル−５−ヒドロキシメチルイミダゾー
ル。
下記実施例中の部は特に指示のない限り重量に
関する。重量部と容量部はKg対の関係にある。
関する。重量部と容量部はKg対の関係にある。
実施例 １
４−メチルイミダゾール（純度98.7％）82部、
水560容量部、塩酸（約37重量％）450部及びホル
ムアルデヒド水溶液（30重量％）100部を、密閉
容器中で還流冷却下に120℃で48時間加熱する。
水を留去したのち残査160部が得られる。これを
エタノール400容量部から再結晶する。真空中で
乾燥したのち、融点225.2〜232.3℃の４−メチル
−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール塩酸塩91
部が得られる。母液から蒸発濃縮したのち、さら
に同物質21部が得られ、母液の残査からも５部得
られる。粗収量は117部（理論値の78.7％）であ
る。
水560容量部、塩酸（約37重量％）450部及びホル
ムアルデヒド水溶液（30重量％）100部を、密閉
容器中で還流冷却下に120℃で48時間加熱する。
水を留去したのち残査160部が得られる。これを
エタノール400容量部から再結晶する。真空中で
乾燥したのち、融点225.2〜232.3℃の４−メチル
−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール塩酸塩91
部が得られる。母液から蒸発濃縮したのち、さら
に同物質21部が得られ、母液の残査からも５部得
られる。粗収量は117部（理論値の78.7％）であ
る。
実施例 ２
実施例１と同様に反応を行い（重量部はｇに、
容量部はmlに読み替える）、ただし塩酸性反応溶
液を120℃で48時間の反応時間後に、氷で20〜30
℃に冷却し、この温度で苛性ソーダ液（60重量
％）を用いてPHを8.5にする。この溶液を各１
のブタノールで３回振出し、一緒にしたブタノー
ル相を約１の容積まで蒸発濃縮する。冷却後、
少量の食塩の沈殿を去し、この溶液に氷冷下に
20〜30℃で塩化水素40ｇを導入する。溶液を10℃
に冷却し、この温度で２時間放置すると、融点
222〜231℃の４−メチル−５−ヒドロキシメチル
−イミダゾール塩酸塩83ｇが得られる。液を結
晶が析出するまで蒸発濃縮したのち、さらに融点
206〜229.5℃の製品が17ｇ得られる。母液からの
残査は30.5ｇである。これをイソプロパノール30
mlと共に撹拌することにより、さらに融点192〜
207.1℃の製品が７ｇ得られる。これらの試料を
NMRスペクトル及び高圧液体クロマトグラフイ
により検査すると、同一物質である。したがつて
粗収量は107ｇ（理論値の72.1％）である。この
生成物83ｇを水性ｎ−プロパノール210mlから再
結晶すると、融点230.5〜239℃の４−メチル−５
−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩60ｇが得
られる。
容量部はmlに読み替える）、ただし塩酸性反応溶
液を120℃で48時間の反応時間後に、氷で20〜30
℃に冷却し、この温度で苛性ソーダ液（60重量
％）を用いてPHを8.5にする。この溶液を各１
のブタノールで３回振出し、一緒にしたブタノー
ル相を約１の容積まで蒸発濃縮する。冷却後、
少量の食塩の沈殿を去し、この溶液に氷冷下に
20〜30℃で塩化水素40ｇを導入する。溶液を10℃
に冷却し、この温度で２時間放置すると、融点
222〜231℃の４−メチル−５−ヒドロキシメチル
−イミダゾール塩酸塩83ｇが得られる。液を結
晶が析出するまで蒸発濃縮したのち、さらに融点
206〜229.5℃の製品が17ｇ得られる。母液からの
残査は30.5ｇである。これをイソプロパノール30
mlと共に撹拌することにより、さらに融点192〜
207.1℃の製品が７ｇ得られる。これらの試料を
NMRスペクトル及び高圧液体クロマトグラフイ
により検査すると、同一物質である。したがつて
粗収量は107ｇ（理論値の72.1％）である。この
生成物83ｇを水性ｎ−プロパノール210mlから再
結晶すると、融点230.5〜239℃の４−メチル−５
−ヒドロキシメチルイミダゾール塩酸塩60ｇが得
られる。
実施例 ３
実施例２と同様に操作し、ただしエチルヘキサ
ノール各１を用いて３回振出する。以下実施例
２と同様に蒸発濃縮し、そして沈殿させると、融
点206.7〜214.5℃の４−メチル−５−ヒドロキシ
メチル−イミダゾール塩酸塩60.5ｇ（理論値の
40.7％）が得られる。
ノール各１を用いて３回振出する。以下実施例
２と同様に蒸発濃縮し、そして沈殿させると、融
点206.7〜214.5℃の４−メチル−５−ヒドロキシ
メチル−イミダゾール塩酸塩60.5ｇ（理論値の
40.7％）が得られる。
実施例 ４
実施例２と同様に操作し、ただし各250mlのペ
ンタノールを用いて３回振出する。ペンタノール
相を500mlに蒸発濃縮したのち、実施例１と同様
に操作すると、融点206.5〜214℃の粗生成物の収
量は79.5ｇ（理論値の53.5％）である。
ンタノールを用いて３回振出する。ペンタノール
相を500mlに蒸発濃縮したのち、実施例１と同様
に操作すると、融点206.5〜214℃の粗生成物の収
量は79.5ｇ（理論値の53.5％）である。
実施例 ５
４−メチルイミダゾール（99％）82部を、水
245容量部及び濃塩酸（約36重量％）225部からの
溶液に加え、ホルムアルデヒド水溶液（約30重量
％）105部と共に、130℃及びそれによつて生ずる
圧力において還流下に24時間加熱する。濃苛性ソ
ーダ水溶液（約60重量％）150部を用いて20〜30
℃の内部温度で塩酸を中和し、溶液のPHを8.5に
する。この溶液を各500容量部のｎ−ブタノール
を用いて４回抽出し、ブタノール抽出液を50〜60
℃の浴温で減圧下に750容量部に蒸発濃縮したの
ち冷却する。沈殿した食塩を去し、液に20〜
30℃でガス状塩化水素40部を導入する。溶液を10
℃に冷却し、沈殿した結晶を別し、少量のアセ
トンで洗浄すると、４−メチル−５−ヒドロキシ
メチル−イミダゾール塩酸塩95部が得られる。母
液を蒸発濃縮することにより、さらに14部が得ら
れる。
245容量部及び濃塩酸（約36重量％）225部からの
溶液に加え、ホルムアルデヒド水溶液（約30重量
％）105部と共に、130℃及びそれによつて生ずる
圧力において還流下に24時間加熱する。濃苛性ソ
ーダ水溶液（約60重量％）150部を用いて20〜30
℃の内部温度で塩酸を中和し、溶液のPHを8.5に
する。この溶液を各500容量部のｎ−ブタノール
を用いて４回抽出し、ブタノール抽出液を50〜60
℃の浴温で減圧下に750容量部に蒸発濃縮したの
ち冷却する。沈殿した食塩を去し、液に20〜
30℃でガス状塩化水素40部を導入する。溶液を10
℃に冷却し、沈殿した結晶を別し、少量のアセ
トンで洗浄すると、４−メチル−５−ヒドロキシ
メチル−イミダゾール塩酸塩95部が得られる。母
液を蒸発濃縮することにより、さらに14部が得ら
れる。
母液からの残渣をイソプロパノールを用いて２
回分別結晶すると、さらに13部及び２部の結晶が
得られ、これは第一結晶と同一物である。融点
222〜229℃の４−メチル−５−ヒドロキシメチル
−イミダゾール塩酸塩の粗収量は124部（理論値
の83.5％）である。この化合物はHPLC及びNMR
によれば単一物である。
回分別結晶すると、さらに13部及び２部の結晶が
得られ、これは第一結晶と同一物である。融点
222〜229℃の４−メチル−５−ヒドロキシメチル
−イミダゾール塩酸塩の粗収量は124部（理論値
の83.5％）である。この化合物はHPLC及びNMR
によれば単一物である。
実施例 ６
実施例１と同様に操作し、ただし４−メチルイ
ミダゾール（93.3％）82部を使用する。塩酸性水
溶液を減圧下に35〜40℃の内部温度で蒸発濃縮す
ると、結晶性残査168部が得られる。
ミダゾール（93.3％）82部を使用する。塩酸性水
溶液を減圧下に35〜40℃の内部温度で蒸発濃縮す
ると、結晶性残査168部が得られる。
変法Ａ
この結晶物84部をブタノール350容量部を用い
て再結晶する。吸引過及び乾燥ののち、融点
240〜245℃の４−メチル−５−ヒドロキシメチル
−イミダゾール塩酸塩41部（理論値の59％）が得
られる。
て再結晶する。吸引過及び乾燥ののち、融点
240〜245℃の４−メチル−５−ヒドロキシメチル
−イミダゾール塩酸塩41部（理論値の59％）が得
られる。
変法Ｂ
この結晶物84部をｎ−ブタノール84容量部と共
に室温で撹拌する。ブタノールを去すると、融
点240〜245℃の４−メチル−５−ヒドロキシメチ
ル−イミダゾール塩酸塩48.6部（理論値の70％）
が得られる。
に室温で撹拌する。ブタノールを去すると、融
点240〜245℃の４−メチル−５−ヒドロキシメチ
ル−イミダゾール塩酸塩48.6部（理論値の70％）
が得られる。
実施例 ７
２−エチル−４−メチルイミダゾール110部
を、水560容量部、濃塩酸（約36重量％）450部及
びホルムアルデヒド水溶液（30重量％）100部と
共に、約１バール及び120℃で還流下に48時間加
熱し、次いで減圧下に蒸発濃縮する。残査をエタ
ノールから再結晶すると、融点237〜238℃の２−
エチル−４−メチル−５−ヒドロキシメチル−イ
ミダゾール塩酸塩144.32部（理論値の82％）が得
られる。
を、水560容量部、濃塩酸（約36重量％）450部及
びホルムアルデヒド水溶液（30重量％）100部と
共に、約１バール及び120℃で還流下に48時間加
熱し、次いで減圧下に蒸発濃縮する。残査をエタ
ノールから再結晶すると、融点237〜238℃の２−
エチル−４−メチル−５−ヒドロキシメチル−イ
ミダゾール塩酸塩144.32部（理論値の82％）が得
られる。
実施例 ８
４−エチルイミダゾール（93.5％）103部、水
560容量部、濃塩酸（約36重量％）450部及びホル
ムアルデヒド水溶液（30重量％）100部を、約１
バールの圧力下に120℃で48時間加熱し、次いで
減圧下に蒸発濃縮すると、一部結晶性の残査193
部が得られる。これを精製するため、熱イソプロ
パノールに溶解し、室温でアセトンを混和して４
−エチル−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール
塩酸塩を沈殿させる。融点135〜137℃の生成物
130.4部（理論値の80％）が得られる。
560容量部、濃塩酸（約36重量％）450部及びホル
ムアルデヒド水溶液（30重量％）100部を、約１
バールの圧力下に120℃で48時間加熱し、次いで
減圧下に蒸発濃縮すると、一部結晶性の残査193
部が得られる。これを精製するため、熱イソプロ
パノールに溶解し、室温でアセトンを混和して４
−エチル−５−ヒドロキシメチル−イミダゾール
塩酸塩を沈殿させる。融点135〜137℃の生成物
130.4部（理論値の80％）が得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式 （式中R1及びR2は後記の意味を有する）で表わさ
れるイミダゾール化合物をホルムアルデヒド又は
ホルムアルデヒドのオリゴマーと、５〜18重量％
の塩化水素含量を有する塩酸性水溶液中で80〜
160℃の温度において、所望により閉鎖系中で加
圧下に反応させ、そして得られた５−ヒドロキシ
メチルイミダゾールをその塩酸塩の形で単離する
ことを特徴とする、次式 （式中R1は水素原子、１〜18個の炭素原子を有す
るアルキル基、アリール基又はアルアルキル基、
R2は１〜18個の炭素原子を有するアルキル基又
はアリール基を意味する）で表わされる５−ヒド
ロキシメチルイミダゾールの製法。 ２ イミダゾール化合物対ホルムアルデヒドのモ
ル比を１：１ないし１：1.5とすることを特徴と
する、特許請求の範囲第１項に記載の方法。 ３ 反応の終了後、反応混合物のPHを塩基を使用
して７〜12となし、続いて式の５−ヒドロキシ
メチルイミダゾールを水と混合しない有機溶剤を
用いて抽出し、そして有機溶剤から塩化水素を導
入することによつて塩酸塩として沈殿させること
を特徴とする、特許請求の範囲第１項又は第２項
に記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19792908212 DE2908212A1 (de) | 1979-03-02 | 1979-03-02 | Verfahren zur herstellung von 5-hydroxymethylimidazolen |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55118467A JPS55118467A (en) | 1980-09-11 |
| JPS623838B2 true JPS623838B2 (ja) | 1987-01-27 |
Family
ID=6064311
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2418780A Granted JPS55118467A (en) | 1979-03-02 | 1980-02-29 | 55hydroxymethylimidazole manufacture |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4278801A (ja) |
| EP (1) | EP0015516B1 (ja) |
| JP (1) | JPS55118467A (ja) |
| CA (1) | CA1134839A (ja) |
| DE (2) | DE2908212A1 (ja) |
| IE (1) | IE49529B1 (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3426081A1 (de) * | 1984-07-14 | 1986-01-16 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | Verfahren zur herstellung von 2-alkyl-4,5-dihydroxymethylimidazolen |
| IL75063A (en) * | 1985-05-01 | 1989-03-31 | Teva Pharma | Preparation of 4(5)-hydroxymethyl-5(4)-methylimidazole |
| EP0479892A1 (en) | 1989-06-30 | 1992-04-15 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Fused-ring aryl substituted imidazoles |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2659851C3 (de) | 1974-12-27 | 1980-05-22 | Shikoku Chemicals Corp., Marugame, Kagawa (Japan) | Verfahren zur Herstellung von 2-Phenyl-4-hydroxymethylimidazolen |
| CA1064940A (en) | 1975-08-20 | 1979-10-23 | Wilford L. Mendelson | Reduction process for the preparation of 4-(hydroxymethyl) imidazole compounds |
| DE2800148A1 (de) * | 1978-01-03 | 1979-07-12 | Basf Ag | Verfahren zur herstellung von 4-methyl-5-chlormethyl-imidazol |
| ES477086A1 (es) * | 1978-04-07 | 1979-12-16 | Eprova Ag | Procedimiento para la preparacion de 4-metil-5-hidroximetil-imidazol. |
| DE2825547A1 (de) | 1978-06-10 | 1979-12-20 | Basf Ag | 1-hydroxymethylimidazole und ihre verwendung als chemische zwischenprodukte |
| FR2434807A1 (fr) * | 1978-08-30 | 1980-03-28 | Delalande Sa | Procede perfectionne de preparation d'hydroxymethyl-4(5) alkyl inferieur-5 (4)-imidazoles et de leurs sels d'addition d'acide |
-
1979
- 1979-03-02 DE DE19792908212 patent/DE2908212A1/de not_active Withdrawn
-
1980
- 1980-02-08 US US06/119,959 patent/US4278801A/en not_active Expired - Lifetime
- 1980-02-19 CA CA000346104A patent/CA1134839A/en not_active Expired
- 1980-02-29 IE IE412/80A patent/IE49529B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-02-29 DE DE8080101008T patent/DE3060433D1/de not_active Expired
- 1980-02-29 JP JP2418780A patent/JPS55118467A/ja active Granted
- 1980-02-29 EP EP80101008A patent/EP0015516B1/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0015516B1 (de) | 1982-05-19 |
| DE2908212A1 (de) | 1980-09-11 |
| US4278801A (en) | 1981-07-14 |
| JPS55118467A (en) | 1980-09-11 |
| IE49529B1 (en) | 1985-10-16 |
| IE800412L (en) | 1980-09-02 |
| EP0015516A1 (de) | 1980-09-17 |
| CA1134839A (en) | 1982-11-02 |
| DE3060433D1 (en) | 1982-07-08 |
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