JPS6242925A - 酵素阻害剤 - Google Patents
酵素阻害剤Info
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- JPS6242925A JPS6242925A JP18341885A JP18341885A JPS6242925A JP S6242925 A JPS6242925 A JP S6242925A JP 18341885 A JP18341885 A JP 18341885A JP 18341885 A JP18341885 A JP 18341885A JP S6242925 A JPS6242925 A JP S6242925A
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明はチロシンキナーゼ阻害剤に関する。
最近、細胞増殖の制御を担っている一群の細胞増殖因子
の受容体がチロシンキナーゼ活性を有しており、また発
癌遺伝子には細胞増殖因子の受容体と類似した蛋白をコ
ードしている一群があり、それらの生産物はチロシンキ
ナーゼ活性を有している事が明らかになった。以上の事
から細胞の増殖の制御にはチロシンキナーゼが深く関与
し、更には細胞の無制限な増殖である癌化はチロシンキ
ナーゼが活性化され細胞増殖の停止期に入れなくなった
状態であるとされている。従ってこの様な状態にある細
胞のチロシンキナーゼを阻害する事は制癌、発癌防止に
つながり、ひいてはチロシンキナーゼ阻害剤である枝述
の一般式（１）で表わされる４−アルコキシスチレン誘
導体は、副作用の少ない制癌剤、発癌防止剤になりうる
ものである。
の受容体がチロシンキナーゼ活性を有しており、また発
癌遺伝子には細胞増殖因子の受容体と類似した蛋白をコ
ードしている一群があり、それらの生産物はチロシンキ
ナーゼ活性を有している事が明らかになった。以上の事
から細胞の増殖の制御にはチロシンキナーゼが深く関与
し、更には細胞の無制限な増殖である癌化はチロシンキ
ナーゼが活性化され細胞増殖の停止期に入れなくなった
状態であるとされている。従ってこの様な状態にある細
胞のチロシンキナーゼを阻害する事は制癌、発癌防止に
つながり、ひいてはチロシンキナーゼ阻害剤である枝述
の一般式（１）で表わされる４−アルコキシスチレン誘
導体は、副作用の少ない制癌剤、発癌防止剤になりうる
ものである。
既知のチロシンキナーゼ阻害剤としては、例えば）ｔｔ
ｖセｆン（Ｑｕｅｒｅｅｔｉｎ）があるが、４−アルコ
キシスチレン誘導体についてはその様な阻害活性の報告
はない。
ｖセｆン（Ｑｕｅｒｅｅｔｉｎ）があるが、４−アルコ
キシスチレン誘導体についてはその様な阻害活性の報告
はない。
制癌剤、発癌防止剤になる可能性をもつチロシンキナー
ゼ阻害活性を持つ物質を探索中、各種の４−アルコキシ
スチレン誘導体の内に、優れたチロシンキナーゼ阻害活
性を示す物質のあることを発見した。
ゼ阻害活性を持つ物質を探索中、各種の４−アルコキシ
スチレン誘導体の内に、優れたチロシンキナーゼ阻害活
性を示す物質のあることを発見した。
本発明は、一般式
〔ここで、Ｒ１はＣ１〜Ｃ４のアルキル基、Ｒ１アリー
ルカルバモイル基、■ は水素を示し、ま前述の定義と
同じ）を示す）を示す〕で表わされる４−アルコキシス
チレン誘導体またはその造塩可能なものの塩を有効成分
とするチロシンキナーゼ阻害剤に関する。
ルカルバモイル基、■ は水素を示し、ま前述の定義と
同じ）を示す）を示す〕で表わされる４−アルコキシス
チレン誘導体またはその造塩可能なものの塩を有効成分
とするチロシンキナーゼ阻害剤に関する。
一般式（１）で表わされる化合物を具体例で示せば次の
ようなものが挙げられる。
ようなものが挙げられる。
８．４−ジメトキシ−２′−ヒドロキシケイ皮酸アニリ
ド（以下化合物Ｉと略称する） ２．５−ビスーＣＢ、４−ジメトキシベンジリデン）−
シクロペンタノン（以下化合物［１と略称する）８−タ
ーシャリ−ブチル−４−メトキシベンジリデン−ｒ−ブ
チロラクタムＣ以下化合物■と略称する） 一般式（１）で表わされる化合物のうち、置換基として
水酸基を有する化合物は塩基と塩を形成することが可能
であり、塩基としては一般式（１）で表わされる化合物
のうち、置換基として水酸基を有する化合物と造塩可能
な任意のものを選ぶことが重味る。具体的な塩の例とし
ては、例えば（１）金属塩、特にアルカリ金属、γＭカ
リ土類金属、アル主ニウムとの塩、（２）アンモニウム
塩、（３）アミン塩、特にメチルアミン、エチルアミン
、ジエチルアミン。
ド（以下化合物Ｉと略称する） ２．５−ビスーＣＢ、４−ジメトキシベンジリデン）−
シクロペンタノン（以下化合物［１と略称する）８−タ
ーシャリ−ブチル−４−メトキシベンジリデン−ｒ−ブ
チロラクタムＣ以下化合物■と略称する） 一般式（１）で表わされる化合物のうち、置換基として
水酸基を有する化合物は塩基と塩を形成することが可能
であり、塩基としては一般式（１）で表わされる化合物
のうち、置換基として水酸基を有する化合物と造塩可能
な任意のものを選ぶことが重味る。具体的な塩の例とし
ては、例えば（１）金属塩、特にアルカリ金属、γＭカ
リ土類金属、アル主ニウムとの塩、（２）アンモニウム
塩、（３）アミン塩、特にメチルアミン、エチルアミン
、ジエチルアミン。
トリエチルアミン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ン、ヘキサメチレンイミン、ピリジン、アニリン醇との
塩があるが、チロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、及び発
癌防止剤としては、これらの塩のうちから生理的に奸答
されるものを選べばよい。
ン、ヘキサメチレンイミン、ピリジン、アニリン醇との
塩があるが、チロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、及び発
癌防止剤としては、これらの塩のうちから生理的に奸答
されるものを選べばよい。
前述の一般式（１）で表わされる化合物は次の様な方法
により合成する事が出来る。
により合成する事が出来る。
偉） 一般式（１）で表わされる化合物のうち、一般式
ｃ ｕｔ 、 Ｔｔ２は前記１（同じ）で表わされる化
合物は、一般式（３） （Ｒ１，Ｒ１は前記に同じ）で表わされるケイ皮酸にヒ
ドロキシアニリンを、 ＋ＩＩＮ、Ｎ’−ジシクロヘキ
シＭカルボジイミド、１−ｃａ−ジメチルアミノプロピ
１ｖ）−８−エチルカルボジイミド等のカルボジイミド
を脱水剤として用い反応させることによって、（Ｉ）塩
化チオ二〜、五塩化リン、三塩化リン等のイオウまたは
リンのハロゲン化物または酸ハロゲン化物の共存下に反
応させることによって合成することが出来る。また上記
に記載した以外の一般にカルボン酸およびその誘導体か
らのアｔドの合成に用いられる反応を同様に用いること
が出来る。
ｃ ｕｔ 、 Ｔｔ２は前記１（同じ）で表わされる化
合物は、一般式（３） （Ｒ１，Ｒ１は前記に同じ）で表わされるケイ皮酸にヒ
ドロキシアニリンを、 ＋ＩＩＮ、Ｎ’−ジシクロヘキ
シＭカルボジイミド、１−ｃａ−ジメチルアミノプロピ
１ｖ）−８−エチルカルボジイミド等のカルボジイミド
を脱水剤として用い反応させることによって、（Ｉ）塩
化チオ二〜、五塩化リン、三塩化リン等のイオウまたは
リンのハロゲン化物または酸ハロゲン化物の共存下に反
応させることによって合成することが出来る。また上記
に記載した以外の一般にカルボン酸およびその誘導体か
らのアｔドの合成に用いられる反応を同様に用いること
が出来る。
（ｂｌ 一般式（１）で表わされる化合物のうち、一
般式（Ｒ、Ｒは、前記に同じ）で表わされる化合物は、
ＴＩ 、 ｚ ｉｍｍｅ ｒらの方法（ジャーナル・オ
ブ・ヘテロサイクリック・ケ文ストリー（Ｊ、Ｈｅｔ、
Ｃｈｅｍ、）旦、１７１（１９６５））に従って、一般
式（４） （Ｒ１、Ｒ＊は前記ξこ同じ）で表わされるベンズアル
デヒド類と１−アシＡ／−２−ピロリドンとを水素化ナ
トリウム尋のアルカリ触媒の存在下に反応させて得る事
が出来る。
般式（Ｒ、Ｒは、前記に同じ）で表わされる化合物は、
ＴＩ 、 ｚ ｉｍｍｅ ｒらの方法（ジャーナル・オ
ブ・ヘテロサイクリック・ケ文ストリー（Ｊ、Ｈｅｔ、
Ｃｈｅｍ、）旦、１７１（１９６５））に従って、一般
式（４） （Ｒ１、Ｒ＊は前記ξこ同じ）で表わされるベンズアル
デヒド類と１−アシＡ／−２−ピロリドンとを水素化ナ
トリウム尋のアルカリ触媒の存在下に反応させて得る事
が出来る。
（Ｃ１同様に一般式（３）で表わされる化合物は、Ｈ，
Ｗａｍｈｏｆｆらの方法（シン−にシス（８ｙｎ−ｔｈ
ｅｓｉｓ）、 ８８１（１９７６） ）に従って、前述
の一般式（４）で表わされるアルデヒド類と一般式基を
表わし、Ｒ５はアルキル基またはアリール基を示す）で
表わされる１−アシル−８−トリアリールホスホラニリ
デン−２−ピロリドンとを反応させ、一般式（６） （Ｒ１，ｌ、 ＲＩＳは前記に同じ）で表わされるｌ−
アシル−８−ベンジリデン−２−ピロリドン類を得、次
いでｕｓｃｏで表わされる１位のアシｖ基を水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の塩基を用いる加水分解によ
り脱離して合成することが出来る。
Ｗａｍｈｏｆｆらの方法（シン−にシス（８ｙｎ−ｔｈ
ｅｓｉｓ）、 ８８１（１９７６） ）に従って、前述
の一般式（４）で表わされるアルデヒド類と一般式基を
表わし、Ｒ５はアルキル基またはアリール基を示す）で
表わされる１−アシル−８−トリアリールホスホラニリ
デン−２−ピロリドンとを反応させ、一般式（６） （Ｒ１，ｌ、 ＲＩＳは前記に同じ）で表わされるｌ−
アシル−８−ベンジリデン−２−ピロリドン類を得、次
いでｕｓｃｏで表わされる１位のアシｖ基を水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム等の塩基を用いる加水分解によ
り脱離して合成することが出来る。
本合成法の第一段は、いわゆるウィツテイヒ反応を用い
るものであるが、上記ベンズアルデヒド類と反応させる
イリドとしては上記の化合物以外にトリアルキルホスフ
ィン、トリアリールアルシンから誘導されるイリドも同
様に用いることが出来る。
るものであるが、上記ベンズアルデヒド類と反応させる
イリドとしては上記の化合物以外にトリアルキルホスフ
ィン、トリアリールアルシンから誘導されるイリドも同
様に用いることが出来る。
（山 同様に一般式（３）で表わされる化合物は、一般
式（４）で表わされるベンズアルデヒド類と２−ピロリ
ドン暑こマグネシウム・メチル・カーボネートを作用さ
せたものとを反応させて得る事かできる。ここで用いる
マグネシウム・メチル・カーボネートは、Ｈ，Ｌ、Ｆｉ
ｎｋＪｅｉｎｅｒ らの方法（ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケ建力Ｖ・ソサイアテイ−（Ｊ、Ａｍｅ、（
３ｈｅｍ、Ｂｏａ、）。
式（４）で表わされるベンズアルデヒド類と２−ピロリ
ドン暑こマグネシウム・メチル・カーボネートを作用さ
せたものとを反応させて得る事かできる。ここで用いる
マグネシウム・メチル・カーボネートは、Ｈ，Ｌ、Ｆｉ
ｎｋＪｅｉｎｅｒ らの方法（ジャーナル・オブ・ア
メリカン・ケ建力Ｖ・ソサイアテイ−（Ｊ、Ａｍｅ、（
３ｈｅｍ、Ｂｏａ、）。
先５．６１６（１９６Ｂ））に従って合成するととが出
来る。
来る。
（ｅ） 一般式（１）で表わされる化合物のうち、一
般式（Ｒ１，Ｒ１は前記憂こ同じ）で表わされる化合物
は、前述の一般式（４）で表わされるベンズアルデヒド
類とシクロペンタノンとを無触媒下に、或は酸または塩
基を触媒として縮合することにより合成することが出来
る。触媒として用いる酸としては、硫酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のプロトン酸；三フ
ッ化ホウ紫醇のルイス酸を挙げることが出来る。触媒と
して用いることが出来る塩基としては、モノエタノール
アミン、ピペリジン、ピロリジン。
般式（Ｒ１，Ｒ１は前記憂こ同じ）で表わされる化合物
は、前述の一般式（４）で表わされるベンズアルデヒド
類とシクロペンタノンとを無触媒下に、或は酸または塩
基を触媒として縮合することにより合成することが出来
る。触媒として用いる酸としては、硫酸、ベンゼンスル
ホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のプロトン酸；三フ
ッ化ホウ紫醇のルイス酸を挙げることが出来る。触媒と
して用いることが出来る塩基としては、モノエタノール
アミン、ピペリジン、ピロリジン。
モルホリン、ピリジン、酢酸アンモニウム。
１．８−アザビシクロ［５，４，０］ ウンデカ−７
−エン等の有機塩基：酢酸ナトＩＪウム、酢酸カリウム
尋の有機酸アルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム停のアルカリ金属水酸化物；リチウムジイソプ
ロピルアミド等のアルカリ金属アミド：ナトリウムメチ
ラート、ナトリウムエチラート吟のアルカリ金属アルコ
ラード；水素化ナトリウム、水素化カリウム停のアルカ
リ金鵬水索化物が挙げられる。
−エン等の有機塩基：酢酸ナトＩＪウム、酢酸カリウム
尋の有機酸アルカリ金属塩；水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム停のアルカリ金属水酸化物；リチウムジイソプ
ロピルアミド等のアルカリ金属アミド：ナトリウムメチ
ラート、ナトリウムエチラート吟のアルカリ金属アルコ
ラード；水素化ナトリウム、水素化カリウム停のアルカ
リ金鵬水索化物が挙げられる。
（ｆｌ 一般式（１）で表わされる化合物のうち、一
般式（６）で表わされる化合物は、前述の一般式（４）
で表わされるベンズアルデヒド類と−ａ式 で表わされる２、５−ビス−（トリアリールホスホラニ
リデン）−シクロペンタノンとを反応させて得る事が出
来る。この反応は、いわゆるウィツテイヒ反応であるが
、別に一般式（４）で表わされるベンズアルデヒド類と
一般式 わされる２−トリアリールホスホラニリデン−シクロペ
ンタノンとを反応させて、一般式（７）（Ｒ１、ｕｇは
前記に同じ）で表わされる化合１１、ｎＪ、Ａｒは前記
に同じ）で表わされる化合物を、一般式（７）とトリア
リールホスフィンとから、一般的なイリド合成法により
得、この一般式（８）で表わされる化合物と前述の一般
式（４）で表わされる化合物とを反応させて、一般式（
６）で表わされる化合物を得る事も出来る。又、この二
段目のウィツテイヒ応の代わりに前述のｆｅ）の方法を
用いてもよい。更に、一段目のウィツテイヒ反応の代わ
りに、前述のｔｅｌの方法を用い一般式（７）で表わさ
れる化合物を得る事も出来る。
般式（６）で表わされる化合物は、前述の一般式（４）
で表わされるベンズアルデヒド類と−ａ式 で表わされる２、５−ビス−（トリアリールホスホラニ
リデン）−シクロペンタノンとを反応させて得る事が出
来る。この反応は、いわゆるウィツテイヒ反応であるが
、別に一般式（４）で表わされるベンズアルデヒド類と
一般式 わされる２−トリアリールホスホラニリデン−シクロペ
ンタノンとを反応させて、一般式（７）（Ｒ１、ｕｇは
前記に同じ）で表わされる化合１１、ｎＪ、Ａｒは前記
に同じ）で表わされる化合物を、一般式（７）とトリア
リールホスフィンとから、一般的なイリド合成法により
得、この一般式（８）で表わされる化合物と前述の一般
式（４）で表わされる化合物とを反応させて、一般式（
６）で表わされる化合物を得る事も出来る。又、この二
段目のウィツテイヒ応の代わりに前述のｆｅ）の方法を
用いてもよい。更に、一段目のウィツテイヒ反応の代わ
りに、前述のｔｅｌの方法を用い一般式（７）で表わさ
れる化合物を得る事も出来る。
チロシンキナーゼ阻害作用
本発明ξこよるチロシンキナーゼ阻害剤は、前記一般式
（１）で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする
ものである。これらの化合物の酵素阻害作用及び母性は
下記の実験例に示される通りである。具体的には以下に
示す方法によりチロシンキナーゼ阻害作用を測定した。
（１）で表わされる化合物又はその塩を有効成分とする
ものである。これらの化合物の酵素阻害作用及び母性は
下記の実験例に示される通りである。具体的には以下に
示す方法によりチロシンキナーゼ阻害作用を測定した。
本発明の化合物によるチロシンキナーゼ阻害作用は、８
．０ｏｈｅｎ らのチロシンキナーゼ活性測定法〔ザ・
ジャーナＭ・オブ・バイオロジカル・ケｔｘトリー（Ｊ
Ｉ ＢＩＯＩ 、ｏｈｅｍ−）＋２５７ 。
．０ｏｈｅｎ らのチロシンキナーゼ活性測定法〔ザ・
ジャーナＭ・オブ・バイオロジカル・ケｔｘトリー（Ｊ
Ｉ ＢＩＯＩ 、ｏｈｅｍ−）＋２５７ 。
１５２Ｂ（１９８２））を１考として測定した。
ヒト癌細胞由来樹立株Ａ−４８１を牛脂兄血清１０％ｘ
トレブト？イシン（５０ｐｉ／／ｍｌ）、ペニシリンＧ
（５０国際単位／ｍ！’）及びカナマイシン（５０μｉ
／ｍｔ）を含有するダルベツコ変法イーグル培地〔日永
製薬■〕中、８７℃ ６％ＣＯ２条件下で培養した。得
られた細胞を上記の８．０ｏｈｅｎらの方法に準じて処
理し、上皮細胞増殖因子受容体−チロジンキナーゼ複合
体を含有する膜標品（以下、＠標品と略記する）を得た
。この膜標品を可溶化することなく以下の測定に用いた
。
トレブト？イシン（５０ｐｉ／／ｍｌ）、ペニシリンＧ
（５０国際単位／ｍ！’）及びカナマイシン（５０μｉ
／ｍｔ）を含有するダルベツコ変法イーグル培地〔日永
製薬■〕中、８７℃ ６％ＣＯ２条件下で培養した。得
られた細胞を上記の８．０ｏｈｅｎらの方法に準じて処
理し、上皮細胞増殖因子受容体−チロジンキナーゼ複合
体を含有する膜標品（以下、＠標品と略記する）を得た
。この膜標品を可溶化することなく以下の測定に用いた
。
Ｎ−２−ハイドロキシエチルピペラジノ−Ｎ’−２−エ
タンｘｓｉホン酸緩衝液（２ｏ ｍａ 、 ｐＨ７，４
）。
タンｘｓｉホン酸緩衝液（２ｏ ｍａ 、 ｐＨ７，４
）。
Ｍｎｃｌｇ（１ｍＭ）、牛血渭アルブｔ ン（７，６ｆ
ｉｌ）。
ｉｌ）。
膜標品（蛋白として１０μりにジメチルスＡ／４＠キシ
ドに溶解した試料を加え、０℃で６分間インキュベージ
望ン後、上皮細胞増殖因子（以下、ＥＧＦと略記する）
（１００ｎＩＩ）を加え０℃で１６分間インキュベーシ
ョンした。次いで〔γ−■ｐ〕ムＴＰ（８００００３／
ｍｍｏｌ、Ｑ、１４Ｃｉ）を添加し、最終７０ ｘｉ！
とし、更に０℃で１５分間インキュベーション後、反応
液δ０μｌをワットマン８ＭＭＦ紙に染みこませた後、
直ちに１０％トリクロロ酢酸−１０ｍＭビロリン酸ナト
リウム水溶液で反応を停止した。Ｐ紙を同波で充分に洸
浄し、次いでエタノールで洗浄後、乾燥し液体シンチレ
ーシツンカウンターを用いてｐ紙に残存する放射能を測
定し、この値を人とした。同時に対照として、ＥＧＦを
添加しない反応、試料を添加しない反応、及びＥＧＦと
試料とを添加しない反応を行い同様の測定を行い、各々
Ｂ、Ｃ及びＤとした。
ドに溶解した試料を加え、０℃で６分間インキュベージ
望ン後、上皮細胞増殖因子（以下、ＥＧＦと略記する）
（１００ｎＩＩ）を加え０℃で１６分間インキュベーシ
ョンした。次いで〔γ−■ｐ〕ムＴＰ（８００００３／
ｍｍｏｌ、Ｑ、１４Ｃｉ）を添加し、最終７０ ｘｉ！
とし、更に０℃で１５分間インキュベーション後、反応
液δ０μｌをワットマン８ＭＭＦ紙に染みこませた後、
直ちに１０％トリクロロ酢酸−１０ｍＭビロリン酸ナト
リウム水溶液で反応を停止した。Ｐ紙を同波で充分に洸
浄し、次いでエタノールで洗浄後、乾燥し液体シンチレ
ーシツンカウンターを用いてｐ紙に残存する放射能を測
定し、この値を人とした。同時に対照として、ＥＧＦを
添加しない反応、試料を添加しない反応、及びＥＧＦと
試料とを添加しない反応を行い同様の測定を行い、各々
Ｂ、Ｃ及びＤとした。
チロシンキナーゼ阻害率は下記の式により求めた。
表１に本発明による化合物のチロシンキナーゼ阻害作用
を示す。この結果から本発明による化合物はチロシンキ
ナーゼを強く阻害する事が分る。
を示す。この結果から本発明による化合物はチロシンキ
ナーゼを強く阻害する事が分る。
表 １
急性毒性
ＩＯＲ系雌性マウス（体重２８〜２６．９）’１い、１
群６匹とした。化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を０．２％”
／イーン８０を含む２．５％アラビアゴム水溶液に懸濁
したものを０．１ｍｅ／１０１！体重の割合で経口投与
した。投与後２週間にわたり、一般症状を観察して死亡
例／供試例数を求め、６０％致死量ＬＤ、＠（ｍ、９／
ｌ１ｇ）を推定した。その結果、本発明の化合＋１＃（
Ｉ） 〜（ＩＩ）は１０００ ｍ、９／？投与テも死亡
例が観察されず、化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のＬＤ５ｇ
は１０００ ｍＪ７／Ｋｆ以上であると推定され、低毒
性である事が分った。
群６匹とした。化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）を０．２％”
／イーン８０を含む２．５％アラビアゴム水溶液に懸濁
したものを０．１ｍｅ／１０１！体重の割合で経口投与
した。投与後２週間にわたり、一般症状を観察して死亡
例／供試例数を求め、６０％致死量ＬＤ、＠（ｍ、９／
ｌ１ｇ）を推定した。その結果、本発明の化合＋１＃（
Ｉ） 〜（ＩＩ）は１０００ ｍ、９／？投与テも死亡
例が観察されず、化合物（Ｉ）〜（ＩＩＩ）のＬＤ５ｇ
は１０００ ｍＪ７／Ｋｆ以上であると推定され、低毒
性である事が分った。
調剤および投与量
本発明によるチロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防
止剤の製剤としては、経口、経腸又は、非経口的投与に
よる製剤のいずれをも運ぶことができる。人体的製剤と
しては錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロップ剤、生薬、
軟膏剤、注射剤等を挙げる事ができる。本発明によるチ
ロシンキナーゼＩ！Ｉ′Ｎ害剤、制癌剤、発癌防止剤の
製剤の担体としては経口、経腸、その他罪経口的に投与
するために適した有機又は無機の固体又は液体の、通常
は不活性な薬学的担体材料が用いられる。具体的には、
例えば結品性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉。
止剤の製剤としては、経口、経腸又は、非経口的投与に
よる製剤のいずれをも運ぶことができる。人体的製剤と
しては錠剤、カプセル剤、細粒剤、シロップ剤、生薬、
軟膏剤、注射剤等を挙げる事ができる。本発明によるチ
ロシンキナーゼＩ！Ｉ′Ｎ害剤、制癌剤、発癌防止剤の
製剤の担体としては経口、経腸、その他罪経口的に投与
するために適した有機又は無機の固体又は液体の、通常
は不活性な薬学的担体材料が用いられる。具体的には、
例えば結品性セルロース、ゼラチン、乳糖、澱粉。
ステアリン酸マグネシウム、タルク、植物性及び動物性
脂肪及び油、ガム、ポリγＭ＋レンゲリコールがある。
脂肪及び油、ガム、ポリγＭ＋レンゲリコールがある。
製剤中の担体に対する本発明チロシンキナーゼ阻害剤、
制癌剤、発癌防止剤の割合は０．２〜１００％の間で変
化させる事かできる。又、本発明によるチロシン牛ナー
ゼＬ目害剤、制癌剤、発癌防止剤は、これと両立性の他
のチロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤、その
他の医薬を含むことができる。この場合、本発明のチロ
シンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤がその製剤中
の主成分でなくてもよい事はいうまでもない。
制癌剤、発癌防止剤の割合は０．２〜１００％の間で変
化させる事かできる。又、本発明によるチロシン牛ナー
ゼＬ目害剤、制癌剤、発癌防止剤は、これと両立性の他
のチロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤、その
他の医薬を含むことができる。この場合、本発明のチロ
シンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤がその製剤中
の主成分でなくてもよい事はいうまでもない。
本発明によるチロシンキナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防
止剤は、一般に所望の作用が副作用を伴うことなく達成
される投与量で投与される。その具体的な値は医師の判
断で決定されるべきであるが、一般に成人１日当りｔｏ
ｍｙ〜１０１１ 好ましくは２０ｍ、９〜５．ｆ程度で
投与されるのが普通であろう、なお、本発明のチロシン
キナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤は有効成分として
ｔｍｙ〜６Ｉ、好ましくは８ｍＪ〜ＩＩの単位の薬学的
製剤として投与する事ができる。
止剤は、一般に所望の作用が副作用を伴うことなく達成
される投与量で投与される。その具体的な値は医師の判
断で決定されるべきであるが、一般に成人１日当りｔｏ
ｍｙ〜１０１１ 好ましくは２０ｍ、９〜５．ｆ程度で
投与されるのが普通であろう、なお、本発明のチロシン
キナーゼ阻害剤、制癌剤、発癌防止剤は有効成分として
ｔｍｙ〜６Ｉ、好ましくは８ｍＪ〜ＩＩの単位の薬学的
製剤として投与する事ができる。
次に本発明化合物の製造例および実施例を挙げて本発明
を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を制限
するものではない。
を具体的に説明するが、これらの実施例は本発明を制限
するものではない。
製造例１ 化合物Ｈの合成
８．４−ジメトキシベンズアルデヒド８．６ Ｆ トシ
クロペンタノン２．４ＩをエーテＡ１５０（：ＣとＩＮ
水酸化ナトリウム液ｌｓｏ ｃｃとの混合液に溶解し、
室温で１０時間撹拌した。この反応液にクロロホルム２
００ ＣＣを加え水洗を行い、更に希塩酸で洗浄した。
クロペンタノン２．４ＩをエーテＡ１５０（：ＣとＩＮ
水酸化ナトリウム液ｌｓｏ ｃｃとの混合液に溶解し、
室温で１０時間撹拌した。この反応液にクロロホルム２
００ ＣＣを加え水洗を行い、更に希塩酸で洗浄した。
水洗後、溶媒を留去し、エタノールから結晶化して化合
物■を６．ＯＩ得た。
物■を６．ＯＩ得た。
製造例２ 化合物■の合成
水素化ナトリウム１．６０！ｉを乾燥ベンゼン４０ｍ１
に窒素雰囲気下で懸濁し、８−ターシャリ−ブチル−４
−メトキシベンズアルデヒド１．９２．ｐ及びＮ−アセ
チルピロリドン１．９２．ｐをベンゼン２０ｍ／に溶か
したものを滴下後、５０℃で５時間反応させた。冷却後
、メタノールを加え、過剰の水素化す） ＩＪウムを分
解し、水２０ｍ／を加えた後、希＆Ｌ酸で酸性としクロ
ロホルムで抽出した。
に窒素雰囲気下で懸濁し、８−ターシャリ−ブチル−４
−メトキシベンズアルデヒド１．９２．ｐ及びＮ−アセ
チルピロリドン１．９２．ｐをベンゼン２０ｍ／に溶か
したものを滴下後、５０℃で５時間反応させた。冷却後
、メタノールを加え、過剰の水素化す） ＩＪウムを分
解し、水２０ｍ／を加えた後、希＆Ｌ酸で酸性としクロ
ロホルムで抽出した。
抽出液を濃縮乾固し、酢酸エチルより結晶化を行い化合
物ｍを０．９７ｐ得た。
物ｍを０．９７ｐ得た。
実施例１
化合物［１００，９，乳糖６６Ｉおよび乾燥馬鈴しよ澱
粉４１１ｉの混合物を水２０ｍ／と練合した後、１６メ
ツシユのスクリーンを通して押し出し、４０℃で乾燥し
て顆粒化した。次いでステアリン酸マグネシウム４ｇと
均一に混合し、常法により打錠して１錠２００ ｍｌ中
にｉｏｏｍｇの化合物■を含む錠剤を得た。
粉４１１ｉの混合物を水２０ｍ／と練合した後、１６メ
ツシユのスクリーンを通して押し出し、４０℃で乾燥し
て顆粒化した。次いでステアリン酸マグネシウム４ｇと
均一に混合し、常法により打錠して１錠２００ ｍｌ中
にｉｏｏｍｇの化合物■を含む錠剤を得た。
実施例２
実施例１と全く同様にして得た顆粒１９６Ｉをステアリ
ン酸マグネシウム４Ｉｉと混合した後、これを２００ｍ
、ｐずつ、２号硬カプセルに充填し、１カプセルに化合
物ＩＩをｉｏｏｍｇ含む硬カプセル剤とした。
ン酸マグネシウム４Ｉｉと混合した後、これを２００ｍ
、ｐずつ、２号硬カプセルに充填し、１カプセルに化合
物ＩＩをｉｏｏｍｇ含む硬カプセル剤とした。
実施例８
化合物■ ｌＯ，ＯＪＦ乳 糖
８５．０．ｐ結晶セルロース
４．５．９１ステアリン酸マグネシウ
ム ０．ｂｙ上記成分をよく混合してｌｙ中に化合
物■を１００ ＩＱ含む散剤を得た。
８５．０．ｐ結晶セルロース
４．５．９１ステアリン酸マグネシウ
ム ０．ｂｙ上記成分をよく混合してｌｙ中に化合
物■を１００ ＩＱ含む散剤を得た。
４−アルコキシスチレン誘導体に、チロシンキナーゼ阻
害作用のあることを発見し、同酵紫阻害剤、制癌剤、発
癌防止剤としての新しい用途を開拓した。
害作用のあることを発見し、同酵紫阻害剤、制癌剤、発
癌防止剤としての新しい用途を開拓した。
特許出願人 齢淵化学工業株式会社
代理人 弁理士 ｔ（野 真 −
手続補正書Ｃ自寄り
１゛ｊ許庁艮官 宇賀道部 殿 昭Ｉ４１４／年
３月２１ ・ｊ１イ’ｌの表示
≦；２昭Ｊｕ６０（１−踊９ゴ 願第１８３４．１
８．。
３月２１ ・ｊ１イ’ｌの表示
≦；２昭Ｊｕ６０（１−踊９ゴ 願第１８３４．１
８．。
２ 発明の名作 １ 左り月−害′利ｉｌｌ
ｌ’ｌｉ 大阪市北区中之島ニー１’１−１２
番・１号氏ａ （１） （θり仝）鐘ｉにｊ化学ｌ
−業１朱式会社代表名 新納眞人 ４ 代 理 人 住 所 大阪山西区京町堀１丁目１３番２号睦
ＩＩ；ｉ ＋；ル５階 １．ｌ、？ｊｌｑ。
ｌ’ｌｉ 大阪市北区中之島ニー１’１−１２
番・１号氏ａ （１） （θり仝）鐘ｉにｊ化学ｌ
−業１朱式会社代表名 新納眞人 ４ 代 理 人 住 所 大阪山西区京町堀１丁目１３番２号睦
ＩＩ；ｉ ＋；ル５階 １．ｌ、？ｊｌｑ。
氏 名 （６９３２）弁Ｊ腎ヒ 浅 野 真 −・
、１１ｊ１
、１１ｊ１
Claims (1)
- （１）下記の一般式（１）で表わされる４−アルコキシ
スチレン誘導体またはその造塩可能なものの塩を有効成
分とするチロシンキナーゼ阻害剤。 ▲数式、化学式、表等があります▼（１） ここで、Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基、Ｒ＾２
はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基またはＣ＿１〜Ｃ＿４の
アルコキシ基、Ｒ＾３は▲数式、化学式、表等がありま
す▼ で示されるアリールカルバモイル基、Ｒ＾４は水素を示
し、またＲ＾３とＲ＾４とは結合して−ＣＯＸＣＨ＿２
ＣＨ＿２−〔ＸはＮＨまたは▲数式、化学式、表等があ
ります▼｛Ｒ＾１はＣ＿１〜Ｃ＿４の アルキル基、Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルキル基また
はＣ＿１〜Ｃ＿４のアルコキシ基を示す｝を示す〕を表
わす。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18341885A JPS6242925A (ja) | 1985-08-20 | 1985-08-20 | 酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18341885A JPS6242925A (ja) | 1985-08-20 | 1985-08-20 | 酵素阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6242925A true JPS6242925A (ja) | 1987-02-24 |
Family
ID=16135429
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18341885A Pending JPS6242925A (ja) | 1985-08-20 | 1985-08-20 | 酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6242925A (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5674892A (en) * | 1994-10-28 | 1997-10-07 | Cor Therapeutics, Inc. | Method and compositions for inhibiting protein kinases |
| JP2006512306A (ja) * | 2002-08-29 | 2006-04-13 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | アリール及びヘテロアリールプロペンアミド、それらの誘導体並びにそれらの治療用途 |
-
1985
- 1985-08-20 JP JP18341885A patent/JPS6242925A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5674892A (en) * | 1994-10-28 | 1997-10-07 | Cor Therapeutics, Inc. | Method and compositions for inhibiting protein kinases |
| US5728726A (en) * | 1994-10-28 | 1998-03-17 | Cor Therapeutics, Inc. | Method and compositions for inhibiting protein kinases |
| US5795910A (en) * | 1994-10-28 | 1998-08-18 | Cor Therapeutics, Inc. | Method and compositions for inhibiting protein kinases |
| JP2006512306A (ja) * | 2002-08-29 | 2006-04-13 | テンプル・ユニバーシティ−オブ・ザ・コモンウェルス・システム・オブ・ハイアー・エデュケイション | アリール及びヘテロアリールプロペンアミド、それらの誘導体並びにそれらの治療用途 |
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