JPS624236A - 創傷治癒を促進する調製物の製造方法 - Google Patents

創傷治癒を促進する調製物の製造方法

Info

Publication number
JPS624236A
JPS624236A JP60140659A JP14065985A JPS624236A JP S624236 A JPS624236 A JP S624236A JP 60140659 A JP60140659 A JP 60140659A JP 14065985 A JP14065985 A JP 14065985A JP S624236 A JPS624236 A JP S624236A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pro
lys
derivatives
derivative
wound healing
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP60140659A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH0662428B2 (ja
Inventor
クラウス―デイーテル・イエンツシユ
ベーテル・プントロツク
ペーテル・エーメ
アンドレアス・コール
クラウス・ノイベルト
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BERLIN CHEM VEB
VEB BERLIN CHEM
Original Assignee
BERLIN CHEM VEB
VEB BERLIN CHEM
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BERLIN CHEM VEB, VEB BERLIN CHEM filed Critical BERLIN CHEM VEB
Publication of JPS624236A publication Critical patent/JPS624236A/ja
Publication of JPH0662428B2 publication Critical patent/JPH0662428B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
    • C07K5/06—Dipeptides
    • C07K5/06086—Dipeptides with the first amino acid being basic
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/64—Proteins; Peptides; Derivatives or degradation products thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0009—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form containing macromolecular materials
    • A61L26/0023—Polysaccharides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L26/00—Chemical aspects of, or use of materials for, wound dressings or bandages in liquid, gel or powder form
    • A61L26/0061—Use of materials characterised by their function or physical properties
    • A61L26/0066—Medicaments; Biocides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q11/00—Preparations for care of the teeth, of the oral cavity or of dentures; Dentifrices, e.g. toothpastes; Mouth rinses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/21—Acids
    • A61L2300/214—Amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
    • A61L2300/25—Peptides having up to 20 amino acids in a defined sequence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
    • A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
    • A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はペプチドＬｙａ−Ｐｒｏ及びその誘導体を含有
する創傷治癒を促進する調製物を製造する方法に関する
。この化合物は肉芽組織の形成を刺戟し、それによって
皮膚−及び粘膜−創傷に於いて引き続き生じる上皮化過
程に対する又は自分自身の皮膚移植に対する創傷底を提
供する。
この調製物は創傷中、その表面及びその上部に直接又は
間接的に局所適用するのに適する。本発明によれば有効
かつ高い相溶性をもって創傷治癒工程を援助し、促進す
る調製物を使用することができる。
本発明は医学、獣医学及び化粧料の分野にわたって使用
するのに適する。
種々の有効物質又は有効物質混合物を有する一連の薬学
的調製物は公知である。これは−創傷付近に又は創傷上
に付与される一炎症抑制作用（ドイツ特許出願公開第２
，９４５，２５９号明細書；米国特許第へ９６５，２６
０号明細書）又は殺菌もしくは滅菌作用（消毒薬、抗生
物質、ハウＶｔＶド スルホンアミド）を有する（　Ｈａｕｓｃｈｉｌｄ　、
　ｙ、　ニゲニブ　　ゲオ〃グ　テイーメ 薬学及び毒物学の基礎、　ＶＩＢ　Ｇｅｏｒｇ　’ｌ’
ｈｉｅｍｅ出ビブリオグラフィＶニス な薬学及び毒物学、　Ｂｉｂｌｉｏｇｒａｐｈｉｓｃｈ
ｅｓ↓ｎ５ｔｉｔｕｔ　　マンハイム、ワイーン、チュ
ーＩＪヒビ−・アイ−グイセンシャフト出版、　１９８
０）。
更に創傷を絆創膏（ドイツ特許出願公開第２．１６５．
５４９号及び第２４４３１８０号明細書、東ドイツ経済
特許第１０２０７８号明細書）、吸着する顆粒（たとえ
ばセルロース再生物）又は合成皮膚代用物（ドイツ特許
出願公開第２．７０　ａ８２２号及び第２．８４翫６８
６号明細書）−これは選択的に適当な有効物質で含浸す
ることができる（東ドイツ経済特許＠１４５２２５号明
細書）−で被覆することができることは公知である。す
べての記載した調製物及び創傷被覆材料は実際創傷治癒
に有益な影響を与える。
その際とれは有効物質の種類及び品質に依存して炎症過
程を抑制し、イヒ膿菌による汚染を減少し、化膿させ又
は殆んど創傷中に侵入する病原体を抑制又は殺菌しある
いは物理的方法で（遮断、分泌物吸収、完全な乾燥の妨
害）治９Ｎ、過程に有効に影響する。しかし特異的な直
接作用は創傷治癒の生物学的基本過程、すなわち創傷底
をうめる肉芽組織の形成に発揮されない。
当然のことなから肉芽組織形成の刺戟は殺害された動物
の脳から得られた粗抽出物によって公知である。これは
Ｉ線維芽細胞生長因子１−賦活物質を含有し、創傷被覆
材料の含浸に適する（東ドイツ経済特許第１４５，２２
５号明細書）。
しかしこの脳粗抽出物は次の欠点を有する。すなわちこ
れは有効物質のみならず、付加的に随伴たんばく質及び
その他の脳構成−及び機能物質を含有し、その種類は個
々の点で知られておらず、その割合は製造段階毎に夫々
変化するので、調製物の十分な化学的特徴づけは不可能
である。その上比較的厳しく精製された形でさえも神経
ミニリンと密接な関係のためにくシ返しの使用でアレル
ギー性副反応が予想される（ブスポダロヴイクツ　　　
　　　　ｅＮ　　−ｂＮ　ヴイオケミスＦリーＧｏｓｐ
ｏｄａｒｏｖｉｃｚ、　　Ｄ：　　Ｍｏ１．Ｃｅ１１．
Ｂｉｏｃｈｅｍ、　　２５゜７　９、　１　９　７　９
　　）。
最後にＬ−カルノシン（β−アラニル−Ｌ−ヒスチジン
）の炎症抑制及び創傷治癒刺戟作用ア〃フナイミツテル は知られている（Ｌナガイ等：　Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔ
ｅｌ−ガイ、Ｔ、ヤマネ；ヘテロ環１０．２７７　、１
９７Ｂ）。
腹膜内投与の場合実験動物（ラット）に於いて実験出生
じせしめた創傷及び局部投与（軟膏。
トローチ）の場合人に於いて抜歯によシ生じる創傷が有
利に影響される。しかしこれに極端に高い薬用量（ｚｏ
ｑ／ｋｇラット腹膜内）が必要である。この事実はその
他の著者の知見（Ｆｉｔｚｐａｔｒｉｃｋ、Ｄ、　、Ｈ
，Ｆｉａｈｅｒ　：　Ｆｅｄ、　Ｐｒｏｃ、　４０，３
／２゜２５１４．１９第１　）−これによればＬ−カル
ノシンは固有の作用を有さす、これはアミノ酸、ヒスチ
ジンの供与体及びそれと同時に細胞の一合成ヲ生ぜしめ
るヒスタミンの供与体にすぎない−と共にこの有効物質
が医学的法則で浸透しないという理由にある。
本発明の目的は創傷範囲に直接又は間接適用する場合創
傷の治癒過程の第一段階、すなわち肉芽組織の形成を刺
戟し、促進し、含有される有効物質に関して明らかに化
学的に制限し、十分に相容性であり、助成的な生物学的
作用を有する公知の有効物質と随意に混合することがで
き、薬学的に適当な担体を形成のために含有する調製物
を製造することにある。それによって人に使用すること
ができ、従来公知の可能性以上に創傷治癒、主に肉芽組
織の形成に有利に影響し、その結果として創傷治癒過程
全体が促進される。
本発明は創傷治癒を促進する作用−創傷治癒の基礎過程
、すなわち肉芽組織の形成を刺戟する−を有する調製物
の製造方法を発展させることを課題とする。更に生物学
的に有効なペプチドを随意に又は目的によって従来公知
の有効物質によって制限された作用性質−たとえば抗生
物質又はスルホンアミド−を補って化学的に不活性な、
薬学上通常の溶剤又は担体物質の使用下創傷範囲での直
接又は間接的に局部適用を容認する形で提供する。
この課題はペプチドＬｙｓ−Ｐｒｏ　、特に生理学的Ｐ
、、Ｍ、阻ｅｎｅｒｔ、　Ｋ、　Ｈｅｃｈｔ及びＪ、Ｂ
ｅｒｇｍａｎｎ　：物アカデミエ　　　イｌメスＦリエ
　　　コンプレックスの寄与、　Ｈｅｆｔ　１２．　Ａ
Ｋａｄｅｍｉｅ−Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅ−Ｋｏｍｐｌｅｘ
％医薬研究１＊１１５６ベルリン、アルフレットーコバ
ルケーシュトラーセ４　）　、　Ｌｙａ−Ｐｒｏ−誘導
体、たとえばＬｙａ−Ｐｒｏ−塩、保護されたＬｙａ−
Ｐｒｏ−誘導体並びにＬｙｓ−ＰｒＯ−配列を有するペ
プチド−線状及び環状−を質的に新規の、すなわち肉芽
組織の形成を刺戟する作用の担体として使用することに
よって解消される。
但しこの際ピメリンをピペコリン酸、ヒドロキシビロリ
ン、テヒドロビロリン、β−プロリン。
第一及び第二ヘテロ環状アミン、特にピロリジン又はピ
ペリジンに置き代えることがでキル。
好ましい化合物はＮ’−４−二トロペンジルオキシカル
ボニルーリシイループロリンーヒドロクロリドである。
その製造は一般式（１）％式％（１） （式中Ｘはｔ−ブチルオキシカルボニル基。
ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル基。
ビフェニルイソプロピルオキ７カルボニル基。
−ジメチル−へ５−ジメトΦクペンジルオキクカルボニ
ル基、０−ニトロフェニルスルフェニル基３１２：９−
フルオルフェニルーメチルオ中ジカルボニル基を示し、 Ｙ　ｉ　ＯＨ，ペンタフルオルフェニル基、ペンタクロ
ルフェニル基ｔ　ｔ’クリロルフェニル基。
ｐ−ニトロフェニル基、Ｎ−ヒドロキシサククンイミド
エステル基又はヒドラジド基を示す。） なるリジン誘導体を一般式（ｎ） Ｈ−Ｐｒｏ　−Ａ　　　　　　　　　　（ＩＩ）（式中
人はＯＨ，メチル−、メチル−２ｔ−ブチル−、フェニ
ル−又ハフエナシルエステル基を示す。） ニド　イー　（１−ツー　　　ゲオＮグ　　テイーメＥ
ｄ＊　Ｅ−Ｍｉｉｌｌｅｒ、　Ｇｅｏｒｇ　Ｔｈｉｅｍ
ｅ　出版、　シュア　７ガル）１９７４参照）に従って
Ｎ　、Ｎ’−ジククロへキシルカルボジイミド、Ｎ、Ｎ
’−ジシクロヘキクルカルボジイミド／付加物（好まし
くは１−ヒドロキシーペンゾトリアゾール）、混合無水
物、活性化エステルによシ、アシ４ドー結合し、対応す
るジペプチド誘導体を再結晶して又はシリカゲルカラム
で吸着クロマトグラフィー分離して精製した後アミノ−
及びカルボキシル保護基を特にＨｃｔ　／ジオキサン、
Ｈｃｔ７氷酢酸、トリフルオル酢酸、亜鉛／氷酢酸、ピ
ペリジンを法（Ｅ、ｗυＨｓｃｂ、出射参照）で又はア
ルカリ加水分解で除去し、得られたジペプチドＨ−Ｌｙ
ａ−（Ｚ（Ｎｏ雰））−Ｐｒｏ−ＯＨを好ましくはヒド
ロクロリードとして単離することを特徴とする。活性エ
ステル法によるペプチド結合はＮ−ｔ−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｎ−Ｐ−ニトロベンジル−オキシカルボニル
−リジン−ペンタフルオルフェニルエステルとプロリン
とを等量のトリエチルアミンの存在下ジメチルホルムア
ミド／水（１０：１）中で反応させて有利に行われる。
反応混合物を１時間Ｏ℃で、１２時間、室温で攪拌し、
次いでＫＨ８ｏ４−溶液中に注ぎ入れ、粗生成物を酢酸
エステルで抽出する。−緒にされた有機層をＫＩ（ＳＯ
２−溶液及び水で洗滌し、Ｎａ１ＳＯ４で乾燥する。
減圧下酢酸エステルの蒸発後、薄層クロマトグラフィー
によシ単一な生成物をＮ−１−ブチルオキ７カルボニル
保護基の除去のために４Ｄ分間４．２　ＮＨＣＡ　　と
ジオキサン中室温で処理し、生じるジペプチドはヒドロ
クロリドとしてＨ−Ｌｙｓ（ｚ（Ｎｏ＊））−ｐｒｏ−
ｏＨを（ｎ−ブタノール／氷酢酸／水（４：１：１）中
でＲｆ：　５−９、ｎ−ブタノール／氷酢酸／水／酢酸
エステル（１：１：１：１）中でＲｆ：　５．６、シリ
カゲル−既製プレート上で、Ｋａｖａｌｉｅｒ−ＣＢＳ
Ｒ：　（Ｄ）”＝５５．８　（Ｃ＝１〕水）特徴とする
。好ましい製剤として顆粒、溶液、エマルジョン、懸濁
液及びエアゾールが挙げられる。溶液及びエマルジョン
は１種又は多種の有効物質と共に通常の担体物質、たと
えば溶剤及び溶解媒体を含有することができる。溶剤と
して特に水又は低級アルコール並びに低級グリコール、
たとえばプロピレンクリコール及び１．３−ブチレング
リコールを使用することができる。溶解媒体として油と
も又はグリセリンとも混和することができるポリグリコ
ールの群から選ばれた化合物を使用することができる。
懸濁液を１−又は数種の有効物質と共に通常の担体物質
、たとえば液状希釈剤（たとえば水、エタノール、プロ
ピレングリコール）及び懸濁化剤をこれらが創傷相客性
である場合に限って含有する。
本発明によれば有効物質を化粧料に対する添加物として
使用する。湿υ時剃った後の皮膚の手入れ用アフターシ
エイビングローシヨンの形でこれは生じた切傷又は生じ
た異った種類の皮膚の創傷を治すために使用される。化
粧用ステックの形でこれを種々に発生した小さい皮膚表
面の創傷の治療目的に使用することができる。
練歯磨の成分としてこれは生じる歯肉創傷に治癒作用を
行う。うがい水への添加物としてこれによシロ腔又は咽
頭腔中の炎症−潰瘍性粘膜欠損をたとえばビールス性疾
患の過程で有利に影響を及ぼす。これは同様に動物に於
けるこの様な変化の局部処置に対して、たとえばビール
ス発疹又は特定の物質代謝障害の過程でもいえる。
その他の適用範囲は大きい皮膚表面創傷、たとえば手術
により生じた創傷を処置し、創傷を整え、治癒し易いよ
うにすることにあシ、下腿潰瘍に於て又は火傷創傷に形
成的な被覆を提供する。
この場合創傷底を清潔にした後、肉芽組織の形成を創傷
被覆剤、たとえば合成樹脂軟泡帯、（たとえば８ＹＳｐ
ｕｔ−４ｅｒｍ　）を有効物質で含浸し又は物理的に作
用する顆粒、たとえば配合されたセルロース再生物テス
ヒザン（Ｄｅｓｈ＋Ｓａｕ　　）に有効物質を加えるこ
とによって助成し、あえて促進する。
本発明によれば調製物は肉芽組織形成を刺戟する有効物
質を１０〜１００μｆ／−又は２の濃度で含有する。
本発明の重要性は本発明による有効物質を単独で用いて
又は異なる作用点を有するその他の通常の有効物質との
及び無毒の不活性な薬学的に適当な担体物質との組合せ
で用いて次の様な調製物を製造することができることか
ら明らかである。これは一方で医学上創傷、特に著しい
組織の欠損を有するものの治癒の促進に使用することが
でき、この場合肉芽組織の発生、刺戟及び増強が治癒過
程に極めて重要でおり、随意に同時に望まれない随伴過
程、たとえば化膿に例 略号 ＦＧ：湿性重量 ＦＧ％：湿性重量の変化％ ＴＧ：乾燥重量 Ｔｅｘ：乾燥重量の変化％ Ｔｚ：動物数 Ｘ　：湿性重量と乾燥重量の増加割合をする。
例１ 有効物質Ｌｙｓ（Ｚ（ＮＯり）−ＰｒＯ”ＨＣＬを水性
溶液の形でラット創傷治癒モデルにＲＵＤＡＳに従って
使用する。
体重２２０〜２７０９．２ケ月のラットの背皮膚に基本
直径１９■のポリビニルリングを無、Ｖメス 菌予防下で移植する（　ＲＵＤＡＳによるテスト、アク
タ　ヴイオロジ力〃　メデイガル　ゲ、Ｖムえる、Ａｃ
ｔａ　ｂｉｏ。　Ｍｅｄ、　　Ｇｅｒｍ、　１３．（１
９６４）　）。
リングは背筋肉の筋膜上にある。手術の日に夫々１．０
−の無菌の等張索塩溶液（標準）又は有効物質を含有す
る食塩溶液の同量を投与すムリングー面の背皮膚の創傷
はその後癒合する。
術後２又は２，４及び６日目に支度リング内の皮膚に注
射を行う。この際夫々手術日に示した有効物質量の２０
％を有する無菌の等張食塩溶液夫々（Ｌ２−を投与する
。標準の場合有効物質不含の食塩溶液（１２−の注射を
行う。術後３及び７日目にリング内に新しく形成された
肉芽組織（創傷組織）の量的な収得を筋膜から細切して
行われる。その後ねじシ秤を用いて組織の湿性重量を測
定する。乾燥重量を水の抽出後エーテル中で２回２４時
間貯蔵し、４８時間５６℃ヴイオロジカル　ケミスＦり
− Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　　　１８４．２９９（１９５０
））。
例２ 合成皮膚代用品の含浸に有効物質を使用する。
利な穿孔器で直径１３ｇｍの円才反ｌ無菌条件下で穴を
あける。この円板を無菌の等侵食塩溶液（１１４モル）
（標準）又は５０　ｐｆＬｙｓ−Ｐｒｏ／　ｍｌが加え
られた無菌の等張索塩溶液中に浸す。円板あたりの液体
吸収量は約０．０７−であシ、それに従ってＬｙｓ−Ｐ
ｒｏ−含有量は約５μｔ　である。
体重２３０〜２７０り、約２ケ月の雄ラットの背皮膚に
再びポリビニルリング（ＲＵＤＡＳ　Ｋよるテスト、例
１参照）を無菌予防下移植する。
有効物質不含又は有効物質で含浸された％８ＹＳｐｕｔ
−ｔｉｅｒ□ｌ−円板を手術の間背筋肉の筋膜上のリン
グ内にのせる。これは創傷の大部分を被覆し、筋膜に密
着する。次いでリング−面の創傷は皮膚との密着で癒合
する。術後（ｐ−Ｏｐ）３及び７日目にリング内に新し
く形成された肉芽組織又は創傷組織（例１参照゛）の量
的収得が行われる。更に先ず肉芽組織から夫々％ＳＹＳ
、ｕ□−ｄｅｒｍ　’−円板を取シ除き、肉芽組織自体
を筋膜から細切する。その他の処理は例１に記載した方
法で行われる。
次の試験グループを作成するニ グループ１　術後３日　ＳＹＳｐｕｒ−ｄｅｒｍ−：Ｆ
Ｌ板−標準（無°菌の等侵食塩溶 液を用いる） グループ２　術後５日　含浸された％５ＹＳｐｕｒ−ｄ
ａｒｎ−円板（上述した のと同じ） グループ５　術後７日　ＳＹＳｐｕｒ−ｄｅｒｍ−円板
−標準（無菌の等張食塩 溶液を用いる） グループ４　術後７日　含浸された％１３Ｙｌｌｌｌｐ
ｕｒ−ｄｅｒｍ＃−円板（上述した のと同じ） 創傷治癒妨害は頻繁に生じない。５匹の動物にあっては
創傷癒合口が開くので細禎による感染が生じる。これら
の動物を試験から除外する。
術後７日目に％５ＹＳｐｕｒ−ｄ（、ｒｍＩ−円板は新
しく形成された肉芽組織でほとんど癒着され、それを取
シはずす場合創傷の点状血液を術後７日目は３日目よシ
多く生じる。
表３＝試験結果（術後３日目） 表４＝試験結果（術後７日目） 湿性−及び乾燥重量の増加割合は５ＴＵＤＥＮＴによる
ｔ−テストで明らかに認められる（＋）。
有効物質のくり返しの投与後の結果（例１参照）に比し
て僅かな増加割合（特に術後７日目のラットに於て）は
円板あたり少鮫の添加された有効物質（５μ２　以下）
によって明白である。
例４：Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｒｏのテスト処置は例１に於け
るのに対応する。
表７：等侵食塩溶液−あたシのＬｙｓ（Ｚ）−Ｐｒｏの
種々の薬用量の作用術後５日目の２ケ月ラットの肉芽組
織の湿性−及び乾燥重量及び水分含有量例５ニ等張食塩
溶液−あたシのＬｙｓ（Ｚ）−Ｐｒｏの種々の薬用量の
作用術後７日目の２ケ月ラットの肉芽組織の湿性−及び
乾燥重量及び水分含有量例５ニアトラペプチド５Ｐ（１
−４）のテスト処置は例１に於けるのに対応する。
表９：等張溶液−あたシ５Ｐ（１−４）の種々の薬用量
の作用術後３日目の２ケ月ラットの肉芽組織の湿性−及
び乾燥重量及び水分含有量表１０：等張溶液−あたりの
５Ｐ（１−４）の種々の薬用量の作用術後７白目の２ケ
月ラットの肉芽組織の湿性−及び乾燥重量及び水分含有
量例６ Ｌｙｓ（Ｚ（Ｎｏｗ）”１−Ｐｒｏ−ＨＣｔの血管形成
を促進する作用を検出するための組織学上−形態測定試
験組織学上の切傷に於いて全細胞数の微分計算を線維芽
細胞の細胞核の数（ＮＮｃＴｃ）、顆粒球の数（ＮＮＧ
Ｃ）、円形細胞の数（ＮＮＲＣ）　　及び内皮細胞の数
（ＮＮＩＩＣＣ）によって区分し、１００倍の倍率で油
浸状態で及び接眼マイクロメータプン）ロック　　　ツ
１ルア〃ゲマイネーを用いて実施する（　Ｐ、Ｂｕｎｔ
ｒｏｃｋ　：　Ｚｂｌ、ａｌｌｇ。
バ）０シー　　ラット　アルゲマイネバ）０！／−アナ
）ミーＰａｔｈｏ１．ｕ、　　ａｌｌｇ、Ｐａｔｈｏｌ
、Ａｎａｔ、、１２４（１９８０）４８−５９）。表１
１に結果を示す。標準物質として等侵食塩溶液で処置さ
れたラットを使用し、その数値を１００％とする。
これから毛細血管の内皮細胞数の明らかな増加が認めら
れる。処置の方法は例１に対応する。
表１１　：細胞核数の変化（％）標準を１００％とする
創傷日数　　　　術後３日　　　　術後７日処置　　　
Ｌｙｓ（Ｚ（Ｎｏｗ））−Ｐｒｏ−ＨＣｔ（７）＜　り
返し投与５０μｆ／ｍ１５００μｆ鷹５０μｆ層５００
μを層ＮＮＶＣ９６１０８９５８５ ＮＮＯＴＣ９５１１７７１６６ ＮＮＧＣ９９２４８５８６ ＮＮＲＣ６１６７９０７８ ＮＮＢｃ２３０　　　２９２　　１７４　　１４８エク
スベリメン１１にバトロジ一 点数法（ＢＵＮＴＲＯＣＫ　等：　Ｅｘｐｅｒ、　Ｐａ
ｔｈｏｌ、　２１（１９８２）６２−６７　）　　によ
って毛細血管の容量割合（％）　（ＶＶＣＡＰ　）を一
方では内皮細胞（ＹＶＦＸｃ）　、内皮細胞核（ＶＶＮ
Ｂｃ）　＊内皮細胞−細胞％とする。その結果を表１２
に示す。
表１２＝毛細血管の形態測定 創傷日数　　　術後３日　　　　術後７８処　　置　　
　Ｌｙｓ（ｚ（Ｎｏｘ）：１−ｐｒｏ−Ｈｃｚのくシ返
し投与５０μ？贋　５００μを層　５０μを鷹５００７
７？鷹ＹＶＣＡＦ　　　　１４０　　　１５７　　　２
００　　３００ＶＶＥＣ１５５１８５１９２２６６ Ｖ’ＶＨＥｃ２１４　　　２７４　　　２６０　　４０
９ＶＶＣＹＴ　　　　１２７　　　１４２　　　１５７
　　１９５これによってジペプチドＬＹ８　（ｚ　（Ｎ
ｏｚ））−ｐｒ　ｏ　−Ｈｃｔによる血管形成を促進す
る作用は肉芽組織の増加された形成及び促進された創傷
治癒に対する原因とみなされる。
例７ 創傷治癒を促進するアフターシエイビングローシヨン エタノール、収れん剤、静菌的に作用する物質及び香料
の混合し、０．０００１〜α１％Ｌｙｓ−Ｐｒ　ｏ　　
又はその誘導体の添加によシ創傷治癒な促進スるアフタ
ーシエイビングローシヨンヲ製造する。
例８ 創傷治癒を促進する練歯磨 研磨剤、発泡剤、保潤剤、芳香物質、保存剤及び粘結剤
を混合し、［１０００１〜０．１％Ｌｙｓ−Ｐｒｏ　　
又はその誘導体の添加下に創傷治癒を促進する練歯磨を
製造する。
例９ 創傷治癒を促進するうがい水 エタノール及び芳香物質の混合によシ及びＱ、０００１
〜０．１％Ｌｙｓ−ｐｒｏ又はその誘導体の添加下にう
がい水を製造する。これは口腔及び咽頭腔中の粘膜創傷
の完全治癒を促進する。
例１０ 創傷治癒ステック 口紅基剤及び０．０００１〜Ｉ１１％Ｌｙｓ−Ｐｒｏ又
はその誘導体を混合してｆｉｌｌ傷治癒ステックを製造
する。
例１１ 創傷治癒を促進する包帯材料 包帯材料、好ましくは合成物質柔軟発泡帯を工業的製造
に於てたとえば平行に配列された噴射ノズルの系を介し
て、好ましくは５　Ｘ　１０−３〜５　Ｘ　１”’Ｏ′
モルの無菌水性Ｌｙｓ−ｐｒｏ−又はＬｙｓ−Ｐｒｏ−
誘導体−溶液で細片状で浸漬し、乾燥し、無菌包装する
又は臨床上使用前直ちに同様に濃縮された無菌Ｌｙ８−
Ｐｒｏ−又はＬｙｓ−Ｐｒｏ−誘導体−溶液中に浸し、
直ちに創傷表面に付与する。
例１２ 創傷治癒を促進する創傷粉末 吸着する創傷粉末、好ましくは配合されたセルロース再
生物にＬｙｓ−Ｐｒｏ−又はＬｙｓ−Ｐｒｏ　　−誘導
体−乾燥物質を１：１００〜１：１０００１３の好まし
い割合で加え、混合する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）有効成分としてペプチドＬｙｓ−Ｐｒｏ及びその誘
    導体をｍｌ又はｇあたり１μｇ〜１ｍｇの好ましい濃度
    で添加することを特徴とする創傷治癒を促進する調製物
    の製造方法。 ２）有効成分としてＬｙｓ−Ｐｒｏ及びその誘導体、特
    にその塩、保護されたＬｙｓ−Ｐｒｏ−誘導体及びＬｙ
    ｓ−Ｐｒｏ配列の線状及び環状ペプチドを添加し、その
    際プロリンをピコリン酸、ヒドロキシプロリン、デヒド
    ロプロリン、β−プロリン、第一及び第二ヘテロ環状ア
    ミン、特にピロリジン又はピペリジンによつて置き代え
    ることができる特許請求の範囲第１項記載の方法。 ３）エタノール、収れん剤、静菌的に作用する物質及び
    香料を基体とし、０．０００１〜０．１％Ｌｙｓ−Ｐｒ
    ｏ又はその誘導体の添加下創傷治癒を促進するアフター
    シエイビングローシヨンを製造する特許請求の範囲第１
    項又は第２項記載の方法。 ４）研磨剤、発泡剤、保潤剤、芳香物質、保存剤及び粘
    結剤を基体とし、０．０００１〜０．１％Ｌｙｓ−Ｐｒ
    ｏ又はその誘導体の添加下歯肉創傷に治癒効果を示す練
    歯磨を製造する特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
    方法。 ５）エタノール及び芳香物質を基体とし、０．０００１
    〜０．１％Ｌｙｓ−Ｐｒｏ又はその誘導体の添加下口腔
    及び咽頭腔中の粘膜創傷の完全治癒を促進するうがい水
    を製造する特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法
    。 ６）０．００１〜０．１％Ｌｙｓ−Ｐｒｏ又はその誘導
    体の添加下口紅基剤を基体として創傷治癒スティックを
    製造する特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。 ７）包帯材料、好ましくは合成物質柔軟発泡帯を工業的
    製造に於てたとえば平行に配列された噴射ノズルの系を
    介して、好ましくは５×１０＾−＾３〜５×１０＾−＾
    ５モルの無菌の水性Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−又はＬｙｓ−Ｐｒ
    ｏ−誘導体−溶液で細片状で浸漬し、乾燥し、無菌包装
    する又は臨床上使用前直ちに同様に濃縮された無菌Ｌｙ
    ｓ−Ｐｒｏ−又はＬｙｓ−Ｐｒｏ−誘導体−溶液中に浸
    し、直ちに創傷表面に付与する特許請求の範囲第１項又
    は第２項記載の方法。 ８）吸着する創傷粉末、好ましくは配合されたセルロー
    ス再生物からＬｙｓ−Ｐｒｏ−又はＬｙｓ−Ｐｒｏ−誘
    導体−乾燥物質と１：１００〜１：１００００の好まし
    い割合で混合して創傷治癒を促進する創傷粉末を製造す
    る特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。 ９）有効成分として好ましくはＮ−４−ニトロベンジル
    オキシ−カルボニル−リジル−プロリン−ヒドロクロリ
    ド、Ｈ−Ｌｙｓ〔Ｚ（ＮＯ＿２）〕−Ｐｒｏ−ＯＨ・Ｈ
    Ｃｌを使用する特許請求の範囲第１項又は第２項記載の
    方法。 １０）有効成分としてＬｙｓ−Ｐｒｏ及び／又はその誘
    導体を含有する創傷治癒を促進する調製物。 １１）有効成分としてＬｙｓ−Ｐｒｏ及びその誘導体、
    特にその塩、保護されたＬｙｓ−Ｐｒｏ−誘導体及びＬ
    ｙｓ−Ｐｒｏ配列の線状及び環状ペプチドを含有し、そ
    の際プロリンをピコリン酸、ヒドロキシプロリン、デヒ
    ドロプロリン、β−プロリン、第一及び第二ヘテロ環状
    アミン、特にピロリジン又はピペリジンによつて置き代
    えることができる特許請求の範囲第１０項記載の調製物
    。 １２）有効成分として好ましくはＮ−４−ニトロベンジ
    ルオキシカルボニル−リジル−プロリン−ヒドロクロリ
    ド（Ｈ−Ｌｙｓ〔Ｚ（ＮＯ＿２）〕−Ｐｒｏ−ＯＨ・Ｈ
    Ｃｌ）を含有する特許請求の範囲第１０項又は第１１項
    記載の調製物。
JP60140659A 1984-05-22 1985-06-28 創傷治癒を促進する調製物の製造方法 Expired - Fee Related JPH0662428B2 (ja)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DD84263249A DD248961A1 (de) 1984-05-22 1984-05-22 Verfahren zur herstellung wundheilungsfoerdernder praeparationen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS624236A true JPS624236A (ja) 1987-01-10
JPH0662428B2 JPH0662428B2 (ja) 1994-08-17

Family

ID=5557208

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP60140659A Expired - Fee Related JPH0662428B2 (ja) 1984-05-22 1985-06-28 創傷治癒を促進する調製物の製造方法

Country Status (6)

Country Link
EP (1) EP0165492B1 (ja)
JP (1) JPH0662428B2 (ja)
AT (1) ATE81464T1 (ja)
DD (1) DD248961A1 (ja)
DE (1) DE3586752D1 (ja)
HU (1) HU203981B (ja)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0490379A3 (de) * 1990-12-13 1992-06-24 BERLIN-CHEMIE Aktiengesellschaft Diaminosäurederivate und pharmazeutische Zusammensetzungen
ATE247129T1 (de) 1995-04-11 2003-08-15 Merck & Co Inc Biologisches verfahren zur herstellung von verbindungen auf der basis der dipeptiden
RU2139085C1 (ru) 1998-06-23 1999-10-10 Санкт-Петербургская общественная организация "Институт биорегуляции и геронтологии" Средство, стимулирующее репаративные процессы, и способ его применения

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3862114A (en) * 1971-11-22 1975-01-21 Ici Australia Ltd Analogs of substance p
DE2945239A1 (de) * 1979-11-09 1981-05-21 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Oligopeptide, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln
CA1165243A (en) * 1980-02-19 1984-04-10 Anthony N. Silvetti Method and composition for treatment of wounds
FR2489145A1 (fr) * 1980-09-04 1982-03-05 Geistlich Soehne Ag Compositions pharmaceutiques accelerant la guerison de blessures
ZA818919B (en) * 1981-04-13 1982-11-24 Seton Co Cosmetic and pharmaceutical sheet material containing polypeptides
US4353823A (en) * 1981-09-01 1982-10-12 Chipens Gunar I Synthetic analog of tuftisin
DD234230A1 (de) * 1983-03-17 1986-03-26 Adw Ddr Verfahren zur herstellung wundheilungsfoerdernder praeparationen
EP0124317B1 (en) * 1983-04-27 1990-04-11 Ici Americas Inc. Proline derivatives
CA1267499A (en) * 1983-07-12 1990-04-03 Cedric H. Hassall Peptide amides and aldehydes
DD222782A1 (de) * 1984-01-16 1985-05-29 Adw Der Ddr Inst F Wirkstoffor Verfahren zur herstellung stabiler loesungen von undekapeptiden und ihren partialsequenzen
AU569789B2 (en) * 1984-05-03 1988-02-18 Brigham And Women's Hospital A.c.e. inhibitors to treat renal diseases
US4585757A (en) * 1984-07-27 1986-04-29 Texas Tech University Health Sciences Center Hypotensive active peptides

Also Published As

Publication number Publication date
HU203981B (en) 1991-11-28
EP0165492A2 (de) 1985-12-27
DE3586752D1 (de) 1992-11-19
DD248961A1 (de) 1987-08-26
ATE81464T1 (de) 1992-10-15
EP0165492B1 (de) 1992-10-14
EP0165492A3 (en) 1988-11-02
HUT40916A (en) 1987-03-30
JPH0662428B2 (ja) 1994-08-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2988876B2 (ja) 毛の成長剤
DE69131847T2 (de) Verwendung von kupfer enthaltenden wirkstoffen zur beschleunigung der wundheilung
US5059588A (en) Methods and compositions for healing bone using gly his lys: copper
KR101508614B1 (ko) 스파이더 실크 단백질, 거머리 추출물, 봉독 추출물 및 뱀독 유사 펩타이드 복합물로 제조된 포이즌 컴플렉스를 유효성분으로 함유하는 항노화 화장료 조성물
JPS61204132A (ja) ＧＨＬ−Ｃｕの創傷治癒および抗炎症剤としての使用
JPH02500276A (ja) 創傷において生物学的複覆を誘導する方法
KR101798665B1 (ko) 상처, 피부 질환 및 모발 상실을 치유하기 위한 비그나 마리나 (Ｖｉｇｎａｍａｒｉｎａ), 종려나무과 (Ｃｏｃｏｓ ｎｕｃｉｆｅｒａ Ｌ.), 또는 인디안 아몬드 (Ｔｅｒｍｉｎａｌｉａ ｃａｔａｐｐａ Ｌ.)중에서 한 가지 이상의 추출물
ATA21888A (de) Mittel mit zerstoerender wirkung auf maligne tumore, verfahren zu dessen herstellung und praeparation zur anwendung in der therapie von krebskranken
RU2202362C2 (ru) Композиция для местного применения, содержащая фактор роста эпидермиса человека
EP2051719A1 (de) Zubereitung mit marinem kollagen zur proteinasehemmung
JPS624236A (ja) 創傷治癒を促進する調製物の製造方法
JP2983335B2 (ja) ホスホマイシン及びその医薬的に許容可能な塩の局所瘢痕形成剤としての使用
JPH07188045A (ja) 抗プラスミン剤
RU2481834C2 (ru) Антимикробная композиция для лечения ран и ожогов
JP2002363084A (ja) 第二象牙質形成促進剤
IL194346A (en) Tripeptide having a stimulating effect on the regeneration of neurons and pharmaceutical composiions comprising it
RU2229872C1 (ru) Средство местного действия, оказывающее стимулирующее влияние на процессы восстановления клеток
CA2135139A1 (en) Topical antibacterial preparation
DE2202176A1 (de) Komplexe von biologisch aktiven natuerlichen oder synthetischen Peptiden und/oder Polypeptiden und/oder Eiweissstoffen und/oder deren Derivaten bzw. Salzen,pharmazeutische Praeparate mit einem Gehalt an diesen und Verfahren zur Herstellung derselben
RU2781402C2 (ru) Ниосомальный антимикробный гель для лечения диабетических язв, ран, ожогов, в том числе инфицированных антибиотико-резистентными микроорганизмами
JPH0812586A (ja) 抗プラスミン剤
DD234230A1 (de) Verfahren zur herstellung wundheilungsfoerdernder praeparationen
RU2153352C1 (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая ранозаживляющим и противовоспалительным действием
RU2337702C2 (ru) Бальзам "гайсановой", обладающий ранозаживляющим, противовоспалительным и противоожоговым действием
DE3485773T2 (de) Aus kultivierten mesenchymzellen extrahierte makromolekuele zur behandlung von degenerationskrankheiten.

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees