JPH0662428B2 - 創傷治癒を促進する調製物の製造方法 - Google Patents

創傷治癒を促進する調製物の製造方法

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JPH0662428B2 JP60140659A JP14065985A JPH0662428B2 JP H0662428 B2 JPH0662428 B2 JP H0662428B2 JP 60140659 A JP60140659 A JP 60140659A JP 14065985 A JP14065985 A JP 14065985A JP H0662428 B2 JPH0662428 B2 JP H0662428B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明はペプチドLys-Pro 及びその誘導体を含有する創
傷治癒を促進する調製物を製造する方法に関する。この
化合物は肉芽組織の形成を刺戟し、それによつて皮膚−
及び粘膜−創傷に於いて引き続き生じる上皮化過程に対
する又は自分自身の皮膚移植に対する創傷底を提供す
る。この調製物は創傷中、その表面及びその上部に直接
又は間接的に局所適用するのに適する。本発明によれば
有効かつ高い相溶性をもつて創傷治癒工程を援助し、促
進する調製物を使用することができる。
本発明は医学、獣医学及び化粧料の分野にわたつて使用
するのに適する。
種々の有効物質又は有効物質混合物を有する一連の薬学
的調製物は公知である。これは−−創傷付近に又は創傷
上に付与される−−炎症抑制作用（ドイツ特許出願公開
第２，９４５，２３９号明細書；米国特許第３，９６
５，２６０号明細書）又は殺菌もしくは滅菌作用（消毒
薬、抗生物質、スルホンアミド）を有する（ハウシルド
（Hauschild），Ｆ．；薬学及び毒物学の基礎，ヴエブ
ゲオルグ テイーメ（VEB Georg Thieme） 出版，ラ
イピツヒ，１９７３；ホース（Forth），Ｗ．；ヘンシ
ユラー（Henschler），Ｄ．；リユメル（Rmmel），
Ｗ．；一般の及び特別な薬学及び毒物学，ビブリオグラ
フイシエス インステイチユート（Bibliographisches
Institut） マンハイム，ウイーン，チユーリヒ，ビー
・アイーヴイセンシヤフト出版，1980)。更に創傷を絆
創膏（ドイツ特許出願公開第２，１６５，５４９号及び
第２４４３１８０号明細書、東ドイツ経済特許第１０２
０７８号明細書）、吸着する顆粒（たとえばセルロース
再生物）又は合成皮膚代用物（ドイツ特許出願公開第
２，７０８，８２２号及び第２，８４５，６８６号明細
書）−−これは選択的に適当な有効物質で含浸すること
ができる（東ドイツ経済特許第１４５２２５号明細書）
−−で被覆することができることは公知である。すべて
の記載した調製物及び創傷被覆材料は実際創傷治癒に有
益な影響を与える。その際これは有効物質の種類及び品
質に依存して炎症過程を抑制し、化膿菌による汚染を減
少し、化膿させ又は殆んど創傷中に侵入する病原体を抑
制又は殺菌しあるいは物理的方法で（遮断、分泌物吸
収、完全な乾燥の妨害）治癒過程に有効に影響する。し
かし特異的な直接作用は創傷治癒の生物学的基本過程、
すなわち創傷底をうめる肉芽組織の形成に発揮されな
い。
当然のことながら肉芽組織形成の刺戟は殺害された動物
の脳から得られた粗抽出物によつて公知である。これは
“線維芽細胞生長因子”−賦活物質を含有し、創傷被覆
材料の含浸に適する（東ドイツ経済特許第１４５，２２
５号明細書）。しかしこの脳粗抽出物は次の欠点を有す
る。すなわちこれは有効物質のみならず、付加的に随伴
たんぱく質及びその他の脳構成−及び機能物質を含有
し、その種類は個々の点で知られておらず、その割合は
製造段階毎に夫々変化するので、調製物の十分な化学的
特徴づけは不可能である。その上比較的厳しく精製され
た形でさえも神経ミエリンと密接な関係のためにくり返
しの使用でアレルギー性副反応が予想される（ゴスポダ
ロヴイクツ（Gospodarowicz），Ｄ；モル（Mol）．セル
（Cell），ヴイオケミストリー（Biochem）．２５，７
９，１９７９）。
最後にＬ−カルノシン（β−アラニル−Ｌ−ヒスチジ
ン）の炎症抑制及び創傷治癒刺戟作用は知られている
（K.ナガイ等；アルツナイミツテル（Arzneimittel）−
ホルシユ（Forsch）．／ドラグ（Drug） レス（Re
s）．２０，１８７６，１９７０：K.ナガイ，Ｔ．ヤマ
ネ：ヘテロ環１０，２７７，１９７８）。
腹膜内投与の場合実験動物（ラツト）に於いて実験上生
じせしめた創傷及び局部投与（軟膏，トローチ）の場合
人に於いて抜歯により生じる創傷が有利に影響される。
しかしこれに極端に高い薬用量（２０mg／kgラツト腹膜
内）が必要である。この事実はその他の著者の知見（フ
イツパトリツク（Fitzpatrick），Ｄ．,H．フイシヤー
（Fisher）：フエド（Fed）．プロク（Proc）．40,3/2,
2514,1981）−−これによればＬ−カルノシンは固有の
作用を有さず、これはアミノ酸，ヒスチジンの供与体及
びそれと同時に細胞の合成を生ぜしめるヒスタミンの供
与体にすぎない−−と共にこの有効物質が医学的法則で
浸透しないという理由にある。
本発明の目的は創傷範囲に直接又は間接適用する場合創
傷の治癒過程の第一段階、すなわち内芽組織の形成を刺
戟し、促進し、含有される有効物質に関して明らかに化
学的に制限し、十分に相容性であり、助成的な生物学的
作用を有する公知の有効物質と随意に混合することがで
き、薬学的に適当な担体を形成のために含有する調製物
を製造することにある。それによつて人に使用すること
ができ、従来公知の可能性以上に創傷治癒、主に肉芽組
織の形成に有利に影響し、その結果として創傷治癒過程
全体が促進される。
本発明は創傷治癒を促進する作用−−創傷治癒の基礎過
程、すなわち肉芽組織の形成を刺戟する−−を有する調
製物の製造方法を発展させることを課題とする。更に生
物学的に有効なペプチドを随意に又は目的によつて従来
公知の有効物質によつて制限された作用性質−−たとえ
ば抗生物質又はスルホンアミド−−を補つて化学的に不
活性な、薬学上通常の溶剤又は担体物質の使用下創傷範
囲での直接又は間接的に局部適用を容認する形で提供す
る。
この課題はペプチドLys-Pro 、特に生理学的な調節ペプ
チドの部分配列、物質ｐ（オーメ（Oehme，ｐ．，M.ビ
エネルト（Bienert），Ｋ．ヘヒト（Hecht）及びＪ．ベ
ルグマン（Bergmann）：物質Ｐ IN:オーメ（Oehme），
レーヴェ（Lwe），ゲルゲス（Grges）：有効物質−
研究の寄与，ヘフト（Heft） １２，アカデミエ（Akad
emie）−インダストリエ（Industrie）−コンプレツク
ス（Komplex）“医薬研究”，１１３６ベルリン，アル
フレツト−コバルケ−シユトラ−セ４），Lys-Pro-誘導
体，たとえばLys-Pro −塩，保護されたLys-Pro −誘導
体並びにLys-Pro −配列を有するベブチド−−線状及び
環状−−を質的に新規の、すなわち肉芽組織の形成を刺
戟する作用の担体として使用することによつて解消され
る。但しこの際ピロリンをピペコリン酸，ヒドロキシピ
ロリン，デヒドロピロリン，β−プロリン，第一及び第
二ヘテロ環状アミン、特にピロリジン又はピペリジンに
置き代えることができる。
好ましい化合物はＮ−４−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル−リジイル−プロリン−ヒドロクロリドである。そ
の製造は一般式(I) Ｘ−Ｌｙｓ〔ｚ（ＮＯ２）〕−Ｙ (I) （式中Ｘはｔ−ブチルオキシカルボニル基，ｐ−メトキ
シベンジルオキシカルボニル基，ビフエニルイソプロピ
ルオキシカルボニル基，−ジメチル−3,5−ジメトキシ
ベンジルオキシカルボニル基，ｏ−ニトロフエニルスル
フエニル基又は９−フルオルフエニル−メチルオキシカ
ルボニル基を示し、 ＹはOH，ペンタフルオルフエニル基，ペンタクロルフエ
ニル基，トリクロルフエニル基，ｐ−ニトロフエニル
基，Ｎ−ヒドロキシサクシンイミドエステル基又はヒド
ラジド基を示し、Ｚはペプチド化学に於いて使用される
保護基のベンジルオキシカルボニル基である。
なるリジン誘導体を一般式（II） Ｈ−Ｐｒｏ−Ａ （II） （式中ＡはOH，メチル−，メチル−，ｔ−ブチル−，フ
エニル−又はフエナシルエステル基を示す。） なるプロリン誘導体とペブチド化学に於て通常のカツプ
リング法（イー（Ｅ）．ブンシユ（Wnsch），ペプチ
ドの合成；ホウベン（Houben−ヴエイル（Weyl），第１
５／II巻，有機化学の方法，エド（Ed），イー（Ｅ）．
ミユーラー（Mller），ゲオルグ（Georg） テイーメ
（Thieme）出版，シュツツガルト１９７４参照）に従つ
てN,N′−ジシクロヘキシカルボジイミド，N,N′−ジシ
クロヘキシルカルボジイミド／付加物（好ましくは１−
ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール）、混合無水物、活性
化エステルにより、アジド−結合し、対応するジペプチ
ド誘導体を再結晶して又はシリカゲルカラムで吸着クロ
マトグラフイー分離して精製した後アミノ−及びカルボ
キシル保護基を特にHCl／ジオキサン，HCl／氷酢酸，ト
リフルオル酢酸，亜鉛／氷酢酸，ピペリジンを用いるペ
プチド化学に於て通常の脱ブロツク化法（E.ブンシユ
（wnsch），上掲参照）で又はアルカリ加水分解で除
去し、得られたジペプチドH-Lys-〔Z(NO2)〕-Pro-OHを
好ましくはヒドロクロリドとして単離することを特徴と
する。活性エステル法によるペプチド結合はＮ−ｔ−ブ
チルオキシカルボニル−Ｎ−Ｐ−ニトロベンジル−オキ
シカルボニル−リジン−ペンタフルオルフエニルエステ
ルとプロリンとを等量のトリエチルアミンの存在下ジメ
チルホルムアミド／水（１０：１）中で反応させて有利
に行われる。反応混合物を１時間０℃で、１２時間、室
温で撹拌し、次いでKHSO4-溶液中に注ぎ入れ、粗生成物
を酢酸エステルで抽出する。一緒にされた有機層をKHSO
4-溶液及び水で洗滌し、Na2SO4で乾燥する。減圧下酢酸
エステルの蒸発後、薄層クロマトグラフイーにより単一
な生成物をＮ−ｔ−ブチルオキシカルボニル保護基の除
去のために４０分間４．２NHClとジオキサン中室温で処
理し、生じるジペプチドはヒドロクロリドとしてH-Lys
〔z(NO2)〕-Pro-OHを（ｎ−ブタノール／氷酢酸／水
（４：１：１）中でＲｆ：3.9、ｎ−ブタノール／氷酢
酸／水／酢酸エステル（１：１：１：１）中でＲｆ：5.
6、シリカゲル−既製ブレート上で、カバリール（Kaval
ier）−CSSR；〔D〕22＝−３５．８〔Ｃ＝１〕水）特徴
とする。好ましい製剤として顆粒、溶液、エマルジヨ
ン、懸濁液及びエアゾールが挙げられる。溶液及びエマ
ルジヨンは１種又は多種の有効物質と共に通常の担体物
質、たとえば溶剤及び溶解媒体を含有することができ
る。溶剤として特に水又は低級アルコール並びに低級グ
リコール、たとえばプロピレングリコール及び1,3−ブ
チレングリコールを使用することができる。溶解媒体と
して油とも又はグリセリンとも混和することができるポ
リグリコールの群から選ばれた化合物を使用することが
できる。
懸濁液を１−又は数種の有効物質と共に通常の担体物
質、たとえば液状希釈剤（たとえば水、エタノール、プ
ロピレングリコール）及び懸濁化剤をこれらが創傷相容
性である場合に限つて含有する。
本発明によれば有効物質を化粧料に対する添加物として
使用する。湿り時剃つた後の皮膚の手入れ用アフターシ
エイビングローシヨンの形でこれは生じた切傷又は生じ
た異つた種類の皮膚の創傷を治すために使用される。化
粧用ステツクの形でこれを種々に発生した小さい皮膚表
面の創傷の治療目的に使用することができる。練歯磨の
成分としてこれは生じる歯肉創傷に治癒作用を行う。う
がい水への添加物としてこれにより口腔又は咽頭腔中の
炎症−潰瘍性粘膜欠損をたとえばビールス性疾患の過程
で有利に影響を及ぼす。これは同様に動物に於けるこの
様な変化の局部処理に対して、たとえばビールス発疹又
は特定の物質代謝障害の過程でもいえる。
その他の適用範囲は大きい皮膚表面創傷、たとえば手術
により生じた創傷を処置し、創傷を整え、治癒し易いよ
うにすることにあり、下腿潰瘍に於て又は火傷創傷に形
成的な被覆を提供する。
この場合創傷底を清潔にした後、肉芽組織の形成を創傷
被覆剤、たとえば合成樹脂軟泡帯、（たとえばSYSpur-d
erm）を有効物質で含浸し又は物理的に作用する顆粒、
たとえば配合されたセルロース再生物デスヒザン（Desh
isan）に有効物質を加えることによつて助成し、あえて
促進する。
本発明によれば調製物は肉芽組織形成を刺戟する有効物
質を１０〜１００μｇ／ml又はｇの濃度で含有する。
本発明の重要性は本発明による有効物質を単独で用いて
又は異なる作用点を有するその他の通常の有効物質との
及び無毒の不活性な薬学的に適当な担体物質との組合せ
で用いて次の様な調製物を製造することができることか
ら明らかである。これは一方で医学上創傷、特に著しい
組織の欠損を有するものの治癒の促進に使用することが
でき、この場合肉芽組織の発生、刺戟及び増強が治癒過
程に極めて重要であり、随意に同時に望まれない随伴過
程、たとえば化膿に抑制的な影響を与えねばならない。
他方で化粧料に於いて関連する皮膚−及び歯−又は歯肉
手入れ用製品の作用性質及び−量の改良のために使用す
ることができる。
本発明を例によつて詳細に説明する。
例 略号 FG ：湿性重量 FG% ：湿性重量の変化％ TG ：乾燥重量 TG% ：乾燥重量の変化％ TZ ：動物数 Ｘ ：湿性重量と乾燥重量の増加割合をスチユデント
（STUDENT）によるｔ−テストで慎重に測定する。
例１ 有効物質Lys〔Z(NO2)〕-Pro・HCl を水性溶液の形でラツ
ト創傷治癒モデルにルダス（RUDAS）に従つて使用す
る。
体重２２０〜２７０ｇ、２ケ月のラツトの背皮膚に基本
直径１９mmのポリビニルリングを無菌予防下で移植する
（ルダス（RUDAS）によるテスト、ペツク（Beck），ビ
ーガース（Wiegers）−ハウゼン（Hausen）及びユング
（Jung）に従つて変える、アクタ（Acta） ヴイオロジ
カル（bio）。 メデイカル（Med）． ゲルム（Ger
m）．13,(1964)）。
リングは背筋肉の筋膜上にある。手術の日に夫々1.0ml
の無菌の等張食塩溶液（標準）又は有効物質を含有する
食塩溶液の同量を投与する。リング−面の背皮膚の創傷
はその後癒合する。術後２又は２，４及び６日目に更度
リング内の皮膚に注射を行う。この際夫々手術日に示し
た有効物質量の２０％を有する無菌の等張食塩溶液夫々
0.2mlを投与する。標準の場合有効物質不含の食塩溶液
0.2mlの注射を行う。術後３及び７日目にリング内に新
しく形成された肉芽組織（創傷組織）の量的な収得を筋
膜から細切して行われる。その後ねじり秤を用いて組織
の湿性重量を測定する。乾燥重量を水の抽出後エーテル
中で２回２４時間貯蔵し、４８時間５６℃で乾燥して検
査する（ノイマン（Neumann）及びローガン（Logan），
Ｊ．ヴイオロジカル（Biol）．ケミストリー（Chem）．
184.299（1950））。
等張食塩溶液mlあたりLys〔Z(NO2)〕-Pro・HCl の種々の
薬用量の作用 等張食塩溶液mlあたりLys〔Z(NO2)〕-Pro・HCl の種々の
薬用量の作用 例２ 合成皮膚代用品の含浸に有効物質を使用する。
合成皮膚代用品“SYSpur-derm”（製造者：VEB ジンテ
ーゼヴエルク シユバルツハイデ（Synthesewerk Schwa
rzheide）/DDR）から鋭利な穿孔器で直径１３mmの円板
に無菌条件下で穴をあける。この円板を無菌の等張食塩
溶液（0.14モル）（標準）又は５０μｇＬｙｓ−pro／m
lが加えられた無菌の等張食塩溶液中に浸す。円板あた
りの液体吸収量は約0.07mlであり、それに従つてLys-Pr
o −含有量は約５μｇである。
体重２３０〜２７０ｇ、約２ケ月の雄ラツトの背皮膚に
再びポリビニルリング（ルダス（RUDASによるテスト、
例１参照）を無菌予防下移植する。有効物質不含又は有
効物質で含浸された “SYSpur-derm”−円板を手術の間背筋肉の筋膜上のリ
ング内にのせる。これは創傷の大部分を被覆し、筋膜に
密着する。次いでリング−面の創傷は皮膚との密着で癒
合する。術後（p.0p）３及び７日目にリング内に新しく
形成された肉芽組織又は創傷組織（例１参照）の量的収
得が行われる。更に先ず肉芽組織から夫々“SYS
pur-derm”−円板を取り除き、肉芽組織自体を筋膜から
細切する。その他の処理は例１に記載した方法で行われ
る。
次の試験グループを作成する： 創傷治癒妨害は頻繁に生じない。３匹の動物にあつては
創傷癒合口が開くので細菌による感染が生じる。これら
の動物を試験から除外する。術後７日目に“SYS
pur-derm”−円板は新しく形成された肉芽組織でほとん
ど癒着され、それを取りはずす場合創傷の点状血液を術
後７日目は３日目より多く生じる。
湿性−及び乾燥重量の増加割合はSTUDENTによるｔ−テ
ストで明らかに認められる（＋）。
有効物質のくり返しの投与後の結果（例１参照）に比し
て僅かな増加割合（特に術後７日目のラツトに於て）は
円板あたり少量の添加された有効物質（５μｇ以下）に
よつて明白である。
例３：Lys-Pro・2HBrのテスト 処置は例１に於けるのに対応する 例４：Lys(Ｚ)-Pro のテスト 処置は例１に於けるのに対応する。
例５：テトラペプチドSP(1-4)のテスト 処置は例１に於けるのに対応する。
例６ Lys〔Z(NO2)〕-Pro・HCl の血管形成を促進する作用を検
出するための組織学上−形態測定試験 組織学上の切傷に於いて全細胞数の微分計算を繊維芽細
胞の細胞核の数（ＮNCTC）、顆粒球の数（ＮNGC）、円
形細胞の数（ＮNRC）及び内皮細胞の数（（ＮNEC）によ
つて区分し、１００倍の倍率で油浸状態で及び接眼マイ
クロメーターを用いて実施する（P.ブントロツク（Bunt
rock）：ツブル（Zbl）．アルゲマイネ（allg）．パト
ロジー（Pathol）．ウント（ｕ）．アルゲマイネ（all
g）．パトロジー（Pathol）．アナトミー（Anat）．，1
24(1980)４８−５９）。表１１に結果を示す。標準物質
として等張食塩溶液で処置されたラツトを使用し、その
数値を１００％とする。
これから毛細血管の内皮細胞数の明らかな増加が認めら
れる。処置の方法は例１に対応する。
点数法（ブントロツク（BUNTROCK）等：エクスペリメン
タル（Exper）．パトロジー（Pathol）．21（1982）６
２−６７）によつて毛細血管の容量割合（％）（V
VCAP）を一方では内皮細胞 （VVEC），内皮細胞核（VVNEC），内皮細胞−細胞形質
（VVCYT）及び他方では毛細血管腔（VVCAPL）により区
分して測定する。更に標準を１００％とする。その結果
を表１２に示す。
これによつてジペプチドLys〔Z(NO2)〕-Pro・HCl による
血管形成を促進する作用は肉芽組織の増加された形成及
び促進された創傷治癒に対する原因とみなされる。
例７ 創傷治癒を促進するアフターシエイビングローシヨン エタノール、収れん剤、静菌的に作用する物質及び香料
の混合し、０．０００１〜０．１％Lys-Pro 又はその誘
導体の添加により創傷治癒を促進するアフターシエイビ
ングローシヨンを製造する。
例８ 創傷治癒を促進する練歯磨 研磨剤、発泡剤、保潤剤、芳香物質、保存剤及び粘結剤
を混合し、０．０００１〜０１％Lys-Pro 又はその誘導
体の添加下に創傷治癒を促進する練歯磨を製造する。
例９ 創傷治癒を促進するうがい水 エタノール及び芳香物質の混合により及び０．０００１
〜０．１％Lys-Pro 又はその誘導体の添加下にうがい水
を製造する。これは口腔及び咽頭腔中の粘膜創傷の完全
治癒を促進する。
例１０ 創傷治癒ステツク 口紅基剤及び０．０００１〜０．１％Lys-Pro 又はその
誘導体を混合して創傷治癒ステツクを製造する。
例１１ 創傷治癒を促進する包帯材料 包帯材料、好ましくは合成物質柔軟発泡帯を工業的製造
に於いてたとえば平行に配列された噴射ノズルの系を介
して、好ましくは５×１０-3〜５×１０-5モルの無菌水
性Lys-Pro 又はLys-Pro 誘導体−溶液で細片状で浸漬
し、乾燥し、無菌包装する又は臨床で使用する直前に同
様に濃縮された無菌Lys-Pro 又はLys-Pro −誘導体−溶
液中に浸し、直ちに創傷表面に付与する。
例１２ 創傷治癒を促進する創傷に使用する粉末 吸着する創傷粉末、好ましくは配合されたセルロース再
生物にLys-Pro 又はLys-Pro −誘導体−乾燥物質を１：
１００〜１：１００００の好ましい割合で加え、混合す
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 アンドレアス・コール ドイツ連邦共和国、ベルリン、アインベツ ケル・ストラーセ、101 (72)発明者 クラウス・ノイベルト ドイツ連邦共和国、ハーレ―ノイシユタツ ト、ブロツク 281／04

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】有効成分としてペプチドLys-Pro 及びその
    誘導体をml又はg あたり1 μｇ〜 1mgの好ましい濃度で
    添加する調製物の製造方法。
  2. 【請求項２】有効成分としてペプチドLys-Pro 及びその
    誘導体、その塩、保護されたLys-Pro - 誘導体及びLys-
    Pro 配列の線状及び環状ペプチドを添加する、特許請求
    の範囲第1 項記載の方法。
  3. 【請求項３】エタノール、収れん剤、静菌的に作用する
    物質及び香料を基体とし、0.0001〜0.1% Lys-Pro又はそ
    の誘導体の添加下に創傷治癒を促進するアフターシェイ
    ビングローションを製造する、特許請求の範囲第１項又
    は第２項記載の方法。
  4. 【請求項４】研磨剤、発泡剤、保潤剤、芳香物質、保存
    剤及び粘結剤を基体とし、0.0001〜0.1% Lys-Pro又はそ
    の誘導体の添加下に歯肉創傷に治療効果を示す練歯磨を
    製造する、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方
    法。
  5. 【請求項５】エタノール及び芳香物質を基体とし、0.00
    01〜0.1% Lys-Pro又はその誘導体の添加下に口腔及び咽
    頭腔中の粘膜創傷の完全治癒を促進するうがい水を製造
    する、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。
  6. 【請求項６】0.0001〜0.1% Lys-Pro又はその誘導体の添
    加下に口紅基剤を基体として創傷治療ステイックを製造
    する、特許請求の範囲第１項又は第２項記載の方法。
  7. 【請求項７】工業的製造に於て、平行に配列された噴射
    ノズルの系を介して5 ×10-3〜 5×10-5モルの無菌の水
    性Lys-Pro-又はその誘導体- 溶液を包帯材料に細片状で
    しみ込ませ、乾燥し、無菌包装する、特許請求の範囲第
    １項又は第２項記載の方法。
  8. 【請求項８】臨床で使用する直前に、5 ×10-3〜 5×10
    -5モルの無菌の水性Lys-Pro-又はその誘導体- 溶液中に
    包帯材料を浸す、特許請求の範囲第１項又は第２項記載
    の方法。
  9. 【請求項９】創傷に吸着する粉末を、Lys-Pro-又はその
    誘導体- 乾燥物質と1:100 〜1:1000の割合で混合するこ
    とによって、創傷治癒を促進する創傷に使用する粉末を
    製造する、特許請求の範囲第項又は第２項記載の方法。
  10. 【請求項１０】有効成分としてN-4-ニトロベンジルオキ
    シ- カルボニル- リジル- プロリン- ヒドロクロリド
    （H-Lys 〔Z(NO2)〕-Pro-OH ・HCl ）を使用する特許請
    求の範囲第１項又は第２項記載の方法。
  11. 【請求項１１】有効成分としてLys-Pro 又はその誘導体
    を含有する、創傷治癒を促進する調製物。
  12. 【請求項１２】有効成分としてペプチドLys-Pro 及びそ
    の誘導体、その塩、保護されたLys-Pro - 誘導体及びLy
    s-Pro 配列の線状及び環状ペプチドを含有する、特許請
    求の範囲第11項記載の調製物。
  13. 【請求項１３】有効成分としてN-4-ニトロベンジルオキ
    シ- カルボニル- リジル- プロリン- ヒドロクロリド
    （H-Lys 〔Z(NO2)〕-Pro-OH ・HCl ）を使用する特許請
    求の範囲第12項記載の調製物。
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