JPS6242934A - Ｎｍｒ走査用コントラスト剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は核磁気共鳴（ＮＭＲ）走査による石灰質化組織
研究用のコントラスト剤に関するものである。コントラ
スト剤はＮ　Ｍ　Ｒ走査においてプロト／のＴ１および
Ｔ、緩和時間をそれらの近傍において変えるのに用いら
れる。プロトン緩和時間の分析は身体または他の対象物
が走査される際に。

コントラスト剤がどこに位置するかをきめるのに用いら
れ：そしてこのことは身体内部構造に関する情報を提供
できることになる。石灰質化組織は水分言置が低い結果
として比較的少ないプロトンを含み、従ってＮＭＲ走査
におりて目１ｉ！、えるようにすることができなＡ０コ
ントラスト剤ケ石灰質化組織のトまたケよ中に位Ｍさせ
、そこで、１弄接プロ）？／（７’ｌ’ｌ’、またＴ、
の緩和時間を変えさせイ与る場合には、ぞｒｔｖｃよっ
て１石灰質化組織状態に関する価値のある１ｆＮｆｘ′
ｆｒ：与え６Ｎｉ硅Ｒ走介影１失を発生させること２５
（ｉｉ丁１１′目である。

ホスフェート（−０−ｐ　（、）、　Ｈ２）卦よびホス
ポネー）　（−Ｃ−ＰＯ，Ｈ，）　　がヒドロキシ−γ
パタイト結晶に対する親和性を持ち、従って骨の代謝の
偵１威において生体内に位置する傾向があることが知ら
れている。「医薬における放射線標識の使用−１の６４
章において、Ｇ、スブラマニアンらに↓レジ−よびポリ
−ホスフェート並びにホスボネートとノ没射　　′性同
位元素Ｔｅ−９９ｍとの錯体の骨Ｉｎ試桑としての性質
全比較し対比してｂる。これらのジ−およびポリ−ホス
フェルトおよびホスホネートのいくつかｉＴｃ−９９ｍ
　　で以て標識化することによって放射性骨Ｙ１」試薬
を調製トるためのギソトは商業的に入手できる。さらに
、エチレングリコール−１，２〜ビスホスホン酸および
それのＴｃ−９９ｍとの錯体を向骨性剤として記述して
いる欧州特許明細書１２２８１３もあげることができる
。

骨代謝頭ＩＪ＋１！に位置させることを意図したＴｃ−
９９ｍ試薬は１だある種の腫瘍１例えば、神経細胞腫瘍
およびその曲の罹病組織の中に位１δさせることができ
る。神経細胞腫瘍中でのその種の薬剤の吸収は神経細胞
腫ｊ易中の石灰質化に帰せられる（Ｃ１ｉｎｉｃａｌ　
Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、　１１．３３７−
４０．１９８６）。ここで使用するとき１石灰質化組織
という用語は骨および骨代謝領域をバみ、そしてまた神
経細胞腫瘍およびその曲の罹病組織の中の石灰質化領域
を乱む。

テクネチウムは同期率表の第７Ｂ族の遷移金属である。

道理的には、その他の遷移金属イオンも常磁性をもつも
のをよめて、ジ−およびポリ−ホスホネートと錯体を形
成できることが予期される。

ＥＰＡｌ　３６６０５Ｉ−ｉＮＭＲによる医薬的影像化
において得られるコントラストを改良する緩和剤を述べ
ている。これらの緩和剤は常磁性金属イオンとポリアミ
ノポリメチルホスホネー）’ｔ＆−めた各種有機錯化剤
との錯体である。しかし、これら錯体の生物学的分布に
関して実際的データーは提供されておらず、捷た何らの
礒論もなされていない。

ドイツ特許出願明卸１嘗（ＤＯ８）３１２９９０６にお
いて、各種のジェムのジホスホネート（すなわち、同じ
炭素原子へ２個のホスホン酸基が結合している）と原子
番号が５７から７０．２１から２９．４２才たは４４の
元素のイオンとの′ａ体が記述されている。これらの錯
体はＮＭＲ診断用に患者に投与するのに適当であること
が述べられているが、しかし動物実験結果が示されてい
ない。

特に、投与に重要である錯体の毒性または溶解性に関し
て何も示されていない。生物学的分布に関するかぎり、
それらの錯体が膵臓と肝臓の障害。

および頭蓋領域における腫瘍および出Ｊｒ口の境界画定
と位置付けに対して、投与に適していると思われると述
べられているだけである。ＮＭＲによる骨の走査にポリ
−ホスホネートを使用する可能性は述べられていない。

シャーリングの開示を診考にすると１次の疑問が残る： Ｖ）ジ−およびポリ−ホスホネートはカルシウムイオン
を結合する能力のために母性であることが知られている
。同様に、たいていの常磁性遷移金属は大なり小なり毒
性である。この２者の錯体は毒性がより小さいかもしれ
ないが、１〜かしそノ１．らの錯体が生体内で安定であ
る場合に限られる。これがその通りであるかどうかは予
測できない。

ｂ）錯体はそれらが骨の組織の領域に位１ａする傾向が
ある場合にはＮＭＲによる骨格影像化にとって有用であ
シ得るだけである。これがその通りであるかどうかけ知
られていない。

Ｃ）錯体は、錯化さｆ″した常磁性金属イオンがプロト
ンのＴ、　　緩和時間をそれの近傍において変えること
ができる場合に、ＮＭ−Ｒによる影像化に有用であり得
るにすぎなＡ０金属イオンの錯化けこの点に関してそれ
らの活性を減らすことができることが知られてめる。毒
性問題を回避するほどに十分強く錯化された膚磁性金属
イオンがそれでもプロトン緩和時間を変える能力を保留
するかどうかを語ることは可能でない。

ｄ）錯体ば、それらが適切な娘度で生理学的に許容でき
るｐＨにおいて溶液中に持ちこむことができる場合に＋
　ＮＭＲによる骨格影像化に有用であり得るにすぎない
。記述された錯体の少くともいくつかは十分に可溶では
ない。

本発明によると、これらの疑問が解消さ１する。

本発明はＮＭＲ走査による石灰質化組織用のコントラス
ト剤に関するものであり、この試薬はａ）ホスホネート
基が異なる炭素原子から成るアミノジ−またはポリ−ホ
スホネート、およびｂ）常磁性金属イオン、の間で形成
される錯体から成る。

本発明は１だコントラスト剤調製用にこの錯体を使用す
ることに関するものである。本発明は捷たコントラスト
剤の体内導入に続＜ＮＭＲ走査による石灰質化組織の研
究に関するものである。これらの錯体のいくつかは新し
い化合物であ勺、そのように特許ａ青水されている。

好ましいジ−またはポリホスホネートは分子中の１個ま
たは１門より多くの位置、一般的には１個または２個の
位置において基−Ｎ（ＣＨｔＰＯｓＨ，）ｚを富む。こ
れらのホスホネートは式 ％式％） ）］ をもち１式中、Ｙと２の各々は炭素原子数が１個から１
２個である脂肪族基または芳香族基であってよく、それ
らの基はまた１個または１個より多くのヒドロキシ、エ
ーテル、カルボキシレート、スルホネート、アミンまた
はアミノエチルホスホネートの基、あるいはそれらの非
毒性塩ヲハんでいてよい。芳香族基を含む錯体は新規で
あると信じられる。

ポリ−ホスホネートは例えば一般式 ％式％ をもち１式中、二つの基Ｘは同種または異種であり、各
々は−ＣＨｔ　Ｐ　Ｏｓ　Ｈｚまたは−（ＣＨりｎＮ（
ＣＨ！ＰＯ，Ｈ，）、　　であってｎは１０まで、好ま
しくは２または６であるか、あるいはそれらの非毒性塩
である。

特定的なポリホスホネートの例は、ニトリロ−トリメチ
ルホスホネート。ヘキサメチレンジアミンテトラメチル
ホスホネート（ＨＤＴＭＰ）、エチレンジアミンテトラ
メチルホスホネート（ＥＤＴＭＰ＞−ジエチレントリア
ミンペンタメチルホスホネート（ＤＴＰＭＰ）、メタキ
シレンジアミンテトラメチルホスホネー）　（ＭＸＤＴ
ＭＰ）、およびそれらの非毒性塩である。

適当である常磁性金属イオンはその分野においてよく知
られており、原子番号が５８から７［］のランタニド元
元素および原子番号が２１から２９゜４２および４４で
ある遷移金属の元素を■む。好ましいのは、　Ｍｎ（Ｉ
Ｉ）、　Ｃｕ（Ｉｉ）−Ｆｅ（ＩＩ）、Ｇｄ（ＩＮ）。

Ｆｅ（１）、Ｃｒ（ｌｉｔ）、Ｄｙ（１）、およびＶ（
ＩＶ）　　である。

金属イオンの選択に影響を及ぼす因子はそれの常磁性的
性質、金属イオンホスホネート錯体の安定性と溶解性、
その毒性、および、錯体中の金４イオンがプロトン緩和
時間を変えるよう水と反応する程度、である。これらの
試薬はまたＮＭＲケミカルシフト影１象化技法において
も使用できる。

錯体は選択されたジ−−またはポリ−ホスホネートの水
溶液を選択された遷移金属の塩の水酸液と混合すること
によって容易につくることができる。

あるいけ、ジ−またはポリ−ホスホネートを遷移金属炭
酸塩の水性＠濁液へ添加してよい。錯体の正確な構造は
確かには知られておらず９反応剤の性質に応じて変シ得
る。溶液は一般的に４から１０の範囲のｐＨにおいて緩
衝させてよく、混合物を投与用の適当なｐＨとしてよい
。錯体形成は迅速におこ如、混合溶液を加熱する必要は
ない。

反応剤の等モル量を使用して満足な結果が得られるが、
ある場合には、金属イオンよシ高いモル濃度のホスフェ
ートを使うのが有利であるかもしれない。例えば、ＥＤ
ＴＭＰとＧｄから形成される錯体の場合ｒは、少くとも
１．５のＥＤＴＭＰ対Ｇｄのモル比を使うことが好まし
い。この比の上限はＥＤＴＭＰが毒性である程度と投与
されるべき錯体量によって設定される。過剰のＥＤＴＭ
Ｐまたはその他のホスホネートの毒性効果は調合内にカ
ルシウムの量を組込むことによって抑制することが好ま
しい。

ＮＭＲ走査によって石灰質化ｍ織を研究するだめに、常
磁性金属イオンに関して０．５から２５０ｍＭ。

好ましくは１から５０ｍＭ、の濃度の錯体水溶液を好ま
しくは注射によって投与することが必要であるかもしれ
ない。人体中への注射容積は代表的には１から１００ｍ
１′″Ｃある。この所望量が注射用小容積中に存在する
場合に高張性であるときにｄ：。

既知の手続きに従って有機塩の形１例えばＮ−メチルグ
ルカミン塩へ転換させてよい。

以下の実施例は次のとおりに編成されている。

実施例１は本発明に従う三つの錯体の製造を記述し、こ
れらがプロトン緩和時間（Ｔ、およびＴ２）を変えるこ
とができることを示している。

実施例２はその他の錯体の製造を記述し、放射性　Ｇｄ
を使ってこれらがねずみの中で内骨性である度合を示す
。

実施列６は１２個のその他のジ−およびポリ−ホスホネ
ートの製造を記述している。

実施例４は実施例６のホスホネートからの錯体の製造お
よびプロトンＴ１緩和性質を記述している。

実施例５は実施例４の錯体のヒドロキシアパタイト付加
物の製造とプロトンＴＩ　　緩和性質を記述している。

それらの結果は、これらの錯体が生体内で白骨性であり
、結合された形において、ＮＭＲ走査による石灰質化組
織の研究に有効なコントラスト剤として作用することを
示している。

実施例１ ０．０４３ｒのＧｄ　（ＮＯｓ　）ｓ・５Ｈ７０を０．
０４６ｒのＥＤＴＭＰと５Ｍの酢酸塩緩衝液（ｐＨ５，
６）中で混合した。１ｍｌのＩＭＮ−ＯＨを添加した。

この澄明溶液へさらに４ｍｌの酢酸塩緩衝液を添加して
合計容積を１０１ｎｌとしｃ　ｐＨ５，６＞、Ｇｄ−Ｅ
ＤＴＭＰとよぶ錯体の１０ｍＭの濃度をざんでいた。

同様に＋　ＨＤＴＭＰとＤ　Ｔ　Ｐ　ＭＰを使うことに
よって、それぞれ、Ｇｄ−’ｆ（ＤＴＭＰおよびＧｄ−
ＤＴＰＭＰとよぶ錯体の水溶液を調製した。水中のＴ、
およびＴ、緩和時間の観察による結合研究は。

金属：配位子の錯体は１：１の比にあることを示三つの
錯体の緩和時間研究において、得られだＴ、結果を表１
に示す。

表１ 錯化Ｇｄは明らかにすべての場合においてプロトンのＴ
、　　緩和時間をその近傍において変えることができる
ことを示している。

６ＭＨｚで作動する身体走査装置の中でＧｄ・Ｆ　Ｄ　
’ｒ　Ｍ　Ｐ　　で以てさらに検討を実施しだ。水につ
いてのＴ１　　緩和時間が１５１３ｍｓとして測定され
。

一方、０．１ｍＭのＧｄ−ＥＤＴＭＰ溶液についてのＴ
１緩和時間は７２２ｍ５　　とｊ−で測定された。これ
は。

錯化Ｇｄが実際に使用されそうな条件下でプロトンのＴ
、　　緩和時間を変えることができることを確認するも
のである。

実施例２ 本実施例は　Ｇｄを使ってねずみ中の各種錯体の生物学
的分布の性質を比較した。等容積の１ｍＭのメチレンジ
ホスホン酸と０．５ｍＭのＧｄ　　を使ってＧｄ−ＭＤ
Ｐとよぶ錯体をつくった。この錯体は生理学的ｐＨの近
傍でよくない溶解性をもっていた。

等容積の１０ｍＭのエタン−１−ヒドロキシ−１，１−
ジホスホン酸と５　ｍ　ＭのＧｄ　　を使ってＧｄ−Ｅ
ＨＤＰとよぶ錯体をつくった。しかし混合物のｐＨは沈
澱を僻けるために７より高く保たねばならなかった。

等容積の１０ｍＭのＥＤＴＭＰと５ｍＭのＧｄ　　を使
って錯体Ｇｄ＠ＥＤＴＭＰ　　をつくった。

５Ｓ Ｇｄを使い。

−Ｇｄ（Ｊｌ −Ｇｄ−ＭＤＰ（Ｇｄに関して０．５ｍＭ）−””Ｇｄ
−ＥＨＤＰ（Ｇｄに関して５ｍＭ）−Ｇｄ−ＥＤＴＭＰ
（Ｇｄに関して５ｍＭ）のいくつかの性質の水性“溶液
”の比較を行なった。結果を表２に示す。そこに報告さ
れる生物学的分布データーは注射後２時間で解剖した雄
のねずみにおける１ｖ検討によって得られた。器官ごと
の活性係が骨対器官の比と一緒に与えられている。

これらの結貼ば　ｍ体Ｇｄ＠ＭＤＩ）とＧｄ・ｆｃ）Ｈ
）ｌ”は骨用走査剤と［７で有用でないことを小Ｌ２て
い４）。

一方、＄発明の錯体Ｇｄ−ＥＤＴＭＰは良好々向骨性＋
？ＩＩでありかつ水についての封好なＴ、　　１説＋１
】削であることが示されている。

２＋ Ｃａ　　　イオンがジ−あ・よびボリーポスホ不−１・
へ結合することかでき、これがこれらの１勿＋１’ｌｊ
がＮ性である一つの理由であることは知られている。

壕だ、ジメチルダルカミンをこの種の錯体をｉ］Ｊ溶化
するのに１更用できることも知られている。二つの錯体
Ｇｄ−ＥＤＴＭＰおよびＧｄ−ＥＩ（ＤＰ　）骨（コ之
→− よる吸収がそれらの水ｍ１ｒＩｊ、へのＣａ　　および
ジメチルダルカミンの添〃口によって影響されるかどう
かの検査は、どちらの添加も顕著な影゛ｊｖをもたない
ことを示１〜だ。

実施例６ 以下に列記するホスホネートはアミン、ホルムアルデヒ
ドおよび犠燐酸を使う直接的マンニッヒ型反応によって
合成した。基本的反応はメトリソツアーによる論文にお
いて示されているＣＪＣ８゜１９６６．３１巻、１６０
３頁）。その反応はＰＮＭＲＶＣよって電縫的に進行す
ることが見られ、生成物の単離は一般的には反応中に形
成する沈澱の炉温と洗滌によって達成された。ある場合
には、単離は反応混合物の１縮によって達成さ汎。

その曲の場合には濃縮反応混合物へのエタノール添加に
よって達成された。使用１７た方法は以下に示しだ。一
般的反応方策はアミン、亜燐酸およびｄｉ（Ｃｌ　の溶
液を還流盆度へ加熱することである。

１００係過剰のホルムアルデヒド水溶液を次に１時間に
わたって添加した。反応混合物を次にさらに１１３８間
還流させ、生成物を単離した。

列 パラキシレンジアミンテトラメチレンホスホ不一ト４１
２のＨ２ＰＯ２をｉｏｏゴのＨ，０／譲ＨＣｌ（５０：
５０　ＶｔＶ）　の中に溶かＬ１７ｆｔ７）ｐ−キシレ
ンジアミンを添υ［１１〜だ。溶液を還流状帽とし８Ｕ
Ｊｍｌのホルムアルデヒド溶液３７　％　（ｗ／ｖ　）
を１時間にわたって添加した。６敵をさらに１時間還流
させ、その間、生成物の沈澱がおこった。

溶液を冷却させ、生成物をＩＪ′ｉ過し、水、エタノー
ルによびエーテルで１−試て洗滌１．．１０Ｄ’Ｃで１
（〃燥した。

収率　４５．８ｒ 融点　２４９−２５１℃ Ｃ＋　ｔ　Ｉ−Ｉｔ　ｅ　Ｎｔ　Ｏ＋　ｔ　Ｐ　４につ
いてのｉＩ算、０．２ａ１２；１（４，６９： Ｈ５，４７，Ｐ−２４，２１゜ 実測−ｃ、２ａ０９； Ｈ４，７９；Ｈ５，４９； ｐ、　２４．０４゜ 合成された配位子 アミノエタノールジメチレンホスホネート〜□Ａ　Ｅ　
Ｄ　Ｍ　Ｐ グリシンジメチレンホスホネート−Ｇ　Ｉ）　Ｍ　Ｐガ
ンマ−アミノブチリックアシッドジメチレンホスホネー
ト□ＧＡＢＡＤＭ、Ｐ ６−アミノ−＼キ丈ノイックアシッドジメチレンホスホ
ネート□Ａ　Ｉ（Ａ　Ｄ　Ｍ　Ｐ メタキシレンジアミンテトラメチ！／ンホスホ不一ト　
−Ｍ　Ｘ　Ｄ　Ｔ　Ｍ　Ｐ バラキシノンジアミンテトラメチレンホスホネート□Ｐ
ＸＤＴＭＰ １．３−ジアミノ−２−ヒドロキシ−プロパ７テｌ−ラ
メチレンホスホネート□Ｄ　ＨＰ　Ｔ　Ｍ　１）６．６
′−ジアミノプロビル−Ｎ−メチルジプロピルアミンテ
トラメチレンホスホネート□ ＤＰＮＤＰＴＭＤ ４．９−ジオギ＋ｊ−１．１２−ドデカ／−ンアミンテ
トラメチレ／ホスホネート□Ｄ　Ｄ　Ａ　Ｔ　Ｍ　Ｐジ
プロピレントリアミンペンタメチレンホスホ不−ト□Ｄ
ＰＴＰＭＰ トリエチレンテトラミンへキサメチレンホスホネー　ト
□ＴＴＨＭＰ Ｎ　、　Ｎ’−ビス（６アミノプロビル）エチレンジア
ミンへキ丈メチレンホスホネート□ ＢＡＰＥＤＨＭＰ 配位子　　　　融点　　　収率　単離法　　形ＡＥＩ）
ＭＰ　　　　２３５−２３７℃　４０．１曝　Ｃ白色結
晶ＧＤＩＶＩＰ　　　　　２００−２０１℃　６０６８
優　　Ｂ　　白色結晶ＧＡＢＡＤＭＰ　　２０２−２０
４℃　６６．３係　Ｂ　　白色結晶ＡＨＡＤＭＩ）　　
　１９２−１９４℃　８４．４係　Ａ　　白色結晶ＭＸ
ＤＴＭＰ　　　２３８−２５９℃　７４２係　Ａ　　白
色結晶ＰＸＤＴ＋ＶＩＰ　　２４９−２５０℃　７６５
循　Ａ　　白色結晶り、Ｔ（ＰＴＭＰ　　　２７２−２
７５℃　６０．５係　Ｃ白色結晶１）ＰＮＤＰＴ　　　
２２８−２３０℃　６５．１憾　Ｃ白色結晶ＤＤＤＡＴ
ＭＰ　　１４５−１４７°Ｃ７０，３４Ｃ白色１清晶Ｄ
ＰＴＰＭＰ　　　１９５−２９９℃　５８．８　％　　
Ｃ白ｅ結晶ＴＴＭＭＰ　　　　２０６−２０８℃　４２
Ｂ係　Ｂ　　灰白色結晶ＢＡＰＥＤＨＭＰ　１９２−２
００℃　８５．０壬　Ｃ白色結晶単離法 Ａ−反応混合と勿の晶析 Ｂ　−ｖｚ債を減らしたのちの晶析 Ｃ−谷積を減らしエタノールを添加した陵の晶析すべて
の生成物が頭政鏡下で白色／灰白色の粉末の規則的形状
として単離された。

実施例４ １、　　ｚ、ニッケル。マンガンおヨヒコバルトの錯体
の製造は配位子を懸濁状ご金属炭酸塩と−、堵に加熱す
ることによって達成された。

例 ２．６７のＭＸＤＴＭＰとｃｌ、５６１のＭｎＣＯ３と
を一緒に２００ｍ／のＨ，０の中で１時間加熱した。

溶剤を次に減圧下で除いて遊離の流動性白色粉末を生成
させた。

収率　２．６５？ ｃ、　ｔ　Ｈ！ＩＩＮ！０□Ｐ、についての計算値：Ｃ
２３，０８，Ｈ４，２９゜Ｈ４，６２，Ｐ２Ｏ，４９ 実測値：　Ｃ２５，０Ｂ　、Ｈ４，１３゜Ｈ４，７２、
Ｐｌ　９．５１ （９６係回収） Ｚ　クロムおよびガドリニウムのような金属との錯体を
１等モル量の配位子と金属塩を混合することによって合
成した。それらの方法は正確な技法において異なる。

Ｇｄ（ＮＯ３）、・５　Ｈ２０をゆっくりとｐ　Ｈ７，
０の配ｆヶ子のナトリウム塩＋ｆｌ　ｆ（ｌへ添加する
。沈澱が生ずるが、これはＮａ０Ｈ（帰釈）添ｉＪＯ時
点で再溶解する。適当な強度のＧｄホスホネーｌ−ｃ容
液はどれでもこの方式でつくることができる。４ＩＩＩ
！＋１より少ないアミノホスホネート′ｆ：ホむ配位子
を金属の濃度の２培の濃度で添加した。この配位子は多
数の−ＣＨｔ　Ｐ　Ｏ！　Ｈｔ　　基を持っている。

クロム（Ｃｒ　）錯体は褥モル量の配位子とＣｒ　（Ｎ
Ｏｓ　’）＊・９　Ｈ，０を煮沸することによってつく
られ、あるいは、ある場合には配位子は上記のとおシ２
：１の過剰で存在する。反応は宵から緑への色変化を認
めることによっておこることが見られた。混合物は１−
２時間還流させた。淡緑色沈澱は約ＺＯのｐＨを与える
４８ＮａＯＨの添加によって再溶解した。

緩和データー１ 緩和測定をホスホネート錯体について臨床的に適切な磁
場１所度で行なった。

クロム錯体　　　　　２００ＭＨｚ、２５℃−１ｍＭ謎
度Ｔ。

水標準　　　　　　　　６．６８ Ｃｒ　（ＡＥＤＭＰ　ｈ　　　　１．１３　ｓＣｒ（Ｇ
ＤＭＰ）２　　　０．８９ｓ Ｃｒ　（ＧＡＢＡＤＭＰ　）ｙ　　　Ｏ，９１ｓＣｒ　
（ＡＨＡＤＭＰ　）＊　　　　１．０４　ｓＣｒ　ＭＸ
ＤＴＭＰ　　　　　Ｏ，５５ｓガドリウム錯体　　　　
　２００ＭＨｚ、　２５　Ｔ、　１　ｍＭ濃度Ｇ　ｄ　
ＭＸＤＴＭＰ　　　　　　　Ｏ，０６４ｓ水標準　　　
　　　　　６．６３ Ｍｎ　（ＡＥＤＭＰ　）！０．００７　ｓＭｎ（ＧＤＭ
Ｐ　）ＩＯ，１６０ｓ Ｍｎ（ＧＡＢＡＤＭＰ）、　　　　０．０７２ｓＭｎ　
（ＡＨＡＤＭＰ　）、　　　　０．１２５　ｓＭｎ　Ｍ
ＸＤＴＭＰ　　　　　　Ｏ，０９７ｓ金属へ錯化され、
イ）時の芳香族配位子〜ｉＸｆ）ＴＭＰは効果的なＴ、
緩和金もたらす。２００ＭＨｚに訃いて得られる線はｊ
鮮明でそれはＴ、緩和に対する効果が少ないことを７１
．１味する。これば効果的なＴ１緩和をもたらすが、し
かし勝のブロード化に基−うくもとの強度のＪＩ４失全
ｆ’ｌ−わない。

緩和データー６ 緩和測定を１０　ＩＶＶＨｚ　ＶＣｂいて６７−Ｃ−Ｃ
１０ｍＭ濃度のＭＸＤＴＭＰの錯体について測定した。

ＴｔＴ。

ＣｒＭＸＩ）ＴＭＰ　　１６０ｍ５　　１３０ｍｓＭｎ
ＭＸＩ）ＴＭＰ　　　１０ｍ５　　　　９ｍ５Ｇｄ　Ｍ
ＸＤＴＭＰ　　　１０　ｍ　ｓ　　　　　７　＋ｎ　ｓ
ｌｏＭＨｚ、３７℃においては、ＭＸＤＴＭＰはＥＤＴ
ＭＰよりも良い緩和を与えた。

Ｔ＋ＴｔＴ＋／Ｔｔ ＭｎＭ、ＸＤＴＭＰ　　１１］ｍｓ　　　９ｍｓ　　　
１．１ＭｎＥＤＴＭＰ　　　２７ｍ５　２４ｍ５　　１
．１１０ミリモルｄ液 実施列５ ヒドロキシアパタイトへの結合 水中の２５０　ｍ９／ｍｌのヒドロキシアバタイＲａ液
１ＴＬｌを、記述する結合検定のすべてに使用した。

１、配位子の結合 ヒドロキシアパタイト溶１夜の１　ｍｌからの固体を遠
心分離によって単離し、上澄級を除いた。ｐＨ７５±０
．１の０．１Ｍｍ液の０．４ｒｒＬｌを次に添／１０し
固体を再懸濁させた。固体をもう一度遠心分離し。

上澄液を　Ｐ　ＮＭＲによって分析した。これはホスホ
ネート結合量が分析されるのを可能にした。

２、錯体の結合 上記手順に従ったが、今回はＱ、　４　ｍ、ｌの５０ｍ
Ｍ金属錯体溶液を添加し、固体を再ｇ濁させた。上澄液
をＴ１緩和測定を用いるＴ、　　によって分析し、ヒド
ロキシアパタイトへの結合量を計算した。

３、　ヒドロキシアパタイト−錯体付用勿の緩和上記結
合研究によりホスホネート錯体を結合したヒドロキシア
パタイトを生成した。これらの固体を１０〜／　ｍｌで
再懸濁させ、ＴＩおよびＴ、の緩和時間を１０ＭＨｚ　
で６７℃において測定した。

ＩＤＭＰ　　　　　　　　　　　５［］、９ＧＤＭＰ　
　　　　　　　　　　Ｂａ２ＧＡＢＡＤＭＰ　　　　　
　　　　７７．８ＡＨＡＤＭＰ　　　　　　　　　　８
９．７ＥＤＴＭＰ　　　　　　　　　　　８９．４ＢＤ
ＴＭＰ　　　　　　　　　　　７５．７ＭＤＴＭＰ　　
　　　　　　　　　８５．５０ＤＴＭＰ　　　　　　　
　　　　８４．９ＭＸＤＴＭＰ　　　　　　　　　　８
４．．１ＰＸＤＴＭＰ　　　　　　　　　　ＢａＯなし
　　　　　　（Ｔ、変化なし）なしＣｒ（ＡＥＤＭＰ）
、　　　　　　　　　　９６４Ｃｒ　（ＧＤＭＰ　）、
　　　　　　　　　　８０　ｑｂＣｒ（ＧＡＢＡＤＭＰ
）ｔ　　　　　　　９０４０ｒ（ＡＨＡＤＭＰ）、　　
　　　　　　　９６４Ｃｒ　ＭＸＤＴＭＰ　　　　　　
　　　　９６４ヒドロキシアパタイト−錯体付加物の緩
和なし、ＲＡＰのみ　　　　２．５０　ｓ　　　　　　
Ｏ，９７ｓＣｒ（ＡＥＤＭＰ）、　　　　　１．０３ｓ
　　　　　　Ｏ，５３ｓＣｒ（ＧＤＭＰ）、　　　　　
Ｑ、９７ｓ　　　　　　Ｏ，５４ｓＣｒ（ＧＡＢＡＤＭ
Ｐ）ｔ　　　１．３９ｓ　　　　　　Ｏ，６７ｓＣｒ（
ＡＨＡＤＭＰ）、　　　　１．１７ｓ　　　　　　Ｏ，
５５ｓＣｒ　ＭＸＤ　ＴＭＰ　　　　　Ｏ，９８ｓ　　
　　　　α５６８Ｍｎ（ＡＥＤＭＰ）、　　　　０．１
４ｓ　　　　　　Ｏ，１２ｓＭｎ　（ＧＤＭＰ　）ｔ　
　　　　Ｏ，２４ｓ　　　　　　Ｏ，２４ｓＭｎ　（Ｇ
ＡＢＡＤＭＰ　）ｙ　　　Ｏ，２４ｓ　　　　　　Ｏ１
１６８Ｍｎ（ＡＨＡＤＭＰ）、　　　　Ｑ、２６ｓ　　
　　　　［１，１８ｓＭｎ　ＥＤＴＭＰ　　　　　　Ｏ
，２３ｓ　　　　　　Ｏ，１３ｓＭｎ　ＢＤＴＭＰ　　
　　　　Ｏ，１９ａ　　　　　　ａｌ　６　ｓＭｎＭＤ
ＴＭＰ　　　　　　Ｏ，０８ｓ　　　　　　Ｏ，０６ｓ
Ｍｎ　ＭＸＤＴＭＰ　　　　　［１３ｓ　　　　　　Ｏ
，１１ｓＧｄ　ＭＸＤＴＭＰ　　　　　Ｏ，０６ｓ　　
　　　　Ｏ，０６ｓＰ研究により、（ＡＥＤＭＰ）を除
くすべての配位子の間でほとんど差異がなく、ヒドロキ
シアパタイトへ約８０係が結合し、そしてそれらの数字
は、ＮＭＲ定量化における大きい誤差を考えるときには
重要でないことを示している。

金属錯体の結合は実際に差を示し、この実験はこれらの
数字が意味のあるようなものである。配位子構造の小さ
な変化は異なる結合を与え、そのモデルは吸着特性で錯
体を区別する。

最後の組の結果は、−たん結合した錯体がなおも水分子
の緩和を与えることを示している。その減少はきわめて
意味があシ、これらの化合物の生体内での有用性を示す
。各種錯体についてのＴ、／Ｔ、　　における差は、ど
の錯体が信号強度の最小のロスで以て良好なＴ、　　緩
和をひきおこすかを決定するのに有用であるかもしれな
い。

このヒドロキシアパタイト実験は、錯体が生体内で石灰
質化組織へ結合し、結合された形態において、ＮＭＲ走
査による石灰質化組織研究用の有効なコントラスト剤と
して作用することを示している。しかし、ヒドロキシア
パタイト−錯体付加物はそれ自体も有用性をもつようで
ある。経口投与後において、それらは胃腸管のＮＭＲ影
鍬化を可能にするらしい。この目的で、これらの付加物
はＥＰＡ１８３７６０に記載のものと有利に比較される
。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）ＮＭＲ走査によって石灰質化組織を研究するための
   コントラスト剤を製造するための、ａ）ホスホネート基
   が異なる炭素原子から成るアミノジ−またはポリ−ホス
   ホネートとｂ）常磁性金属イオンとの間で形成される錯
   体の使用法。 ２）ジ−またはポリ−ホスホネートが基−Ｎ（ＣＨ＿２
   ＰＯ＿３Ｈ＿２）＿２を含む、特許請求の範囲第１項に
   記載の使用法。 ３）ポリホスホネートが一般式ＮＸ＿２ＣＨ＿２ＰＯ＿
   ３Ｈをもち、式中、２個の基Ｘが同種または異種であり
   かつ各々が−ＣＨ＿２ＰＯ＿３Ｈ＿２または−（ＣＨ＿
   ２）ｎＮ（ＣＨ＿２ＰＯ＿３Ｈ＿２）＿２であってｎが
   １０までの数であるかそれらの非毒性塩である、特許請
   求の範囲第１項に記載の使用法。 ４）ポリホスホネートがエチレンジアミンテトラメチル
   ホスホネートである、特許請求の範囲第３項に記載の使
   用法。 ５）ポリホスホネートがメタキシレンジアミンテトラメ
   チルホスホネートである、特許請求の範囲第３項に記載
   の使用法。 ６）常磁性金属イオンがＧｄ（III）またはＦｅ（III）
   である、特許請求の範囲第１項に記載の使用法。 ７）錯体がａ）エチレンジアミンテトラメチルホスホネ
   ートとｂ）Ｇｄ（III）とから少くとも１．５のａ）対
   ｂ）のモル比で形成される、特許請求の範囲第６項に記
   載の使用法。 ８）錯体がＧｄに関して１から２０ｍＭの濃度において
   溶液中に存在する、特許請求の範囲第７項に記載の使用
   法。 ９）ヒドロキシアパタイトと、ａ）ホスホネート基が異
   なる炭素原子から成るアミノジ−またはポリ−ホスホネ
   ートとｂ）常磁性金属イオンとの間で形成される錯体、
   との付加物。 １０）ａ）式ＹＮ（ＣＨ＿２ＰＯ＿３Ｈ＿２）＿２また
   はＺ（Ｎ（ＣＨ＿２ＰＯ＿３Ｈ＿２）＿２〕＿２をもち
   、式中、ＹとＺの各々が炭素原子数が１個から１２個の
   炭素原子を含む脂肪族基または芳香族基であり、少くと
   も１個の炭素原子数３またはそれ以上の連続鎖を含み、
   その基がまた１個または１個より多くのヒドロキシル基
   、エーテル基、カルボキシレート基、スルホネート基、
   アミン基または、アミノメチルホスホネート基、あるい
   はそれらの非毒性塩であってよい、ジ−またはポリ−ホ
   スホネート、とｂ）常磁性金属イオン、との間で形成さ
   れる錯体。 １１）常磁性金属がＧｄ＾３＾＋である、特許請求の範
   囲第１０項に記載の錯体。 １２）メタキシレンジアミンテトラメチルホスホン酸ま
   たはそれの非毒性塩とＧｄから形成される錯体。 １３）石灰質化組織の研究方法であって、ａ）ホスホネ
   ート基が異なる炭素原子から成るアミノジ−またはポリ
   −ホスホネートとｂ）常磁性金属イオンとの間で形成さ
   れる錯体をヒトの患者に投与し、その後、患者をＮＭＲ
   走査にかけることから成る、方法。 １４）ジ−またはポリ−ホスホネートが基−Ｎ（ＣＨ＿
   ２ＰＯ＿３Ｈ＿２）＿２を含む、特許請求の範囲第１３
   項に記載の方法。 １５）ポリホスホネートが一般式ＮＸ＿２ＣＨ＿２ＰＯ
   ＿３Ｈ＿２をもち、式中、２個の基Ｘが同種または異種
   でありかつ各々が−ＣＨ＿２ＰＯ＿３Ｈ＿２または−（
   ＣＨ＿２）＿ｎＮ（ＣＨ＿２ＰＯ＿３Ｈ＿２）＿２であ
   ってｎが１０までであるかそれらの非毒性塩である、特
   許請求の範囲第１３項に記載の方法。 １６）ポリホスホネートがエチレンジアミンテトラメチ
   ルホスホネートである、特許請求の範囲第１５項に記載
   の方法。 １７）ポリホスホネートがメタキシレンジアミンテトラ
   メチルホスホネートである、特許請求の範囲第１３項に
   記載の方法。 １８）常磁性金属イオンがＧｄ（III）である、特許請
   求の範囲第１３項に記載の方法。 １９）錯体がａ）エチレンジアミンテトラメチルホスホ
   ネートとｂ）Ｇｄ（III）とから少くとも１．５のａ）
   対ｂ）のモル比において形成される、特許請求の範囲第
   １８項に記載の方法。 ２０）錯体がＧｄに関して１から２０ｍＭの濃度で溶液
   中に存在する、特許請求の範囲第１９項に記載の方法。 ２１）常磁性金属イオンに関して０．１ｍＭから２５０
   ｍＭである錯体の水溶液の１から１００ｍｌを患者に注
   射する、特許請求の範囲第１３項に記載の方法。