JPS6242977A - ジ−ｔ−ブチルフエノ−ル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、抗炎症症状の治療および虚血誘専性細胞損傷
の改善に有用な新規なノー［−ブチルフェニル化合物に
関するものである。

咄乳動物、叩ちヒトおよびその他の動物の両方は、腫脹
、敏感、可動性の減少、痛みお、１−び発熱を随伴する
炎症を含む種々の症状に罹患することが知られている。

多数の抗炎症剤がリウマチ様関節炎、リウマチ様関節炎
、骨関節炎、変性関節疾但等の様な炎症症状の治療に有
効であるが、この様な薬物の多くには胃の刺激等の様な
多数の望ましくない副作用がある。

リウマチ性および関節性疾患のエディオ〔ｌジー（ｅｄ
ｉｏｌｏｇｙ）および病原はまだ３Ｆ、くわか−）でい
ない。

しかしながら、炎症性疾患の進行を遅ら且、症状を軽減
ｔろ、より安全でより十分調べられた薬物は絶えず必要
どされている。例えば、リウマチ様関節炎において炎症
を軽減４゛る薬物は、肢体不自由の進行を減じるかまた
は遅延するのに重要である。

本発明は、抗炎症剤どして有用であると同ローに、関節
性症状の進行を遅延さ且ろのにも有用な、ある種のシー
ｔ−ブチルフェノール誘導体に関するものである。本発
明の方法わ３Ｊ、ぴ製剤に使用されろ化合物の１つてあ
／）５−（（３、５−トス（１，１−ツメチルエチル：
）−、、４−Ｌ：　＋・しｌギシフーｒニル〕メチレノ
）−２−チオキソ−４千ア゛ブリジノンｔ、Ｊ：、　　
ｌ＝イヘル等（１’ｃｕｈｃｒ　　ａｔ　　ａｌ、　）
のリービッヒ０アン９ヘム（Ｌｉｃｈｉｇｓ　　Ａｎｎ
、　Ｃｈｃｍ、　）、７５７（１９７８）に、ペプチド
類のスピンラベルのために使用される数種の化合物の製
造にお（Ｊろ中間体として教示されている。この中間体
化合物の生物的な利用は全く開示されていない。数種の
３゜５−ジ−ｔ−ブチル　４−ヒト［ＩキソフＪニル置
換アゾール誘導体（ｊ、イソノ＼う等（ｌ　ｓｏｍｕｒ
ａ　　ｅｔａｌ、　）のろＩ−ノ、・フ７　２％　’プ
ル（Ｃｈｅｍ、　　Ｐｔ＋ａｒｍＢｕ１１．）、−３２
−ＣＩ）、１５２（１９８４）に抗炎症剤どして記載さ
れ−ζし）ろ。

α−（３，５−）−ｔ−ブチル−４−ヒトロギンベノジ
リデン）−γ−ブヂロラクトンの抗炎症活性（」、ヒダ
力等（ＩＩ　１ｄａｋａ　　（！ｔ　　ａｌ、　）のジ
ャパン奉ジゴイ６ファーマコル（、Ｊ　ａｐａｎ、　、
、Ｉ　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃｏｌ）、３則−１７７（１
９１１）に記載されている。

米国特許第＝１．４６４，３８２号には、あろ種のロダ
ニン誘導体がアルドースレダクターゼの阻害物質として
特許請求さイ１ている。しかしながら、ごれらの請求さ
れている化合物は全て、［１９゛ニン環の窒素原子上に
酢酸置換分を必要とする。

本発明は、式（Ｉ）・ 〔式中、Ｑは０またはＮ　Ｒ（た〕月７、■（は水素ま
たはＣ３〜Ｃ４アルギルである）であＣ）：Ｒ１および
Ｒ２は各々水素であるか、またはごれらが−緒になって
結合を形成し。

Ｒ′および■え４は各々水素であるか、またはこれらが
−緒になって−８であってもよい〕で示されるジ−１−
ブヂルフエノール化合物５１３よびその薬学的に許容し
得る塩を提供オろものであり、これらは関節炎の様な抗
炎症症状の治療に有用である。

本発明はまた、上記の式（１）の化合物上たはその薬学
的に許容１．得る塩類を活性成分とし、Ｉまたはそれ以
」二の薬学的に許容し得ろ担体」：たはロＩＩｌ：形剤
を共に含Ｉ丁する医薬製剤を提供するものてある。

Ｒ’とＲ２が−・緒になって結合を表わ（７、ＱがＮＴ
−Ｔであり、Ｒ３とＲ４が一緒になって−Ｓを表わす化
合物以外の式（１）の化合物およびその薬学的に許容し
得る塩類は新規であり、本発明の範囲に包含されろ。

ま　ノニ、　式（Ｉｌｌ） 〔式中、Ｒは水素または０１〜Ｃ４アルギルである〕 で示される化合物およびその薬学的に許容ｊ７得る塩類
は、哺乳動物における虚血誘導性細胞損傷、とりわ（Ｊ
発作によって惹起された脳の損傷を回復させるのにもａ
用である。

式（１）で示される化合物には、５−（（３、５−ビス
（＋、、ｉ−ンメヂルエメチ）−４−ヒト［Ｊギンフェ
ニル］メヂレン）−２−チオキソ　４−チアゾリンノン
（本明細書中、以後、化合物（Ｉｌａ）と称す）、５−
（（３，５−ヒス（１，１−ツメデル」゛、チル）−４
−ヒト〔１ギンフＪニル〕メチし・ン）　、　４−。

チアゾリンノン（化合物（ｌｌｌｂ））、５　　（（３
，５−ビス（＋、１．−ンメヂルエメチ）−４−ヒト〔
Ｊキシフェニルラメチル）−４−チアゾリレ５ノン（化
合物（Ｔｌｃ））、５−［３，５−ビス（１，１−：）
メチルエチル）−４，−ヒドロキンフェニルコメチル）
　２−チオキソ−４−デアシリジノン（化合物（ＩＩ　
ｄ））および５−（（３，５−ビス（１，■　ツメチル
エチル）−４−ヒドロギンフェニル〕メヂレン）−３−
メチル−４−デアシリジノン（化合物（ＩＴｅ））があ
る。

式（１）で示される化合物は、化合物（ｒｌｂ）、化合
物（Ｔｌｃ）および化合物（ｌｄ）を包含する。Ｉ克１
およびＲ２が　緒にな−）で結合を形成）〜でいろ化合
物（化合物（ｒｌａ）、（１！　ｈ）　＋５よひ（ｌｌ
ｅ））かｔｌ−１’　：Ｊ：Ｌ　＜、化合物（ｌＴｅ）
が最も好ま１．い。

その他の化合物ら同様に呼称されろ３、Ｑが０てあり、
Ｆｉ３と［７”か−８てあろ式（１）の化合物は、２−
チオキソ−１，３−オギザチオランー５−オンどして知
ら石ているが、対応−４゛ろデスチオン誘導体（Ｒ３お
よび丁え４は各々水素てあろ）ｆｊｌ、３−オキサチオ
ラン−５−オンである３、チアゾリンノン（Ｑ（ｔＮｆ
ｌである）が好ま（７く、と（戸Ｚｌ　ｉｊＲが水素ま
〕こ（」メチルであろチ）パゾリンノンがηＴ１しい。

「Ｃ１〜０４アルキル１とい・５語句（」、メチル、」
“。

デル、プ〔ｌピル、イソプしｌピル、ブチル、イソブチ
ル、５ｅｃ−ブチルおよびｔ　ｅ　ｒ　Ｌ−ブチルを欲
味する。

化合物（Ｈａ）ｔｌ　　ｈイベル等（Ｔｅｕｌ）ｅｒ　
ｅｔ　　ａｔ、　）のリーヒノヒ・アン・ヘノ−１（１
，ｉｅｂｉｇｓ　Ａｎｎ　Ｃｈｅｍ）、７５７（＋９７
８）により当該技術分野で知られている。この化合物（
Ｊ１触媒として熔融酢酸ナトリウムを使用し、氷酢酸中
、還流ｌｈＮ度で３．５−ジーｔｅｒｔ−ブヂルー４−
ヒトロキンベンズアルテヒドを〔Ｊダニンと反応さ且る
ことによ１）て製バ５されろ。

化合物（ｌＴｂ）、（ｌｌｃ）および（ＩＩ　ｄ）　＋
４、化合物（１ａ）から製造することができろ。例えば
、化合物（１１３）を接触水素添加する場合、化合物（
１’ｌ　ｈ）と（！Ｉｃ）の両方が得られる。得られろ
各々の化合物の打１月比率は、温度、圧力、および水素
添加の時間、使用されろ溶媒お、Ｌび使用されろ具体的
ｊ、Ｊ′触な〜↑によ−）で決まる。例えば、化合物（
Ｉ［ａ）をエタノール中、＋００°Ｃで約１８時間、５
％パラジウム／炭素て処理オる場合、Ｉｂ／ｌｌｃの（
１１対比は約６０４０である。また、こイ１らの変換（
Ｊ１亜鉛の存在下、塩酸とエタノールの様なアル：１−
ルの混液中で化合物（ｌＴａ）を加熱ケろことによって
も行なうことができろ。ヘンノルの２重粘合に作用且ず
にチオンを還元するに（」、ｌ・ルエンの様な非反応）
／１溶媒中、好ましくはアゾビスイソブヂロニトリルの
様な遊離ラジカル開始剤の存在下、チオンをトす）′ル
ギル錫水素化物、特に）・リ　−ｎ−ブチル錫水素化物
の様な還元剤と−・緒に加熱することで行なうことがで
きる。この反応は、通常、５０°〜１２０℃の範囲のｌ
：ｉＡ度で行なわれる。

化合物（Ｉｌａ）の（ＩＴ（１）への変換は、当該技術
分］ｊ４で知らイ１ろ種々の方法によって行なうことが
できる。好ましい方法（Ｊｌす・カッ、う等（Ｎ　ａＫ
　ａｍｕｒａ　ｅｊａｌ、　）によってテトラヘドロン
・レターズ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌ　ｅｎｔｅｒ
ｓ）、−２，、Ｆｉ−１３９８３（１９８４）に教示さ
れている方法である。この反応では、化合物（ＩＴａ）
をンリカゲルの存在下、２，６−シメチルー１．４　−
ジヒドロ−３，５−ピリンンシカルホン酸ジエヂルエス
テルの様なンヒド［７ピリジンで処理する。この反応は
、ヘンセンはたはｌ・ルエンの様な非反応性溶媒の存在
下、好ましく（」不活性雰囲気下で行なわイ］ろのが最
も都合よい。反応は約２５°Ｃ〜混合物の還流ｌ、１．
ｊ１度の温度で行なうごとができ、約８０°Ｃの好適な
温度で実質」−１２〜１８時間後に終了上ろ。

その他のチアゾリジノン類ｂ１同様の方法で製造するこ
とができる。例えば、ＱがＮＲであり、Ｉｔが０１〜Ｃ
４アルギルである式（＋１）の化合物は、上の方法に従
い、先に適当なＮ−置換ロダニン４使用ｊ７て化合物（
Ｔｔａ）のために教示さ第１ているのと同様の反応を行
うことにより製造オろことができる。また、非置換化合
物（式（ＴＴ）においでＱ＝ＮＴ−Ｄを式ＩＩ　Ｉ−、
（式中、＋７（」例えばヨウ素」：八（１臭素等のハロ
ゲンの様な適当な脱Ｉｔ　ｘ＜を表わす）で示される適
当なアルキル化試薬でアルギル化して、対応する式（ｎ
）のＮ−アルギル化誘導体を製造オろこともできる。こ
の様な変換（」、通常、テ）・ラヒ）・ロフランまたは
ジメチルホルノ−、アミ）・の様な不活性溶媒中、水素
化す）・リウ１、の（呆ｌ、了強塩基の存在下で行なイ
つイする。通常の反応温度はＯ。

〜１００°Ｃの範囲内である。

対応する１、３−オキザヂオランー５−オンは、β−（
３，５−シー１−ブチル−４−ヒトし！キノフェニル）
　α−メルカプ）・アクリル酸（ＩＶ）から製Ｊ告する
ことができる。このアクリル酸（■）を−“、硫化炭素
で処理ずろと千オン類似体（式（Ｉｔ　）に５１−；い
で、Ｑ、　＝　０、Ｒ３とＲ’１ｉ＝Ｓであろ）を得る
ことができ、他力、アクリル酸（ＩＶ）をギ酸と反応さ
１」ろと対応−４′ろテス千オン（戊（１［）において
、Ｑ−０、Ｔ７３とＲ’は各々水素である）が得らＡ１
ろ４、アクリル酸（ＩＶ）は、既知の方ｌフ、〔例えば
、ツノンペーヌ等（ＣａｍｐａｉｇｎｅｅＬ　　ａｌ、
　）のジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー
（、ｌ０Ｉｇ、　　Ｃｈｅｍ、　）、ａ６．３５　り（
１り　（ｉ　Ｉ）；ｌｉｉ比＜　２．−、ｃｉ−１１３
２（ｉ（１９６１）；ヂャイノラハルティ’：’；（Ｃ
ｈａｋｒａｂａｒｔｉ　　ｅｔａｔ、）のテトラヘト〔
１ン（Ｔ　ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ）、”；’、、　−Ｅ
ｊ　（１４）、２７８１（１９６９）参照〕、即し、化
合物（１１ａ）を希水）／１塩３．ｔ；と一緒に加熱す
るごとによ−〕で調製オろことができる（実施例＋ＯＡ
参照）４、従って本発明は、式（１）で示されろ新規な
化合物の製造方法であって、 （Ａ）式。

で示される化合物を、式 で示されろ化合物と反応させて、丁え１と［え２が一緒
になって結合を表わし、ＱがＮＲであり、ＹＮ″とＴＩ
’が一緒になって−Ｓを表イ′）４一式（１）の化合物
を製造１２、 （Ｂ）Ｒ３とＲ４が−Ｓを表わす式（１）の化合物を還
元して、Ｒ３とＲ４が水素である式（１）の化合物を製
造゛４−るか。

（Ｃ）Ｒ’とＲ′が結合を表わ４′式（１）の化合物を
還元１．て、Ｒ’とＩ？２が水素である式（１）の化合
物を製造するか： （ＴＩ）　）　Ｒが水素である式（１）の化合物をアル
キル化して、Ｉ）がＣｌ−Ｃ（アルギルである式（１）
の化合物を製造するか；または （Ｅ）式・ で示される化合物を （ｉ）ギ酸と反応させて、Ｑか０であり、Ｙ工１とＲ２
が一緒にｆｆ−１で４’ｉ合を表わ１２、ｒｌ、″とＩ
−１，’が水素を表わす式（＋）の化合物を製造するか
、また（Ｊ（１１）二流化炭素と反応させて、Ｑが０で
あり、Ｒ’と１１２が　緒になって結合を表わし、Ｔ１
３とＲ４が−・緒にな−）で＝Ｓを表わす式（＋）の化
合物を製造セるごとからなろ方法を提１ノ（するもので
ある。

ＦｔＩおよび１１２の定義によって、式（１）の化合物
は種々の異性体の形態で存在し得る。本発明は、特別な
異性体に限定ざイ１ろムのではなく、存在１゜得ろ個々
の異性体、しよびラセミ休の全てを包含するものである
６、薬学的にＡ’ｌ容し得る塩（Ｊ、式（１）で示され
ろ化合物を水酸化ナトリウ１、の様な強塩基と反応させ
ろことによって製造ずろことができろ。以下に実施例を
挙げて本発明を更に訂しく説明する。

害Ｊ典例−−１、５−（ｆ：　３　、５−ヒス（１、ｌ
−ツメデルエチル）−４−ヒトロギンフＪニル〕メチレ
ン）−２−デオキソ−４−チアゾリジノン（化合物（Ｉ
ａ）） 窒素雰囲気ド、３．Ｓ−ジーｔ　ｅ　ｒ　ｔ−ブチル−
４−ヒドロギシベンズアルデヒドｌ　Ｉ　７．２ｈ、ロ
タニン６６．６ｊ１７および熔融酢酸すトリウム１４３
．５７を氷酢酸２５００ｘρに入れて加熱還流１刀こ。

２３時間加熱した後、反応混合物を冷却し、撹拌（−ｆ
ｆがらエタノールＩＱと水ＩＱの混合物中にＬｌ：い）
３４、水５００ｎρを加えて３０分間撹拌１．た後、生
成ｊ７た沈殿を濾過により回収した。この固形物を＾′
（酸エチル５００靜でスラリー化し、濾ｊａ　ｌ、た。

次いで、沈殿をエタノール３θに溶解し、加熱沸騰させ
、この溶液が自局するまで本釣４５０ｍ０を加えた。こ
の混合物を室温に冷却し、濾過して、所望の表題生成物
９９６９を回収Ｉ７た；ｍｐ約２（３００Ｃ８ 邪１μυ忙（Ｃｌ８Ｉ（２３Ｎ　０２Ｓ　２として）リ
−ＩＴＮ− 理論値　６１８６．６６３．４０１１ 実測値　６２　Ｉ３．６５５．４１５゜火夜（タリー２
７−遥　５−（（３、５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒトロギノフェニル〕メチレン）　４　チア
ゾリジノン（化合物（Ｉ（ｂ））および５−（１：　３
　、５−ヒス（１，１−ジメチル」−チル）−４−ヒド
ロキンフェニルコメチルｊ、−４−デアシリジノン（化
合物（Ｆ［ｃ）） ４−（（３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）４−
ヒドロギンフェニル〕メヂレン）−２−チオキソ−４−
チアゾリジノン６９．９０ｇのエタノール４（７溶液を
５％のパラン［′ツム／炭！２０　ｏ＠の存在下、５０
０ｐｓｉ、１００°Ｃで−・夜接触水素添加した。反応
混合物を濾過（２、蒸発乾固した。この物質を数回に分
（Ｊて熱酌酸エチル１容量に溶解し、ヘキサン２容量で
Ｗ、釈１２、濾過し２て、シリカゲルク「１７トグラフ
イーカラノ、に注入した。ｌ＼ギザン中３５％酢酸エチ
ルで溶出しζ、個々の化合物の純度に従って混合してい
る種々のフラクションを得た。り〔１マドグラフイーに
よ−）て化合物（１［１、＋　）合計４．６ｙが千離さ
イまた６、−１，に化合物（ＩＩｂ）ｉあるフラクショ
ンを酢酸エチル、／′ヘキー１ｊ′ンから１１１１品化
して、化合物（旧））１３．７９＆（総収１１１）をｉ
ｌＩた。粗製化合物（Ｉｌｃ）を含Ｆｉオろフラクショ
ンを更にソリカゲルク「１７トグー７１イー（溶離剤、
ヘキザン中２５％酢酸工、チル）にイ・］１−で、化合
物（ＩｔＣ）９．８２９を得ノこ。

２、　５−（［：３．５−ヒス（１，１−ジメチルエチ
ル）　４−ヒト１１ギシフゴ：Ｘ−ル］、ノチ［ノン）
−・１−チアゾリソノン；ｍ、ｐ、　２０９−２１３°
Ｃ・可索−分析（Ｃ＋ｏ８２５ＮＯｘＳと１２”ｉ７．
　）に−１−Ｔ　　　　　Ｎ 理論値　６７，６７．７８９．４　：３８、実測値　６
７４４．８１１．４６５゜ ３．５−（［３，５−−ビス（１，１−ジメチルＪ゛、
チル）−４−ヒ）・ロギンフゴニル〕メチル）−４−チ
アゾリジノン；ｍ、ｐ、Ｉ４９−１５２°（゛：元Ｊ勿
’ｔｌＦ−（Ｃ＋８ｌ−Ｔｐ、ｒＮ　Ｏ２Ｓとし−（７
）理論値　６７．２５．８．４７．４，３６、実測値　
６７．４３．８４４４、／１．２１゜実東鯉４　５　　
（（３、５−ヒス（１，Ｉ−ジメチルエチル）−４−ヒ
ト［１ギシフｆニル〕メチル）−２−ヂオギソー４−チ
アソリン７ノン（化合物ＩＴｄ）窒素雰囲気下、Ｊ　　
（Ｌ’　３　、５−ヒス（＋、ｉ−ジメヂルメチルエチ
−ヒト〔ＪキンフＪニル〕メチレン）−２−チオキソ−
４−チアゾリジノン１３９８り、２，６−ジメヂルー　
１．４−ノヒドｏ　−３。

５−ピリジンンカルボン酸ンエチルエステル１３１７ｙ
お、■−びトルエン６００ｚ夕を撹拌し、溶液を調製し
た。予め減圧下５０°Ｃで７時間乾燥しておいノごノリ
カケル６（Ｂ２３０メッシ、１より微細なしの）４０ｇ
をこの反応液に加えた。反応混合物を１８時間加熱還流
１７、熱時濾過し１（。濾液を蒸発乾固した。残留物を
６′［酸エチル５００ｓＱに溶解１゜てＩＮ塩酸４００
ｍ（！ずつで５回洗浄し、硫酸マクネンウムで乾燥して
濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色固形物を得た。ンリ
カケルク［１７トクラフイー（溶離剤、トルエン中２．
５％酢酸エチル）を行なって、所望の表題生成物８０９
を得た２ｍ、ｐ、１７８−１７９°Ｃ： 櫨分ｔ’ｌ＋’、−（Ｃｔ８１１５ＮＯ２Ｓｚと１．て
）片　　　　■−」−べ 理論値　６］、、５０．７　！７．３９８、実測値　６
１，２８．７．１９．３　、９４　。

頑例−５−５−（（３，５−ヒス（ｌ、■−ジメチルエ
チル）−４，−ヒドロギンフェニル〕メヂレン）−３−
メチル−２−デオキソ−４−デアシリジノン 実施例１の方法に従い、３，５−ジ　ｔ　ｃ　ｒ　ｔ−
ブチル−４−ヒドロギシベンズ）′ルデヒ）・、ｌ−；
よびＮ−メメチロダニンから表題の化合物を７６％収率
で得た：ｍ、ｐ、　＞　２６０°Ｃ： 元１分析−（Ｃ＋９ｕ２ｓＮｏ２ｓ、として）ＣＩＩ　
　　Ｎ　　　　Ｓ 理論値　６２．７７．６．９３．３８５．１７６４、実
測値　６２．５４．７．０５．３６６．１７８２゜実施
−イブｊ６−、、　５−　（［３、５−ビス（１，１−
ンメチルエチル）−、、−４−ヒドロギソフェ、二二）
し〕、メチ１ノン）−３−メチル−４−デアシリジノン トリーｎ−ブチル錫水素化物３８．Ｉ５．ｗＣおよびト
ルエン１ｄ２ｕ（！中のアゾヒスイソブヂ［１ニトリル
（ΔＩ　ｌ：３　Ｎ　）　ｌ　、　Ｉ　６９を加えて１
時間加にノル還流することによって、実施例５のチオン
Ｉ　Ｏ，３Ｉｆ／から表題化合物を収率７１％で得た。

冷却１．た反応混合物に水を加えて層を分則し、有機層
をＩＮ塩酸および飽和塩化すトリウム溶液で洗浄し、硫
酸マグネシウムで）１２．燥して減圧濃縮し、次いで残
留物をシリカゲルク１１マドグラフィー（溶離剤、酢酸
Ｊ−チル１４川０−５０％ヘキ４１゛ンのフラジ、ユ′
、ント）で精製することに３１−って生成物をＱｊ−離
（７た。１精製した生成物の融点ｔ」：　Ｉ　４２−＋
　４４°Ｃであ−、た暴素分−哲（Ｃ、、Ｉｌ　、７Ｎ
　０２　Ｓとして）Ｃ−ＩＩ　　　　Ｎ 理論値　６８４３．８．１６．４２０、実測値　６８６
８．８００．３９７゜ 実榔訃　５−（（３、５−ビス（１，１−ジメチルエチ
ル）−４−ヒドロキノフＪエル〕メチレン）−３−エチ
ル−４−ヂ）′シリジノン ５−（（３，５−ビス（１，Ｉ−ジメチルエチル）−・
１−ヒドロギノフＪニル〕メチ１．ノン）−４−デアゾ
リンノン９５８９のテトラヒドロフラン１５０ｍ１！溶
液に鉱Ａｌｔ中６０　％の水素化すトリウム分散物１．
２０Ｌｊを加えた。気体の発生が終」′（刀、−後、ヨ
Ｔニア　（１１，チル２，４ｍρを加え、反応混合物を
アルゴン雰囲気ドで２［１間撹拌した。混合物を６時間
加熱還流して冷却［１２、ジエチルエーテルお、１−び
水で希釈し７、ＩＮ塩酸でｐｒｉ３に１Ｍ１節した。層
を分＃＃　ｌ、、有機層を飽和重炭酸す）・リウム溶液
で洗浄し、次いで、飽和塩化ナトリウム溶液′で洗浄し
た。

乾燥した有機溶液を濃縮し、得られた残留物をシリカゲ
ルク〔１７トクラフイー（溶離剤、ヘキサン中］　０、
、、、、、−３０％酢酸エエチグランエンＩ・）に（＝
＋１−て、所望の表題生成物３６５９を得たｉｍ、ｒ）
、　Ｉ　６９−１７２．５℃ 鴻牟分析−（Ｃ２ｏＨ２゜Ｎ０２Ｓとして）ＣＨ−斗 理論値　６９１２．８．４１．４　、０３、実測値　６
９゜３９．８．５２．４．３（１，、２３一 実施例８−９ 実施例７の方法に従い、適当なヨウ化アルキルから以ド
の化合物を製造した。

８５−（〔３，５−ヒス（ｌ、１−ジメチルエチル）−
４−ヒト［１ギンフＪニル］メチレン）−３−プロピル
−４−デアゾリンノン、６０％収率、ｍｐ、Ｉ　ＩＩ　
５−１４６．５６Ｃ・ 匹贋吻（Ｉ〒（Ｃ２，ｔｌ、、Ｎｏ、Ｓとして）阜　　
　　Ｉ−」−べ− 理論値　６９．７６．８．６４．３．８７、実測値　７
００５．８７６．４．０１゜９．５　　（Ｃ３，５−ヒ
ス（１，ｉ−ジメチルエチル）−４−ヒト１１ギンフゴ
ニル〕メチレン）−３−ブチル−４−ヂアゾリノノン、
６０％収率、ｍ、ｐ。

１６８．５−１６９．５°Ｃ ｆｆ１欧３＞ｊｕ　（Ｃ２２１（３３Ｎ　０２　Ｓとし
て）−９−旦−ぺ 理論イ１ｒ’＜　　７０．３６．８８６．３゜７３、実
測値　７０６０．８８１．３９７゜ 実施−咋ｊＯ−４−（Ｃ３，５−ビス（１，１ジメチル
エチル）−４−ヒドロギンフェニル〕メチレン）−１，
３−オギザヂオランー５−オンＡ、β−（３，５−ジ−
１−ブチル　４−ヒドロキシフェニル）−α−メルカプ
トアクリル酸の調製 １０％水酸化すｌ・リウム溶液１２５０ｍρに５−（（
３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）−４−ヒドロ
ギノフェニル〕メヂレン）−２−千オギソー４−チアゾ
リンノン１７４．！Ｘ／を人Ａまた溶液をスチームバス
−１，で４時間加熱１１．た。脱色炭を加え、この混合
物をケイソウ−１−パッドを通ｊ２て濾過１．九二。

氷を加えて濾液を冷却し、６Ｎ塩酸で処理１刃、二。

沈殿した生成物を濾過により回収ｊ７、水で洗浄し、乾
燥して、所望の副題中間体１５０９を得た。

Ｂ、４．−（（３，５−ビス（１，１ツメデルＪ、チル
）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン）−■、３−オ
ギサヂオランー５＝オンの製造 アグル・パイオル・ケム（Ａ　ｇｒ、　Ｂ　ｉｏｉ、　
Ｃｈｅｍ、）、２−乳（８）、７２８（＋９６５）の方
法に従い、１−のメルカプトアクリル酸６９に酢酸３６
＊Ｃとホルノ＼）′ルデヒド（３７％溶Ｗｋ）６ｖＱを
加え、スチーノ−１）＜ストで１１．１７間加熱した。

この混合物を、皆発さ且、残留物のシリカケルグじ７７
トグラフイーを行な−）で、所望の生成物１．７９を得
た；ｍ、ｐ、　Ｉ　２７−１２９℃ ４分ｔｆ（Ｃ＋ｏＴＴ２ｉ０３Ｓとして）９−Ｉ↓ 理論値　６７４７．７５５、 実測（ｉｉｊｉｆ’ｉ７．７１．７６２゜本発明者らは
、式（１）で示さＳｌろ化合物がイン・ビト（７′７：
５−リボギノゲ＋−ゼを１（１１害４−ろごとをＩ、ｌ
Ｉ４い出した３、また、ごれらの化合物はホスホリパー
ゼＡ、の阻害剤であることがわかった。更に、ごれらの
化合物は、有効な抗炎症剤および抗関節炎剤を検出すべ
くテザインされた種々の試験系においてイン・ピボて活
性を示しまた。これらの薬理学的効果（」、以ドの試験
糸で示され鳳、カラゲエニン検定 ウィンター（Ｃ，Ａ　＼Ｖｉｎｔｅｒ）のブロク・ツク
・エクスプ＋ハイオル争メト（Ｐｒｏｃ、　ＳＯＣ，Ｅ
ＸＴＩＩ−３ｉｏｌ、Ｍｅｄ、）、−Ｉづ−ｊ、　　５
４４　（１９６２］こ記、１戊さＡまた試験方法により
、本発明化合物を抗炎症活性について評価した。この試
験で（ｊｌ　ラゾトの後足にカラゲエニンを注射するこ
とにＪ：　−、て炎１１゛ｌＩを誘導する。カラゲエニ
ンの注射１１１１に被験化合物を投すし、生じた炎症を
対照動物でのそＡ′Ｉと圧絞し。

て叶１害（％）を求める。結果を表１に示す。

表ｔ　カラゲエニン検定にお（ｊろ抗炎力１活性＊力ニ
コーレで経口投与 モルモソ）・における抗原誘導肉芽腫フ１１炎ｆ１［ア
ンダーソン（Ａ、　ｎｄｅｒｓｏｎ）のプル・ノ丁イ・
−１アーマク（Ｂ　ｒ、　、）　、　Ｐ　ｈａｒｍａｃ
、）、６−９−１４６７（１９８０）の一般法に従い、
雌雄両性のバー）・レイ（Ｈａｒｔｌｅｙ）系モルモッ
ト（２５０−３００＆）を、１匹につさ水酸化アルミニ
ウム５０Ｉ７＋ｇと混合しノこオバルブミンｌ　ｍｃｇ
を１回、注射ずろごとによ−・てオハルブミンにズ・ｊ
して感作した。２１〜２６目後、これらの動物を用い、
アガロースと共有結合的に結合したオバルミンを足の裏
に注射した。、感作されたモルモッ）・の足の裏にアフ
ィ　ゲル（ＡＩＴｉ−Ｇｅｌ）オバルミン（ハイオーラ
ド・ラボラ１、リーズ、リッチモント、カリファルニア
（ｒ３ｉ。

−Ｒａｄ　　Ｌａｈｏｒａｔｏｒｉｅｓｊｌ、ｉｃｈｍ
ｏｎｄ、Ｃａ１ｉｆｏｒｎｉａ））（］　、　Ｉ　ｖｔ
Ｑを注射して肉芽腫症炎症を誘導１刀こ。注射の３　Ｅ
ｌ後、ｌＩ４射した足の裏および注射しなかった足の裏
の体積を測定した。足（足の裏）の体積をスタックノ・
の１丁力変換器お３１；びデジタル電■計を使用し、水
の変位によって測定した。注射した足と注射しなかった
足の、足の体積の差が炎症の程度を表わす１．炎症を起
こ］〜でいる足の組織学的試験により、１日日〜３日口
に好中球の浸潤および３日日までにマクロファージの浸
潤が認められろ。

１１０［１まで、非常に病巣の広い肉芽腫症炎症が観察
されろ、７主にマクロファージ、それより少数の多核巨
大細１１ｊ、１、好酸球、形質法およびリンパ球からな
る特色ある炎症性の細胞浸潤物が、アフィーゲル・オバ
ルミン球の周囲に存在才ろ１．３１］前に足の裏にアフ
ィーゲル・オハルミンの注口・］を受けた５匹のモルモ
・７　＋−からなろ数１１゛「を、被験化合物、ペニシ
ラミンの様な臨床用の抗リウマチ性薬物、またはプラシ
ーボを８１−１間食餌に混合するかまたは４日間カニコ
ーレで経「Ｊ投１．Ｊ、　’＋４’−ろことにより処置
した。足の体積を測定１２、ｆ１射１゜た足と注射しな
かった足の体積の差を薬物処置を開始した目である３日
日の差と比較Ｉ、ｊ−ｏ肉１４：肉片４：腫症炎症％）
を次の計算式によ−）で求めた計算式中、体積差（３）
は、３１旧１にお１−）ろ注射した足と注射しなかった
足の、足の体積の差であり、体積差（１１）は、１１［
］目にお（ｊる注射１．たｈｌと注射しｔＥか−、た足
の、足の体積の差である。これらの試験結果を表（１’
ｌ　）に示す。

コラーゲン誘導関節炎検定 ストラウィッヂおよびニムニの方法〔バイオノｒミスｌ
−１１−（Ｂ　ｉｏｃｈｃｍｉＳｔｒｙ）、−１−川、
３９０５（１９７１、））に従い、・：ノンの関節軟骨
からタイプ１１の＝１ラーケンを中部しノこ。、二のコ
ラ−ケンを０１Ｍ酢酸に溶解１２、−２０°（゛て貯蔵
した。タイプＩＩコラーゲン溶液を２ｖｔｇ／πＱ濃度
に昂釈し、等容量の不完全−７０インドのアジコバント
（ＩＣＦＡ）で１・分に乳化ざ且た。第０［１に６匹の
同系交配ルイス雄性ラット（ヂャールス・リバ一種（Ｃ
ｈａｒｌｅｓＩえ１ｖｃｒ　　Ｂｒｅｅｄｅｒｓ）；　
ｌ　７０−２００ｙ′）からム゛ろ数百に対し、コラー
ゲン約０　、５　ＰＩｇを含有し２ている乳澗液を背面
の種々の部（ｒｆに皮下注射（７た。

テスｌ−１００間中、１週間に３回、各ラットの後足の
体積を測定して記録し、炎症反応を評４ｎｉ　（、ｔこ
３．１１−１目から週５日（月曜１１〜金曜Ｅｌ）、被
験化合物をカルホギンメチルセル「ｌ−ス賦形話中懸濁
液とし２て、試験群動物にカニコーレで軽［’−］投ｌ
Ｕシた。対照群動物に（Ｊ被験化合物を含有し２ない賦
形薬を）ｊえた。試験の終了時（２８日目土ｊこは３０
ｎ「ｌ）に心臓穿刺してこれらの動物の血液を採取（７
、血清抗−タイブＩＩ　：ｌ’ｌラーゲン抗体レベルを
タイプＩに１ラー）ｆンと二Ｊンンコゲート１．た、グ
ルタルアルデヒド処理Ｉ２）：ヒツジの赤血球を使用１
．て受動血球凝集法により調べた〔アブラメアス等（Ａ
〜’ｒａｍｅ３Ｓｅｔ　ａｌ、）のイノ＼ノケミストリ
ー（ｒ　ｍｍｕｎｏｃｈｃｍｉｓｔｒｙ）、ｑ−１６７
（１９６９）；アントリオボウ〔３ス等（Δｎｄｒｉｏ
ｐｏｕｌｏｓ　　ａｔ　　ａｌ、）７−ス・リウノ、（
ＡｒｔｈＲｈｅｕｍ、）、１−ｐ−１６１３（１９７６
））。タイプＩＴコラーゲンに対オろ細胞の応答まノ旧
」遅延ｊ〜１１の高感受性応答を放射外耳指数検定〔コ
スティアラ（Ｋｏｓｔｉａｌａ）のイノ、ノロジー（Ｉ
　ｍｍｕｎｏｌｏｇｙ）、率３−１５６１（１９７７）
：］に、１、って調へた。数Ｉ’１の試験例において、
タイプＩＩコラーゲンによる免疫化に起因オろ骨の損傷
、および薬物の効果を、各群から選んだ２〜３匹の代表
的な動物の後足のＸ線写真から調べた。試験１０１間中
、負の対照群として、数匹のラットにコラーゲンＩ’ｌ
を含有しない■〔，ＦＡの注射、即ちカルボメトギンセ
ル〔！−ス賦形蘂だ１１の投りを行な−〕た。

コラーゲン誘導関節炎系における式（１）の化合物の試
験結果を表１Ｈに示す。阻害（％）は、以下の式に従っ
て計算した： 〔式中、Ｖｔは化合物処置動物（試験１打）の後足体積
であり、Ｖｃは非化合物処置動物（カルボメトギンセル
〔ｌ−ス賦形薬のみ　対照１ｆｆ）の後足体積であり、
Ｖｖはコラーゲン■を含有しないｒｃＦＡを投１４シた
、賦形薬（カルボメトギンセルＵ）　−ス）処置動物（
負の対照１ｉ１）の後足体積である。〕内１１−１ラ一
ノ？ン誘導関節炎の阻害＊実験方θ、について（Ｊナキ
スト参照うットにお（Ｊる展開性のアジコバント誘導関
節炎試験 ラッ）・におｉＪろアノコバント誘導浮腫に起因する後
足の腫れおよび骨の損傷を改善する活性について化合物
を試験した。アンユバン）・誘導関節炎に起因する後足
の腫れのｆｌＩｌ害を測定するために炎症の２相につい
て調べた：（１月次および２次Ｌｔ射した後足、および
（２）２次注射しなかった後足。

炎症は、通常、注射ｊ７た足にお（′ｌＩる炎症の誘導
から約１１１」目に展開（７始める。後者のタイプの炎
Ｉｌ’ｌｌの減少が免疫抑制活性の指標である。チャン
（Ｃｈａｎｇ）のアース・リウノ＼（、Ａ、ｒｔｈ、Ｉ
’（、ｈｅｕｍ、）、２−Ｏ−１１１３５−１１４１（
１９７７）参照３゜加熱殺菌し、親液性化したミー】バ
クフ司Ｊウノ、・ツバークロソス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅ
ｒｉｕｍ　　ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉＳ）〔カルビオケ
ムーペリゲン−Ｃ（Ｃａｌｂｉｏｃｈｃｍ−Ｐｅｒｒｉ
ｇｅｎ−Ｃ）の鉱油中０５％懸濁液０．１ｕθを右後足
の足底下に１回、ｆ１射することによ−）て、雄性ルイ
ス・ウィスター（１−、ｅｗｉｓ−Ｗｉｓｔｃｒ）５−
ｔｌ・（２００−２１０グラノ、）にアジ、バント関節
炎を誘導した〔ウィンター等（Ｗｉｎｔｅｒ　　ｅｔ　
　ａｌ、）、アース・リウム（Ａｒｔｈ、Ｒ，ｂｃｕｍ
、）、９．３９４−３９７（１９６６）によって報告さ
れた方法の改良法〕。１０匹のラットからなる１群（１
’Ｉ”　１３　Ｚ・１照！！ｌ’　ｌ）にはこの処置だ
けを行なった。５匹のラットからなろ別の群には処置を
行なわなかった（ｉＴ常なχ・［前群）。試験すべき各
化合物をカルボギンメチルセルロースに懸濁しく１％）
、ラット（５匹からム゛る群の各々）に］　Ｅｌ当たり
投り・量５０　ｍｇ／　ｋｇでアンコバント注口・ｊ後
１［二目−１からその後２８［−１［１よて続（ＪてＰ
、Ｏ投１ｊ化た（２９回段重５）。スタソタムの圧力変
換器お３１、びデジタル電圧計を使用１２、水銀の変位
によ−・て足の体積を測定（７た。ｔｌ：、射し７へ後
足および注射（７なかった後足の内体積を］　（ｉ、１
８．２１．２３．２５．２８および３０［利］に測定し
た。３０１旧」、動物を段（、カー後にＸ　線写真を撮
っ力―。１６Ｆ−目」〜３０３０目目射１〜なか−・た
足の体積の測定値をｉ”　ｒ’！対照肝、正常な対照群
および薬物処置動物についてコンビコーターでプじｌソ
ト１−１曲線下の面積（（’ｒ’Ｂ対照ＲＹ−正常な対
照１！ｆ　）および（処置動物群−１Ｆ常な対照群）〕
を求めた。結果を表■に示す。

＠！Ｖ−注射しなかった足の体積で示ざ相る炎症の阻害 ＊阻害（％）は以１ぐの式に従って求めた、Ｉ６．１８
．２＋、２３．２５．２８および３０目目についてプロ
ットした注射しなかった足の体積の平均値の曲線下の面
積（ΔＵＣ）からの差である阻害（％）− ×１００ 式（ＩＩＩ）で示される化合物は、以下の試験系に示さ
れろ様に、虚部誘導性細胞損傷、特に発作によって惹起
されろ伸管細胞損傷を予防することしわか−。

ノこ。

シソ）・にｌ’；　ｔＪろ発作モデル 以１・“の方法に（７（−い、脳に血液を供給する４本
の動脈を塞いでシ・１１・に発作を惹起（また！ＩＩ　
ｔ’ｌウィスター（Ｗｉｓｔａｒ）ラットにメトファン
で麻酔をか（Ｊ、固定器具に入れた。１″″［の背側表
面で縦に切開１また。首の０）」肉を反転さ口てを柱の
背側表面を露出ざ１１ｋ。２本の合准動脈を第１頚部を
＋１１を通る部分で露出さ１１た１、電気焼灼器を適用
Ｉ２て両動脈を完全に塞いだ。を椎動脈の凝結後、ラッ
トを固定器具から取り出し、Ｌ術の傷を縫合１また。次
いで、醒の腹側表面でＩｒｒｆに２本、切開した。２木
の総頚動脈を露出させ、周囲の神経および結合組織から
切り離（７た。土にシリ：１ンゴム管で製造された非外
傷性の鉤を１１１１管が傷つかないてかつ塞がれない様
な方法で各頚動脈の周囲に位置さＵた。次いで、手術の
傷Ｉ−Ｉを閉じた。非外傷性の鉤（」傷［１から突き出
さ■た小さ／ｊノフスティックの糸を引−張って頚動脈
を塞ぐように締めろことができろ様にデザインされた。

頚動脈を通る脳への循環は、ノラスティソク糸の張力を
ゆるめろことによって復活させることができた。Ｊ−術
後、ラットを２４時間回復させた。

試験の［＝］、化合物を２！？６アカンアに懸Ｅ　ｌ−
１発作の誘導萌に種々の回数で経「Ｉ投り、した４、頚
動脈の周囲の鉤を３０分間締めて発作（脳の虚血）を誘
導した。この時間の間、発作がうまく誘導さ石ノ、−ラ
ッ１−ｉ、Ｊ：、反射を回復せ４″、刺激に刻し７て無
応答にな−）た。虚血の３０分後、鉤による引−・張り
を除き、脳への血流を復活さ且た。発作後のクリ］、ラ
ットを再び化合物で処置１刀こ。発作後３１＝ｌ　ｌ　
＋、ハルピッニー１・を過剰に投与して動物に麻酔をか
（］、そのまま＋１０の中性緩衝化ホルマリンで脳を源
流１．た。脳を固定ずろのに−１分な吊のホルマリンで
潅流した後、脳を取り出（７、組織切片を調製−・１゛
るまで１０％ポル゛７リン中に貯蔵した。

ラットおよびヒＩ・の両方において虚血誘導性損傷に対
して最も影響を受Ｊｌ易い脳の領域の１つ（」、海馬の
Ｃ，Ａ　＋錐体細胞層である。虚１［１■の３０分間無
応答である動物では、ＣＡ、錐体細胞層が完全に破壊さ
れている。ｉ１σ馬から調製した組織切片で細胞のこの
層を顕？＋Ｙｊ、′ｔｌで専］へた。脳の損傷を以下の
段階に従って評価した・ 〇−損傷なし、全く損／、エイつれていない細胞層３−
ひとい損傷、ＣＡ１層の完全な破壊損傷のｒＴ：確な評
価を得るために、６脳からのＩ（１−１２の切Ｊ”１に
お（Ｆる損傷を評価した。各処置群について損傷段階の
べ１４均値を計算した。処置群からの段階を、化合物を
懸詞するために使用した賦形薬（２％アカシア）ののを
投与した対照群からの段階と統計的に比較した。スヂコ
ーデン＋−ｒｔ　−テスト−１を使用ｊ７て有ヒ（４１
のレヘルを求めた。結果を表■に示す。

青−Ｙ−ラッ）・の海馬ＣＡ、領域にお（する虚曲誘導
脳損’ＭのＰ防＊、２％アカノア中中側濁液１．て経［
■１投１ｊ、（π９／に９） ＊＊、平均値−」−標べａ誤差 ＊＊＊　３匹のラットは損傷を示さず、１匹のラッ＋−
１Ｊ−Ｂ−死んだように見えたが蘇生した。

ｐ＜０．０２ 十　　　：ｐ＜０．０２；　　　＋　　４−：ｐ＜０．
００　１式（ＩＩ）で示さイ１ろ化合物は抗炎症剤かつ
抗関節炎剤であり、本発明はそのための使用方法を提供
オろ。その方法は、式（１［）の化合物を経「１、直腸
内、経皮、皮下、静脈内、筋肉内または鼻腔内経路を含
む種々の経路により投与することからなり、通常、医薬
組成物の形で使用される。経口投与時に有効であるとい
うこと（Ｊこれらの化合物の特ゴ（才へき特徴である。

この様な組成物は製薬技術１−周知の方法で製造され、
少なくとも１種の活性化合物を含有ずろ。

本発明に係る組成物を調製するにあたり、活性成分を通
常、担体と混合し、または担体により希釈し、またはカ
プセル、ザンエー（ｓａｃｈｅｔ）、紙もしくはその他
の容器の形態をとろ担体中に封入オろ。担体が希釈剤と
しての役割を果たす時、これは活性成分に対する賦形剤
、補薬または媒体としてふるまう固体、半固体または液
体物質であってよい。したがってこの組成物は、錠剤、
火剤、散剤、【ｌゼンノ、サシニー剤、カシェ−剤、エ
リキシル剤、懸濁剤、乳剤、水剤、ノロツブ剤、エアロ
ゾル剤（固体として、または液体媒体中で）、例えば１
０重量％までの活性化合物を含有オろ軟青剤、ゼラチン
軟お３Ｌび硬カプセル剤、座剤、滅菌注射用溶液および
滅菌光てん散剤の形態にすることができる。

好適な担体、賦形剤、希釈剤の例の幾つかとし２て、乳
糖、デキスト［１−ス、ンユク［１−ス、ソルヒト−ル
、マンニト−ル、澱粉、アカンアゴノ１、リン酸カルシ
ウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸
カルンウム、微結晶セルロース、ポリビニルビ［７リド
ン、セルロース、水、ンＵＩノブ、メチルセルロース、
ヒト［ｌギン安息香酸メチルおよび同プロピル、タルク
、ステアリン酸マグネシウム１．１３よび鉱油が挙げら
れる。この製剤は、さらに滑沢剤、湿潤剤、乳化および
懸濁化剤、保存剤、甘味料、または着香利を含有しても
よい。

本発明に係る組成物は、当分野でよく知られている方法
を使用して、小者に投与した後に活性成分を迅速に、持
続させて、また（」遅延して放出する」；うに製剤化す
ることができろ。

この組成物は、各々の投薬形態が約５〜約５００ｖｒｇ
、より一般的には約２５〜約３００ｍｇの活性成分を含
有する栄位投薬形態に製剤化されるのが好ましい。１一
単位投薬形＠−１とい・う語は、人間の患者およびその
他の吐乳動物に対する１回分の投薬量として適当な物理
的に別個の単位を意味し、各々の単位は、所望の治療効
果を産むべく予め計算して定められた量の活性物質を、
必要な製薬用担体と共に含有する。

この活性化合物は、広範な用量範囲にわたり有効である
。例えば、１目当たりの投与量は普通約０．５〜約２０
０　ｍ９／　ｋｇ体重の範囲内に含まれる。

成人の治療の場合、約１〜約５０ｍｇ／ｋｇの範囲を一
回でまたは分割して投与するのが好ま＋、１）。１゜か
じながら、実際に投与さ１１する化合物の量は、治療条
件、選ばれた投与用化合物、採用さＡする投与経路、個
々の患者の年令、体重、お３Ｊ−び応答の如何、および
患者の症状の重篤度を含む、関連−４゛ろ状況に照らし
て医師が決定するものであり、したがって、ｌ−記の用
量範囲は、いかなる状況においても本発明の範囲を制限
する意図でない、。

以下の製剤例は、活性化合物として式（１）で示される
いずれの化合物を用いてもよい。実施例は単なる代表例
であって、いかなる意味においても本発明の範囲を制限
するものではない。

実施例１１ 以下の成分を使用してゼラチン硬カプセルを製造する。

含有量（ｘｇ／カプセル） ５−（［：３．５−ビス（１、Ｉ　− ジメチルエチル）−４−ヒト ロキシフェニル〕メチル）− ２−チオキソ−４−チアゾリ ノノン　　　　　　　　　　　　　　　　２５０乾燥デ
ンプン　　　　　　　　　　　　２００ステアリン酸マ
グネノウノ、ＩＯ 上記の成分を混合し、ゼラチン硬カプセルに内容量１１
６０ｍｇで充填計ろ。

火７ｊｕ舛１−２ 以下の成分を使用して錠剤を製造する。

へ作鼠炸イ／捩ｐ ５−（（３，５−ヒス（１，１− ツメデルエチル）−４−ヒド ロギンフェニル〕メチレン）− ４−チアゾリジノン　　　　　　　　　２５０微結晶セ
ルロース　　　　　　　　　　４００溶融した二酸化ケ
イ素　　　　　　　　　１０ステアリン酸　　　　　　
　　　　　　　　　５上記の成分を混合し、６６５ｍｇ
づつの錠剤に打錠ケろ。

寒ｊ色イｌリ−−１」− 以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する・ 重　量％ ５−、　（Ｃ３、５−ヒス（１，１− ツメデルエチル）−４−ヒＦ ロギシフェニル〕メチル）− ４−チアゾリジノン　　　　　　　　　０２５エタノー
ル　　　　　　　　　　　　　２’ｌ１１．７５プ［Ｊ
ペランｌ−２２（クロ「Ｊジフルオロメタン）　　　　
　　　　　　　　　７０．００活性化合物をエタノール
と混合し、この混合物をプロペラント２２の一部に加え
て一３０°Ｃに冷却し、充填装置に移す。次いて所望量
をステンＩノス鋼製の容器に入れ、プロペラント２２の
残分て希釈する。次にバルブ一式を容器に取り（＝Ｉ’
　ｔＪる。

寒鳳町廻− 活性成分６０ｍ９を含有する錠剤を下記の如くにして製
造する。

合力’ｆｆ１（７！＠、：）− ５−（［３、５−ビス（１，１− ツメデルエチル）−４−ヒド ロキソフェニル〕メヂレン）− ２−ヂオギソー４−ヂアゾリ ノノン　　　　　　　　　　　　　　　　６０デンプン
　　　　　　　　　　　　　　　４５微結晶セルロース
　　　　　　　　　　３５ポリビニルピロリドン （１０％水溶液として）　　　　　　　　　４カルボキ
シメヂルナンプン・ すｌ・リウム　　　　　　　　　　　　　　　４．５ス
テアリン酸マグネノウム　　　　　　　０５タルク　　
　　　　　　　　　　　　　　　１計１５０ 活性成分、デンプンおよびセルロースを４５メツンコの
ＬＪ　、　Ｓ　ふるい（アメリカ標準ふるい）に通（。

て充分混合する。得られた粉末とポリビニルピロリドン
溶液を混合し、次いで１４メツノコのＵＳ、ふるいに通
す。こ・）シて調製した顆粒を５０−６０℃で乾燥し、
Ｉ８メツシュのＵ、Ｓ、ふるいに通ず。次にこの顆粒に
予め６０メッン：、、　（、Ｊ　、　Ｓ　ふるいに通（
７ておいたカルポキンメチルデンプン・すトリウム、ス
テアリン酸マグネシウムおＪ−びタルクを加え、混合ｊ
、た後、打鍵機にかＩＪて１５０ｍ９づつの錠剤を得る
。

実施例Ｉ５ 薬物８０ｍｇを含有するカプセル剤を下記の如くにして
製造ずろ 合方巽（−ｙ＋Ｈ，） ４、−　（（３，５−ビス（１，１− ツメデルエチル）−４−ヒドロ キノフェニルコメチル）−１，３ 一オキソヂオランー５−オン　　　　　８０デンプン　
　　　　　　　　　　　　　　５９微結晶セルロース　
　　　　　　　　　５９ステアリン酸マグネシウム　　
　　　　　２計２００ 活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、４５メツツクのＵＳ、ふるいに通
し、内容１２００ｇｇでゼラチン硬カプセルに充填する
。

実施例Ｉ６ 活性成分２２５ｍｙを含有する座薬を下記の如くに１．
て製ｒＤ−４−ろ ５　　（〔３、５−ヒス（＋、ｉ ンメチルエチル）−４−ヒト ロギンフェニル〕メチル）− ３−メチル−２−千才ギソ ー４−ヂアソリノノン　　　　　　　２２５１７ｇ飽和
脂肪酸のグリセリンゴーステルを加えて合計２００Ｏｉ
＆とする。

活性成分を６０メツシコのＵ　、　Ｓ　ふろいに通し、
最小必要限度の加熱により予め熔融さＵでおし４二飽和
脂肪酸のグリセリンエステル中に懸濁ずろ。

次いでこの混合物を公称容…２ｇの座薬型に注ぎ入れ、
放冷する。

実演−例」−η 用量５ｍ夕につき薬物５０＋＋＋７を含有オろ懸澗剤を
下記の如くに（７て製造する へ−１−熊 ４−（（３，５−ビス（１、］　−、、−ンメメチエエ
チ）−４−ヒドロ ギンフェニル〕メヂレン）−２ 一チオギノー１．３　オキザ手 １ラン−５オン　　　　　　　　５（］・１９カルホ゛
ギノメヂルセル（１−ス・ すｊ・すｒ：ノム　　　　　　　　　　　　５０ｍ’ｔ
ｆン［１ツブ　　　　　　　　　　　　　　１．２５ｔ
ｎＱ安息香酸溶液　　　　　　　　　　　０１０７）Ｑ
７７１ノーバー−ｑ、〜。

ｉ（１色１ｉ１．　　　　　　　　　　　　　　　＋１
　、ｒ精製水を加えてＮ’ｌ’　５　ＩＩＯとオろ薬物
を４５メツシーｊのｔＩＳふろいに通１２、カルボギノ
ンチルセルｖ１−ス・すｌ・すｒ゛１）、ｒ；　、１．
びノＬｌツブと混合（２て滑らかなペース）・状に・）
゛ろ１、安、ロ、香酸溶液、フＩノーパーおよびｉ”ｉ
色１′］をい（ｉ７）かの水で薄めて撹拌しながら加え
ろ１、適用の水をＩＩＩ　＋えて所望の容晴に調節４−
ろ１、 実施例１Ｂ 薬物１５（１７，胃を含有するカプセル剤を下記の如く
に（２て製造する 含有Ｅ＃’＜　（１’ｌＷ　） ５−　（Ｃ３、５−−ビス（１，１ ノンごｒルエチル）　、１　ヒト Ｕ’ｌギンフｊニール、１メザ・レン）２−チアゾリン
ノン　　　　　　　　１５０デンプン　　　　　　　　
　　　　　　１６４微結晶セル１７−ス　　　　　　　
　　１０４ステアリン酸マ′ノネンウム　　　　−２２
計５　（１０ 活性成分、セルｖ１−ス、デンプンおよびスチアリン酸
マグネンウムを混合し、４５メノノ：ｒのＵ８　ふろい
に通し、内容ｐ５００１１＋ｇでセラヂン硬カプセルに
充填する４、 特Ｒ’１１１１１４ｆ＋人　イーライ・リリー・アント
・カンパニー

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＱはＯまたはＮＲ（ただし、Ｒは水素またはＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキルである）であり；Ｒ＾１およびＲ
   ＾２は各々水素であるか、またはこれらが一緒になって
   結合を形成し； Ｒ＾３およびＲ＾４は各々水素であるか、またはこれら
   が一緒になって＝Ｓであってもよい。ただし、Ｒ＾１お
   よびＲ＾２が一緒になって結合を形成し、ＱがＮＨであ
   るときには、Ｒ＾３およびＲ＾４は水素を表わす。〕 で示される化合物。 ２，５−｛〔３，５−ビス（１，１−ジメチルエチル）
   −４−ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−３一メチル−
   ４−チアゾリジノンである第１項に記載の化合物。 ３、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、ＱはＯまたはＮＲ（ただし、Ｒは水素またはＣ
   ＿１〜Ｃ＿４アルキルである）であり；Ｒ＾１およびＲ
   ＾２は各々水素であるか、またはこれらが一緒になって
   結合を形成し； Ｒ＾３およびＲ＾４は各々水素であるか、またはこれら
   が一緒になって＝Ｓであってもよい〕 で示される化合物またはその薬学的に許容し得る塩を活
   性成分とし、１またはそれ以上の薬学的に許容し得る担
   体あるいは賦形剤を共に含有することを特徴とする抗炎
   症剤。 ４、活性成分が５−｛〔３，５−ビス（１，１−ジメチ
   ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−３
   −メチル−４−チアゾリジノンである第３項に記載の抗
   炎症剤。 ５、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は一緒になって結合を形成
   し、ＱはＮＲを表わし、Ｒ＾３およびＲ＾４は水素であ
   り、Ｒは水素またはＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである〕で
   示される化合物を含有する哺乳類における虚血誘導性細
   胞損傷治療剤。 ６、活性成分が５−｛〔３，５−ビス（１，１−ジメチ
   ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕メチレン｝−３
   −メチル−４−チアゾリジノンである第５項に記載の治
   療剤。 ７、第１項に記載の式（ I ）の化合物の製造方法であ
   って、 （Ａ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物と反応させて、Ｒ＾１とＲ＾２が一緒
   になって結合を表わし、ＱがＮＲであり、Ｒ＾３とＲ＾
   ４が一緒になって＝Ｓを表わす式（ I ）の化合物を製
   造し； （Ｂ）Ｒ＾３とＲ＾４が＝Ｓを表わす式（ I ）の化合
   物を還元して、Ｒ＾３とＲ＾４が水素である式（ I ）
   の化合物を製造するか； （Ｃ）Ｒ＾１とＲ＾２が結合を表わす式（ I ）の化合
   物を還元して、Ｒ＾１とＲ＾２が水素である式（ I ）
   の化合物を製造するか； （Ｄ）Ｒが水素である式（ I ）の化合物をアルキル化
   して、ＲがＣ＿１〜Ｃ＿４アルキルである式（ I ）の
   化合物を製造するか；または （Ｅ）式： ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を （ｉ）ギ酸と反応させて、ＱがＯであり、Ｒ＾１とＲ＾
   ２が一緒になって結合を表わし、Ｒ＾３とＲ＾４が水素
   を表わす式（ I ）の化合物を製造するか、または（ｉ
   ｉ）二硫化炭素と反応させて、ＱがＯであり、Ｒ＾１と
   Ｒ＾２が一緒になって結合を表わし、Ｒ＾３とＲ＾４が
   一緒になって＝Ｓを表わす式（ I ）の化合物を製造す
   ることからなる方法。