JPS624392B2

JPS624392B2 -

Info

Publication number: JPS624392B2
Application number: JP10804680A
Authority: JP
Inventors: Jiro Suzuki
Original assignee: Kojin Co Ltd
Current assignee: Kojin Co Ltd
Priority date: 1980-08-05
Filing date: 1980-08-05
Publication date: 1987-01-30
Also published as: JPS5732284A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアデニンの新規な製造法に関する。さ
らに詳しくは、一般式（）：（式中、Arはアリール基を表わす）で示されるマ
ロノニトリル誘導体をアンモニアの共存下に蟻酸
または蟻酸誘導体と加熱反応させ、ついで接触還
元反応時にアンモニアの共存を防止することを特
徴とするアデニンの製造法に関する。従来、アリールアゾマロノニトリルを出発原料
に用いるアデニンの製造法は特公昭51−23516号
公報、特開昭49−81394号公報および特開昭53−
137975号公報が既に知られている。特公昭51−23516号公報の方法は、アリールア
ゾマロノニトリルをアンモニアの共存下に蟻酸誘
導体と接触還元条件で反応させて１段の反応でア
デニンを製造する方法である。特開昭49−81394
号公報および特開昭53−137975号公報の方法は、
まずアリールアゾマロノニトリルをアンモニアの
共存下に蟻酸誘導体と加熱反応させて、一般式
（）：（式中Arは前記と同じ）で示されるピリミジン中
間体を生成させ、該中間体を単離しあるいは単離
しないで、引き続き接触還元条件下に蟻酸誘導体
と反応させる２段階の反応でアデニンを製造する
方法である。これらのアデニンの製造法はそれ以前の方法に
比べてすぐれた方法には相違ないが、収率、生成
する粗製アデニンの純度などが、アデニンの工業
的製造法として必ずしも満足できる方法ではな
い。すなわち１段製造法においては操作は簡便で
あるが収率および純度が不充分であり、また２段
製造法においては一般式（）を有するピリミジ
ン中間体をいつたん単離したのち、新たに接触還
元条件下に反応を行なえば、収率および純度は良
好であるが、一般式（）を有するピリミジン中
間体を系外に取り出すことは非常にやつかいな操
作であるため工業的には採用し難い。一般式
（）を有するピリミジン中間体を系外に取り出
さず逐次的に反応を行なう２段法ではやはり生成
するアデニンの収率および純度が充分でない。しかるに本発明者らは叙上の問題点を克服すべ
く鋭意研究を重ねた結果、前記２段法を実施する
に際し、接触還元を行なう後段の反応にアンモニ
アの共存を可及的防止するよう操作することによ
つて、一般式（）の化合物を単離せずしてしか
もなお単離したばあいと比べてほとんど遜色のな
い、かつ従来の製造法よりも一層高収率、高純度
でアデニンがえられることを見出し、本発明を完
成するにいたつた。接触還元反応の際、共存するアンモニアの量は
系の液体成分に対してもちろん０％であることが
最も好ましいが、実際上は２％以下多くても５％
以下であれば充分に本発明の目的を達成でき、実
際採用される本発明のアンモニアの除去方法によ
つて前記範囲内に制限される。このアンモニアの影響は、一般式（）を有す
るピリミジン中間体が反応条件下でアンモニアに
よつて徐々に無定形の物質に変化するためであ
り、直接的に接触還元反応の収率および生成物の
純度を低下させるだけでなく、接触還元反応を妨
害する作用をも示す。したがつて共存するアンモニアの影響を減少さ
せるためには、接触還元反応速度を増大させ、反
応温度をできるだけ低くすることが望ましい。す
なわち、水素圧を高くし、充分な攪拌を行ない、
反応系をできるだけ均一にする（一般式（）を
有するピリミジン中間体はホルムアミドなどの溶
媒に難溶である）ことによつて接触還元反応の速
度を増大させ、また反応温度は好ましくは120〜
160℃であるが、接触還元時は120〜140℃に保つ
などの操作により、アンモニアの影響をある程度
防止できる。しかしこれらの条件は装置に依存
し、いずれも限界があり、これらの方法だけでは
本発明の目的の高収率および高純度を達成するこ
とができず、それゆえさらにアンモニアの除去が
不可欠である。アンモニアの除去方法はとくに限定する必要は
ないが、接触還元反応を行なう前に効率よく実施
できる方法であればよい。たとえば一般式（）を有するピリミジン中間
体を形成させる反応は密閉型の反応器中で一般的
に120〜160℃で行なわれるため、その反応終了後
熱時残圧を放出させることによつてアンモニアを
除去する方法、いつたん冷却して減圧する除去方
法、チツ素ガスなどをバブリングさせる方法およ
びこれらを併用する方法などがある。実際工業的に実施するばあいは、アンモニア共
存防止方法が熱時アンモニア放出とチツ素ガスな
どのガスバブリングとの併用であることが好まし
い。すなわち、ガスの熱時放出は操作が簡単であ
り、またガスバブリングは次工程の接触還元のた
めに行なわれる反応器のチツ素置換と兼用できて
便利である。本発明をさらに詳しく説明する。一般式（）
を有するピリミジン中間体の生成を行なう第１段
目の反応はアンモニア共存下で実施するため密閉
容器中で行なわれる。蟻酸誘導体としては、たと
えばホルムアミド、蟻酸エチルなどの蟻酸エステ
ル、オルソ蟻酸メチルなどのオルソ蟻酸エステ
ル、ホルムアミジンアセテートなどのホルムアミ
ジン塩などが用いられるが、取扱いの容易さ、価
格、入手の容易さなどの理由からホルムアミドが
最も好適に用いられる。また反応にホルムアミドや蟻酸エチルなどを用
いるばあいはとくに溶媒を必要としないが、希釈
剤として、たとえば炭素数１〜４個を有する低級
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン
などのエーテル類、セロソルブ、ブチルセロソル
ブなどのエチレングリコールエーテル類などを用
いても何ら支障はない。ホルムアミジン塩を用いるばあいは前記アルコ
ールおよびエーテルを溶媒として用いることが好
ましい。なお蟻酸誘導体の使用量はアリールアゾマロノ
ニトリルに対しても等モル量が理論量であるが、
実際には２〜50倍モル量が用いられる。これは生
成した一般式（）を有するピリミジン中間体が
難溶性であるため前記希釈剤を用いるばあいは低
モル量でよいが、用いないばあいは希釈剤の働き
をも必要とするためである。つぎにアンモニアの使用量は一般式（）を有
するアリールアゾマロノニトリルに対して等モル
量が理論量であるが、実際には1.5〜10倍モルが
好ましい。もちろんそれ以上のアンモニアを使用
しても一般式（）を有するピリミジン中間体は
生成するが、収率および純度が低下するので好ま
しくない。反応温度は120〜160℃が好ましく、その温度に
保つて１〜10時間反応させる。このような方法で
一般式（）を有するピリミジン中間体は90〜97
％の反応率で生成する。ついで系内に残存するアンモニアを除去する。
たとえば一般式（）を有するアリールアゾマロ
ノニトリルに対してホルムアミドを10重量部アン
モニアを６倍モル使用して150〜155℃で２〜５時
間反応させたあとはゲージ圧で８〜９Kg／cm²の残
圧がある。密閉容器のガス放出バルブを徐々に開
けて揮発性ガスを放出させる。このばあい急激に
バルブを開けると内容物が吹き出すことがあるの
で注意を要する。アンモニア除去効果は当然ながらより高温での
操作が好ましいが、反応温度で実施するのが実際
的で便利である。この方法によつてアンモニアの
大部分は除去され、反応系の組成および処理温度
によつて異なるが、アンモニアの量は液体成分に
対して２％以下とすることができる。さらに除去
率を向上させるために、ついでチツ素ガスなどの
不活性ガスを系内に導入させるか、または系内を
徐々に減圧にするか、あるいは減圧下不活性ガス
をバブリングさせるようにしてもよい。熱時放出させることによるアンモニアの除去方
法以外に、反応終了後容器を外部から冷却して30
〜50℃まで冷えたところで、わずかに残つている
内圧をガス放出バルブを開放して除いたのち、チ
ツ素ガスなどの不活性ガスを系内に導入してバブ
リングする方法や系を減圧にする方法なども採用
される。ガスバブリング法は除去方法として必ず
しも充分でなく、熱時放出法あるいは減圧法の補
助的手段と考えるのが適当であろう。たとえばアンモニアを重量％で8.89％含むホル
ムアミド300ｇにチツ素ガスを内径８mmのガラス
管を用いて500ml／分の速度で１時間28℃でバブ
リングしたばあい、残存するアンモニアの量は
3.20％であつた。続いて一般式（）を有するピリミジン中間体
はまつたく系外に取り出すことなくアデニンを形
成させる２段目の接触還元条件下の反応が行なわ
れる。ここにいう接触還元条件とは、たとえば水
素−還元触媒、水素−ラネーニツケル触媒、水素
パラジウム触媒などを用いる接触還元条件であ
る。反応温度は120〜180℃が望ましく、この温度
に保つて１〜10時間、好適には３〜７時間反応さ
せることによつて高収率かつ高純度のアデニンを
製造することができる。以上の２つの反応を連続して行なう方法はアデ
ニンの工業的製造法としてきわめて有利である。また原料である一般式（）を有する化合物ア
リールアゾマロノニトリルは、マロノニトリルに
芳香族アミンのジアゾニウム塩をアゾカツプリン
グすることによつて容易にえられる。かかる芳香
族アミンとしてはアニリンが一般的であるが、そ
の他核置換基を有する種々の芳香族第１アミンを
用いることができる。つぎに実施例および比較例をあげて本発明を詳
細に説明する。なお、純度の測定は0.1N−HClの５×10^-4％溶
液の波長262nｍの吸光度を標品と比較すること
によつて行なつた。また不純物の測定はカチオン交換樹脂カラムに
よる高速液体クロマトグラムで行ない、そのクロ
マトグラムより相対面積比較法によつて不純物含
量を計算した。反応系に残存するアンモニアの量は、反応液を
直接測定する適当な方法が見あたらなかつたた
め、つぎの組立てサンプルを測定することによつ
て求めた。すなわち、ホルムアミドを外部から氷水で冷却
し、それにアンモニアガスを吹込み飽和させた。
この液を出発試料として用い、所定の処理方法に
付したのち、浮ばかり法によつて比重を求め、第
１図に示すような検量線を作成し、それにより残
存アンモニアの濃度（重量％）を求めた。常圧、機械的攪拌下における熱時放出法による
アンモニアの除去結果を第１表に、また温度30
℃、機械的攪拌下における減圧法によるアンモニ
アの除去結果を第２表にそれぞれ示す。

【表】

【表】ここで接触還元反応に及ぼすアンモニアの影響
を示す参考例を述べる。参考例一般式（）のアリール基がフエニール基であ
るピリミジン中間体14.0ｇをそれぞれ第３表に示
す所定量のアンモニアを含むホルムアミド112ｇ
に加え、ラネーニツケル触媒1.3ｇを添加し、オ
ートクレーブ中、水素初圧50Kg／m²の下、130〜
135℃で１時間接触還元を行ない、ついで温度を
上昇させて150〜155℃で４時間反応を行なつた。
冷却後余剰のホルムアミドを減圧下で回収し、残
渣に水280mlを加え、これに芒硝２ｇおよび活性
炭0.7ｇを添加し、１時間加熱還流後、熱時不溶
物を去し、液を冷却してアデニンを析出させ
た。結晶を別し乾燥してアデニンをえた。収量
収率を第３表に示す。

【表】以上の結果から一般式（）を有するピリミジ
ン中間体を接触還元する際、アンモニアの量は系
の液体成分に対して５％以下、好ましくは２％以
下であるとアデニンが高収率でえられることがわ
かる。実施例１フエニルアゾマロノニトリル68.1ｇを６％アン
モニアを含むホルムアミド680ｇに溶解し、オー
トクレーブ中150〜155℃で２時間攪拌反応させ
た。反応終了後攪拌速度を遅くして、直ちにアン
モニアガスを放出させた。残圧が０Kg／cm²になつ
てから加熱を止め放冷した。残存アンモニアは１
％以下の微量であつた。冷却後ラネーニツケル10
ｇを加え、水素初圧50Kg／cm²下、130〜135℃で接
触還元を行なつた。水素の吸収は約１時間で理論
値の90％を吸収した。ついで温度を上昇させて
150〜155℃で４時間加熱した。冷却後オートクレ
ーブから反応物を取り出し、減圧蒸留によりホル
ムアミドを回収した。残渣に水2.5を加え、加
熱環流して大部分を溶解させたのち、熱時不溶物
を去し、液に活性炭を加え、１時間加熱脱色
した。活性炭を別後冷却してアデニンを析出さ
せた。結晶を取、乾燥してアデニン41.2ｇをえ
た（収率76.2％）。えられたアデニンの純度は
98.5％、不純物含量は0.76％であつた。比較例１熱時アンモニアを除去しなかつたほかは実施例
１と同様の条件で実験を行なつた結果、アデニン
33.5ｇをえた（収率62.0％）。えられたアデニン
の純度は95.0％、不純物含量は4.76％であつた。実施例２熱時アンモニアを放出除去する操作に代えて、
冷却後系内を徐々に30Torrまで減圧したほか
は、実施例１と同様の条件で実験を行なつた結
果、アデニン41.5ｇをえた（収率76.8％）。接触
還元反応前のアンモニア残存量は約１％であつ
た。えられたアデニンの純度は98％、不純物含量
は1.10％であつた。実施例３フエニルアゾマロノニトリル68.1ｇを３％アン
モニアを含むホルムアミド680ｇに溶解し、オー
トクレーブ中140〜145℃で５時間攪拌反応させ
た。反応終了後攪拌速度を遅くして、直ちにアン
モニアガスを放出させ、ついでチツ素ガスでバブ
リングしてアンモニアをさらに除去した。アンモ
ニア残存量は痕跡量であつた。冷却後５％パラジ
ウム炭5.0ｇを加え、水素初圧20Kg／cm²下、150〜
155℃で接触還元を行なつた。水素の吸収は約１
時間15分で理論値の85％を吸収した。ついで４時
間加熱反応を行なつた。冷却後反応物をオートク
レーブから取り出し、減圧蒸留によりホルムアミ
ドを回収した。残渣に水2.5を加え加熱還流し
た。熱時不溶物を去し、液に活性炭を加え１
時間加熱脱色した。活性炭を別したのち冷却し
てアデニンを析出させた。結晶を取、乾燥して
アデニン43.7ｇをえた（収率80.8％）。えられた
アデニンの純度は98.5％、不純物含量は0.77％で
あつた。実施例４フエニルアゾマロノニトリル8.5ｇを10％メタ
ノール性アンモニア50ｇに溶解させ、オルソ蟻酸
エチル74.1ｇを加えてオートクレーブ中150〜155
℃で５時間加熱攪拌反応させた。空冷して120℃
まで冷却したところでアンモニアを放出除去し
た。アンモニア残存量は約１％であつた。冷却後
ラネーニツケル1.5ｇを加え、水素初圧80Kg／cm²
下、140〜145℃で５時間接触還元反応を行なつ
た。冷却後反応物をオートクレーブから取り出
し、減圧濃縮残渣に水300mlを加え加熱還流し大
部分を溶解させたのち、熱時不溶物を去し、
液に活性炭を加え１時間加熱脱色した。活性炭を
別後冷却してアデニンを析出させた。結晶を
取、乾燥してアデニン4.7ｇをえた（収率69.6
％）。えられたアデニンの純度は98.3％、不純物
含量は1.11％であつた。実施例５フエニルアゾマロノニトリル8.5ｇを５％アン
モニア性エチルセロソルブ100ｇに加え、ホルム
アミジンアセテート31.2ｇを添加し、オートクレ
ーブ中130〜135℃で５時間反応させた。冷却後系
内を減圧しながらチツ素ガスでバブリングさせて
アンモニアを除去した。ついで５％パラジウム炭
1.0ｇを加えて、水素初圧40Kg／cm²下、130〜135
℃で５時間還元反応を行なつた。冷却後反応物を
オートクレーブから取り出し、反応物を実施例４
と同様に処理してアデニン5.1ｇをえた（収率
75.6％）。えられたアデニンの純度は98.9％、不
純物含量は0.63％であつた。実施例６フエニルアゾマロノニトリル68.1ｇを６％アン
モニアを含むホルムアミド680ｇに溶解し、５％
パラジウム炭10ｇを添加し、オートクレーブ中
150〜155℃で２時間加熱攪拌反応させた。反応終
了後攪拌速度を遅くして直ちにアンモニアを放出
除去した。ついで系内にチツ素ガスをゲージ圧２
Kg／cm²まで導入してからチツ素ガスを放出させ
た。この操作を３回繰り返した。アンモニア残存
量はほとんど０％であつた。ついで水素ガスを導
入して初圧50Kg／cm²、130〜135℃で１時間、つい
で155〜160℃で５時間接触還元反応を行なつた。
反応物を実施例１と同様に処理してアデニン42.0
ｇをえた（収率77.7％）。えられたアデニンの純
度は99.3％、不純物含量は0.52％であつた。比較例２反応系に塩化アンモニウム6.8ｇを加え、かつ
アンモニアの除去操作をまつたく実施しなかつた
ほかは実施例６と同様の条件で実験を行なつた結
果、アデニン34.8ｇをえた（収率64.2％）。えら
れたアデニンの純度は96.1％、不純物含量は3.8
％であつた。以上から、本発明の製造法はきわめて高純度か
つ高収率のアデニンをうるすぐれた方法であるこ
とがわかる。

【図面の簡単な説明】

第１図は28℃におけるアンモニアーホルムアミ
ドの比重検量線のグラフである。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式（）：（式中、Arはアリール基を表わす）で示されるマ
ロノニトリル誘導体をアンモニアの共存下に蟻酸
または蟻酸誘導体と加熱反応させ、ついで接触還
元条件下で反応させてアデニンを製造するに際
し、接触還元反応時にアンモニアの共存を防止す
ることを特徴とするアデニンの製造法。２接触還元反応時共存するアンモニアの量が系
の液体成分に対して０〜５重量％である特許請求
の範囲第１項記載の製造法。３アンモニアの共存防止方法が熱時アンモニア
を放出する方法である特許請求の範囲第１項記載
の製造法。４アンモニアの共存防止方法が減圧下にアンモ
ニアを除去する方法である特許請求の範囲第１項
記載の製造法。５アンモニアの共存防止方法がガスバブリング
法である特許請求の範囲第１項記載の製造法。