JPS6246558B2

JPS6246558B2 -

Info

Publication number: JPS6246558B2
Application number: JP55111790A
Authority: JP
Inventors: Junichi Oshida; Osamu Nishikawa; Kenji Ishimaru; Hideki Tsuruta
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1980-08-15
Filing date: 1980-08-15
Publication date: 1987-10-02
Also published as: JPS5738800A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は１α，２α−エポキシ−25−ヒドロキ
シ−３，24−ジオキソコレスタ−４，６−ジエン
類及びその製造法に関する。

更に詳細には種々の活性型ビタミンD₃の製造
中間体として極めて有用な新規化合物、１α，２
α−エポキシ−25−ヒドロキシ−３，24−ジオキ
ソコレスタ−４，６−ジエン類及びその製造法に
関する。

従来、種々の活性型ビタミンD₃の製造中間体
として１α，２α−エポキシコレスタ−４，６−
ジエン−３−オン、１α，２α−エポキシ−25−
ヒドロキシコレスタ−４，６−ジエン−３−オ
ン、１α，２α−エポキシ−３，24−ジオキソコ
レスタ−４，６−ジエン、１α，２α−エポキシ
−24，25−ジヒドロキシコレスタ−４，６−ジエ
ン−３−オン等が知られている。本発明者等は文
献未載の化合物である１α，２α−エポキシ−25
−ヒドロキシ−３，24−ジオキソコレスタ−４，
６−ジエン類も、種々の活性型ビタミンD₃の製
造中間体として有用であると考え、本発明者ら
が、先に提案した（特願昭54−15420）新規化合
物より得られる25−ヒドロキシ３，24−ジオキソ
コレスタ−１，４，６−トリエン類を用いて鋭意
研究した結果、側鎖にオキソ基及びヒドロキシル
基を有するため、副反応が起こり易い化合物であ
るにもかかわらず、かかる25−ヒドロキシ−３，
24−ジオキソコレスタ−１，４，６−トリエン類
を塩基性化合物の存在下に過酸化水素と反応させ
ることによつて驚くべきことに副反応が生起する
ことなく１α，２α−エポキシ−25−ヒドロキシ
−３，24−ジオキソコレスタ−４，６−ジエン類
が得られ、かかる化合物が活性型ビタミンD₃の
中間体となり得るという事実を見出し本発明に到
達したものである。

すなわち本発明は下記式〔〕〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であ
る。〕で表わされる１α，２α−エポキシ−25−ヒドロ
キシ−３，24−ジオキソコレスタ−４，６−ジエ
ン類及びその製造法である。上記１α，２α−エ
ポキシ−25−ヒドロキシ−３，24−ジオキソコレ
スタ−４，６−ジエン類は、本発明者らが先に提
案した新規化合物25−ヒドロキシ−３，24−ジオ
キソコレスタ−１，４，６−トリエン類を用いる
ことにより合成されたものである。

本発明により提供される上記式〔〕で表わさ
れる新規化合物、１α，２α−エポキシ−25−ヒ
ドロキシ−３，24−ジオキソコレスタ−４，６−
ジエン類におけるＲは水素原子又は水酸基の保護
基である。かかる水酸基の保護基としては例え
ば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル
基、ペンタノイル基、シクロヘキサノイル基、ク
ロロアセチル基、プロモアセチル基、ベンゾイル
基、ｐ−ブロモベンゾイル基、ｐ−ニトロベンゾ
イル基、エチルベンゾイル基、トルイル基等の炭
素数１〜12の脂肪族もしくは芳香族カルボン酸残
基もしくはそれらのニトロ、ハロゲン、アルコキ
シ置換誘導体、又はトリメチルシリル基ｔ−ブチ
ルメチルシリル基等のトリアルキルシリル基又は
２−テトラヒドロピラニル基２−テトラヒドロフ
ラニル基等の２−環状エーテル基等を挙げること
ができる。

このような１α，２α−エポキシ−25−ヒドロ
キシ−３，24ジオキソコレスタ−４，６−ジエン
類としては、例えば以下に挙げるものがある。

すなわち例えば、 (1) １α，２α−エポキシ−25−ヒドロキシ−
３，24−ジオキソコレスタ−４，６−ジエン、 (2) １α，２α−エポキシ−25−アセトキシ−
３，24−ジオキソコレスタ−４，６−ジエン、 (3) １α，２α−エポキシ−25−（2′−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−３，24−ジオキソコレ
スタ−４，６−ジエン、 (4) １α，２α−エポキシ−25−トリメチルシリ
ルオキシ−３，24−ジオキソコレスタ−４，６
−ジエン、を挙げることが出来る。

しかして、本発明によれば、上記式〔〕で表
わされる新規な１α，２α−エポキシ−25−ヒド
ロキシ−３，24−ジオキソコレスタ−４，６−ジ
エン類を製造する方法が同様に提供される。

すなわち、下記式〔〕〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であ
る。〕で表わされる25−ヒドロキシ−３，24−ジオキソ
コレスタ−１，４，６−トリエン類を塩基性化合
物の存在下に過酸化水素と反応せしめることを特
徴とする上記式〔〕で表わされる１α，２α−
エポキシ−25−ヒドロキシ−３，24−ジオキソコ
レスタ−４，６−ジエン類を製造する方法であ
る。

上記25−ヒドロキシ−３，24−ジオキソコレス
タ−１，４，６−トリエン類は、本発明者らが先
に提案した新規化合物３β，25−ジヒドロキシ−
24−オキソコレスト−５−エン類より容易に合成
されるものである。

上記式〔〕におけるＲは前記式〔〕におけ
る場合と同じである。

本発明の方法に用いられる過酸化水素は特に制
限はないが、安全面や操作の点から30％前後の過
酸化水素水として好ましく用いられる。使用され
る過酸化水素の量は25−ヒドロキシ−３，24−ジ
オキソコレスタ−１，４，６−トリエン類に対し
１〜20倍量（当量）が用いられ特に好ましくは１
〜15倍量が用いられる。大過剰に用いることは副
生成物を生じやすく好ましくない。

本発明の製造法は25−ヒドロキシ−３，24−ジ
オキソコレスタ−１，４，６−トリエン類に塩基
性下に過酸化水素を作用させることにより行なわ
れる。反応系を塩基性に保つために存在させる塩
基性物質としては例えば、水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の無機
塩基性物質が好ましく用いられる。

反応溶媒は反応系を均一とする為に用いる方が
好ましく、このような溶媒としては水と混合し25
−ヒドロキシ−３，24−ジオキソコレスタ−１，
４，６−トリエン類の良溶媒となるものが好まし
く、例えばメタノール、エタノール、プロパノー
ル等のアルコール類、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類があげられる。

反応温度は０℃〜60℃の範囲で好ましく行なわ
れ、特に好ましくは５℃〜40℃の範囲で行なわれ
る。反応時間は通常１時間〜50時間程度の範囲で
あるが、反応条件により異なる。

目的物の単離は通常水を加えてエーテル、ベン
ゼン等の溶媒で抽出することにより容易におこな
われる。単離された目的物は、再結晶、カラムク
ロマトグラフイー等の手段により精製されうる。

本発明により得られる目的物は上記式〔〕で
示される１α，２α−エポキシ−25−ヒドロキシ
−３，24−ジオキソコレスタ−４，６−ジエン類
でありこれは丁度原料である相当する式〔〕で
示される化合物の側鎖には何の変化も起つていな
いものに当る。

また上記式〔〕の化合物は、本発明者らが先
に提案した３β，25−ジヒドロキシ−24−オキソ
コレスト−５−エン類から容易に合成することが
できるため、本発明によれば上記式〔〕で表わ
される25−ヒドロキシ−３，24−ジオキソコレス
タ−１，４，６−トリエン類を下記式〔〕〔式中Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であ
る。〕で表わされる３β，25−ジヒドロキシ−24−オキ
ソコレスト−５−エン類を不活性溶媒中、２，３
−ジクロル−５，６−ジシアノベンゾキノンと反
応せしめて上記式〔〕で表わされる化合物を経
て上記式〔〕で表わされる１α，２α−エポキ
シ−25−ヒドロキシ−３，24−ジオキソコレスタ
−４，６−ジエン類を製造する方法も同様に提供
される。

原料である３β，25−ジヒドロキシ−24−オキ
ソコレスト−５−エン類及びその製法は、本研究
者等が先に見い出している。（特願昭54−15420）上記式〔〕におけるＲは、前記式〔〕にお
ける場合と同じである。

本発明においては、上記式〔〕で表わされる
３β，25−ジヒドロキシ−24−オキソコレスト−
５−エン類を不活性溶媒中で２，３−ジクロル−
５，６−ジシアノベンゾキノンと反応せしめるこ
とにより行なわれる。不活性溶媒としては、反応
を阻害しないものであればよく、例えばヘキサ
ン、ヘプタン、シクロヘキサン、デカリン、メチ
ルシクロヘキサンの如き脂肪族炭化水素類、ベン
ゼン、トルエン、キシレン、エチルベンゼンの如
き芳香族炭化水素類、テトラハイドロフラン、ジ
オキサン、ジグライム、アニソール等の脂肪族及
び芳香族エーテル類、テトラクロルエタン、パー
クロルエチレン等のハロゲン化炭化水素類、メチ
ルエチルケトン、ペンタノン、シクロヘキサノ
ン、アセトフエノン等のケトン類酢酸エチル、酢
酸ブチル等のエステル類を好ましいものとして挙
げることが出来る。これらのうち脂肪族及び芳香
族炭化水素並びにエーテル類が特に好ましく用い
られる。

本発明の方法を実施するに際して使用される
２，３−ジクロル−５，６−ジシアノベンゾキノ
ンは上記式〔〕で示される該コレステロール誘
導体に対して１〜10倍当量が好適で、特に好まし
くは2.5〜５倍当量用いるのが良い。反応温度は
充分な速度で反応が進行し、副生成物が多量に生
成しない温度を用いることがよく、一般に70℃〜
200℃の温度で用いるのが好ましい。反応時間
は、反応温度や触媒量により左右されるが通常１
時間から50時間の範囲で行なわれる。目的物の単
離精製は反応終了後反応により生じたハイドロキ
ノン体が反応系より析出して得られる場合は瀘
過、遠心分離、或いはデカンテーシヨン等の簡単
な手段により分離したのち生成物をカラムクロマ
トグラフイーで精製するか又はアルカリ水溶液で
洗浄し、分別結晶、カラムクロマトグラフイー等
の手段により精製される。ハイドロキノン体が反
応系より析出しない場合は反応溶媒を濃縮後、ア
ルミナクロマトグラフイーで処理するか又はアル
カリ水溶液で洗浄してハイドロキノン体を除きク
ロマトグラフイー又は分別結晶等の手段により容
易に精製することが出来る。

かくして得られる目的物は上記式〔〕で示さ
れる25−ヒドロキシ−３，24−ジオキソコレスタ
−1.4，６−トリエン類であり、これは丁度原料
である相当する式〔〕で示される化合物の側鎖
には何の変化も起つていないものに当る。

このようにして得られる25−ヒドロキシ−３，
24−ジオキソコレスタ−１，４，６−トリエン類
から１α，２α−エポキシ−25−ヒドロキシ−
３，24−ジオキソコレスタ−４，６−ジエン類を
製造する方法は前記した通りである。

以上に詳述した如く、本発明によれば上記式
〔〕で表わされる１α，２α−エポキシ−25−
ヒドロキシ−３，24−ジオキソコレスタ−４，６
−ジエン類が得られ、かかる化合物は種々の活性
型ビタミンD₃の製造中間体として極めて有用な
ものである。

例えば１α，２α−エポキシ−25−ヒドロキシ
−３，24−ジオキソコレスタ−４，６−ジエン類
は、液体アンモニアの存在下、アルカリ金属及び
アンモニウム塩と反応せしめると、活性型ビタミ
ンD₃の製造中間体として極めて有用な１α，３
β，24，25−テトラヒドロキシコレスト−５−エ
ン類へと導くことが出来る。

以下に本発明を実施例によつて更に詳細に説明
する。

実施例１３β，25−ジヒドロキシ−24−オキソコレスト
−５−エン11.11ｇ（26.9mM）を300mlのジオキ
サンに溶解し、加熱還流させ２，３−ジクロル−
５，６−ジシアノベンゾキノン20.11ｇ
（88.6mM）を１時間ごとに、２回に分けて加え
た。15時間加熱還流した後室温まで冷却し、生成
した固体を瀘過し、瀘液を減圧下濃縮し、粗25−
ヒドロキシ−３，24−ジオキソコレスタ−１，
４，６−トリエン6.1ｇ（収率55％）を得た。こ
のものの物性値は次の通りであつた。

IR（CHCl₃；cm^-1）： 3475，3025，2950，2875，1710，1660，
1620 NMR（CDCl₃；δppm）： 0.80（3H，ｓ，Ｃ−18−H₃），1.21（3H，
ｓ，Ｃ−19−H₃），1.38（6H，ｓ，Ｃ−
26，27−H₃），6.00〜6.30（4H，ｍ，Ｃ−
２，４，６，７−H₃），7.05（1H，ｄ，Ｊ
＝10Hz，Ｃ−１−Ｈ）．高分解能マススペクトル M⁺＝410，2832（計算値C₂₇H₃₈O₃＝410，
2821）実施例２ 25−ヒドロキシ−３，24−ジオキソコレスタ−
１，４，６−トリエン15.0ｇ（36.5mM）及び413
mgの水酸化ナトリウムを650mlのメタノールに溶
解し、30％過酸化水素水を26ml加え室温で16時間
撹拌した。反応後に0.5mlの酢酸を加えた後、減
圧下約30mlまで濃縮し、水を加えて酢酸エチルよ
り抽出した。抽出液を水で洗浄した後、無水硫酸
ナトリウムで乾燥後瀘過し減圧下濃縮することに
より粗１α，２α−エポキシ−25−ヒドロキシ−
３，24−ジオキソコレスタ−４，６−ジエンを得
た。このものをシリカゲルを充填したカラムクロ
マトグラフイー（溶剤；ベンゼン−酢エチ系）に
付すことによつて、１α，２α−エポキシ−25−
ヒドロキシ−３，24−ジオキソコレスタ−４，６
−ジエン11.4ｇ（収率76％）を得た。このものの
物性値は次の通りであつた。

IR（CHCl₃，：cm^-1）： 3475，3025，2940，2860，1700，1655，
1615 NMR（CDCl₃；δppm）： 0.79（3H，ｓ，Ｃ−18−H₃），1.19（3H，
ｓ，Ｃ−19−H₃），1.39（6H，ｓ，Ｃ−
26，27−H₃），3.42（1H，dd，Ｊ＝２Hz，
Ｊ＝４Hz，Ｃ−２−Ｈ），3.57（1H，ｄ，
Ｊ＝４Hz，Ｃ−１−Ｈ），5.62（1H，ｄ，
Ｊ＝２Hz，Ｃ−４−Ｈ），6.06（2H，ｓ，
Ｃ−６，７−H₃）．参考例滴下ロートとドライアイス冷却器を備えた三つ
口フラスコにアセトン−ドライアイスでフラスコ
を冷却しながら乾燥した液体アンモニア300mlを
トラツプした。その中に金属リチウム12ｇを加
え、１時間撹拌し、更に１α，２α−エポキシ−
25−ヒドロキシ−３，24−ジオキソコレスタ−
４，６−ジエン9.1ｇをテトラヒドロフラン300ml
に溶解せしめた溶液を１時間で滴下した。その
後、冷媒を取り除き１時間アンモニアの還流下に
反応を行なつた。再び容器を冷媒中に浸し充分乾
燥した塩化アンモニウム粉末150ｇを２時間かけ
てゆつくり添加した。再び冷媒を取り除きアンモ
ニアを還流させ、溶液の青色が完全に消えるまで
撹拌をつづけた。その後上部冷却器を取り除き、
窒素ガスを吹き込んでアンモニアを留去した。残
査を酢酸エチルで抽出し５％塩酸水溶液次いで水
で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
瀘過後減圧下濃縮することにより粗１α，３β，
24，25−テトラヒドロキシコレスト−５−エンを
得た。

このものをシリカゲルを充填したカラムクロマ
トグラフイー（溶済；ベンゼン−アセトン系）に
付すことによつて１α，３β，24，25−テトラヒ
ドロキシコレスト−５−エン5.1ｇ（収率56％）
を得た。このものは、NMR，IR，MS，融点が文
献記載の値と一致した。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式〔〕〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であ
る。〕で表わされる１α，２α−エポキシ−25−ヒドロ
キシ−３，24−ジオキソコレスタ−４，６−ジエ
ン類。２下記式〔〕〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であ
る。〕で表わされる25−ヒドロキシ−３，24−ジオキソ
コレスタ−１，４，６−トリエン類を、塩基性化
合物の存在下に過酸化水素と反応せしめることを
特徴とする下記式〔〕〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であ
る。〕で表わされる１α，２α−エポキシ−25−ヒドロ
キシ−３，24−ジオキソコレスタ−４，６−ジエ
ン類の製造法。３下記式〔〕〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であ
る。〕で表わされる３β，25−ジヒドロキシ−24−オキ
ソコレストー５−エン類を不活性溶媒中、２，３
−ジクロル−５，６−ジシアノベンゾキノンと反
応せしめて下記式〔〕〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であ
る。〕で表わされる25−ヒドロキシ−３，24−ジオキソ
コレスター１，４，６−トリエン類を得、次いで
塩基性化合物の存在下に過酸化水素と反応せしめ
ることを特徴とする下記式〔〕〔式中、Ｒは水素原子又は水酸基の保護基であ
る。〕で表わされる１α，２α−エポキシ−25−ヒドロ
キシ−３，24−ジオキソコレスタ−４，６−ジエ
ン類の製造法。