JPS62492A - 新規セフアロスポリン誘導体及び抗菌剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は緑膿菌を含む広範囲な抗菌スペクトルを有する
新規セファロスポリン誘導体、さらに詳しくは、７位に
２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（１，
５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド
）アセトアミド基を有する新規セファロスポリン誘導体
に関するもので、人ならびに動物の病原菌による疾病に
対し優れた治療効果を有し、医療用及び動物薬として有
用である。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕セフ
ァロスポリン抗生物質は病原性細菌による疾病の治療に
広く使用されており、ペニシリン系抗生物質のような他
の抗生物質に耐性の細菌により生ずる疾患の治療に特に
有効とされるが、日和見惑染菌を含むグラム陰性菌に対
する抗菌剤として近年登場したいわゆる第３世代セフェ
ム系抗生物質も臨床上の治療効果は充分とは云い難い。

たとえば、セファロスポリンの７位に置換したアミノチ
アゾリルグリシル基の２位アミノ基のジヒドロキシ安息
香酸によるアミド置換体は特に緑膿菌に強い抗菌活性を
示すが（特開昭５９−１３９３８７）生体内で０−メチ
ル化を受は失活しやすい欠点を有する。

特開昭５９−１１８７９２号公報には発明の化合物の一
例としてアミノチアゾリルグリシル基の２位アミノ基の
５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド誘
導体が開示されているが、カルバセフェム系が中心であ
り、また本発明の１．５−ジヒドロキシ−４−ピリドン
−２−カルボキサミド置換体の具体例は全く示されてい
ない。

本発明の７位置換基の構成成分である１、５−ジヒドロ
キシ−４−ピリドン−２−カルボン酸の合成はそれほど
容易ではない。すなわちコウジ酸とヒドラジンの反応で
Ｎ−アミノピリドン体がほとんど得られない１．イチモ
ト等　アグリカルチアル　バイオロジカルケミストリー
　第３１巻９７９〜９８９頁１９６７年（１，Ｉｃｈｉ
ａ＋ｏｔｏ　ａｔｃｓ　Ａｇｒ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍｖ
ｏｌ、３１９７９−９８９．１９６７　）のと同様に、
一般にピロン環にヒドロキシルアミンを反応させると、
目的の酸素原子のヒドロキシルアミン置換と同時にカル
ボニル部のヒドロキシルアミン置換が観察される。ヘテ
ロサイクリック　コンパウンズ、ピリジン　アンド　イ
ッツデリバディブス１４巻パート、インターサイエンス
　パプリシソシャ−ＬＴＤ。

（Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ　Ｃｏｎ＋ｐｏｕｎｄｓ、
Ｐｙｒｉｄｉｎｅ　ａｎｄ　１ｔｓＤｅｒｉｖａｔｉｖ
ｅｓ　ｖｏｌ　１４　Ｐａｒｔ　２１ｎｔｅｒｓｃｉｅ
ｎｃｅ　ｐｕｂｌ−４ｓｈｅｒｓ　ＬＴＤ　）。

本発明は種々検討の結果、本反応をピリジン等の存在下
で行うことにより比較的収率良く該化合物を得た。

本発明の化合物は７位置換基中にこの１．５−ジヒドロ
キシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド基を有する点
に特徴があり、５−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カ
ルボキサミド置換体と比較し、抗菌活性、特に緑膿菌に
対し、予期以上の活性増強が認められ、また注射剤とし
ての重要な要件である水に対する熔解性に優れている。

本発明は該発明化合物の有用性を具体的に開示したちの
である。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明は既存セファロスポリン抗生物質の欠点を克服す
る新規誘導体及びその薬理学的に許容される塩を提供す
ることを目的とするものである。

すなわち、本発明は一般式（１） 式中Ａは炭素数２〜５のアルカノイルオキシ基、カルバ
モイルオキシ基、アジド基、 「 （ｎは０又は３〜５の整数、Ｒ１，Ｒｔは同−又は異な
ってもよい水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５の低
級アルキル基でハロゲン原子を含有してもよい、）で示
されるピリジルチオ並びに置換ピリジルチオ基、 〔ｎ及びＲ＋、Ｒｚは前記の意味、Ｒ３は炭素数１〜５
の直鎖又は分枝のアルキル基、ハロゲン置換アルキル基
、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、アルケ
ニル基、酸素原子、又は−（ＣＨｚ）　ｍＢ　（ｍは０
〜３の整数、Ｂは水酸基、アルコキシ基、アシノ基、ア
ルキル置換アミノ基、カルボキシル基、カルバモイル基
、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、シアノ基、チオ
ール基、アルキルチオ基、メタンスルホニルアミノカル
ボニル基、又は、アセタミドスルホニル基を示す）で示
される基を示す〕で示されるピリジニウムチオ基、並び
に置換ピリジニウムチオ基、乃至は式（ｎは０又は３〜
５の整数、Ｒ’、Ｒ’は同−又は異なってもよい、水素
原子、炭素数１〜５の直鎖又は分岐のアルキル基、カル
ボキシル基、カルバモイル基、スルホン酸基、スルホン
酸アミド基、炭素数１〜５の直鎖又は分岐のアルキルチ
オ基、ハロゲン置換アルキルチオ基、シクロアルカノチ
オ基、シクロアルカノメチルチオ基、カルボキシアルキ
ルチオ基゛、カルバモイルアルキルチオ基、アルコキシ
アルキルチオ基、アルキル置換アミノアルキルチオ基を
示す）で表されるピリジニウム並びに置換ピリジニウム
基を示す、 を有する新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許
容される塩、及びこれを有効成分とする抗菌剤に関する
。

一般式■のアミノチアゾリルグリシル置換基のα炭素は
０体とＬ体の存在が可能であるが、本発明はその両者及
びＤＬ体を包含する。

また、７位置換基の１，５−ジヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−カルボキサミド部は以下の互変異性体の存在が
可能であり、本発明はこの両者を包含するが、命名及び
構造記載はピリドン型をもってする。

本発明の上記式Ｉを有する化合物の薬理学上許容される
塩としては、医学上許容される塩類特に慣用の非毒性塩
が含まれ、無機塩としては無機塩基との塩、例えば、ナ
トリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウ
ム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土金属塩、アンモニ
ウム塩、有機塩としては有機塩基との塩類、例えば、ト
リエチルアミン塩、ピリジン塩、エタノールアミン塩、
トリエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩等
の有機アミン塩及びリジン、アルギニンのような塩基性
アミノ酸塩が挙げられる。

本発明の式（１）化合物の３位置換基の具体例として下
記のものが挙げられるがこれらに限定するものではない
。

（ピリジン−４−イル）チオメチル、（ピリジン−３−
イル）チオメチル、（ピリジン−２−イル）チオメチル
、（３−メチルピリジン−４−イル）チオメチル、（２
，３−ジメチルピリジン−４−イル）チオメチル、（２
−カルボキシピリジン−４−イル）チオメチル、（２−
カルバモイルピリジン−４−イル）チオメチル、（２，
３−シクロベンチノビリジン−４−イル）チオメチル、
（ピリジン−Ｎ−オキシド−４−イル）チオメチル、（
２，３−シクロペンテノピリジン−Ｎ−オキシド−４−
イル）チオメチル、（５，６−シクロベンテノピリジン
ー２−イル）チオメチル、（２゜３−シクロヘキセノピ
リジン−４−イル）チオメチル、（５，６−シクロヘキ
セノピリジン−２−イル）チオメチル、（１−メチルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル、（ｌ−メチルピリ
ジニウム−３−イル）チオメチル、（１−メチルピリジ
ニウム−２−イル）チオメチル、（１−エチルピリジニ
ウム−４−イル）チオメチル、（ｌ−アリルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル、〔１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ビリジニラム−４−イル）チオメチル
、（１−カルボキシルメチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル、（１−カルバモイルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル、（１−ハイドロキシエチルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル、（１−ジメチルアミノエチ
ルピリジニウム−４−イル）チオメチル、（１−シクロ
プロピルピリジニウム−４−イル）チオメチル、（１−
シクロプロピルメチルピリジニウム−４−イル）チオメ
チル、（１−メチルチオメチルピリジニウム−４−イル
）チオメチル、（１−シアノメチルピリジニウム−４−
イル）チオメチル、（２，３−シクロペンテノ−１−メ
チルピリジニウム−４−イル）チオメチル、（２゜３−
シクロペンテノ−１−エチルピリジニウム−４−イル）
チオメチル、（２，３−シクロペンテノ−１−アリルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル〔２，３−シクロペ
ンテノ−１−（２，２゜２−トリフルオロエチル）ピリ
ジニウム−４−イルコチオメチル、（２，３−シクロペ
ンテノ−１−カルボキシメチルピリジニウム−４−イル
）チオメチル、（２，３−シクロペンテノ−１−カルバ
モイルピリジニウム−４−イル）チオメチル、〔２，３
−シクロペンテノ−１−（２−ハイドロキシエチル）ピ
リジニウム−４−イルコチオメチル、（２，３−シクロ
ペンテノ−１−ジメチルアミノエチルピリジニウム−４
−イル）チオメチル、（２，３−シクーロペンテノー１
−シクロプロピルピリジニウム−４−イル）チオメチル
、（２，３−シクロペンテノ−１−シクロプロピルメチ
ルピリジニウム−４−イル）チオメチル、（２，３−シ
クロペンテノ−１−シアノメチルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル、（５，６−シクロペンテノ−１−メチ
ルピリジニウム−２−イル）チオメチル、（５，６−シ
クロペンテノ−１−カルボキシエチルピリジニウム−２
−イル）チオメチル、〔５，６−シクロペンテノ−１−
（２−ハイドロキシエチル）ピリジニウム−２−イルコ
チオメチル、（２，３−シクロヘキセノ−１−メチルピ
リジニウム−４−イル）チオメチル、（２，３−シクロ
へキセノ−１−カルボキシエチルピリジニウム−４−イ
ル）チオメチル、（２，３−シクロへキセノ−１−カル
バモイルピリジニウム−４−イル）チオメチル、Ｃ２，
３−シクロへキセノ−１−（２−ハイドロキシエチル）
ピリジニウム−４−イルコチオメチル、〔２，３−シク
ロへキセノ−１−（ジメチルアミノエチル）ピリジニウ
ム−４−イルコチオメチル、ピリジニウムメチル、４−
メチルピリジニウムメチル、２．３．−ジメチルピリジ
ニウムメチル、２，３−シクロペンテノピリジニウムメ
チル、２．３−シクロヘキセノピリジニウムメチル、４
−カルバモイルピリジニウムメチル、３−カルバモイル
ピリジニウムメチル、４−メチルチオピリジニウムメチ
ル、３−メチルチオピリジニウムメチル、２−メチルチ
オピリジニウムメチル、４−エチルチオピリジニウムメ
チル、４−アリルチオピリジニウムメチル、４−シクロ
プロピルメチルチオピリジニウムメチル、３−シクロプ
ロピルメチルチオピリジニウムメチル、４−シクロプロ
ピルチオピリジニウムメチル、４−シクロペンチルチオ
ピリジニウムメチル、４−（２，２，２−トリフルオロ
エチル）チオピリジニウムメチル、４−（２−ハイドロ
キシエチル）チオピリジニウムメチル、３−（２−ハイ
ドロキシエチル）チオピリジニウムメチル、４−、（２
−フルオロエチル）チオピリジニウムメチル、４−カル
ボキシエチルチオピリジニウムメチル、４−カルバモイ
ルエチルチオピリジニウムメチル、４−　（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノエチル）チオピリジニウムメチル、２．３
−シクロペンテノ−４−メチルチオピリジニウムメチル
、２．３−シクロペンテノ−４−エチルチオピリジニウ
ムメチル、２゜３−シクロペンテノ−４−アリルチオピ
リジニウムメチル、２．３−シクロペンテノ−４−シク
ロプロピルメチルチオピリジニウムメチル、２．３−シ
クロペンテノ−４−シクロプロピルチオピリジニウムメ
チル、２．３−シクロペンテノ−４−ペンチルチオピリ
ジニウムメチル、２，３−シクロペンテノ−４−（２，
２，２−トリフルオロエチル）チオピリジニウムメチル
、２．３−シクロペンテノ−４−（２−ハイドロキシエ
チル）チオピリジニウムメチル、２．３−シクロペンテ
ノ−４−（２−フルオロエチル）チオピリジニウムメチ
ル、２．３−シクロペンテノ−４−カルボキシメチルチ
オピリジニウムメチル、２，３−シクロペンテノ−４−
カルバモイルメチルチオピリジニウムメチル、２，３−
シクロペンテノ−４−（Ｎ。

Ｎ−ジメチルアミノメチル）チオピリジニウムメチル、
２．３−シクロへキセノ−４−メチルチオピリジニウム
メチル、２．３−シクロへキセノ−４−シクロプロピル
メチルチオピリジニウムメチル、２．３−シクロへキセ
ノ−４−（２，２，２−トリフルオロエチル）チオピリ
ジニウムメチル。

上記３位の置換基の合成は公知の方法「ヘテロサイクリ
ック　コンパウンダ　ピリジン　アンドイソツデリバデ
ノブス　パート１〜４　インターサイエンス　バブリソ
シャーズＬＴＤ、Ｊ　　ｒＨｅｔｅｒｏｃ−ｙｃｌｊｃ
　Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ＋Ｐｙｒｉｄｉｎｅ　ａｎｄ　ｉ
ｔｓ　Ｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓｖｏｌ　１４　Ｐａｒｔ
　０ｎｅＡ＋Ｆｏｕｒ　ｒｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ　ｐ
ｕｂｌｉｓｈｅ−ｒｓ　ＬＴＤ、Ｊに準じて行われるが
、特にシクロ環を存するシクロアルカノチオピリドン及
び置換アルキルチオシクロアルカノピリジン類の合成は
本発明者等の特願昭５９−３３７４７、同５９−１３８
２０６　、同５９−２５４５１８号公報に開示されてい
る方法に従っておこなった。

７位置換基の構成成分である１、５−ジヒドロキシ−４
−ピリドン−２−カルボン酸乃至はその保護体の合成は
ａ）５−ハイドロキシ−４−ピロン−２−カルボン酸の
保護体にピリジン等の存在下ヒドロキシルアミノ酸塩を
反応させる。

Ｈ （式中Ｒ’はベンジル、ｐ−ニトロベンジル、〇−ニト
ロベンジル基、フェナシル基等の脱離可能な保護基）又
はｂ）５−ハイドロキシ−４−ピリドン−２−カルボン
酸のハロゲン置換体を過酸化水素等で酸化して得られる
Ｎ−オキサイド体の加水分解によっても得られる。

本発明の一般式（１１のセファロスポリン化合物は以下
のＡ、Ｂ及びＣの方法により製造することが出来る。す
なわち Ａ）一般式■ （式中Ｒ７は水素原子またはアミノ基の保護基、Ｒ＠は
水素原子またはカルボキシル基の保護基、Ａは前記の意
味）で示される化合物またはその塩ないしはシリル化物
に一般弐■ Ｒ９ （Ｒ”、Ｒ”は同−又は異なって水素原子又はベンジル
、ｐ−ニトロベンジル、０−ニトロベンシル、メトキシ
エトキシメチル、フェナシル基等の脱離可能な保護基〉
で表される化合物又はカルボン酸の反応性誘導体を反応
せしめ、後、必要あれば保護基を除去することにより製
造する。

Ｂ）一般式■ （Ｒ’及びＡは前記の意味）で示される化合物に、一般
式（Ｖ） （Ｒ’　、Ｒ’　、Ｒ”は前記の意味）で示される化合
物又はそのカルボン酸の反応性誘導体を反応させ、後、
保護基が存在する場合には除去することにより一般式１
の化合物が得られる。

Ｃ）一般式（Ｖｌ） （Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’、Ｒ’は前記の意味、Ｘはアセトキ
シ基又はハロゲン原子）で示される化合物に一般式〔■
〕 （Ｒ’、Ｒ”、ｎは前記の意味） 一般式〔■〕 （Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３，ｎは前記の意味）又は一般式（Ｉ
Ｘ） （Ｒ’＋Ｒ’＋ｎは前記の意味） で示される化合物を反応せしめ、後、必要があれば保護
基を除去することにより一般式（１）の化合物を得る。

上記一般式におけるアミノ基、カルボキシル基の保護基
としては、β−ラクタム及びペプチド合成の分野でこの
目的に用いられるものが適宜に採用される。

アミノ基の保護基としては、例えば、フタロイル、ホル
ミル、モノクロロアセチル、ジクロロアセチル、トリク
ロロアセチル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニ
ル、ｔ−ブトキシカルボニル、トリクロロエトキシカル
ボニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、ジフェニルメチルオキシカルボニ
ル、メトキシメチルオキシカルボニル、トリチル、トリ
メチルシリル等が挙げられ、一方力ルポキシル基の保護
基としては、例えば、ｔ−ブチル、ｔ−アミル、ベンジ
ル、ｐ−ニトロベンジル９　ｐ−メトキシベンジル、ベ
ンズヒドリル、フェニル、ｐ−ニトロフェニル、メトキ
シメチル、エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、ア
セトキシメチル。

メチルチオメチル、トリチル、トリクロロエチル。

トリメチルシリル、ジメチルシリル、ジメチルアミノエ
チル等が例示される。

製造法Ａ、Ｂ）ともその基本反応はアシル化による縮合
反応であり、ペニシリン、セファロスポリンで用いられ
るアシル化の一般的方法が適用される。

反応性誘導体としては、例えば、酸ハロゲン化物、酸無
水物、活性アミド、活性エステル等が挙げられる。好ま
しい例としては、酸塩化物、酸臭化物、酢酸、ピバリン
酸、イソ吉草酸、トリクロロ酢酸等の混合酸無水物、ピ
ラゾール、イミダゾール５ジメチルとラゾール、ベンゾ
トリアゾール等との活性アミド、ｐ−ニトロフェニルエ
ステル。

２．４−ジニトロフェニルエステル、トリクロロフェニ
ルエステル、１−ヒドロキシ−ＩＨ−２−ピリドン、Ｎ
−ヒドロキシサクシソイミド。Ｎ−ヒドロキシフタルイ
ミド等との活性エステルが挙げられる。

又、この反応において、（Ｉ［Ｉ）並びに（Ｖ）の化合
物を遊離酸の形で使用する場合には、縮合剤の存在下で
反応を行うのが好ましく縮合剤の例としては、例えば、
Ｎ、Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロ
へキシル−Ｎ′　−モルホリノエチルカルボジイミド、
Ｎ−シクロへキシル−Ｎ″　−（４−ジエチルアミノシ
クロヘキシル）カルボジイミド等のカルボジイミド化合
物、Ｎ−メチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド等のアミド化合物と塩化チオニル、オキシ塩化リ
ン、ホスゲンなどのハロゲン化物との反応によって生成
する試薬（いわゆるビルスマイヤー試薬）などの存在下
に行うことができる。

本反応における反応性誘導体の中で、酸ハロゲン化物、
及び酸無水物における反応は、酸縮合剤の存在が必須で
、酸結合剤としては例えば、トリチルアミン、トリメチ
ルアミン、エチルジイソプロピルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、ピリジン等のを機
塩基、ナトリウム、カリウム、又はカルシウムの水酸化
物、炭酸塩１重炭酸塩等のアルカリ金属物、並びにエチ
レンオキサイド、プロピレンオキサイド等のオキシラン
が挙げられる。

本反応は通常、反応に悪影響を及ぼさない溶媒中で行わ
れ、溶媒としては水、アセトン、アセトニトリル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン、塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジクロロエタン、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド又は、これらの混合溶媒が使
用される。

反応温度は特に限定されないが、通常−３０〜４０℃で
行なわれ、反応時間は、３０分〜１０時間で反応の完了
に到る。

かくして得られたアシル化生成物が、保護基を有する場
合には、保護基の除去が必要になる。保護基を除去する
方法としては、その保護基の種類に応じて、酸による方
法、塩基による方法、ヒドラジンによる方法等がとられ
、これらはβ−ラクタム及びペプチド合成の分野で用い
られる常法を適宜選択して行うことができる。

製造法Ａの合成中間体である一般式■の化合物はジャー
ナル　オブ　アンティバイオチソクス３５巻　１０２２
頁（１９８−Ｏ）　（Ｊ、Ａｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ　３
５，１０２２（１９８０）　）、等に記載の方法に準じ
て合成される。

製造法（Ｃ）における一般式（Ｖｌ）と一般式〔■〕、
〔■〕及び（ＩＸ）との反応は通常セファロスポリンの
化学で常用される方法が採られる。

すなわち一般式（Ｖｌ）においてＸがアセトキシ基であ
る場合の反応は、通常、水、リン酸緩衝液、アセトン、
アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、
Ｎ−ジメチルアセトアミド、テトラヒドロフラン、ジメ
チルスルホキサイド、ジオキサン、メタノール、エタノ
ール等の極性溶媒あるいは、水との混合溶媒中で行うこ
とが好ましい。反応は中性付近で行うのが好ましく、反
応温度は特に限定されないが、通常は室温から７０℃前
後で行うのが好適である。

本反応に要する時間は反応条件によっても異なるが通常
１〜ｌＯ時間である。又、本反応は、ヨウ化ナトリウム
、ヨウ化カリウム等のアルカリ金属ハロゲン化物の存在
下で行うことにより促進される。

又、一般式（Ｖｌ）のＸがハロゲンの化合物より目的と
する化合物を生成せしめる場合はハロゲンとしては、塩
素、臭素、ヨウ素が挙げられるが、一般にはその反応性
からヨウ素が好ましい。一般式（ＶＩ）のＸがヨウ素の
化合物は公知の方法（例えば、特開昭５６−１３１５９
０号）に準じて前記Ｘがアセトキシ基の化合物のアミノ
基、カルボキシル基の保護体より容易に調整される。

本反応は通常、アセトン、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン、酢酸エチル、アセトニトリル、Ｎ。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド等の溶媒中、非水条件下で反応させることが好まし
い。反応は通常０〜５０℃が好ましく、１〜５時間で反
応は終了する。

以上の如くして得られた一般式［１）の化合物は反応混
合物中より常法により採取される。

例えばアンバーライトＸＡＤ−２（ローム　アンドハー
ス（Ｒｏｈｌｌｌａｎｄ　１ａｓｓ）社製）、ダイアイ
オン）ＩＰ−２０（三菱化成■製）等の吸着性レジンに
よる精製。

沈澱法、結晶化法等を適宜組合わせることにより達成さ
れる。

一般式（１）で示される化合物やその塩を主成分として
含存する抗菌剤は主として静注、筋注。

等の注射荊、カプセル剤２錠剤、散荊等の経口剤乃至は
直腸投与剤、油脂性座剤、水溶性座剤等の種々の剤形で
使用される。これらの各種製剤は通常用いられている賦
形剤、増量剤、結合剤、湿潤化剤、崩壊剤１表面活性剤
、滑沢剤１分散剤、緩衝剤、保存剤、溶解補助剤、防腐
剤、矯味矯臭剤。

無痛化剤等を用いて常法により製造することができる。

製剤法の具体例は後記の実施例によってさらに詳細に説
明する。

投与量は症状や年令、性別等を考慮して、個々の場合に
応じて適宜決定されるが、通常成人１日あたり２５０〜
３０００■であり、これを１日１〜４回に分けて投与す
る。

〔実施例〕

本発明は、更に以下の実施例で詳しく説明されるが、こ
れらの例は単なる実例であって本発明を限定するもので
はなく、本発明の範囲を逸脱しない範囲で種々の変形及
び修正が可能であることはいうまでもない。

なお、実施例中のＮＭＲデータは１００ＭＨｚ又は４０
０　Ｍ　Ｈｚ　Ｎ　Ｍ　Ｒを用い、特にことわりのない
場合、重水中の場合には、水のピークをδ値４．８２と
した時のδ値を示し、ほかの重溶媒の場合には、ＴＭＳ
を基準とした時のδ値を示した。

参考例 １．５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−力四Ａ痰θ
！ ＋ａ＋　　無水メタノール２００−にナトリウム３．４
５ｇを加え、ナトリウムメトキサイド溶液を調整する。

これに室温下、コウジ酸２１．３　ｇを加え、ベンジル
クロライド１９１ｎ１を潤油したのち、加熱還流下４時
間反応させる。

反応終了後反応液を濃縮し、残金に水２００−を加え析
出する結晶を濾取し、水及びエーテルで洗浄後乾燥して
、５−ペンジオルキシ−２−ヒドロキシメチル−４−ピ
ロン２９ｇを得る。

このうち、１６ｇをメタノール６００−に溶解し活性二
酸化マンガラ１００ｇを加え、加熱還流下１時間反応さ
せる。反応終了後不溶部を濾去し、濾液を約２００−迄
減圧濃縮する。これに水２００　＋ｎ１及びＩＮ　Ｎａ
０１ｌ　６９−及び酸化銀１５．９　ｇを加え、室温で
３０分反応させる０反応終了後不溶部を濾去し、減圧上
濃縮してメタノールを除去しジクロルメタンで洗浄し、
ＩＮ　ＨＣＩ　７７．５−を加え生成する沈澱を濾取し
、水洗後、乾燥し、５−ベンジルオキシ−４＝ピロン−
２−カルボン酸１３ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ　）　δ４．９９（２Ｈ，ｓ）
、７．４１（５Ｈ，ｍ）。

６．９２（ＩＨ，ｓ）、８．３５（ＩＨ，ｓ）山〕　５
−ベンジルオキシ−４−ピロン−２−カルボン酸４．９
２ｇをピリジン７０−に溶解し、ヒドロキシルアミン塩
酸塩７ｇを加え８０℃で２時間反応させる。反応終了後
反応液を減圧上濃縮し、残金に水２５０　ｒｎｌを加え
、水冷下６Ｎ）ＩＣ！でｐＨ１，５〜２．０にし、同温
で３０分攪拌する。生成する沈澱を濾取し、水洗後、乾
燥して５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−カルボン酸２．５ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６　）　　δ ５．２６（２）１．ｓ）、７．３５〜７．５５（５Ｈ，
ｍ）。

７．５７（ＬＨ，ｓ）、８．５５（ＬＨ，５）（Ｃ）５
−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリドン−２
−カルボン酸２ｇを５０％メタノール水１００−に？Ａ
濁し、これにＩＮ　ＮａＯＨ１，５３−を加え溶解し、
これに５％パラジウム炭末５００■を加え、室温下、水
素気流中接触還元に付す。反応終了後５％パラジウム炭
末を濾去し、５０％メタノール水で洗浄後減圧濃縮して
メタノールを除去し、ｌ１ｉＨｃ１８Ｔｎｌを加える。

生成する沈澱を濾取し、水洗後乾燥して、標記化合物１
．２ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｂ　）　δ ７．５５（０１，ｓ）、８．０５（ＩＬｓ）。

実施例１ 互土工Ｚ匁 （方法Ａ） （ａ）５−ベンジルオキシ−１〜ヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−カルボン酸７８０■をテトラヒドロフラン１
２−に懸濁し、トリエチルアミン０．５４−を加え溶解
する。

これに、−１５℃で五塩化リン６２４曙を加え１時間反
応さセる。一方、（６１２，７１１）　　７−　Ｃ（Ｒ
５）　２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
アミノアセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−
３−エム−４−カルボン酸塩酸塩９２０曙を５０％テト
ラヒドロフラン水溶液３０−に溶解し、水冷下トリエチ
ルアミンを加えｐＨを８に調整する。

これに先のテトラヒドロフラン溶液を少量づつ加える。

この間反応液のｐＨを８〜８．５に維持する。

反応終了後反応液のｐＨを６．５に調整し、減圧上濃縮
して、テトラヒドロフランを除去したのち、残香に水を
加え、水冷下ＩＮ　ＨｃｌでｐＨを２に調整する。

生成する沈澱を濾取し、乾燥し、（６Ｒ，７Ｒ）　　７
−（（Ｒ５）　２−　（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４
−ピリドン−２−カルボキサミド）アセトアミドツー３
−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸
の粗粉末を１．２５ｇを得る。これを５０％メタノール
２０−に懸濁し、飽和ＮａＨＣＯ：＋水でｐＨを６．５
〜７．０にして溶解し、ＬＨ−２０カラムクロマトグラ
フイー（５０％メタノール水）にて精製し、（６Ｒ，７
Ｒ）　　７−　（（Ｒ５）　２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（５−ベンジルオキシ−１＝ヒド
ロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）アセトア
ミドツー３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−
カルボン酸のナトリウム塩５００■を得る。

（ｂｌ　　次いでこのものをパラジウム黒５００■を含
む水溶液３０−に加え、酢酸を加えｐＨを５に調整し、
常温、常圧上接触還元に付す。反応終了後パラジウム黒
を濾去し、少量に濃縮しｐｕを７．０に調整し、２これ
をＨＰ　−２０カラムクロマトグラフイー（Ｈ２０〜５
％アセトン水で溶離）にて精製し、標記目的化合物をナ
トリウム塩として２５０■得る。

ＮＭＲ（ＤｚＯ）　　δ ２．１．１＋２．１２（ｅａｃｈ　３八Ｉｔ３）＋３．
４８（’／１Ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）　、　３．５５（’／ｚ
Ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）。

４．７９（’へＸ２Ｈ，ＡＢｑ）、４．８２（１八Ｘ　
２）１．　ＡＢｑ）　。

５．１１　（’／ｆ）１．ｄ）、５．１５（’／Ｊ、ｄ
）　、？、６０（ワｔ）Ｉ、ｓ）。

７．６２（’へＨ，ｓ）、５．６５（’／ｚＨ，ｄ）。

５．７５（’へＨ，ｄ）、　６．７５（’／Ｊ、ｓ）、
６．８０（’／Ｊ、ｓ）。

７．４８（ＩＨ，ｓ）、７．６０（ＩＨ，ｓ）（方法Ｂ
） （ａｌで得られた（６Ｒ，７Ｒ）　　７−　（（ＲＳ）
　２−（２−７ミノチアゾールー４−イル”）−２−（
５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリドン−
２−カルボキサミド）アセトアミドツー３−アセトキシ
メチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸３５０曙をア
ニソール２．５−及びニトロメタン２．５艷に懸濁し、
水冷下、塩化アルミニウム４５０　ｗを含むニトロメタ
ンｌ−を潤油したのち、室温３０分反応させる。反応終
了後反応液に水冷下水５−を加え、生成する沈澱を濾取
する。これを水及び酢酸エチルで洗浄後、乾燥し、標記
化合物の粗粉末１７０■を得る。

これを少量の５０％メタノール水に懸濁し、飽和ＮａＨ
ＣＯｓ水でｐＨ６，５にして溶解し、ＬＨ−２０カラム
クロマトグラフイー（５０％メタノール）にて精製し、
標記目的物のナトリウム塩６５■を得る。本化合物のス
ペクトルデータは、方法Ａで得られたものと一致した。

（方法Ｃ） １．５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボン酸
１７１■をテトラヒドロフラン５艷に懸濁し、水冷下ト
リエチルアミン０．１８−及び五塩化リン２０８■を加
え、室温で１時間反応させる。一方、（６１１，７Ｒ）
　　７−　（（Ｒ５）　２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−アミノアセトアミド〕　−３−アセト
キシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸塩酸塩３
００■を５０％テトラヒドロフラン水溶液１０−に溶解
し、飽和ＮａＨＣＯ１水でｐＨ７，５に調整する。これ
に先のテトラヒドロフラン溶液を水冷下少量つづ加える
。この間反応液の９Ｈを８．０に調整する０反応終了後
、反応液のｐＨを６．０に調整し減圧上濃縮して、テト
ラヒドロフランを除去し、残香水溶液をＩＮＨαでｐＨ
２，０に調整し、生成する沈澱を濾取し、乾燥し、これ
を前述と同様、ＨＰ−２０及びＬＨ−２０カラムクロマ
トグラフイーにて精製し、標記目的化合物をナトリウム
塩として６０■を得る０本化合物のスペクトルデータは
、方法−Ａで得られたものと一致した。

実施例２ 実施例１で得られた（６Ｒ，７Ｒ）　　７−　（（Ｒ５
）　２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
１゜５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサ
ミド）アセトアミド〕−３−アセトキシメチル−セフ−
３−エム−４−カルボン酸ナトリウム塩１２０■を５０
％アセトニトリル水２−に熔解し、これにヨウ化ナトリ
ウム３００■及び１−メチル−シクロペンタノ　〔ｂ〕
　４−チオピリドン５０■を加え、＋）Ｈを２５％リン
酸水で６．８に調整し、７０℃で３時間反応させる０反
応終了後反応液をアセトン中に加え、生成する沈澱を濾
取しアセトンで洗浄後乾燥する。これを、少量の水に溶
解し、ＨＰ　−２０カラムクロマトグラフイー（２０Ｉ
ｎ１．５〜１０％アセトン水で溶１ｉｉＩ）にて精製し
、標記目的化合物４５■を得る。

これを更にＬＨ−２０カラムクロマトグラフイー（１５
〇−１５０％メタノール）にて精製し、目的化合物３０
■を得る。

ＮＭＲ（０２０）　　δ ２．２８（２Ｈ，＋ｍ）、３．８８（２８，ｍ）、３．
２１（２Ｈ，ｍ）。

３．５５（’／ｚ　Ｘ　２１（、ＡＢｑ）　、３．６０
（’／２　Ｘ　２Ｈ，ＡＢｑ）　、　４．０４　（３Ｈ
，ｓ）　。

４．２６（’／ｌ　ｘ　２Ｈ，ＡＢｑ）４．２８（’／
ｚ　Ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）　。

５．０９（’／ｚＨ，ｄ）、５．１３（’／ｚ）Ｉ、ｓ
）、５．６２（’／ｚＨ，ｄ）。

５．６３（ＩＨ，ｓ）、５．７２（’／ｚＨ，ｄ）、　
６．７５（’／ｚＨ，ｓ）。

６．７９（’／）Ｈ，ｓ）、？、２６（’へ〇、Ｓ）、
７．３１（’／２Ｈ，３）。

７．５３（ＩＨ，ｄ）、　　７．５４（’／ｚｏ、ｓ）
、　　７．５７（’／Ｊ、ｓ）。

８．１５（Ｉｎ、ｄ） 実施例２において、１−メチル−シクロペンタノ　（ｂ
）−４−チオピリドンにかえて、各々（Ａ）の試薬を用
いる他は同様に処理することにより実施例３〜８の化合
物を得る。

実施例３ ン酸。

（Ａ）　　　シクロペンタノ　〔ｂ〕　４−チオピリド
ンＮＭＲ（０２０）　　δ ２．１６（２Ｈ，ｍ）＋２．８２（２１１，ｍ）、３．
０１（２Ｈ，ｍ）。

３．４９（’／ｚ　Ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）、３．５５（’／
ｌ　Ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）。

４．１７（’／１ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）、４．２０（’／ｚ
Ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）。

５．０２（’／Ｊ、ｄ）５．０７（’／Ｊ、ｄ）、　　
５．６０（’／ｚＨ，ｄ）。

５．６２（ＩＨ，ｓ）、５．７０（’へＨ，ｄ）　、６
．７５（’へＨ＋３）＋６．８０（’／ｇ）Ｉ、ｓ）、
７．２１（ＩＨ，ｄ）、７．３７（’／Ｊ、ｓ）。

７．３９（’／Ｊ、ｓ）、７．６１（’／Ｊ、ｓ）、　
７．６２（’／ｌＨ，ｓ）。

８．２２（１）１．ｄ） 実施例４ 上 〔Ａ〕　１−メチル−４−チオピリドンＮＭＲ（ｏｚｏ
）　　δ ３．５４（’へＸ２Ｈ，ＡＢＱ）、３．５８（’へｘ２
Ｈ，ＡＢｑ）。

４．２９（重／ｚＸ２Ｈ，ＡＢｑ）、４．３２（’／ｚ
Ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）。

４．２２（３Ｈ，ｓ）、５．０９　（’へＨ，ｄ）、５
．１３　（’／ｚＨ，ｄ）。

５．６２（ＩＨ，ｓ）、５．６２（’／Ｊ、ｄ）。

６．７３（’／ｚｏ、ｄ）、６．７６　（’／Ｊ、ｄ）
、６．８１　（’／ｚＨ１ｓ）＋７゜３９（’へＨ，ｓ
）、７．４０（’／ｚＨ，ｓ）、？、６３（’／ｚＨ，
ｓ）。

７．６４（’／ｌＨ，ｓ）　、７．８１（２８，ｄ）　
、８．４０（２Ｈ，ｄ）実施例５ 〔Ａ〕　４−メルカプトピリジン ＮＭＲ（ＤｚＯ）δ ３．５０（’へＸ２Ｈ，ＡＢｑ）、３．５７（’へＸ　
２Ｈ，ＡＢｑ）　。

４．１５（’へｘ２Ｈ，ＡＢｑ）、４．１７（’へＸ　
２Ｈ，ＡＢｑ）　。

５、ＯＮ’八〇へｄ）、５．０５　（’へ〇、ｄ）、５
．５８　（’へＩＩ、ｄ）。

５．６０（ＬＨ，ｓ）、５．６７　（’／Ｊ、ｄ）、６
．７４　（’／ｌＨ，ｓ）。

６．７９（’へ〇、ｓ）、７．４０（２Ｈ，ｄ）、７．
４２（ＬＨ，ｓ）。

７．６２（ＬＨ，ｓ）、８．３３（２Ｈ，ｄ）実施例６ 一ピリドンー２−カルボキサミド）アセトアミド〕−３
−（２３−シクロベンーノピリジニウム）（Ａ）２．３
−シクロペンチノビリジンＮＭＲ（０２０）　　δ ２．３３（２）１．ｍ）、３．２０（３Ｈ，ｍ）、３．
３５（２Ｈ，ｍ）。

３．４５（’／！Ｈ，ｄ）　、３．４８（’／ＺＨ，ｄ
）　、５．１５（ＩｈＨ，ｄ）。

５．１８（’／ｚＨ，ｄ）、５．３２　（ＩＨ，ｍ）５
．４８（ｌＨ，ｍ）。

５．６１（ＬＨ，ｓ）、５．６８（’／Ｊ、ｄ）、５．
７８（’／Ｊ、ｄ）。

６．７５（’／Ｊ、ｓ）、６．７９　（’へＨ，ｓ）、
７．４３　（ＩＨ，ｓ）。

７．６９（’へ〇、ｓ）、７．７０　（’／ｚＨ，ｓ）
、７．８０（ＩＨ，ｍ）。

８．３０（１８，ｍ）、８．５３（’／Ｊ、ｄ）、８．
５６（’／Ｊ、ｄ）実施例７ ［Ａ）２．３−シクロペンテノ−４−メチルチオピリジ
ン ＮＭＲ（Ｏｘ○）　δ ２．３３（２Ｈ，ｍ）　、２．６８（３八旧Ｓ）、２．
６９（′３／２Ｈ，Ｓ）。

２．９５（２Ｈ，ｍ）、３．２７（２Ｈ，ｍ）、３．１
５〜３．５０（２Ｈ，ｍ）５．１５（’／Ｊ、ｄ）、５
．１８　　（’／２Ｈ，ｄ）、５．１０．〜５．３５（
２Ｈ，ｍ）５．６０（ｌＨ９ｓ）、５．６７（’／ｚ１
１．ａ）、５．７８（’／ｚＨ，ｄ）。

６．７５（’／Ｊ、ｓ）、６．７９　（’／Ｊ、ｓ）、
７．３７　（ＬＨ，ｓ）。

７．５０（’／２Ｈ，ｄ）、７．５２　（’へＨ，ｄ）
、７．６２（ＩＨ，ｓ）。

８．３２（’／Ｊ、ｄ）、８．３４（’／！Ｈ，ｄ）。

実施例８ 〔Ａ〕　４−メチルチオピリジン ＮＭＲ（０２０）　δ ２．６２（３／ｚＨ，ｓ）、２．６４（’へ〇、ｓ）、
３．３５（’／ｚＸ２Ｈ，八Ｂｑ）。

３．４０（’へｘ２Ｈ，ＡＢｑ）、５．１０（ＩＨ，ｍ
）、５．１８（’／ｚＨ，ｄ）。

５．２０（’へＨ，ｄ）、５．３６（ＩＨ，ｍ）、５．
５７（’／ｚＨ，ｓ）。

５．５８（’へ〇、ｓ）、５．６７　（’／ｚＨ，ｄ）
、５．７８（’／ｚＨ，ｄ）。

６、γＯ（’へＨ１ｓ）＋６．７４（’／２Ｈ１ｓ）＋
７−３３（ＩＨ５ｓ）。

７．６０（ＩＨ，ｓ）、７．７０　　（ＬＨ，ｄ）、７
．７４　　（ＬＨ，ｄ）。

８．５３（２８，ｍ） 実施例９ 」 （ａ）５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−カルボン酸５２０　ｑをテトラヒドロフラン
７−に懸濁しｚ　トリエチルアミンｏ、３６−を加え溶
解する。これに−１０’Ｃで五塩化リン４１６■を加え
、１時間反応させ、酸クロライド溶液を調整する。

一方、（Ｒ５）２−（２−）ジチルアミノチアゾール−
４−イル）グリシン６００■を５０％テトラヒドロフラ
ン水溶液２０−に溶解する。

水冷下、反応液のｐＨをトリエチルアミンでｐＨ８〜８
．５に維持しつつ、先の酸クロライド溶液を少量づつ加
える。

反応終了後、反応液を減圧上濃縮してテトラヒドロフラ
ンを除去し、残金に６Ｎ　Ｈｃｌを加えｐＨを２に調整
しクロロホルムで抽出（１００ｍ　ｘ　２　）する。

水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固し、（Ｒ
３）２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）
−２−（５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピ
リドン−２−カルボキサミド）酢酸１．０ｇを得る。

（ｂｌ　　このうち６６０■をテトラヒドロフラン５ｍ
ｌに溶解し、−１０℃で、トリエチルアミン０．１５ｍ
Ｚ及び五塩化リン２１０■を加え、同温で１時間反応さ
せる。

一方、７−アミノ−３−（２，３−シクロペンチノビリ
ジン−４−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カ
ルボン酸２７０■を５０％テトラヒドロフラン水溶液に
懸濁し、水冷下、トリエチルアミンを加えｐＨ８にして
溶解する。これに先の反応液を少量づつ加える。この間
反応液のｐＨをトリエチルアミンを加えｐｌ＋８〜８．
５に維持する。

反応終了後、反応液を少量に濃縮する。これに水を加え
、６Ｎ　ＨｃｌでｐＨを２とし、酢酸エチルで抽出する
。水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮乾固して、
（６Ｒ，７Ｒ）　　７−　（（Ｒ３）−２−（２−）グ
チルアミノチアゾール−４−イル）　　−２−（５−ベ
ンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カ
ルボキサミド）アセトアミド〕−３−（２，３−シクロ
ペンテノピリジン−４−イル）チオメチル−セフ−３−
エム−４−カルボン酸６４０■を得る。

（Ｃ１これをギ酸５＋ｓｌに溶解し、濃塩酸０．２−を
加え、室温で１時間反応させる。反応終了後、生成する
沈澱を濾去し、濾液を少量に濃縮し、エーテルで洗浄す
る。

残金に少量の水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でｐＨ７に調整し、これをＨＰ−２０カラムクロマトグ
ラフイーに付し、１０〜２０％アセトン水で溶離し、減
圧上濃縮後、凍結乾燥して、（６Ｒ，７Ｒ）７−　（（
ＩＩＳ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−
２−（５−ベンジルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリ
ドン−２−カルボキサミド）アセトアミド３−３−（２
，３−シクロペンテノピリジン−４−イル）チオメチル
−セフ−３−エム−４−カルボン酸のナトリウム塩２２
０　ｍｉｒを得る。

次いでこれを、実施例１の方法Ａ−（ｂ）と同様の方法
により、接触還元に付し、標記化合物を得る。

、　　本化合物のスペクトルデータは実施例３のそれと
一致した。

実施例１０ 注射用製剤 １バイアル中実施例２の化合物１０００■（力価）を含
有するよう無菌的に分注した。

実施例１１ カプセル剤 実施例２の化合物　　　　２５０部（力価）乳糖　　　
　　　　　　　　　６０部 ステアリン酸マグネシウム　５部 これらを均一に混合し２５０■（力価）／カプセルにな
るようカプセルに充填した。

実施例１２ 直腸投与用ソフトカプセル剤 オリーブ油　　　　　　　　　　　　　１６０部ポリオ
キシエチレンラウリルエーテル　１０部へキサメタリン
酸ナトリウム　　　　　　５部からなる均一な基剤に実
施例２の化合物２５部（力価）を加え均一に混合し２５
０■（力価）／カプセルになるよう直腸投与用ソフトカ
プセルに充填した。

〔発明の効果〕

本発明の目的化合物（１）またはその塩類は新規化合物
であり、ダラム陽性および陰性菌を含む広範囲の病原性
微生物の発育を阻止する高い抗菌活性を示す。目的化合
物（１）の有用性を示すために、この発明の化合物（１
）の中の代表的なものについて測定した抗菌活性を以下
の第１表に示す。

本発明の７位に２−（２−アミノチアゾール−４−イル
）〜２−（１，５−ジヒドロキシ−４−ピリドン−２−
カルボキサミド）アセトアミド基を有するセファロスポ
リン誘導体は３位置換基の効果とあいまって、巾広い抗
菌活性を示し、特に緑膿菌に対する活性が強く、また注
射剤としての重要な要件である水に対する溶解性に優れ
る。

本願化合物のマウスを用いた急性毒性試験の結果、ＬＤ
５０はＩｇ／ｋｇ以上で低毒性である。

特許出願人　　　　　明治製菓　　株式会社代理人　　
新井　力（ほか１名） 手続補正書 昭和６１年　４月　３日 特許庁長官率　賀　　道　部　殿　　　　　　　　　イ
τ−と １、１９牛の耘 昭和６０年特　許　願第１４０９８９号２、発明の名称 新規セファロスポリン誘導体及び抗菌剤３、補正をする
者 事件との関係　特許出願人 氏名　（６０９）明治製菓株式会社 ４、代理人 ６、補正の内容 （１）　　明細書第３１頁第１４行「参考例」を「参考
例１」と訂正する。

（２）同第３３頁末尾行の下に、下記の文を挿入する。

「参考例２ （ａ）５−ベンジルオキシ−４−ピロン−２−カルボン
酸３４．５ｇを濃塩酸５０〇−及びＬｏ　２５０−に懸
濁し、８０℃で１時間反応させる。反応液を氷冷し、生
成する結晶を濾取し、水洗後乾燥し、５−ヒドロキシ−
４−ピロン−２−カルボン酸１６．６ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ ６．９６　（１）１．ｓ）、　８．１７　（１）１，５
）（ｂ）５−ヒドロキシ−４−ピロン−２−カルボン酸
３９．３ｇをＤＭＦ　７００−に溶解し、水冷下、カリ
ウム−ｔ−ブトキシド６２．５ｇを加える。３０分後、
ｐ−メトキシベンジルクロライド７５−を加え、室温で
３０分攪拌後、６０℃で２４時間反応させる。

反応終了後、反応液をジクロルメタン２．５１中に加え
、水洗（８００ｒｎ１ｘ３）後、硫酸マグネシウムで乾
燥後、減圧上少量に濃縮し、残香にエーテル３５０−を
加え析出する結晶を濾取し、エーテルで洗浄し、乾燥し
て、５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピロン−２
−カルボン酸ｐ−メトキシヘンシルエステル７５ｇヲ得
る。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｚ　）　　６ ３．８０　（３Ｈ，ｓ）、　３．８２　（３Ｈ，ｓ）、
　５．０２　（２Ｈ，ｓ）。

５．２９　（２Ｈ，ｓ）、　６．８８　（２Ｈ，ｄ）、
　６．９２　（２Ｈ，ｄ）。

７．１７　（ＩＩ（、ｓ）、　７．３０　（２Ｈ，ｄ）
、　７．３４　（２Ｈ，ｄ）。

７．６０　（１Ｂ、５） （ｃ）このうち、７０ｇをテトラヒドロフラン１．８７
１に溶解し、水４７６−及びＩＮ　ＮａＯＨ２６４−を
加え室温で３０分反応させる。減圧下、テトラヒドロフ
ランを除去したのち、残香に水６００　ＴＲ１を加え、
ジクロルメタンで洗浄後、水冷下、ＩＮ　Ｈ（Ｊ　２６
５−を加え、生成する沈澱物を濾取し、水洗後、乾燥し
て、５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−４−ピロン−２
−カルボン酸３４．９ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ ３．７７　　（３Ｈ，ｓ）、　　４．９０　　（２８，
ｓ）、６．９２　　（ＬＨ，ｓ）。

６．９６　　（２Ｈ，ｄ）、　　７．３７　　（２Ｈ，
ｄ）、　　８．３４　　（ＬＨ，５）（ｄ）５−ｐ−メ
トキシベンジルオキシ−４−ピロン−２−カルボン酸３
３．２ｇをピリジン５００−に溶解し、これにヒドロキ
シルアミン塩酸塩４１．７ｇを加え、８０℃で１時間反
応させる。反応液を減圧上少量に濃縮後、残香に水８０
０−を加え、氷冷下、６ＮＨＣｆでｐＨ２とし、生成す
る沈澱を濾取し、水洗後、乾燥し、標記目的物１７．２
５ｇを得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｉ）δ ３．８０　（３Ｈ，ｓ）、　５．２２　（２Ｈ，ｓ）、
　７．００　（２１，ｄ）。

７．４３　（２Ｈ，ｄ）、　７．５９　（１１，ｓ）、
　８．５９　（ＩＨ，ｓ）参考例３ １−シクロプロピル−４−チオピリドン（ａ）ピラン−
４−オン４．５ｇをベンゼン１００−に溶解し、ローソ
ン試薬（２，４−ビス（４−メトキシフェニル）−１，
３−ジチア−２，４−ジホスフエタンー２．４−ジスル
フィド） １０．６ｇを加え８０℃にて３０分攪拌する。冷後、不
溶部を濾去し、濾液を濃縮後、シリカゲルカラムクロマ
ト（２５０ｇ、　トルエン−酢酸エチル＝５　：　１）
に付し、ピラン−４−チオン５．１８ｇ　（９８％）を
得る。

Ｎ？ＩＲＣＣＤＣＩ２　＞　　６ ７．１４　（２）１．ｄ）、　７．４８　（２Ｈ，ｄ）
（ｂ）　　ピラン−４−チオン１．１２ｇをエタノール
２〇−に溶解し、水冷下シクロピロピルアミン１．０５
−を加え、室温で１５分間反応させる。反応終了後、反
応液を濃縮し、残香をシリカゲルカラムクロマト（クロ
ロホルム−メタノール＝２０：１）に付し、標記化合物
を結晶として１．３２ｇ得る。

ＮＩ’ｌＲ（ＣＤｃｊ、　）　　δ ｊ、１７　（２Ｈ，ｍ）、　１．１７　（２Ｈ，ｍ）、
　３．４９　（１Ｂ、ｍ）。

１．２１　（２８，ｄ）、　７．３８　（２Ｈ，ｄ）参
考例４ ■−（２−ヒドロキシエチル）−４−チオピリド参考例
３（ｂ）と同様にして、エタノールアミンを用い、標記
化合物を得た。

ＮＭＲ（ＤｚＯ）　　δ ４．１２　　（２Ｈ，ｍ）、　　４．４２　　（２Ｈ，
■）、　　７．６９　　（２Ｈ，ｄ）。

７．９５　　（２Ｈ，ｄ） 参考例５ ｌ−（２−ジメチルアミノエチル）−４−チオピリドン 参考例３（ｂ）と同様にして、Ｎ、Ｎ−ジメチルエチレ
ンジアミンを用い、標記化合物を得た。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｓ　）　　６ ２．２４　（６Ｈ，ｓ）、　２．６５　（２Ｈ，ｔ）、
　３．９６　（２８，ｔ）。

７．２５　（２Ｈ，ｄ）、　７．４２　（２）１．ｄ）
参考例６ ｌ−（２−７０ロエチル）−４−チオピリドンピラン−
４−千オン１．１２ｇをエタノール２０　Ｗ＃ｌ及びピ
リジン１０−に溶解し、ごれに２−フロロエチルアミン
塩酸塩を２ｇ加え、６０℃で３時間反応させる。反応液
を濃縮後、クロロホルムを加え不溶部を濾去し、濾液を
少量に濃縮しシリカゲルカラムクロマト（クロロホルム
−メタノール＝２０：１）にて精製し、標記化合物８９
０■を得る。

ＮＭＩ？　　（ＣＤｃｌ、　）　　６ ４．１７　　（２ｏ、ｔｔ）、　　、４．７３　　（２
ｎ、ｔｔ）、　　７．１８　　（２ｕ、ｄ）。

７．４２　　（２Ｈ，ｄ） 参考例７ ｌ−（２−スルホエチル）−４−チオピリドンピラン−
４−チオン１．１２ｇをエタノール２０−に溶解し、２
−アミノエタンスルホン酸１．２５ｇ及びＩＮ　Ｍａｉ
ｌ（１０−を加え７０℃で１．５時間反応させる。反応
終了後、エタノールを除去し、ＨＰ−２０カラムクロマ
トにて精製し、標記化合物をナトリウム塩として２．１
ｇを得る。

ＮＭＲ（Ｄｇｏ）　　δ ３．４６　　（２）１．ｔ）、　　　４．５７　　＜２
Ｌｔ）、　　　７．５６　　（２）１．ｄ）。

７．８８　（２Ｈ，ｄ） 参考例８ ｌ−（２−スルファモイルエチル）−４−チオピリドン ビラ：、／−４−チオン１．１２ｇをエタノール１０−
に溶解し、これに、２−スルファモイルエチルアミン２
．４８ｇをエタノール１０−１水５１Ｒ１の混液に溶か
した液を潤油する。室温で１時間反応後、さらに５０〜
６０℃にて、約１．５時間反応させる。反応終了後、反
応液を濃縮乾固し、残渣を塩化メチレンにて洗浄する。

残渣に水３０ｍＺを加え、冷却下、析出する結晶を濾取
し、水洗、エーテル洗後、乾燥して標記化合物４９０■
を得る。

ＮＭＲ（ｄａ−ＤＭＳＯ）　　δ ３．５２（２Ｈ，ｔ）、　４．３５＜２Ｈ，ｔ）。

７．０８（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　７．１４　（２Ｌｄ）
、　７．６３　（２Ｈ，ｄ）。

参考例９ １−力ルボキシメチル−４−チオピリドン（ａ）４−ピ
リドン１４．２５ｇをＤＭＦ　２５０　ｍＺに溶解し、
これにブロム酢酸エチル２５−及び炭酸カリウム３１．
１ｇを加え、６０℃で２．５時間反応させる。反応終了
後、不溶部を濾去し、濾液を濃縮する。残金をシリカゲ
ルカラムクロマト（クロロホルム−メタノール＝ＬＯ：
１〜５：１）にて精製し、１−エトキシカルボニルメチ
ル−４−ピリドン２２．８ｇを得る。これをジメトキシ
エタン４００　ｍｊに溶解し、ローソン試薬３０ｇを加
え、加熱還流下３０分反応させる。反応終了後、反応液
を濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマト（クロロホ
ルム−メタノール＝２０：１）にて精製し、更にジクロ
ルメタン−エーテルにより結晶化し、■−エトキシカル
ボニルメチルー４−チオピリドン　１３．６ｇを得る。

ＮＭＲ（ＣＤ（Ｊｉ　）　　δ １．３２　（３Ｈ，ｔ）、　４．２９　（２Ｈ，ｑ）、
　４．６５　（２Ｈ，ｓ）。

７．１３　（２Ｈ，ｄ）、　７．３７　（２Ｈ，ｄ）（
ｂ）１−エトキシカルボニルメチル−４−チオピリドン
９．６ｇをエタノール１２０−に溶解し、ＩＮ　ＮａＯ
Ｈ６８ｍＺを加え、室温で２０分反応させる。反応終了
後濃縮してエタノールを除去し、水冷下ＩＮ塩酸６８ｍ
１を加え、生成する沈澱を濾取し、乾燥し、標記化合物
５．２３ｇを得る。

ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）δ ４．８６　（２Ｈ，ｓ）、　７．１８　（２Ｈ，ｄ）、
　７．５５　（２Ｈ，ｄ）参考例１０ ■−力ルバモイルメチルー４−チオピリドン１−エトキ
シカルボニルメチル−４−チオピリドン１．５７ｇを水
冷Ｔ１アンモニア水１５−中に加え、１時間反応せる。

反応液を減圧上濃縮乾固し、水を加え、沈澱を濾取し、
水洗後乾燥して標記化合物９８０■を得る。

ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　　δ ４．７０　（２Ｈ，ｓ）、　７．１６　（２８，ｄ）、
　７．４２　（ＩＨ，ｓ）。

７．５０　（２Ｈ，ｄ）、　７．８４　（ＩＨ，ｓ）参
考例１１ ３−ベンゾイルチオピリジン５．３ｇをアセトン３０−
に溶解し、２−ヨードエタノール９．４−を加え、加熱
還流下、１６時間反応させる。反応終了後、反応液を濃
縮し、残渣をエーテルで洗浄後、塩化メチレン−エーテ
ル−２：１混合溶液にて洗浄し残渣を乾燥し、１−ヒド
ロキシエチル−３＝ベンゾイルチオピリジニウムヨード
塩５．３ｇを得る。

このうち２．５８ｇを６ＮＦＩＣ１３５ｙｄニ溶解し、
加熱還流下、１時間反応させる０反応終了後、反応液を
濃縮乾固し、これを水　２θ−に溶解し、ＩＲ−１２０
（Ｈ”、４０　ｍｌ”）カラムクロマトグラフィーにて
精製し、３ＮＨＣ１溶出部より標記目的化合物１．１７
ｇを得る。

ＮＭＲ（０２０）　　δ ４．０３　（２１１，ｔ）、　４．６３　（２Ｈ，ｔ）
、　７．８７　（ｉｌｌ、ｄｄ）。

８．４３　（ＩＨ，ｄ）、　８．５７　（１８，ｄ）、
　８．７９　（］、Ｈ，ｓ）　　」（３）同第３８頁第
１２行と第１３行の間に下記の文を挿入する。

「（方法Ｄ） （ａ）５１）−メトキシベンジルオキシ−１−ヒドロキ
シ−４−ピリドン−２−カルボン酸７．１ｇをテトラヒ
ドロフラン１００−に懸濁し、トリエチルアミン４．４
１ｎｌを加え溶解させる。ついで、−１０〜＝１５℃下
、五塩化リン５．３３ｇを４回に分けて加え、同温で１
時間反応させ、酸クロライド溶液を調整する。

一方、シン−７−Ｃ２−（２−アミノチアゾール−４−
イル）−２−メトキシイミノアセトアミド〕＝３−アセ
トキシメチル−３−セフェム−４−カルボン酸ナトリウ
ム塩１１．９ｇをギ酸２５０　Ｔｎｌ及び水２０　＋Ｊ
に溶解し、水冷下、亜鉛末１１ｇを少量ずつ加える。　
３０分反応後、亜鉛末を濾去し、ギ酸で洗浄後、濾液を
減圧上濃縮する。残渣に水２５０−を加え、水冷下、硫
化水素ガスを１０分間通し、生成する沈澱を濾去する。

濾液を減圧下濃縮後、水を加え２００１ｓ！とし、テト
ラヒドロフラン１００　＋Ｒ１を加え、（６Ｒ，７Ｒ）
　　？　−（（Ｒ５）　Ｚ−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−アミノアセトアミドツー３−アセトキ
シメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸溶液を得る
。

これを水冷下、トリエチルアミンを加え、ｐＨを８〜８
．５に維持しながら、先の酸クロライド溶液を加え、１
時間反応させる。反応終了後、減圧下、テトラヒドロフ
ランを除去し、水冷下、６ＮＨｃｌでｐＨ２とし、生成
する沈澱を濾取し水洗後乾燥して、（６Ｒ，７Ｒ）　　
７−　（（ＲＳ）　２−　（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（５−ｐ−メトキシベンジルオキシ−１
−ヒドロキシ−４−ピリドン−２−カルボキサミド）ア
セトアミドツー３−アセトキシメチル−セフ−３−エム
−４−カルボン酸の粗粉末９．２ｇを得る。

（ｂ）　これをアニソール２２ｒｎｌに懸濁し、水冷下
、トリフロロ酢酸９７〜７を滴加し、室温で３０分反応
後、ジイソプロピルエーテル７００　ＩＩＩｆ中に滴加
する。

生成する沈澱を濾取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄
後、乾燥する。

得られる沈澱を飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液約６
０＋ａｆ４：ン容解し、（ｐＨ７，２〜４　）　ＩＩＰ
−２０カラムクロマトにて精製し、標記目的化合物をナ
トリウム塩として３．３４ｇを得る。本化合物のスペク
トルデークは、方法Ａで得られたものと一致した。」（
４）　　同第４９頁第１０行〔発明の効果〕の前に下記
の文を追加する。

［実施例１４ 一イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシ
レート 〔Ａ〕　１−カルボキシメチル−４−チオピリドンＮＭ
Ｒ（Ｄ＊　Ｏ）　　δ ３．３８　（ｚＨ，ｄ）、　３．４３　（！４Ｈ，ｄ）
、　３．６６　（！４Ｈ，ｄ）。

３．７０　（！／ＧＨ，ｄ）、　４．１５　（！１０１
．ｄ）、　４．１７　（％Ｈ，ｄ）。

４．４０　（ＶｌＨ，ｄ）、４．４３　（％Ｈ，ｄ）、
　５．０６　（２Ｈ，ｓ）。

５．０８　（ｚＨ，ｄ）、　５．１１０４）１．ｄ）、
　５．６２　（ＬＨ，ｓ）。

５．６３　（！４Ｈ，ｄ）、　５．７３　（ｚＨ，ｄ）
、　６．７４　（ｚＨ，ｓ）。

６．７８　（％Ｈ，ｓ）、　７．４０　（ｌ）Ｉ、ｓ）
、　　７．６６　（ＬＨ，ｓ）。

７．８１　（２＋１．ｄ）、　　８．３７　（２１，ｄ
）実施例１５ オメチルーセフ−３−エム−４−カルボキシレー上 〔Ａ〕　３−メルカプト−１−メチルピリジニウムクロ
ライド ＮＭＲ（ＤｔＯ）δ ３．３８　（！４１１．ｄ）、　３．４３　（！／ＧＨ
，ｄ）、　３．６２　（！４Ｈ，ｄ）。

３．６４　（ｚＨ，ｄ）、　３．９６　（ｚＨ，ｄ）、
　３．９９　（各Ｈ，ｄ）。

４．１９　（ＩＨ，ｄ）、　　４．３０　（’へ〇、ｓ
）、　４．３１　（３八〇、ｓ）。

５．０１　（！４Ｈ，ｄ）、　５．０４　（＋ＡＩ、ｄ
）、　５．５１　（！４＋１．ｄ）。

５．５８　（ＶＲＨ，ｓ）、　５．５９　（ＡＨ，ｓ）
、　５．６０　（！１０１．ｄ）。

６．６９　（ｌＨ，ｓ）、　６．７４　（！／ｉＨ，ｓ
）、　７．３３　（ＬＨ，ｓ）。

７．５７　（ｚＨ，ｓ）、　７．５８　（！４Ｈ，ｓ）
、　７．８５　（ＬＨ，ｍ）。

８．３７　（ＬＨ，＋ｍ）、　　８．５７　（ＩＨ，ｄ
）、　　８．８５　（ＩＨ，ｓ）実施例１６ （Ａ）１−　（２−ヒドロキシエチル）−４−チオピリ
ドン ＮＭＲ（（ｈ　Ｏ）　　δ ３．３７　（！４Ｈ，ｄ）、　３．４３　（！／Ｓ、ｄ
）、　３．６３　　（％Ｈ，ｄ）。

３．６８　（！４８．ｄ）、　４．０１　（２Ｈ，ｔ）
、　４．１４　　（！／Ｕ、ｄ）。

４．１７　（！／Ｕ、ｄ）、　４．３７　（！／ＧＨ，
ｄ）、　４．４０　（ｚＨ，ｄ）。

４．５３　（２）１．ｍ）、　　５．０７　（！４Ｈ，
ｄ）、　５．’ｌｌ　（％Ｈ，ｄ）。

５．６０　（ＬＨ，ｓ）、　　５．６１　（〃Ｈ，ｄ）
、　５．７０　（〃Ｈ，ｄ）。

６．７３　（！／ＳＨ，Ｓ）、　６．７７　（！４８．
’ｓ）、　７．２９　（！４Ｈ，ｓ）。

７．３０　（〃Ｈ，ｓ）、　７．５２　（！ＩＩ、ｓ）
、　？、５４　（’４５Ｈ，ｓ）。

７．７９　（２Ｈ，ｍ）、　　　８．４３　（２８，ｍ
）実施例１７ ＣＡ）１−カルバモイルメチル−４−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄｚ　　Ｏ）　　δ ３．４０　　（ｚＨ，ｄ）、　　３．４５　　（！／Ｇ
Ｈ，ｄ）、　　３．６５　　（！４Ｂ、ｄ）。

３．７１　　（％Ｈ，ｄ）、　　４．１７　　（！４Ｈ
，ｄ）、　　４．２２　　（！／ＳＨ，ｄ）。

４．４１　　（ｚＨ，ｄ）、４．４５　　（！ｚｆ、ｄ
）、５．０８　　（’ｚｆ、ｄ）。

５．１１　　（！４Ｈ，ｄ）、　　５．３３　　（２Ｈ
，ｂｒ、ｓ）、　　５．６’ｌ　　（ＩＨ，ｓ）。

５．７１　　（！４Ｑ、ｄ）、　　６．７４　　（！４
Ｈ，ｓ）、　　６．７９　　（％Ｈ，ｓ）。

７．３７　　（ＩＨ，ｓ）、　　７．５９　１’４Ｈ，
ｓ）、　　７．６０　　（ｚＨ，ｓ）。

７．８５　　（２Ｈ，ｍ）、　　８．４０　　（２Ｈ，
ＩＩ＋）実施例１８ （Ａ）１−　（２−ジメチルアミノエチル）−４−チオ
ピリドン ＮＭＲ（Ｄｚ　Ｏ）　δ ２．４７　（３Ｈ，ｓ）、　　２．５０　（３Ｈ，ｓ）
、　　３．２０　（２Ｈ，ｍ）。

３．３７　（！？ＳＨ，ｄ）、　３．４１　（！４Ｈ，
ｄ）、　３．６４　（＋ＡＨ，ｄ）。

３．６８　（％Ｈ，ｄ）、　４．１４　（１８，ｄ）、
　　４．３８　（ＩＨ，ｄ）。

４．６５　（２Ｈ，＋＊）、　　５．０８　（！ｌ、ｄ
）、　５．１２　（！ｌ、ｄ）。

５．６０　（！’ＳＨ，ｄ）、　５．６１　（ＩＨ，ｓ
）、　　５．７１　（ｚＨ，ｄ）。

６．７２　（！１１．ｓ）、　６．７７　（！４Ｈ，ｓ
）、　７．３１　（％Ｈ，ｓ）。

７．３５　（！４Ｈ，ｓ）、　７．５４　（ｚＨ，ｓ）
、　７．５８　（！ｌ（、ｓ）。

７．８２　（２Ｈ，ａ）、　　８．４７　（２Ｈ，ｍ）
実施例１９ キシレート （Ａ）１−シクロプロピル−４−チオピリドンＮＭＲ（
Ｄｚ　　Ｏ）　　δ １．３０　（４Ｈ，ｍ）、　　３．３６　（＋ＡＨ，ｄ
）、　３．４２　（＋Ａｌｌ、ｄ）。

３．６３　（ｚＨ，ｄ）、　３．６７　（！１０１．ｄ
）、　４．１５　（２１（、ｍ）。

４．３８　（！、４Ｈ，ｄ）、　４．４２　（’４１（
、ｄ）、　５．０５　（％ｌ（、ｄ）。

５．０９　（Ｖ２Ｌｄ）、　５．５７　（ＩＨ，ｓ）、
　　５．５８　（ＡＨ，ｄ）。

５．６８　（！／！、ｄ）、　６．７３　（ｚｌＩ、ｓ
）、　６．７７　（ｚＨ，ｓ）。

７．３７　（！４１１．ｓ）、　７．３８　（ｚＨ，ｓ
）、　７．５９　（！４Ｈ，ｓ）。

７．６０　（Ｖｌｌ（、ｓ）、　７．７６　（２Ｈ，ｍ
＞、　　８．５２　（２Ｈ，ｄ）実施例２０ （Ａ）１−（２−フロロエチル）　−４−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄ、　Ｏ）　　δ ３．３７　（！４Ｈ，ｄ）、　３．４３　（ｚＨ，ｄ）
、　３．６５　（ｚＨ，ｄ）。

３．６８　　（Ｖ２Ｏ，ｄ）、　　４．１３　　（！４
）１．ｄ）、　　４．１７　　（Ｖ２Ｏ，ｄ）。

４．４２　　（’／Ｓｌｌ、ｄ）、　　４．４５　　（
Ｖ２１＋、ｄ）、　　４．７　〜４．９５（４Ｈ，ｍ）
。

５．０５　　（％Ｈ，ｄ）、　　５．１０　　（％Ｈ，
ｄ）、　　５．５７　　（ＩＩＩ、ｓ）。

５．５８　　（Ｖ２Ｏ，ｄ）、　　５．６８　　（！４
Ｈ，ｄ）、　　６．７３　　（％ｌＩ、ｓ）。

６．７８　（’ｚＵ、ｓ）、　７．３８　（ＩＨ，ｓ）
、　　７．６２　（ｌＨ，ｓ）。

７．８７　　（２Ｈ，ｍ）、　　８．４８　　（２Ｈ，
ｄ）実施例２１ （Ａ）１−（２−ヒドロキシエチル）−３−メルカプト
ピリジニウム　クロライド ＮＭＲ（Ｄｚ　Ｏ）　δ ３．４０　（％Ｈ，ｄ）、　３．４７　（ＶｚＨ，ｄ）
、　３．７０　（ｚＨ，ｄ）。

３．７１　（％Ｈ，ｄ）、　４．０３　（２Ｈ，ｍ）、
　　４．１０　（２）１．ＡＢｑ）。

４．６５　（２Ｈ，閑）、　　５．０４　（！／ｄｌ、
ｄ）、　５．０７　（！、４ｔｌ、ｄ）。

５．５０　（ｌＨ，ｄ）、　５．５８　（ＬＨ，ｓ）、
　　５．６１　（！／ｌ、ｄ）。

６．７１　　（！ｚＵ、ｓ）、　　６．７６　　（Ｖｚ
Ｈ，ｓ＞、　　７．３７　　（！４１１．ｓ）。

７．３８　　（ｌＡＨ，ｓ）、　　７．６０　　（１８
，ｓ）、　　７．９４　　（ＬＨ，ｍ）。

８．５０　　（ＩＨ，ｍ）、　　８．６８　　（ＩＨ，
ｍ）、　　８．９９　　（ＩＨ，ｂｒ、ｓ）実施例２２ （Ａ）１−（２−スルホエチル）−４−チオピリドン ＮＭＲ（Ｄｚ　Ｏ）　　δ ３．３６　（！４８．ｄ）、　３．４２　（’／Ｕ、ｄ
）、　３．５４　（２Ｈ，ｔ）。

３．６４　（！４１１．ｄ）、　３．６８　（Ｖ２Ｏ，
ｄ）、　４．１３　（！４Ｈ，ｄ）。

４．１５　（ｚＨ，ｄ）、　４．３７　（！ｚＨＩ、ｄ
）、　４．４１　（％ｌｌ、ｄ）。

４．８２　（２Ｈ，ｍ）、　　５．０７　（！１０１．
ｄ）、　５．１０　（！／ｆ、ｄ）。

５．５８　（％Ｈ，ｓ）、　５．５９　（Ｗｌｌ、ｓ）
、　５．６１　（Ｖ２Ｏ，ｄ）。

５．７０　（Ｖ２Ｏ，ｄ）、　６．７３　（％Ｈ，ｓ）
、　６．７７　（Ｖ２Ｏ，ｓ）。

７．３８　（％ｔｌ、ｓ）、　７．３９　（％ＩＩ、ｓ
）、　７．６２　（Ｖ２Ｏ，ｓ）。

７．６３　　（ｚＨ，ｓ）、　　７．７８　　（ＩＨ，
ｄ）、　　７．８０　　（ＩＨ，ｄ）。

８．４９　　（Ｉｌｌ、ｄ）、　　８．５１　　（ＩＨ
，ｄ）。

実施例２３ （Ａ）１−　（２−スルファモイルエチル）−４−チオ
ピリドン Ｎ台Ｒ（Ｄ２０）　　δ ３．３５　（＋ＡＬｄ）、　３．３９　（＋ＡＨ，ｄ）
、　３．６０　（ｚＨ，ｄ）。

３．６７　（！／Ｓ１１．ｄ）、　３．９３　（２Ｈ，
Ｌ）、　　４．１７　（Ｖ２Ｏ，ｄ）。

４．１８　（ｚＨ，ｄ）、　４．３４　（！／Ｕ、ｄ）
、　４．３８　（ｚＨ，ｄ）。

４．９２　（２Ｈ，ｂｒ、ｓ）、　５．０６　（！／Ｈ
１，ｄ）、　５．０９　（％Ｈ，ｄ）。

５．５９　（！ｌ（、ｓ）、　５．５９　（！４１（、
ｓ）、　５．６０　（！／Ｕ、ｄ）。

５．６９　（ｚＨ，ｄ）、　６．７１　（ＭＨ，ｓ）、
　６．７５　（＋ＡＨ，ｓ）。

７．３５　（ｚＨ，ｓ）、　７．３６　（ｚＨ，ｓ）、
　７．５９　（Ｖ２）１．ｓ）。

７．６０　（！４１（、ｓ）、　７．８０　（ＩＨ，ｄ
）、　　７．８１　（ＩＨ，ｄ）。

８．５］、　　（２＋１．ｄ） 実施例２４ 二重 （ａ）　　（Ｒ５）　　２−　（２〜トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−（ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）酢酸１．０３ｇをＤＭＦ　ＩＯｄに溶解し、こ
れに、１−ヒドロキシヘンシトリアゾール２７０■及び
Ｎ。

Ｎｏ−ジシクロへキシルカルボジイミド４１２■を加え
、室温で１時間反応させる。

これに、７−アミノ−３−クロルメチル−セフ−３−エ
ム−４−カルボン酸ベンズヒドリルエステル７４０■を
含むＤＭＰｌ容液１０−を加え、室温で５時間反応させ
る。反応終了後、不溶部を濾去し、濾液に酢酸エチル１
２０−を加え、粉炭酸水素ナトリウム水、希塩酸水及び
飽和食塩水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、
減圧上濃縮乾固する。

残渣をシリカゲルカラムクロマト（ヘンゼン：酢酸エチ
ル＝８：１）にて精製し、（６Ｒ，７Ｒ）　７−（（Ｒ
Ｓ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）アセトアミドツー３
−クロルメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ベン
ズヒドリルエステル１．３　ｇを得る。

（ｂ）　　このうち、１．０５ｇをテトラヒドロフラン
１５ｒｎｌに溶解し、１−メチルチオピリドン１８０■
を加え、室温で５時間反応させる。反応終了後、反応液
を濃縮し、残渣に酢酸エチル２０−を加え、生成する沈
澱を濾取し、酢酸エチルで洗浄後濾取して、（６Ｒ，７
Ｒ）　　７−　（（Ｒｓ）　−２−（２−）クチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）アセトアミド）−３−（１−メチルピリジ
ニウム−４−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−
カルポル酸ベンズヒドリルエステル１ｇを得る。

（Ｃ）　　このうち、９８０■をアニソール３．３艷に
懸濁し、水冷下、トリフロロ酸＃１５ｍ／を加え、室温
で３０分反応させる。反応終了後、反応液をジイソプロ
ピルエーテル１００　、ｎＩ中に潤油し、生成する沈澱
を濾取し、乾燥して、（６Ｒ，７Ｒ）　　７−　　（（
ＲＳ＞−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−アセトアミド）−３−ｌ（＋−メチルピリジニウム−
４−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カルボキ
ソレー１−トリフロロ酢酸塩７２０噌を得る。

ＮＭＲ（Ｄ、　Ｏ）　δ ３．４９　（＋ＡＨ，ｄ）、　３．５６　（％ｌｌ、ｄ
）、　３．７５　（！４ｔｌ、ｄ）。

３．７７　（＋ＡＨ，ｄ）、　１．２２　（３Ｈ，ｓ）
、　　４．３〜４．５（２Ｈ，ｍ）５．１６　（’ＡＨ
，ｄ）、　５．１８　（！４１＋、ｄ）、　５．３２　
（！４ｔｌ、ｓ）。

５．３３　（！１１．ｓ）、　５．６５　（％Ｈ，ｄ）
、　５．７７　（！／Ｕ、ｄ）。

７．１２　（ＩＨ，ｓ）、　　７．８１　（２Ｈ，ｍ）
、　　８．４３　（２Ｂ、ｄ）（ｄ）５−１）−メトキ
ンヘンシルオキシ−１−ヒドロキシ−４−ピリドン−２
−カルボン酸３８０　ｎｖをテトラヒドロフラン６ｍｌ
に懸濁し、トリエチルアミン０．２４−を加えて溶解す
る。これに、−１０〜＝１５℃下、五塩化リン２２０■
を加え、同温で、１時間反応させ酸クロライドン容ン＆
を９周製する。

（ｃ）で得られた（６１？、７１？）　　７−　［（Ｒ
３）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
アミノ−アセトアミド）−３−（１−メチルピリジニウ
ム−４−イル）チオメチル−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートトリフロロ酢酸塩６７０■をテトラヒドロ
フラン３ｍｆ及び水９−に溶解し、水冷下、トリエチル
アミンでｐＨを８〜８．５に維持しながら、先の酸クロ
ライド溶液を加える。反応終了後、反応液を減圧上濃縮
して、テトラヒドロフランを除去し、これに、水冷下６
ＮＨｆＪを加えてｐｌ＋２とし、生成する沈澱を濾取す
る。水洗後、乾燥して、（６Ｒ，７Ｒ）　？　−（（Ｒ
５）　−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（５−ｐ−メトキシヘンシルオキシ−１−ヒドロキシ
−４−ピリドン−２−カルボキサミド）−３−（１−メ
チルピリジニウム−４−イル）チオメチル−セフ−３−
エム−４−カルボキシレートの粗粉末５５０■を得る。

（ｅ）これをアニソール１，５−にＱＱし、水冷下、ト
リフロロ酢酸６ｍｌを加え、室温で３０分反応させる。

反応終了後、ジイソプロピルエーテル６０．７中に反応
液を加え、生成する沈澱を濾取し、乾燥する。

これを少量の水に懸濁し、飽和炭酸水素ナトリウム水７
容液をカロえン容解（ｐＨ７〜７．２）Ｌ、ＨＰ　−２
０カラムクロマト（５％アセトン水溶離）にて精製し、
標記目的化合物２４０■を得る。

本化合物のスペクトルデータは実施例４のそれと一致し
た。」 手続補正書 昭和６０年１１月　１日 替庁長官宇賀道部　殿 ■、　羽生の耘 新規セファ０スポリン誘導体及び抗菌剤３、補正をする
者 朋牛との関係　　特許出願人 住所 氏名（６０９）明治製菓株式会社 ４、代理人 明細書 ６、補正の内容 ｆｉ＋　　明細書第２７頁第１行から第２行「トリチル
アミンＪを「トリエチルアミン」に補正する。

（２）　　同第２７頁第３行ｒＮ、Ｎ−ジメチルアミン
」をｒＮ、Ｎ−ジメチルアニリン」に補正する。

（３）　　同第３６頁第１０行ｒ７．６０　（！４Ｈ，
ｓ）Ｊをｒ５．６０（％Ｈ，ｓ）Ｊに補正する。

（４）　　同第３６頁第１１行１”７．６２　（！／！
、ｓ）Ｊをｒ５．６２（！４Ｌｓ）Ｊに補正する。

（５）　　同第４０頁第１行ｒ　５．１３　（’Ａ　Ｉ
＋、　ｓ）　Ｊをｒ５．Ｉ３（！４Ｈ，ｄ）Ｊに補正す
る。

（６）　　同第４１頁第６行ｒ８．２２　（ｌｕ、ｄ）
　Ｊをｒ８．ｌ２（Ｉｌｌ、ｄ）に補正する。

（７）　　同第４１頁下から１行ｒ６．７３　（！／Ｈ
（、ｄ）Ｊをｒ５．１３　（’ＡＨ，ｄ）Ｊに補正する
。

（８）　　同第４１頁下から１行ｒ６．７６　（！ｚｌ
＋、ｄ）Ｊをｒ６．７６　（！４Ｈ，ｓ）　Ｊに補正す
る。

（９）　　同第４９頁第１０行〔発明の効果〕の前に下
記の文を追加する。

「実施例１３ 実施例２において、ｌ−メチルーンクロペンタノ　（ｂ
）−４−チオピリドンにかえて、■−力ルポキシメチル
ーシクロペンタノ　〔ｂ〕　４−チオピリドンを用いる
他は同様に処理することにより標記化合物を得る。

ＮＭＲ（Ｄｚ　Ｏ）　δ ２．３０　（２Ｈ，ｍ）、　２．９８　（２Ｈ，ｍ）、
　３．１７　（２Ｈ，ｍ）。

３．５３　（Ｖ２Ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）、３．５８　（％　
Ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）。

４．３０　　（ｌＡｘ２ＪＩ、ＡＢｑ）、４．３２　１
　ｘ２Ｈ，ＡＢｑ）。

４．９４　　（２Ｌｓ）、　　５．０６（！／Ｈ１，ｄ
）、　　５．１０　　（！４１１．ｄ）。

５．６０　　（Ｅ、ｓ）、　　５．６１（％ｌＩ、ｄ）
、　　５．７１　　（ｚＨ，ｄ）。

６．７５　　（％Ｌｓ）、　　６．７９　　（％Ｈ，ｓ
）、　　７．４０　　（ｌＡＨ，ｓ）。

７．４１　　（Ｖ２Ｈ，ｓ）、　　７．６０　　（１）
１．ｍ）、　　７．６５（％Ｈ，ｓ）。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ａは炭素数２〜５のアルカノイルオキシ基、カルバ
   モイルオキシ基、アジド基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは０又は３〜５の整数、Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一又は
   異なってもよい水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５
   の低級アルキル基でハロゲン原子を含有してもよい）で
   示されるピリジルチオ並びに置換ピリジルチオ基、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ｎ及びＲ＾１、Ｒ＾２は前記の意味、Ｒ＾３は炭素数
   １〜５の直鎖又は分枝のアルキル基、ハロゲン置換アル
   キル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、
   アルケニル基、酸素原子、又は、−（ＣＨ＿２）ｍＢ（
   ｍは０〜３の整数、Ｂは水酸基、アルコキシ基、アミノ
   基、アルキル置換アミノ基、カルボキシル基、カルバモ
   イル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、シアノ基
   、チオール基、アルキルチオ基、メタンスルホニルアミ
   ノカルボニル基、又はアセタミドスルホニル基を示す）
   で表される基を示す〕で示されるピリジニウムチオ並び
   に置換ピリジニウムチオ基、乃至は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは０又は３〜５の整数Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一又は異
   なってもよい水素原子、炭素数１〜５の直鎖又は分枝の
   アルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、スルホ
   ン酸基、スルホン酸アミド基、炭素数１〜５の直鎖又は
   分枝のアルキルチオ基、ハロゲン置換アルキルチオ基、
   シクロアルカノチオ基、シクロアルカノメチルチオ基、
   カルボキシアルキルチオ基、カルバモイルアルキルチオ
   基、アルコキシアルキルチオ基、アルキル置換アミノア
   ルキルチオ基を示す。）で表されるピリジニウム並びに
   置換ピリジニウム基を示す。 を有する新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許
   容される塩。 ２、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ａは炭素数２〜５のアルカノイルオキシ基、カルバ
   モイルオキシ基、アジド基、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは０又は３〜５の整数Ｒ＾１、Ｒ＾２は同一又は異
   なってもよい水素原子、ハロゲン原子、炭素数１〜５の
   低級アルキル基でハロゲン原子を含有してもよい）で示
   されるピリジルチオ並びに置換ピリジルチオ基、 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔ｎ及びＲ＾１、Ｒ＾２は前記の意味、Ｒ＾３は炭素数
   １〜５の直鎖又は分枝のアルキル基、ハロゲン置換アル
   キル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、
   アルケニル基、酸素原子、又は、−（ＣＨ＿２）ｍＢ（
   ｍは０〜３の整数、Ｂは水酸基、アルコキシ基、アミノ
   基、アルキル置換アミノ基、カルボキシル基、カルバモ
   イル基、スルホン酸基、スルホン酸アミド基、シアノ基
   、チオール基、アルキルチオ基、メタンスルホニルアミ
   ノカルボニル基、又はアセタミドスルホニル基を示す）
   で表される基を示す〕で示されるピリジニウムチオ並び
   に置換ピリジニウムチオ基、乃至は式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （ｎは０又は３〜５の整数、Ｒ＾４、Ｒ＾５は同一又は
   異なってもよい水素原子、炭素数１〜５の直鎖又は分枝
   のアルキル基、カルボキシル基、カルバモイル基、スル
   ホン酸基、スルホン酸アミド基、炭素数１〜５の直鎖又
   は分枝のアルキルチオ基、ハロゲン置換アルキルチオ基
   、シクロアルカノチオ基、シクロアルカノメチルチオ基
   、カルボキシアルキルチオ基、カルバモイルアルキルチ
   オ基、アルコキシアルキルチオ基、アルキル置換アミノ
   アルキルチオ基を示す）で表されるピリジニウム並びに
   、置換ピリジニウム基を示す を有する新規セファロスポリン化合物及びその薬理上許
   容される塩を有効成分とする抗菌剤。