JPS625143B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

この発明は１−（ナフチル−エチル）イミダゾ
ール誘導体に関する。さらに詳しくは、本発明は
次式（） （上式に於いてＺはエステル化せるヒドロキシメ
チレンまたはケタール、チオケタールもしくはヘ
ミチオケタールで保護されたカルボニルである） で表わされる化合物及びその医薬的に許容されう
る酸付加塩に関する。 本明細書及び特許請求の範囲に於いて使用する
用語は特に断わらない限り、次の定義に従う。
「エステル化せるヒドロキシメチレン」とは、１
乃至８個の炭素原子を有するアルカン酸または安
息香酸でエステル化せるヒドロキシメチレン基を
指す。代表的なアルカン酸には蟻酸、酢酸、プロ
ピオン酸、酪酸、イソ酪酸、草酸、イソ草
酸、カプロン酸及びオクタン酸がある。「ケター
ルで保護せるカルボニル」とは、(i)１乃至４個の
炭素原子を有する一価直鎖アルカノールから導か
れる非環式ケタール、たとえば、ジメチル、ジエ
チル、ジ（ｎ−プロピル）及びジ（ｎ−ブチル）
ケタールとして保護されたカルボニル基及び(ii)２
または３個の炭素原子を有する二価アルコール
（１または２以上のメチル基で置換されていても
よい）から導びかれる環式ケタール、たとえば、
エチレンジオキシ、１・３−プロピレンジオキ
シ、１・２−プロピレンジオキシ、２・２−ジメ
チル−１・３−プロピレンジオキシ、１−メチル
−２・３−ブチレンジオキシケタールとして保護
されたカルボニル基を指す。「チオケタールで保
護されたカルボニル」とは、(i)１乃至４個の炭素
原子を有する直鎖もしくは分岐鎖アルキルチオー
ルから導かれる非環式チオケタール、たとえば、
ビス（メチルチオ）、ビス（エチルチオ）、ビス
（ｎ−プロピルチオ）、ビス（イソプロピルチオ）
及びビス（ベンジルチオ）ケタールとして保護さ
れたカルボニル基及び(ii)２または３個の炭素原子
を有するアルキレンジチオール（１または２以上
のメチル基で置換されていてもよい）から導びか
れる環式チオケタール、たとえば、エチレンジチ
オ、１・３−プロピレンジチオ及び２・２−ジメ
チル−１・３−プロピレンチオケタールとして保
護されたカルボニル基を指す。「ヘミチオケター
ルで保護されたカルボニル」とは、２−メルカプ
トエタノールまたは３−メルカプト−１−プロパ
ノールから導かれる環式ヘミチオケタールとして
保護されたカルボニル基を意味する。「医薬的に
許容されうる酸付加塩」とは、式（）で表わさ
れる遊離塩基の塩であつて、所望の薬理学的活性
を持つと共に、生物学的にもその他の点からも好
しからざるものでない塩を指す。かかる塩は無機
酸てとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、も
しくは燐酸から形成してもよいし、または有機
酸、たとえば、酢酸、プロピオン酸、グリコール
酸、ピルビン酸、シユウ酸、マロン酸、コハク
酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、
クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸などから形成してもよい。 式（）で表わされる化合物のうちＺがエステ
ル化せるヒドロキシメチレンまたはヘミチオケタ
ールで保護されたカルボニルであるものはカイラ
ル（chiral）中心を持つ。それ故、これらの化合
物は光学的に活性な形態かまたはラセミ混合物と
して調製することができる。特に断わらない限
り、本明細書に記載する化合物はすべてラセミ形
態である。しかしながな、本発明の範囲はラセミ
形態に限定されるものではなく、それぞれの化合
物の光学的異性体を包含するものである。 所望ならば、式（）で表わされる化合物のう
ちＺがエステル化せるヒドロキシメチレンまたは
ヘミチオケタールで保護されたカルボニルである
化合物はそれ自体知られた分割手段によつて、た
とえば、式（）で表わされる化合物のうちＺが
エステル化せるヒドロキシメチレンまたはヘミチ
オケタールで保護されたカルボニルであるものの
ラセミ体を光学的活性酸と反応させることにより
生成するジアステレオマー塩を分離（たとえば、
分別結晶化）することにより光学的に活性な形態
で調製することができる。かかる光学的活性酸の
例としてはしようのう−10−スルホン酸、α−ブ
ロムしようのう−π−スルホン酸、しようのう
酸、メントキシ酢酸、酒石酸、リンゴ酸、ジアセ
チル酒石酸、ピロリドン−５−カルボン酸等があ
る。分離せる純ジアステレオマー塩またはエステ
ルは次いで標準的手段により割裂して所望化合物
のそれぞれの光学的異性体とする。 式（）で表わされる化合物は広範囲の中枢神
経系活性、たとえば、鎮痙活性（最大電撃シヨツ
ク発作試験により示す）、無食慾誘発活性、抗抑
うつ活性及び筋弛緩活性、並びにその他のタイプ
の活性、たとえば胃腺分秘の抑制及び抗高血圧活
性を示す。 本発明は、その一面に於いて、式（）で表わ
される化合物またはその医薬的に許容されうる酸
付加塩の治療的有効量を投与することからなる哺
乳動物の痙攣を治療及び／または予防する方法を
提供する。本発明は他の一面に於いて、式（）
で表わされる化合物またはその医薬的に許容され
うる酸付加塩を含み、これに医薬的に許容されう
る非毒性担体を配合してなる、哺乳動物の痙攣の
治療及び／または予防に有用な医薬組成物を提供
する。この利用目的に対しては式（）で表わさ
れる化合物のうちＺがケタールで保護されたカル
ボニルであるものは特に好ましい。 本発明はさらに他の一面に於いて、式（）で
表わされる化合物またはその医薬的に許容されう
る酸付加塩の治療的有効量を投与することからな
る哺乳動物の胃腺分秘を抑制する方法を提供す
る。さらに他の一面に於いて、式（）で表わさ
れる化合物またはその医薬的に許容されうる酸付
加塩を含み、これに医薬的に許容されうる非毒性
担体を配合してなる、哺乳動物の胃腺分秘の抑制
に有用な医薬組成物を提供する。この利用目的に
対して、式（）で表わされる化合物のうちＺが
チオケタールで保護されたカルボニルであるもの
は特に好ましい。 上述の治療及び／または予防方法の実施に於い
て、治療的有効量の式（）で表わされる化合物
またはそれを含む医薬組成物は、単一でまたは本
発明の他の化合物もしくは他の医薬成分と組み合
わせて通常の許容されうる知られた方法で投与す
る。これらの化合物または組成物は経口的または
非経口的（すなわち筋肉内、皮下及び静脈内）に
投与することができ、または後に、より詳細に説
明するように、錠剤、溶液、懸濁液など固体また
は液体のいずれの形態で投与することもできる。
経口投与が好ましい。 投与は、一定単位置を継続的に与える形態でも
よいし、必要な任意量を１度に投与してもよい。
上述の方法は症状の緩解が特に必要な時、すなわ
ち治療学的に、または連続または予防的処置とし
て行うことができる。 上記及び症状の軽重、患者の年令等（これらの
要因は当業者によつて行われる通常試験に基づき
決定される）に応じ、有効投与量は広範囲に変え
ることができる。一般に、抗痙攣剤として有効な
治療的有効量は１日当たり体重１Kgにつき約0.1
乃至300mg、好ましくは約１乃至100mgである。す
なわち、平均的成人患者１人に対する１日当たり
の好ましい治療的有効量は約70mg乃至約７ｇであ
る。胃腺分秘抑制を目的とする治療的有効量は１
日当たり体重１Kgにつき約0.1乃至約300mg、好ま
しくは約0.25乃至約100mgである。換言すれば、
平均的成人患者１人に対する１日当たりの好まし
い治療的有効量は約18mg乃至７ｇである。 本発明に係る医薬組成物の調製に有用な医薬担
体は固体または液体のいずれであつてもよく、従
つて、組成物は錠剤、丸剤、カプセル剤、粉末
剤、有効成分持続的解放剤、溶液、懸濁液、エリ
キシル剤等の形態をとることができる。担体は石
油、動物性油、植物性油、合成油（ピーナツツ
油、大豆油、鉱物油、ゴマ油等）を含む種々の油
から選ばれる。水、塩水、水性ブドウ糖およびグ
リコールは液体担体、特に注射液として好まし
い。適当な医薬賦形剤としては、澱粉、繊維素、
タルク、ブドウ糖、乳糖、蔗糖、ゼラチン、麦
芽、米、小麦、白亜、シリカゲル、ステアリン酸
マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、グリセ
ロールモノステアレート、塩化ナトリウム、乾燥
スキムミルク、グリセロール、プロピレングリコ
ール、水、エタノール等が挙げられる。適当な医
薬担体及びその調剤は、E.W.Martin著
“Remington′s Pharmaceutical Sciences”に記
載されている。かかる組成物は、患者に好ましい
投与をする為に適切な量の担体と共に治療的有効
量の活性化合物を含む。 本発明に係る化合物は周知の方法に従つて調製
することができる。たとえば、式 で表わされる中間体はゴデフロイ等の米国特許
3717655に記載されるのと類似の方法で調製でき
る。この方法はハロメチルナフチルケトンとイミ
ダゾールとを不活性有機溶剤中で反応させること
からなる。出発物質であるハロメチルナフチルケ
トンは知られた化合物であり、また、知られた手
段、たとえば臭化第二銅を用いて対応するメチル
ナフチルケトンをハロゲン化することにより調製
できる。上述の方法によるケトン中間体の調製は
不活性有機溶剤、たとえばジメチルホルムアミド
中温度約−10℃乃至＋40℃において行えばよい。 式 で表わされる中間体は、標準的条件下にたとえば
テトラヒドロ硼酸ナトリウムの非中性（protic）
溶剤（たとえばメタノール）を用いて温度約−20
℃乃至＋20℃に於いて対応するケトンまたはその
酸付加塩を還元することにより調製できる。 式（）で表わされる化合物のうちＺがエステ
ル化せるヒドロキシメチレンであるものは、塩
基、好ましくはピリジンまたはトリエチルアミン
のような第三級アミンの存在下温度約０℃乃至＋
40℃に於いてピリジン、テトラヒドロフラン、ジ
クロロメタン、クロロホルムなどのような溶剤中
で対応するアルコール中間体と所望する酸ハライ
ドもしくは酸無水物とを反応させることによつて
通常のエステル化条件のもとに調製することがで
きる。 式（）で表わされる化合物のうちＺがケター
ルで保護されたカルボニルである化合物のあるも
のは、強酸、たとえばｐ−トルエンスルホン酸の
ようなスルホン酸または三弗化硼素のようなルイ
ス酸の存在下に対応するケトン中間体を所望の二
価アルコールと反応させることにより調製でき
る。水は、溶剤、たとえばベンゼンまたはトルエ
ンのような芳香族炭化水素との共沸混合物とし
て、共沸除去を達成するに十分な温度、たとえば
約75℃乃至約150℃に加熱することにより除去す
ることが望ましい。 式（）で表わされる化合物のうちＺがチオケ
タールで保護されたカルボニルであるものは、所
望により塩酸のような鉱酸、メタンスルホン酸の
ような有機スルホン酸または三弗化硼素または塩
化亜鉛のようなルイス酸の存在下に温度約０℃乃
至＋100℃、好ましくは約０℃乃至25℃において
対応するケトン中間体またはその酸付加塩と所望
するチオールまはたジチオールとを反応させるこ
とにより調製できる。 式（）で表わされる化合物のうちＺがヘミチ
オケタールで保護されたカルボニルであるもの
は、上記ケタール生成について説明したのと同様
な条件下に対応するケトン中間体と所望するメル
カプトアルカノールとを反応させることにより調
製できる。 式（）で表わされる化合物のうちＺがケター
ルで保護されたカルボニルであるものは次の反応
順序に従つて調製することができる。 上記式においてＸはハロゲン（特に塩素または
臭素）である。上述の反応は対応するフエニル化
合物について米国特許3793453及び3575999に記載
されるのと同様である。この反応に於いて、ナフ
チルメチルケトンは最初にハロゲン化してナフチ
ルハロメチルケトンとし、次いでケタール化して
もよいし、またこれら２つの工程を同時に行つて
もよい。ケタール化して環式ケタールを生成する
反応は実質的に上述のように行うことができる。
ケタール化して非環式ケタールを生成する反応
は、酸またはルイス酸、たとえば三弗化硼素、ｐ
−トルエンスルホン酸、過塩素酸、発煙硫酸等の
存在下にオルトエステル（たとえばオルト蟻酸メ
チルまたはオルト蟻酸エチル）を用いて行うこと
ができる。次いで、ハロケタール（）はジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはテ
トラヒドロフランのような極性中性溶媒中で温度
約20℃乃至130℃においてイミダゾールのアルカ
リ金属塩（たとえばナトリウム塩）と反応させる
ことにより（）に転換される。 Ｚの先駆物質がヒドロキシメチレンである中間
体は次の反応順序に従つて調製できる。 上記反応式に於いて、エポキシド（）または
ハロヒドリン（）は、ジメチルホルムアミド、
ジメチルスルホキシドもしくはテトラヒドロフラ
ンのような極性中性溶媒中温度約０℃乃至100℃
に於いてイミダゾール及び／またはそのアルカリ
金属塩（好ましくはナトリウム塩）で処理する。
エポキシドを処理するにはイミダゾール塩0.05−
１モルの存在下にイミダゾール１モルが必要であ
る。ハロヒドリンを処理するには１モルを若干越
えるイミダゾール塩が必要である。というのは、
ハロヒドリンが最初にエポキシドに変換されるか
らである。 式（）で表わされる目的化合物は遊離塩基と
して分離できるが、しかし、遊離塩基の形態で得
られる化合物の多くは油状及びゴム状及び／また
は非水容性であるため、かかる化合物は酸付加塩
として分離する方がしばしば好ましい。酸付加塩
は常法に従つて、すなわち、適当な無機または有
機酸、たとえば前述の医薬的に許容されうる酸の
１つと遊離塩基とを反応させることにより調製さ
れる。所望ならば、酸付加塩は炭酸カリウムもし
くはナトリウムまたは水酸化カリウムもしくはナ
トリウムのような塩基で処理することにより、容
易に遊離塩基に変換することができる。 本発明は、他の一面に於いて、次式（）で表
わされる遊離塩基化合物またはその医薬的に許容
されうる非毒性酸付加塩の調製方法に関する。 上式に於いて、Ｚはエステル化せるヒドロキシ
メチレンまたはケタール、ヘミチオケタールもし
くはチオケタールで保護せるカルボニルである。
この方法は次の工程を含んでなる。 (a) 次式 で表わされる化合物をエステル化することによ
つて、Ｚがエステル化せるヒドロキシメチレン
である式（）で表わされる化合物を調製、ま
たは (b) 式 で表わされる化合物をケタール化することによ
つて、Ｚがケタールで保護されたカルボニルで
ある式（）で表わされる化合物の調製、また
は、 (c) 式 で表わされる化合物のヘミチオケタール化によ
つて、Ｚがヘミチオケタールで保護されたカル
ボニルである式（）で表わされる化合物の調
製、または (d) 式 で表わされる化合物のチオケタール化によつ
て、Ｚがチオケタールで保護されたカルボニル
である（）で表わされる化合物の調製、また
は (e) 式 （式中Ｘはハロゲンである）で表わされる化合
物とイミダゾールのアルカリ金属塩とを反応さ
せることによつて、Ｚがケタールで保護された
カルボニルである式（）で表わされる化合物
の調製、並びに (f) 所望により、遊離塩基を対応する酸付加塩に
変換、または (g) 所望により、酸付加塩を対応する遊離塩基に
変換。 以下、本発明の理解及び実施を一層明瞭ならし
める為に具体例について説明する。しかしなが
ら、これは本発明の範囲を限定するものではな
く、単に本発明を説明するものであることを理解
されたい。 調製例 １ イミダゾール35ｇとジメチルホルムアミド25ml
から成る氷冷スラリーを撹拌しつつ、この中にブ
ロモメチル・２−ナフチル・ケトン24.9ｇを加え
た。混合物を０℃に於いて２時間撹拌し、次いで
室温まで昇温して一夜撹拌を続けた。この溶液を
水中に注ぎ、得られた粘性固体を別し、水洗
し、ベンゼンに溶解した。得られたベンゼン溶液
を乾燥（共沸）して１−（２−メフトイルメチ
ル）イミダゾールを得、析出が完了するまでエー
テル塩化水素を加えてこの化合物を塩酸付加塩に
変換した。この塩に酢酸エチルを加えて結晶化
し、得られた固体をメタノール／アセトンから再
結晶して、１−（２−メフトイルメチル）イミダ
ゾール塩酸塩の無色針状結晶を得た。m.p.226−
228.5℃（分解）。 調製例 ２ 上記１−（２−ナフトイルメチル）イミダゾー
ル塩酸塩9.4ｇを０−５℃に於いてメタノール200
mlに溶解せる溶液を撹拌しながら、これに過剰量
のテトラヒドロホウ酸ナトリウムを加えた。０℃
に於いて30分間撹拌した後、反応混合物を蒸発乾
涸した。得られた残留物を水200mlで処理し、結
晶生成物を別し、水洗し、酢酸エチルから再結
晶して、１−〔２−ヒドロキシ−２−（２−ナフチ
ル）エチル〕イミダゾールのくすんだ白色の葉状
結晶を得た。m.p.156−160.5℃（わずかに分
解）。 調製例 ３ メチル・１−ナフチル・ケトン10.1ｇのクロロ
ホルム／酢酸エチル１：１混合溶剤50ml溶解液を
臭化銅（）26.5ｇで処理した。得られた反応混
合物を激しく撹拌しながら、臭化水素が発生しな
くなるまで加熱還流した。反応が完了した時、溶
剤を除去し、エーテルを加え、臭化銅（）を
過除去した。液を減圧下に蒸発して、粗ブロモ
メチル・１−ナフチル・ケトンを得た。 次いで、得られたブロモエチル・１−ナフチ
ル・ケトンを調製例１と同様な手法に依り処理し
て１−（１−ナフトイルメチル）イミダゾールを
生成せしめ、ベンゼンから２回再結晶して無色フ
レーク（m.p.113.5−117℃）を得た。 調製例 ４ 上記１−（１−ナフトイルメチル）イミダゾー
ル7.0ｇを０−５℃に於いてメタノール50mlに溶
解せる溶液を撹拌しながら、これに過剰量のテト
ラヒドロホウ酸ナトリウムを加えた。30分間撹拌
した後、溶剤を除去し、残留物を水で処理した。
生成物を別し、水洗し、酢酸エチルから再結晶
して、１−〔２−ヒドロキシ−２−（１−ナフチ
ル）エチル〕イミダゾールの純白微結晶5.60ｇを
得た。m.p.112.5−115℃（わずかに分解）。 実施例 １ １−（２−ナフトイルメチル）イミダゾール塩
酸塩5.45ｇ、エチレングリコール2.49ｇ及びｐ−
トルエンスルホン酸−水和物7.6ｇからなる混合
物のトルエン50ml溶解液をジーン−スタークトラ
ツプを用いて一夜加熱還流した。次いで、トラツ
プを4A分子篩を備えた分液漏斗で置き替え、さ
らに１日間加熱を続けた。冷却後、混合物を酢酸
エチル200mlで処理し、過剰量の炭酸カリウム水
溶液中に注いで中和し、有機相を分離し、
MgSO₄を用いて乾燥して、１−〔２・２−エチレ
ンジオキシ−２（２−ナフチル）エチル〕イミダ
ゾールの溶液を得た。この溶液に、析出が完了す
るまでエーテル塩化水素を滴加して塩酸塩を調製
した。過し、アセトン／メタノールから再結晶
して純塩酸塩3.9ｇを得た。m.p.269−270℃。 実施例 ２ １−（２−ナフトイルメチル）イミダゾール塩
酸塩2.72ｇの98％メタンスルホン酸６ml溶解液を
室温に於いてｎ−プロピルメルカプタン４mlを反
応させ、混合物を窒素気流下に一夜撹拌した。得
られた溶液を過剰量の炭酸カリウム水溶液中へ加
え、生成物をエーテルで抽出し、抽出物を洗浄及
びMgSO₄で乾燥して、１−〔２・２−ビス（ｎ−
プロピルチオ）−２−（２−ナフチル）エチル〕イ
ミダゾール溶液を得た。エーテル塩化水素を滴加
して塩酸塩2.80ｇを析出せしめ、これをアセト
ン／メタノールから再結晶して純塩酸塩2.55ｇを
得た。m.p.188−189.5℃。 実施例 ３ １−〔２−ヒドロキシ−２−（２−ナフチル）エ
チル〕イミダゾール1.19ｇのピリジン20ml溶液を
撹拌しながら塩化ベンゾイル0.72mlを滴加し、混
合物を一夜撹拌した。得られた溶液を水100ml中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、抽出物を洗浄、乾
燥（MgSO₄）及び真空蒸発して、残留ピリジンを
除去すると共に１−〔２−ベンゾイルオキシ−２
−（２−ナフチル）エチル〕イミダゾールを得
た。残留物をエーテルに溶解し、エーテル塩化水
素で処理し、得られた沈殿をアセトン／メタノー
ルから再結晶して塩酸塩1.3ｇを得た。m.p.219−
219.5℃。 実施例 ４ １−（２−ナフトイルメチル）イミダゾール、
１−（１−ナフトイルメチル）イミダゾールまた
はその酸付加塩及び適当なアルキレンジオールを
用いて実施例１の手法を繰り返すことによつて次
の化合物を得ることができる。これらの化合物は
さらにそれぞれの酸付加塩によつて特徴づけられ
る。 １−〔２・２−（１・３−プロピレンジオキシ）
−２−（２−ナフチル）エチル〕イミダゾール塩
酸塩、ｍ、p.258−260℃、 １−〔２・２−（２・２−ジメチル−１・３−プ
ロピレンジオキシ）−２−（２−ナフチル）エチ
ル〕イミダゾール塩酸塩、ｍ、p.284−288℃、 １−〔２・２−（１−メチル−１・３−プロピレ
ンジオキシ）−２−（２−ナフチル）エチル〕イミ
ダゾール塩酸塩、m.p.171.5−172.5℃、 １−〔２・２−エチレンジオキシ−２−（１−ナ
フチル）エチル〕イミダゾール塩酸塩、m.
p.256.5−257℃、 １−〔２・２−（１・３−プロピレンジオキシ）
−２−（１−ナフチル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２・２−（１−メチル−１・３−プロピレ
ンジオキシ）−２−（１−ナフチル）エチル〕イミ
ダゾール、 １−〔２・２−（１・２−プロピレンジオキシ）
−２−（２−ナフチル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２・２−（１・２−プロピレンジオキシ）
−２−（１−ナフチル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２・２−（２・３−ブチレンジオキシ）−
２−（２−ナフチル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２・２−（２・３−ブチレンジオキシ）−
２−（１−ナフチル）エチル〕イミダゾール。 実施例 ５ １−（２−ナフトイルメチル）イミダゾール、
１−（１−ナフトイルメチル）イミダゾールまた
はその酸付加塩及び適当なアルキルチオールまた
はアルキレンジチオールを用いて実施例２の手法
を繰り返すことによつて次の化合物を得ることが
できる。これらの化合物はさらにそれぞれの酸付
加塩によつて特徴づけられる。 １−〔２・２−ビス（メチルチオ）−２−（２−
（２−ナフチル）エチル〕イミダゾール塩酸塩、
m.p.206.5−207.5℃（発泡）、 １−〔２・２−ビス（エチルチオ）−２−（２−
ナフチル）エチル〕イミダゾール塩酸塩、m.
p.205−208.5℃、 １−〔２・２−ビス（イソプロピルチオ）−２−
（２−ナフチル）エチル〕イミダゾール塩酸塩、
m.p.232.5−235℃、 １−〔２・２−ビス（イソブチルチオ）−２−
（２−ナフチル）エチル〕イミダゾール塩酸塩、
m.p.260−262℃（分解）、 １−〔２・２−エチレンジチオ−２−（２−ナフ
チル）エチル〕イミダゾール塩酸塩、m.p.247.5
−248.5℃（分解）、 １−〔２・２−（１・３プロピレンジチオ）−２
−（２−ナフチル）エチル〕イミダゾール塩酸
塩、m.p.262.5−264.5℃（分解）、 １−〔２・２−ビス（メチルチオ）−２−（１−
ナフチル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２・２−ビス（イソプロピルチオ）−２−
（１−ナフチル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２・２−エチレンジチオ−２−（１−ナフ
チル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２・２−ビス（エチルチオ）−２−（１−
ナフチル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２・２−ビス（ｎ−プロピルチオ）−２−
（１−ナフチル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２・２−ビス（ｎ−ブチルチオ）−２−
（１−ナフチル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２・２−ビス（フエニルチオ）−２−（２
−ナフチル）エチル〕イミダゾール塩酸塩、m.
p.180−182.5℃（分解）、 １−〔２・２−ビス（ベンジルチオ）−２−（２
−ナフチル）エチル〕イミダゾール塩酸塩、m.
p.181−182℃（発泡）、 １−〔２・２−ビス（ｎ−ブチルチオ）−２−
（２−ナフチル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２・２−（１・３−プロピレンジチオ−２
−（２−ナフチル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２・２−ビス（ベンジルチオ）−２−（１
−ナフチル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２・２−ビス（フエニルチオ）−２−（１
−ナフチル）エチル〕イミダゾール。 実施例 ６ １−〔２−ヒドロキシ−２−（２−ナフチル）エ
チル〕イミダゾールまたは１−〔２−ヒドロキシ
−２−（１−ナフチル）エチル〕イミダゾール及
び適当な酸ハロゲン化物または無水物を用いて実
施例３の手法を繰り返すことによつて次の化合物
を得ることができる。 １−〔２−アセトキシ−２−（２−ナフチル）エ
チル〕イミダゾール、 １−〔２−プロピオニルオキシ−２−（２−ナフ
チル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２−ブチリルオキシ−２−（２−ナフチ
ル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２−イソブチリルオキシ−２−（２−ナフ
チル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２−ヘキサノイルオキシ−２−（２−ナフ
チル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２−アセトキシ−２−（１−ナフチル）エ
チル〕イミダゾール、 １−〔２−プロピオニルオキシ−２−（１−ナフ
チル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２−ブチリルオキシ−２−（１−ナフチ
ル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２−イソブチリルオキシ−２−（１−ナフ
チル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２−ヘキサノイルオキシ−２−（１−ナフ
チル）エチル〕イミダゾール、 １−〔２−ベンゾイルオキシ−２−（１−ナフチ
ル）エチル〕イミダゾール。 実施例 ７ ブロモメチル・２−ナフチル・ケトン2.49ｇ、
オルト蟻酸トリメチル1.7ｇ及び少量のｐ−トル
エンスルホン酸（無水）結晶を無水メタノール20
mlに溶解せる溶液を２時間加熱還流した。室温ま
で冷却した後、フエノールフタレン溶液２滴を加
え、ナトリウムメトキシドのメタノール溶液をピ
ンク色が持続するまで滴加した。減圧下に溶剤を
除去した後、得られた油をエーテルに溶解し、木
炭で脱色し、さらにエーテルを除去して、無色油
状のブロモメチル２−ナフチルケトンジメチルケ
タール2.95ｇ（収率100％）を得た。 水素化ナトリウム（50％鉱油分散液0.40ｇ）を
イミダゾール0.61ｇのジメチルホルムアミド10ml
溶解液に加え、この混合物を室温に於いて水素の
発生が完了するまで撹拌した。ブロモメチル・２
−メフトイル・ケトン・ジメチルケタール（2.21
ｇ）のジメチルホルムアミド５ml溶解液を加え、
混合物を窒素中110゜に於いて24時間撹拌した。
得られた溶液を水400ml中に注ぎ、エーテル（合
計400ml）で抽出し、そして抽出物を洗浄し、
MgSO₄で乾燥し、蒸発せしめた。得られた未精
製固体（2.2ｇ）をトルエンから再結晶して１−
〔２−（２−ナフチル）−２・２−ジメトキシエチ
ル〕イミダゾールの無色固体を得た。 実施例 ８ ブロモメチル・２−ナフチル・ケトンまたはブ
ロモメチル・１−ナフチル・ケトンと適当なオル
ト蟻酸アルキルを用いて実施例７の手法を繰り返
すことによつて次の化合物を調製することができ
る。 １−〔２−（２−ナフチル）−２・２−ジエトキ
シエチル〕イミダゾール、 １−〔２−（２−ナフチル）−２・２−ジ（ｎ−
プロポキシ）エチル〕イミダゾール、 １−〔２−（２−ナフチル）−２・２−ジ（ｎ−
ブトキシ）エチル〕イミダゾール、 １−〔２−（１−ナフチル）−２・２−ジメトキ
シエチル〕イミダゾール、 １−〔２−（１−ナフチル）−２・２−ジエトキ
シエチル〕イミダゾール、 １−〔２−（１−ナフチル）−２・２−ジ（ｎ−
プロポキシ）エチル〕イミダゾール、 １−〔２−（１−ナフチル）−２・２−ジ（ｎ−
ブトキシ）エチル〕イミダゾール。 実施例 ９ 少量のベンゼンを含むトルエン10mlに１−〔２
−ナフトイルメチル〕イミダゾール塩酸塩540mg
及びｐ−トルエンスルホン酸−水和物570mgを溶
解せる液を２−メルカプトエタノール４mlで処理
した。活性化4A分子篩を充填せる均圧添加ロー
トを変性デイーン・スタークトラツプとしてフラ
スコ上に載せ、混合物を撹拌しながら18時間加熱
還流した。次いで、得られた混合物を撹拌しなが
ら過剰量の炭酸カリウム水溶液に加え、生成物を
エーテルで抽出し（過と共に）、抽出物を洗浄
し、MgSO₄で乾燥し、蒸発せしめた。酢酸エチ
ルを溶離液としてシリカゲル上でクロマトグラフ
イー精製を行つて、純１−〔２−ナフトイルメチ
ル〕イミダゾールエチレンヘミチオケタールを得
た。 同様に、適当なケトンもしくはその酸付加塩、
対応する適当量のｐ−トルエンスルホン酸ベンゼ
ン及び／またはトルエン溶解液と２−メルカプト
エタノールもしくは３−メルカプトプロパノール
を用いて次の化合物を得ることができる。 １−〔２−ナフトイルメチル〕イミダゾール
１・３−プロピレンヘミチオケタール、 １−〔１−ナフトイルメチル〕イミダゾールエ
チレンヘミチオケタール、 １−〔１−ナフトイルメチル〕イミダゾール
１・３−プロピレンヘミチオケタール。 実施例 10 １−〔２・２−エチレンジオキシ−２−（２−ナ
フチル）エチル〕イミダゾール1.0ｇの無水ベン
ゼン100ml溶解液に沈殿生成が完了するまでエー
テル塩化水素を滴加した。生成物を過し、エー
テルで洗浄し、空気乾燥し、メタノール／アセト
ンから再結晶して１−〔２・２−エチレンジオキ
シ−２−（２−ナフチル）エチル〕イミダゾール
塩酸塩（m.p.269−270℃）を得た。 同様に、遊離塩基形態の式（）で表わされる
すべての化合物を適当な酸、たとえば、塩酸、臭
化水素酸、硫酸、硝酸、燐酸、酢酸、プロピオン
酸、グリコール酸、ピルビン酸、しゆう酸、マロ
ン酸、コハク酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル
酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マン
デル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、
ｐ−トルエンスルホン酸、などで処理することに
より酸付加塩に変換することができる。 実施例 11 エーテル50ml中に懸濁せる１−〔２・２−エチ
レンジオキシ−２−（２−ナフチル）エチル〕イ
ミダゾール塩酸塩1.0ｇを過剰量の炭酸カリウム
希薄水溶液と共に塩酸塩が完全に溶解するまで撹
拌した。次いで有機層を分離し、２度水洗し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、蒸発せしめて１−
〔２・２−エチレンジオキシ−２−（２−ナフチ
ル）エチル〕イミダゾールを得た。 同様に式（）で表わされるすべての化合物の
酸付加塩を対応する遊離塩基形態の化合物に転換
することができる。 実施例 12 マウスの最大電撃シヨツク試験 Swinyard et al.、J.Pharm.Exp.Ther.、106
巻、319−330頁（1952）に記載される標準的方法
に従つてこの試験を行つた。 ヒルトツプ（Hilltop）ICRに由来せる、体重20
−30ｇの雄マウスそれぞれ10個体からなる群に薬
品の生理食塩水溶液もしくは懸濁液を腹腔内投与
し、15分後に角膜内最大電撃シヨツク（50ミリア
ンペア、0.2秒）を与えた。緊張性拡大、緊張性
屈曲、間代性急発作及び死を観察した。活性化合
物は電撃シヨツクの直後に起こる緊張性拡大発生
に拮抗することができた。 ED₅₀値（及び95％信頼限界）は次の通りであ
つた。

【表】 エチル〓イミダゾール塩酸塩

【表】 ミダゾール塩酸塩
実施例 13 ICRに由来せる体重18−24グラムの雄マウスそ
れぞれ３個体から成る群に１−〔２・２−エチレ
ンジオキシ−２−（２−ナフチル）エチル〕イミ
ダゾール塩酸塩を１回腹腔内投与した。投与量は
１、３、10、30、100、300または1000mg／Kgであ
つた。５日後に致死率を測定した。LD₅₀値は100
−300mg／Kgであつた。 実施例 14 この例は、本発明に係る化合物を含む経口投与
用医薬組成物を１−〔２・２−エチレンジオキシ
−２−（２−ナフチル）エチル〕イミダゾール塩
酸塩について例示する。 活性化合物 200重量部 ステアリン酸マグネシウム ３ 〃 澱粉 30 〃 ラクトーズ 116 〃 ポリビニルポリピロリドン ３ 〃 上述の成分を混合し、溶剤としてメタノールを
用いて粒状化した。次いで製剤を乾燥し、適当な
タブレツト化装置を用いてタブレツト（それぞれ
活性化合物200mgを含有）とした。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （上式に於いてＺはエステル化せるヒドロキシメ
   チレンまたはケタール、チオケタールもしくはヘ
   ミチオケタールで保護されたカルボニルである） で表わされる化合物及びその医薬的に許容され得
   る酸付加塩。 ２ Ｚがケタールで保護されたカルボニルである
   特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ １−〔２・２−エチレンジオキシ−２−（２−
   ナフチル）エチル〕イミダゾール及びその医薬的
   に許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ４ １−〔２・２−（１・３−プロピレンジオキ
   シ）−２−（２−ナフチル）エチル〕イミダゾール
   及びその医薬的に許容されうる酸付加塩である特
   許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５ １−〔２・２−エチレンジオキシ−２−（１−
   ナフチル）エチル〕イミダゾール及びその医薬的
   に許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲第
   ２項記載の化合物。 ６ Ｚがチオケタールで保護されたカルボニルで
   ある特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ １−〔２・２−ビス（メチルチオ）−２−（２
   −ナフチル）エチル〕イミダゾール及びその医薬
   的に許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲
   第６項記載の化合物。 ８ １−〔２・２−ビス（エチルチオ）−２−（２
   −ナフチル）エチル〕イミダゾール及びその医薬
   的に許容されうる酸付加塩である特許請求の範囲
   第６項記載の化合物。 ９ 治療的有効量の式 （上式に於いてＺはエステル化せるヒドロキシメ
   チレンまたはケタール、チオケタールもしくはヘ
   ミチオケタールで保護されたカルボニルである） で表わされる化合物またはその医薬的に許容され
   うる酸付加塩を含んでなり、これに医薬的に許容
   されうる非毒性担体を配合してなる中枢神経系活
   性を有する医薬組成物。 １０ (a) 式 で表わされる化合物をエステル化して後記式
   （）で表わされる化合物のうちＺがエステル
   化せるヒドロキシメチレンである化合物を調製
   する、または (b) 式 で表わされる化合物をケタール化して後記式
   （）で表わされる化合物のうちＺがケタール
   で保護されたカルボニルである化合物を調製す
   る、または (c) 式 で表わされる化合物をヘミチオケタール化して
   後記式（）で表わされる化合物のうちＺがヘ
   ミチオケタールで保護されたカルボニルである
   化合物を調製する、または (d) 式 で表わされる化合物をチオケタール化して後記
   式（）で表わされる化合物のうちＺがチオケ
   タールで保護されたカルボニルである化合物を
   調製する、または (e) 式 （式中Ｘはハロゲンである）で表わされる化合
   物とイミダゾールのアルカリ金属塩とを反応せ
   しめて後記式（）で表わされる化合物のうち
   Ｚがケタールで保護されたカルボニルである化
   合物を調製する、 (f) 所望により、遊離塩基を対応する酸付加塩に
   転換し、または (g) 所望により、酸付加塩を対応する遊離塩基に
   転換することを特徴とする式 （上式においてＺはエステル化せるヒドロキシ
   メチレンまたはケタール、チオケタールもしく
   はヘミチオケタールで保護されたカルボニルで
   ある） で表わされる遊離塩基化合物またはその医薬的
   に許容されうる酸付加塩を調製する方法。