JPS6253952A - レニン阻害剤製造用中間体の立体選択的製法 - Google Patents

レニン阻害剤製造用中間体の立体選択的製法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は酵素レニンのアンジオテンシノゲン開裂活性の
阻害に有用な５−アミツース５−二置換−４−ヒドロキ
シ吉草酸残基を含む一連の新規のポリイプチド誘導体お
よびそれらの中間体、特にＮ−α−（Ｎ−（ｔ−ブトキ
シカルボニル）フェニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール
）−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジンに関する。
従来の技術 タンツク分解酵素レニン（分子量約４ＱＯＯＯ）は腎臓
内で生成されて血中に分泌される。このものは生体内に
おいて天然の血漿糖タンパクであるアンジオテンシノゲ
ンの開裂活性をもつことが知られている。ヒトアンジオ
テンシノゲンの場合には、アンジオテンシノゲンのＮ−
末端部位のロイシン（１０番目）とバリン（１１番目）
の間の結合で開裂する： Ａｓｐ−Ａｒｇ−Ｖａｌ−Ｔｙｒ−工１ｅ−Ｈ１ｓ−Ｐ
ｒｏ−Ｐｈａ−Ｈ１ａ−Ｌａｕ−Ｖａｌ−工１ｅ−Ｈ１
ａ−８ｏｒ−Ｇｌｕ− 上記のレニンによる開裂作用によ）形成され九Ｎ−末端
デカペプチド（アンジオテンシンＩ）は循“環して、体
内で分解されてアンジオテンシン■として知られている
オクタペプチドになる。アンジオテンシン■は強力な昇
圧物質（す々わち、血圧の顕著な上昇を引き起ζし得る
物質）として知られておシ、血管の収縮および副腎から
のナトリクム保持ホルモンであるアルドステロンの分泌
を引き起こすことによシ作用すると考えられている。
従ってレニンーアンジオテンシノゲン系はある型の高血
圧および欝血性心不全に発現因子としてかかわシ合って
いる。
レニンーアンジオテンシノゲン系の不利益な効果を軽減
する手段の１つは、レニンのアンジオテンシノゲン開裂
作用を阻害し得る基質の投与である。このような基質は
抗レニン抗体、ペプスタチン、および天然のリン脂質化
合物を含めて多数知られている。欧州特許出願書落７７
；０２ｇ号は非末端スタチン（Ｓｔａ　；　４−アミノ
−３−ヒト９０キシ−６−メチル吉草酸）またはスタチ
ン誘導体を含む一連のレニン阻害性ポリペプチド化合物
を開示している。Ｓｔａを含めて例示された化合物の大
多数は６個以上のアミノ酸残基をもつ。そこに開示され
た少数の短鎖の例としては アセチル−Ｐｈｅ−Ｈｌｓ−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−
ＮＨ２およびｔ−ブトキシカルボニルーＰｈｅ−Ｈ１ｓ
−８ｔａ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−ＮＨ２が挙げられる。必ず
スタチンの両側に少なくとも２個のアミノ酸残基がある
５、ジーまたはポリイプチドのスタチル基は必ず脂溶性
アミノ酸（大部分はロイシン）に付加している。（米国
特許第４４７Ｑ９７１および４４７８．８２６号も参照
せよ）。
欧州特許出願書簡４５６６５号および米国特許第４４２
４２０７号は式 （式中人は例えばｔ−ブトキシカルボニルであシ、Ｂは
Ｈｌｓまたは他の塩基性アミノアシル基であシ、Ｄは■
ａｘ、１１ｅまたは他の脂溶性アミノアシル残基であ）
、Ｅ　Ｉｄ、　Ｔｙｒ　、Ｐｈｅ　、Ｈｌｓまたは他の
芳香族アミノアシル残基であ６．ＨａおよびＨｂはそれ
ぞれイソプロピル、イソブチル、ベンジル″１九は他の
脂溶性アミノ酸型側鎖であシ　ｙａは末端の酸、エステ
ルまたはアミ）＃型苗、である）の一連のレニン阻害性
ポリペプチド誘導体を開示している。中央の５−７ミノ
吉草酸残基を含めて、これらの化合物は必ずヘプタ堅ブ
チＰ、すなわちＮ−テトラ−ブチジル−５−アミノイン
タノイル脂溶性アミノアシル−芳香族アミノ酸誘導体、
である。
問題を解決する手段 我々はある型の新規化合物がレニン阻害剤として特別な
価値を持つことを今回見い出した。これらの化合物は式 のポリペプチド０誘導体またはそれらの医薬として適当
な塩である〔式中、 ｎおよびｍはそれぞれ１またはＯであシ、ｎおよびｍの
合計は少なくともｌであシ； であシ、ここでＲ５はフェニル、１−す７チル、４−ヒ
ドロキシフェニル、４−メトキシフェニル、４−イミダ
ゾリル、プロピルまたはイソプロピルであり； 、Ｗ１は であシ； Ｗ２は であり； あシ； ｎが１の場合には、Ｒは水素、分子ｆ５００未満のアミ
ノ保護アシル基、プロリル、ピログルタミル、または上
記アミノ保護アシル基により窒素が保護されたプロリル
またはピログルタミルであシ；ｎがＯの場合には、Ｒは
フェノキシアセチルｔたはｚ−ベンジル−３−フェニル
プロピオニル（ジベンジルアセチル）であシ； Ｒ１およびＲ２は別個には水素、（Ｃ１−Ｃ，）アルキ
ル、（Ｃ，−Ｃ６）アルケニル、フェニル、ナフチル、
（Ｃ４−０７）シクロアルキル、（Ｃ４−Ｃ，）シクロ
アルケニル、（Ｃ，−Ｃ０）フェニルアルキル、（Ｃ工
□−００３）ナフチルアルキル、　　（Ｃ，−Ｃ工。）
（シクロアルキル）アルキル、（Ｃ５−Ｃ１０）（シク
ロアルケニル）アルキル、または（Ｃ１−０３）アルキ
ル、（Ｃニー０３）アルコキン、フルオロまたはクロロ
から選択された同一または異種の基によって芳香環か一
または二置換された上記基の１つであ＃）： （ａ）Ｒ３およびＲ４は、別個には水素、（Ｃ，−Ｃ，
）アルキル、フェニル、ナフチルｓ　　（Ｃ４−０７）
シクロアルキル、（Ｃ７−Ｃ９）フェニルアルキル、（
Ｃ□、−Ｃ揚、）ナフチルアルキル、　　（Ｃ，−Ｃム
。）（シクロアルキル）アルキルまたはアダマンチルで
あるか、またはＲ３は水素で、Ｒ４が Ｒ７Ｒ８ 〔ζζでｐおよびｑは別個にはＯｔたは１〜６の整数で
あυ； ｒは０または１であ夛； Ｑは−ＣＨ−１−ＣＨ＝ＣＨ−１−〇−１−ＮＨ−１−
ＣＨＯＨ−または−ＣＯ−であシ； ＹｉＪ：メチル、フェニル、−ＧＯＯＲ９、−ＣＯＮＲ
９ＲＩＯ１−ＣＯＮＨＣ００ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、ＮＨ２、
−Ｎｕｃｏｃａ２ｃｎ２ｃ６ｕ５、であシ； Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲＩＯは別個には水素、（Ｃ□
−０６）アルキル、フェニル、　　（Ｃ，−０７）シク
ロアルキル、（Ｃ７−Ｃ０）フェニルアルキル、（Ｃ５
−Ｃ１０）（シクロアルキル）アルキルまたはアダマン
チルである〕かまたは （ｂ）Ｒ３およびＲ４がそれらが付加している窒素と一
緒になってピロール、インド１リン、イソインドリン、
ピペリジン、１，２３４−テトラヒト４０キノリン、１
，２，３，４−テトラヒト９０イソキノリン、ｋルヒド
ロアゼピンまたはモルホリン環系を形成するものである
〕。
「アミノ保護のアシル基」という表現は、生体内におい
てＷ（またはｎ　＝　０の時の、Ｗ１）のα−窒素の位
置における反応を実質上阻害し得るアシル基を意味する
。溶解特性への過度の有害作用を防止するため、Ｒは分
子量５００以下である。適幽なアミノ保護アシル基の例
としては、ｔ−ブチロキシカルボニル、ｔ−ブチルアセ
チル、ベンジルカルボニル、ｔ−ブチルウレイド”、　
　（ｔｒｉｓ−ヒドロキシ）−（ｔ−メチルウレイド）
およびフェノキシアセチル基のような当事者によく知ら
れたものが挙げられる。
ｎが１の場合には、好適なＲはｔ−ブトキシカルボニル
であシ、好適１ｗおよび、Ｗ１はそれぞれフェニルアラ
ニルおよびヒスチジルである。ｍが１の場合には、好適
なＷ　はリジルである。全ての場合に、好適なＲ１はシ
クロヘキシルメチルであシ、好適なＲ２は２−メチルプ
ロピル、ベンジル、２−メチルプロペニル、４−クロロ
インジル、４−メチルはンジル、４−メトキシベンジル
、Ｃ４−ジクロロベンジル、２−クロロベンジル、ａ−
クロロベンジルおよびシクロヘキシルメチルであシ、特
に好適なのは２−メチルプロピルである。
ｍが０でｎが１の場合には、好適な１１ｒＲＲはＮＨ２
、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＭ３）２、ＮＨＣＨ２Ｃ６Ｈ５、
ＮＨ（ＣＨ２）３ＣＯＯＨ，ＮＨ（ＯＨ２）４ＮＵ２、
ＮＨ（ＣＨ２）４ＮＨＣＯＣＨ２Ｃ６Ｈ５およびテトラ
ヒト９０イソキノリンである。ｍおよびｎがそれぞれ１
の場合には、好′適なＮＲ３Ｒ４はフェニルアラニンお
よびスタチンエチルエステルでアル。
「医薬として許容される塩」という表現はＨＣＪ、ＨＮ
Ｏ３、Ｈ２ＳＯ４、Ｈ３ＰＯ４，０Ｈ３Ｓｏ３Ｈ，ｐｃ
’ｋｉ３Ｃ６Ｈ４Ｓｏ３Ｈ，ＣＨ３ＣＯ０ＨマタハＨＯ
ＯＣＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ（これらに限定される訳では
ない）のような酸に塩基性機能を持つ式（１）の化合物
の酸付加塩を意味する。化合物（Ｉ）が１個以上の塩基
性機能を含む場合には、その塩は１当量以上の酸を随意
に含む。
また、式（Ｉ）の化合物が酸性機能を含む場合には、そ
の表現はアルカリ金属塩（例、Ｎａ、Ｋ）、アルカリ土
類金属塩（例、Ｃａ、Ｍｇ）またはアミン塩（例、ジェ
タノールアミン、メグルミン）のような陽イオン塩（こ
れらに限定される訳ではない）をも意味する。
本発明はレニン阻害有効量の式（Ｉ）の化合物を医薬に
適した担体中に必須の活性成分として含む医薬組成物お
よび有効量の式（１）の化合物を哺乳動物に投与するこ
とからなる哺乳動物体内におけるし二ンによるアンジオ
テンシノゲンの開裂を阻害する方法をも包含する。
更に本発明は式 〔式中 Ｒ１およびＲ２は上で定義されたものであシ；Ｗ３は で、ここでＲ１４は−ＮＨＣＯ□ＣＨ２ＣＨ２Ｃ，Ｈ５
、−ＮＨＣＮＨＣ０２ＣＥ２Ｃ，Ｒ５−ｉ７’ｃバーＣ
Ｈ２ＮＥＣ０２Ｃ６１（５、で晶 あシ； Ｒ１１は水素またはｔ−ブトキシカルボニルであシ； （ａ）　　ＲおよびＲは別個には水素、（Ｃ，−Ｃ６）
アルキル、フェニル、ナフチル、　　（Ｃ４−Ｃ７）シ
クロアルキル、アダマンチル、　　（Ｃ，−Ｃ８）フェ
ニルアルキル、　　（Ｃ□１−０□３）ナフチルフルキ
ル、または（Ｃ，−Ｃ工。）（シクロアルキル）アルキ
ルであるか、またはＲ１２は水素でＲ１３が゛ Ｒ７Ｒ８ 一♂Ｂ（ＣＨ２）ｐ（Ｑ）μＨ（ＣＨ２）９Ｙｌ（ここ
で９％　４％”およびＱは上で定義されたものであシ； Ｙｌはメチル、フェニル、−Ｃ００Ｒ１８、−ＣＯＮＲ
９Ｒ１Ｇ。
−ＣＯＮＨＣ００ＣＨ２Ｃ６Ｈ５、−ＮａｃｏｃＨ２ｃ
６ａ５、であ）； Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９およびＲＩＧは別個には上で定義され
たものであシ； Ｒ１８は水素以外のＲ７の基である）であるか；または （ｂ）　　Ｒ１２およびＲ１３はそれらが付加している
窒素と一緒になってピロール、インドリン、イソインド
９リン、ピーリジン、Ｌａａ４−テトラヒドロキノリン
、１，２３４−テトラヒドロイソキノリン、イルヒト９
０アゼピンまたはモルホリン環系を形成するものである
〕の中間体化合物および式の中間体化合物も包含する。
更に本発明は以下の立体選択的工程も含む：ここでＲ１
は上で定義したものであるが、水素以外のものであ６．
Ｒ１５は（Ｃニー０３）アルキルである； ここでＸはクロロ、ブロモまたは他の求核性の置換可能
な基であシ、Ｒ１およびＲ２は上で定義したものである
が、Ｒ２は水素以外のものであシ、活性化されたアリル
またはベンジル型の基が好適である；および生成する純
粋な従来入手できなかった以下の式（Ｄ）　、　（Ｅ）
　、　（１’）　、　（Ｇ）および（Ｈ）のキラール中
間体である。好適なＸはブロモである。
本発明の化合物は一般に当事者によく知られた方法によ
って合成される。化学合成に好適な塩基性サブユニット
のアミノ酸残基の保護されていないα−アミノ基を、ア
シル化用に活性化されたカルボキシル基を持ち、それ自
身のα−窒素には適当な保護基が結合したアミノ酸によ
ジアシル化し、それら２つのアミノ酸残基の間にペプチ
ド結合を形成し、次に上述の保護基を除去する。この結
合−除去によるサブユニットの本合成を分子構造のＣ−
末端から開始してＮ−末端まで繰返して実施しポリペプ
チドを築き上げる。本発明の化合物の合成に使用される
標準的なα−アミノ酸はα−７ミノ保護およびα−７ミ
ノ非保護型の両方とも（遊離酸、塩またはエステルなど
として）市販されている。スタチンはＮ−（ｔ−ブチロ
キシカルボニル）スタチンとして市販されておシ；更に
スタチンは文献〔例えば米国特許第４．３９７．７８６
号およびリッチ（Ｒｌｃｈ）、　Ｄ、Ｈ，らＫよるジャ
ーナルオプオーガニツクケミストリー（Ｊ、　Ｏｒｇ、
　Ｃｈｅｍ）。
第４３巻、　ｐｐ３６２４（１９７８）参照〕に示され
た方法によりｒ−アミノ保護およびγ−アミノ非保護の
両方の型とも（遊離ｍ−ｔたはエステルとして）合成さ
れ得る。必要な場合には、４−アミノ酪酸、４−アミノ
吉草酸、５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ペン
チルアミンまたは３−（２−アミノエトキシ）プロピオ
ン酸エチルのヨウな適当なＮ−非保護アミノ酸類似物（
遊離酸、塩またはエステルなど）が最初のカップリング
工程における反応物として利用される。もし市販されて
いなかったシ既知でない場合には、この化合物は有機化
学で既知の方法によシ容易に合成される。
目的の生成物が塩基性アミノ酸残基Ｗ２（すなわちｍ＝
１）を含む場合、必要な中間体 Ｈ−（Ｗ３）−Ｈ１１２Ｈ１３（式中Ｗ３、Ｒ１２およ
びＲ１３は上で定義されたものである）はα−ＮＨ２基
が無水酸性条件（例えば約３−５ＮＨＣ１／ジオキサン
または無水トリフルオロ酢酸）下で開裂され得るｔ−ブ
トキシカルボニル（ｔ−Ｂｏａ）のような加水分解され
る基によル保護され、ω−窒素がベンジルオキシカルボ
ニル（ｃｂｚ）のような水素化分解サレル基によシ保護
されたリジン、オルニチンまたはアルギニンをアミンＨ
ＮＲ１２Ｒ１３とカップリングして合成する。好適なカ
ップリング条件は、大体当モル量の結合される試薬、当
モル量のジシクロへΦジルカルボジイミド（または類似
の脱水的カップリング剤）および１〜２モル当量の１−
ヒドロキシベンゾトリアゾールを０−５０℃（便利なの
は室温）でＣＨ２Ｃｌ２のような反応不活性溶媒中で実
施する０反応物が酸性塩の型である場合には、上記酸を
中和するのに十分な量の３級アミン（例、トリエチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン）を使用する０次のカップ
リング工程の前に、塩基性アミノ酸残基Ｗ　のα−アミ
ノ基を脱保護化する。
例エバａ−ｔ−Ｂｏｃ基バー１０’　〜４０°Ｇ（便利
なのは室温）で３．５〜４．５　ＮＨＣ１ｇ／ジオキサ
ンの作用、または−２０°〜２０℃（便利なのは０〜５
℃）で無水トリフルオロ酢酸の作用によって容易に除去
される。
必須の２５−二置換−４−ヒドロキシ吉草酸残基は、一
般には合成しなければならない。本立体選択的経路は第
一段階において適当なキラリティーの前駆体（便利なの
はＬ−アミノ酸である）から始める： （Ａ）　　　　　　　　　　　　　（至）ＣＤ）　　　
　　　　　　　　　（ト）出発物質である保護化された
Ｌ−アミノ酸は、市販のものまたは以下に例示するより
なＮ　−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニン
の場合のように、必要な場合には芳香環の還元を含めて
、よく知られた普通の方法によって得られる＠低級アル
キルエステル（好適なのは、示すようなメチルエステル
）は、例、ｔばトルエン中、−５０〜−８０℃で水素化
イソブチルアルミニウムによジアルデヒドに容易に還元
される。次にフルデヒドをＬＩＣミＣＣ００Ｒ１５（通
常Ｒ１５はプロピオール酸エチル由来のエチルである）
と、−５０〜−８０℃で、テトラヒドロ７ランのような
反応不活性溶媒中で反応させる。一般に本工程において
一対のジアステレオマーが生ずるが、目的のジアステレ
オマー（Ｃ）が大きく優先する。少量の非目的の異性体
は〔比較的穏やかな条件下、パラジウム触媒（Ｐ　ａ７
’ｆ３　ａ　ＳＯ４が好適）というような標準的な接触
還元条件下で実施する〕三重結合の接触還元の後に除去
し、（酢酸存在下、トルエン中で反応して）ラクトンを
形成するのが好ましい。
次に式（ト）および（ト）に示すような４８立体化学を
持つ目的のラクトンエピマーを２〜２．５モル消量のＬ
ＩＮ（ＯＨ（ＯＨ３）　２）　２　　またはリチウムへ
キサメチルジシラジド（好適）のよう表、実質的に過剰
量の低求核性の強塩基の存在下、ハロゲン化物Ｒ２Ｘ（
Ｘ＝Ｃ）、Ｂｒまたは工；　好適なのはＸ＝Ｂｒ）と縮
合させた。ハロゲン化物は二重結合または芳香環を含む
アリリックまたはベンジリック型のハロゲン化物（例、
２−メチル−２−プロペニルプロミド、ベンジルプロミ
ド）が好適であシ、もし飽和のＲ２が必要ならば以下の
ように後で接触還元を行なう； （Ｆ’ｌ　　　　　　　　　　　（Ｇ）（ロ） 再度、トランス（２旦）の立体化学を持つ目的のジアス
テレオマーが優先する。（目的のＲ２基を生成するため
に必要な接触還元の前かまたは後に）クロマトグラフィ
ーで分離する。更に、特に縮合工程においてＲ２がベン
ジル再である場合には、接触還元は目的の化合物の全合
成が終了するまで延期し得る。単純なオレフィンの接触
還元に好適な触媒はＰａまたはＲｈであシ、フェニルの
シクロヘキシルへの還元にはＲｈが好適である。
本発明のある好適な実施態様では、特にＮＲ１２Ｒ１３
がＮＨ２、ＮＨＣＨ３、Ｎ（ＣＨ３）　　またはＮＨＣ
Ｈ２Ｃ，Ｈ，のような単純なアミンである場合には特に
、ラクトンを以下のように直接その適当なアミンと反応
させる； ”　　　　　　　（１，ｍ＝ｏ、　Ｒ”　”＝ｔ−Ｂｏ
ａ）ラクトンは反応不活性溶媒中低温度（例えば０〜４
０℃）で過剰量のＮＨ，、ＮＨ，ＣＨ，およびＮＨ（Ｃ
Ｈ３）２　のような低分子量でよシ塩基性のアミンと円
滑に反応する。よシ妨害されたシ弱い塩基性のアミンと
では、８０〜１００℃のような高温度で反応が行なわれ
、随意に酢酸触媒存在下の反応が行なわれる。
よシ複雑なＮＲ１２Ｒ１３とでは、保護されたラクトン
（Ｊ）を水性溶媒中希ＮａＯＨによって酸にケン化し、
ジメチルホルムアミドのような反応不活性溶媒中、Ｋ２
ＣＯ２の存在下にペンジルブロミｒを用いてその酸をベ
ンジルエステルに変換し、反応不活性溶媒中、ピリジニ
ウムｐ−１−シレイトのような触媒の存在下にＲ４−ジ
ヒドロ−２Ｈ−ピランの作用によってテトラヒドロピラ
ニンエーテルを生成し、最後に酸 に水素化分解して、ラクトンを変換するのが好適である
・次にその酸を上述した（＝）シクロヘキシルカルボジ
イミト９による）脱水的カップリング法、またはやはル
よ〈知られた以下に例示するいわゆる混合酸無水物法を
用いてアミン化合物Ｈ−（Ｗ３）ｍ−ＮＲ１２Ｒ１３ と結合させ、次に酢酸水溶液中で加温してテトラヒドロ
ピラニルエーテルを選択的に加水分解し、Ｒ１１がｔ−
ブトキシカルボニルである式（Ｉｔ）の中間体化合物を
合成する。
その源にかかわらず、Ｒ１１がｔ−Ｂｏａである式（ｎ
）の化合物を（上述の方法によって）選択的に開裂する
と、Ｒ１１が水素である遊離アミノ化合物（ＩＩ）が得
られた。
好適な方法の最終工程では、この中間体をＲ−Ｗ４−（
Ｗ’）ｎ−ＯＨ （式中Ｒおよびｎは上で定義したものであシ；Ｗ４およ
びＷ５は、それぞれ上記のＷおよび、Ｗ１に相当する）
と（しかしｔ−ブトキシカルボニルで保護されたヒスチ
ジン残査ではイミダゾール窒素と）結合する。好適なカ
ップリング法は上述の条件を用いてジシクロへキシルカ
ルボジイミド命を使用する。本好適な方法は、ｎが１の
場合には、各アミノ酸を１つずつ順に導入する通常の方
法よシも特に有利である。最後にイミダゾールｔ−Ｂｏ
ａ保護基を１０−４０℃で酢酸水溶液（例、８０％酢酸
）中における加水分解によって選択的に除去し、Ｎ−ベ
ンジルオキシカルボニルまタハヘンジルエステル保護基
を上述の標準的な接触還元方法によって選択的に除去し
、一般には、目的のＮ−末端保護基はそのままにしてお
く。
作用 レニンのアンジオテンシノゲン開裂活性阻害剤としての
本発明の化合物の活性は、（１）生体外でレニンのアン
ジオテンシノゲン開裂活性を阻害する能力を研究するこ
とによって決定される。本試験では、健常な研究所職員
から血漿を得て、必要になるまで貯蔵して冷結保存する
。使用前に、必要量の本血漿を解凍して遠心分離し、上
清をタンパク分解酵素阻害剤と混合し、ｐＨ７，４の緩
衝液にする・レニン阻害剤を種々の濃度で多数の血漿上
清に添加し、生じた混合物（３１０ラムダ）をレニン阻
害剤の無い対照混合物と一緒に３７℃で３時間培養した
。培養後、その混合物は氷水で反応を止め、各混合物を
アンジオテンシン■抗体を用いてアンジオテンシンＩに
ついて分析した。レニン阻害剤の存在下におけるアンジ
オテンシンＩの産生は阻害剤の存在しない時のものと比
較して阻害率を計算する。いくつかの異なった阻害剤濃
度について２回の培養実験を行なって得た資料を用いて
゛、レニンのアンジオテンシノゲン開裂活性の゛５０チ
阻害を起こすのに必要な培養混合物中の阻害剤の濃度、
すなわち阻害剤の工Ｃ５ｏ、を種々の異なった阻害剤に
ついて計算した。反応を止めた培養混合物中のアンジオ
テンシンＩはばクトンアンドデイツキンノ：／　（Ｂｅ
ａｔｏｎ　ａｎｄ　Ｄｉｃｋｉｎｓｏｎ）社〔オレンジ
バーブ（Ｏｒａｎｇｅｂｕｒｇ　）　、　Ｎ、　Ｙ、　
）にょシ供給されるレニンラジオイムノアッセイキット
の成分を用いて分析する。本ラジオイムノアッセイはハ
ーバ−（Ｈａｂｅｒ　）らＫよシジャーナルオブクリニ
カルエンドクリノロジ−（Ｊ、　Ｃ１１ｎ　Ｅｎａｏ−
ｃｒｉｎｏｌ、　）、　２９．１）ｐ１３４９−１３５
５（１９６９）　Ｋ記載されたものに基づいている。
本化合物の活性は（２）生体内で外からのレニン誘発の
昇圧反応に拮抗する能力によっても決定され得る。雄ス
プラギュードーリ−（ＳｐｒａｇｕθＤａｗｌｅｄラッ
ト（体重２３０〜３００．Ｆ）をベントパルビタールナ
トリウム（６５ｒｎ９／に９体重、腹腔内）によって麻
酔し、各動物に大腿部静脈および頚動脈カテーテルを差
し込む。手術完了後、動脈をうつ向きに寝かせ、直腸温
度を継続的に測定する。平均動脈血圧（ＭＡＰ）をスタ
サム（Ｓｔａｔｈａｍ　）　Ｐ２３工０圧力伝達装置お
よびフイジオグラフを用いて頚動脈カテーテルを通して
記録する。安定期に達した後、ブタのレニン（３０〜８
０　ｍＵ／に９体重、静脈内）を投与して２０〜３０ｓ
＋ｍＨｇ　　という対照のレニン昇圧反応（ａＰ）を得
、その動物にレニン阻害剤を投与して、５，１０および
３０分後にブタのレニン（対照反応用と同量）を再び投
与し、相当するレニン昇圧反応（ａＰ）を測定する。拮
抗率は以下の式で計算する。
（対照ａＰ−実験ｄＰ）ｘｘｏｏ％ 対照ａＰ （ここで対照ａＰおよび実験ａＰは、それぞれレニン阻
害剤投与前後のＭＡＰにおける昇圧変化である）。各試
験には、少なくとも３匹のラットを用いて、平均するの
が好ましい。
本発明の化合物は経口または非経口のいずれかの投与方
法によシ抗高血圧剤として投与でき、後者の経路（特に
静注溶液として投与する場合）が日常的に有効である。
胃腸における吸収が可能な場合には、患者の便宜および
気楽さという理由から経口投与が好適である。一般に、
これらの抗高血圧性化合物は通常１日に体！１′にｇ当
シ約０．１７７９から約ｌＯ■の範囲の量で投与される
；投与量の変化は治療を受ける患者の状態および投与さ
れる化合物によって必然的に生ずる。典型的には、治療
は１日当シ低投与量で開始し、必要な場合にのみ医師に
よシ増量される。これら・の化合物は前述のような経路
のいずれかによって医薬として適当な担体と混合して投
与され得ること、およびこの投与が単一および分割投与
のいずれでも実施され。
得ることに注意しなければならない。
非経口的な使用では、本化合物を適当な分散または湿潤
剤および懸濁剤を用いる既知の方法に従って処方する。
殺菌した注射用処方は、非毒性の医薬として適当な希釈
剤または溶媒（例えばＬ３−ブタンジオール溶液）中の
懸濁溶液も可能である。適当な賦形剤および溶媒として
は、水、リングｋ　（Ｒ１ｎｇｅｒ’ｓ　）液、等張Ｎ
ａＣｊ溶液、合成上ノーまたはジグリセリｒ含有の不揮
発性油、オレイン酸のような脂肪酸およびそれらの混合
物が挙げられる。
経口投与用には、種々の投与形態が用いられる、例えば
、錠剤、カプセル、甘味錠剤、トローチ、ハードキャン
ディ−１粉末、スプレー、水性懸濁液、エリキシル、シ
ロップなどが種々の医薬として適当な不活性担体と処方
され得る。この担体としては固体の希釈剤または充填剤
、殺菌水性媒体および種々の無毒性有機溶媒などが挙げ
られる。
一般に本発明の化合物は経口投与形態で、全組成物中重
量で約０．５　％から約９（ｌの範囲の濃度レベル（目
的の投与量を供給するのに充分な量）で与えられる。錠
剤は、くえん酸ナトリウム、炭酸カルシウムおよびリン
酸カルシウムのような種々の賦形剤を澱粉（好適なのは
ジャガイモまたはタピオカ澱粉）、アルギン酸およびケ
イ酸複合体のような種々の崩壊剤およびポリビニルピロ
リドン、ショ糖、ゼラチンおよびアラビアゴムのような
結合剤と伴に包むことができる。更にステアリン酸マグ
ネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクのよう
な潤滑剤も時には錠剤化に極めて有効である。同様の形
態の固形組成物は軟硬充填ゼラチンカプセル中の充填剤
としても使用される；これに適した物質としては高分子
量のポリエチレングリコールとともに乳糖やミルクシュ
ガーも挙げられる。水性懸濁液またはエリキシルを経口
投与したい場合は、必須の活性成分を種々の甘味剤また
は香料、着色剤または色素、および必要ならば更に水、
エタノール、プロピレングリコール、グリセリンおよび
それらの種々の混合物のような希釈剤と一緒にした乳濁
剤や懸濁剤と混合し得る。
本明細書に示した立体化学の全ての構造的名称　゛は絶
対立体化学を表わす。本発明を以下の実施例に例示する
。しかし本発明がこれらの実施例の詳細に限定されるも
のではないことを理解しなければならない。全ての温度
は℃で、他に特定していなければ室温である。全ての溶
媒の留去は真空下で実施する。全ての標準溶液は他に特
定していなければ水である。ＴＨＦはテトラヒドロフラ
ンを表わし；　ＤＭＦはジメチルホルムアミドを表わし
；ＤＭＥはＬ２−ジメトキシエタンを表ワｔ、；ＤＭＳ
Ｏはジメチルスルホキシドを表わす。全ての標準α−ア
ミノ酸またはその誘導体はＬ型である。
スタチンは３８．４８−４−アミノ−３−ヒドロキシ−
６−メチルへブタン酸である。
実施例　１ Ｓ−３−シクロヘキシル−２−（ｔ−プトキシカルボニ
ルアミノ）−プロピオンアルデヒドＳ−３−シクロヘキ
シル−２−（ｔ−プトキシカルボニルアミノ）−プロピ
オン酸メチル（５１，２９，０，１７９モル）を７２８
−の乾燥トルエンに溶解させ、−７８°に冷却した。−
７０°ないし一７８°に保ちながら％１時間かけて、水
素化ジインブチルアルミニウム（ＩＭ）ルエン１Ｗｉ４
４９ａＪ＊ｏ、４４９モル）を加重した。−７０°でメ
タノール（１３ａｇ）を加え、続いて半飽和酒石酸ナト
リウムカリウム６０８−を加えて、混合物を周囲温度ま
であたためた。エーテル（３００ゴ）を加え、有機層を
分離して、ＩＩ！の飽和酒石酸ナトリウムカリウムで洗
浄した。もとの水性層を６００−の新しいエーテルで抽
出°して、６００ｍＪの新しい飽和酒石酸ナトＩＪウム
カリウムで逆洗した。有機層を合わせてＭ９ＳＯ４上で
乾燥させ、放散（ｓｔｒｉｐ）させて１表題生成物を、
　”Ｈ−ｎｍｒを基礎にしてトルエンで汚染されている
ゴムとして得た。４５．６９：ｔｌｃＲｆｏ、４５（１
：３酢酸エチル：ヘキサ７　）　：　ＩＨ−ｎｍｒ（Ｃ
Ｄ（Ｊ　）デルタ＝３９ないし２．３（ｍ）、これは１
．４でｔ−メチル−重線を含む％ｆ、Ｏ−４，８（ｍ）
、４．９−５．２　（ｄ）、　９．６　（ｓ）。
実施例　２ ４Ｒ８，−５３−５−シクロヘキシル−５−（ｔ−プト
キシカルボニルアミノ）−４−ヒト９０キ実施例　２ 乾燥した。新しく蒸留したＴＨＩ’（１１７モル）およ
びジイソプロピルアミン（２２，ｏｔｔｔｌ、　　ｌ　
５．８９．０．１５６モル）を、Ｎ下で火炎乾燥させ九
反応フラスコに装入し、得られる溶液を一３０°に冷却
し、５分かけてブチルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液
７６．９ｍｌ、　０．１２３モル）を加えた。次にこの
溶液を、−７８°に冷却し、温度を−６５゜から−７８
°に保ちながら２０分かけてプロピオール酸エチル（１
２，５ｍＡ！、　　ｔ　２．Ｉ　Ｌ　　ｏ、ｔ　２３モ
ル）を満願した。−７８°に３０分おいた後。
ＴＨＦ’３５ＷＬｌ中の前の実施例の表題生成物（１９
，５２９，０，０８６６モル）を、再び一６５°から一
７８°・に保ちながら、２０分かけて加えた。２時間後
にこの反応混合物に、５：１ＴＨ１’：酢酸２００ｄを
添加し、これを周囲温度まであたため、半容量のエーテ
ルおよび等容量の１０％クエン酸で希釈した。
有機層を分離して、逐次、新しいｌ（ｌクエン酸２Ｘ２
００ｄ、プライン２００−および飽和ＮａＨＣＯ２ｘ　
２０　ｃ）ｒｔｔｌ、で洗浄し、　Ｍ９ＳＯ４上で乾燥
させ放散させて、暗赤色の油、３ａ２９゜とじた。後者
を、　ｔｌｃ　　検査をしながら１０ｍＸ４２ｃ＋＋ｓ
のシリカゲルカラム上のクロマトグラフにかけて、５１
の１＝９酢酸エチル：ヘキサンで溶離した。ｔ５００ｄ
でカラムを展開させた後。
５００−づつの分画を集めた。分画２９−３７を合わせ
て放散させると１表題生成物が油として得られた％　１
５．３９；ｔｉｃ　Ｒｆ　　０．４４（３：°７酢酸エ
チル：ヘキサｙ　）　、　　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｆｉ３
）デルタ：１．５でのｔ−ブチル基に対する一重線を含
む１．０−２．０（ｍ、２５Ｈ）、３．８８−５（，６
Ｈ）。
実施例　３ ４巨、５巨−６−シクロヘキシル−５−（ｔ、−ブチル
オキシカルボニルアミノ）−ガンマ−へキサノラクトン 前の実施例の表題生成物（１８２８ｇ）および５　％　
ｒｄ／Ｂａ５０４（１０，９７９）を、１５０ａｄの酢
酸エチルと合わせ、４気圧の水素下で２時間水素化した
。触媒を濾過によって除去し、濾液を放散させて、中間
体４Ｒ８，５ｓ−６−シクロヘキジルー４−ヒドロキシ
−５−（ｔ−ブチルオキシアミノ）ヘキサン酸エチル５
１９ｇｍを得た。後者をトルエン中の２．５％酢酸２５
０ｍ７！に溶解させ。
２．５ないし３時間還流させ、放牧させて、残留物を、
　ｔｌｃによシ検査しなからｌＯｃＰｎＸ３０ｃｍのシ
リカゲルカラム上のクロマトグラフにかけて、９：１１
エーテル：へキサン４Ｌｌ：ｌエーテル：ヘキサン８ｆ
ｔ１１１：９エーテル：ヘキサン２Ｌそして最後に３：
２エーテル：ヘキサン３υ、で溶離し％２８Ｘ４００−
分画ｓ　６　×１５０　ｍ１分画そして最後にｌｌＸ４
００ｍ１分画、を集めた。分画１７−２４を合わせ、エ
ーテルと共放散（ｃｏ−ｓｔｒｉｐ）させると、主成分
であって所望の、比較的極性の小さい４８．５８−表題
生成物が油として得られた。　９．１３９；ｔｉｃ　Ｒ
ｆ　　Ｏ，５（７：３エーテルへキサン）、極性の大き
い方の１表題生成物の４Ｒ−，５Ｂ−一エピマーは１合
わせた分画２８−４５を放散させることによシ単離され
、ヘキサンで研和することによシ結晶化させた。　１．
７７９；融点１０１．５−１０３．５°。
実施例　４ ２旦、４ジ、５巨−および２且、４且、５旦−６−７ク
ロヘキシルー５−（ｔ−／）＊ジカルボニルアミノ）−
２−（２−メチル−２−プロペニル）−ガンマ−ヘキサ
ノラクトン 乾燥している新しく蒸留したＴＨＦ　（３ｏｙ）および
ジイソプロピルアミン（３，５１ｄ、　　！５２９．０
．０２４９モル）を、Ｎ２下で火炎乾燥させた反応フラ
スコに装入し、得られる溶液を−５０゜に冷却して、ブ
チルリチウム（１，６Ｍヘキサン溶液１３．９ＷＬ　Ｏ
，０２２２モル）を添加し、混合物をさらに一７８°ま
で冷却した。１５！！ＬｌのＴＨＦ中の前の実施例の表
題生成物（２，７７ｇ、　　０．００８９モル）を１０
分かけて加重し、−７８°でさらに２０分にわたってエ
ノラートを形成させ、この時点で５−のＴＨＦ中の３−
ブロム−２−メチル−１−プロにンを１０分かけて加え
た。混合物を一７８°でさらに１時間かくはん−し、５
ｄの飽和ＮＨＣｆｉ　で反応を停止させ、室温まであた
ためて中容量のエーテルで希釈し、２Ｘ５０ｍｌの１０
％クエン酸、２Ｘ５０ｍの飽和ＮａＨＣＯａ　　および
ｌ×２５ｄのブラインで洗浄し１Ｍ９ＳＯ４上で乾燥さ
せ、放散させると１表題エピマーの混合物である油が３
．０６９得られた。この後者を、７ｃ！ｎＸ２０ｃｍの
シリカゲル上のクロマトグラフにかけ；ｔＩＣで検査し
；逐次１：９エーテル：ヘキサン２Ｌ３：１７エーテル
：ヘキサン４旦、ｌ：４エーテル：ヘキサン２ｆｉ、ｌ
：３エーテル：ヘキサン２Ｌ７：１３エーテル：ヘキサ
ン２！ｌおよびｌ：１エーテル：ヘキサン２息で溶離し
；１２５ｍ１づつの分画を集める；ことにより分離した
。トランス（２旦）立体化学を有する極性の小さい方の
表題生成物は、分画３０−４８に集められ、これらを合
わせて放散させると、このものが油として得られた、Ｌ
ｌ　７　’ｊ　；　ｔｌｃ　Ｒｆ　　Ｏ，４５、（２：
３エーテル：へキサン）”　１Ｈ−ｎｍ　ｒ　（ＣＤＣ
ｎ　ａ　）デルタ１．４（Ｓ、９Ｈ）、１．８（ｓ、３
Ｈ）。
０．３−ａ、ｏ（ｍ、ｔｓＨ）、　３．ｓ−４，ｏ（ｍ
ｔ　　ＩＨ）、４．６９（ｓ＋ｌＨ）、４．７５　（８
，Ｉ　Ｈ）　−４，１−４，８（ｍｔ　　２Ｈ）、分画
５５−７６からは極性の大きい方の表題生成物が、これ
もまた油として得られ、０．３５８Ｌシス（２ｑ）立体
化学を有していた；ｔｌｃＲｆ　　０．３６（２：３エ
ーテル：ヘキサン）　、　　Ｈ−ｎｍｒは極性の小さい
方のエピマーのそれと同一であった。
実施例　５ ２Ｒ、４Ｓ、５Ｓ−および２Ｓ、４Ｓ、５Ｓ＾６−シク
ロヘキジルー５−（ｔ−、’）キシカルボニル−アミノ
）−２−（２−メチルプロピル）−ガンマ−ヘキサノラ
クトン 前の実施例の極性の小さい方の表題生成物（１，１７９
）および１０チＰｄ／Ｃ（Ｃ１５１ｇ）を、２０−の酢
酸エチル中で合わせて、４気圧で２．５時間水素化し、
触媒を濾過によって回収し、濾液を放散させると、極性
の比較的小さい表題生成物（同様にトランス、すなわち
２８立体化学を有してい・る）が油として得られ、この
ものは放置すると結晶化した、１．２０９　；融点８８
−９３°；　ｔｌｃ　Ｒｆｏ、６５（１：ｌ！−チル：
ヘキサン）　、　Ｒｆ　Ｏ，７３（２：１酢酸エチル：
ヘキサン）。シス（２巨）立体化学を有する他の異性体
を同様にして得た；ｔｌｃＲｆ　　０．５９（１：１エ
ーテル：ヘキサン）。
このＲｒｏ、５５（ｔ：ｔエーテル：ヘキサン）の極性
の小さいエピマーを使用する以下の実施例では２８立体
化学が特定される。
実施例　６ ２Ｒ、４Ｓ、５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４−ヒト０キー／−２−（
２−メチルプロピル）ヘキサン酸ペンシル 前の実施例の極性の小さい方の２旦表題生成物（１，０
ｇ、２．７２ミリモル）、ＤＭＥ（４ｄ）およびＮａＯ
Ｈ（５Ｎのもの４．４ｍＪ、０．０２２モル）を合わせ
て１２時間かくはんした後、有機溶媒を放散させた。水
性残留物を水（５−）で希釈し。
等容量のエーテルで層化して２０’に冷却し−２２−の
１Ｈｃｆｆｉで酸性化すると、この時までに水性層が混
濁した。このエーテル層を分離して。
水性層（ｐＨ２，０）を等容量の新しいエーテルで洗浄
した。エーテル層を合わせ％Ｍｇ５Ｏ４上で乾燥させ、
放散させると、中間体の２μ、’４ｑ、５Ｓ−６−シク
ロヘキジルー５−（ｔ−ブトキシカルボニル−アミノ）
−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサ
ン酸が白色泡沫として得られた。０．９０９９（２，３
６ミリモル）。後者を、　Ｋ２ＣＯ２（Ｃ，３３０９，
２，３６ミリモル）とともに２ＱｍＪのＤＭＥ中に装入
して、０°に冷却した。臭化ベンジル（Ｃ，３０８ｄ、
　　０．４４３　Ｌ２．５９ミｌＪモル）を加えて、か
くはんした混合物を室温まであたためた。４時間後に、
この反応混合物を等容量のエーテルで希釈し、ｌＸ７５
ｍの１０％クエン酸、１Ｘ７５−の飽和ＮａＨＣＯ３で
洗浄し、Ｍ９ＳＯ４上で乾燥させ、放散させて、油。
１．３５９　、を得た。この後者を４ｍＸ２０嗣シリカ
ゲル上のクロマトグラフにかけ；　ｔｉｃ　　によって
検査し；１：９エーテルヘキサンｌＪ２．３：１７エー
テル：ヘキサンＩＬＩ：４エーテルヘキサンｌｆｉそし
て最後に３＝７エーテル：ヘキサン１！で溶離し；そし
て２３ｍＪづつの分画を集めた。分画４６−７５を合わ
せて、放散させると。
再循環に適する結晶性の出発物質、０．５８３Ｌが得ら
れた。分画８５−１１９を合わせ、放散させると１本表
題生成物が油として得られた。　０．２７５９；ｔｌｃ
Ｒｆ　　Ｏ，４７（１：ｌエーテル：へキサ・　ｌ ｙ　）　、　　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊ３）　：　０．３
−２．０　（ｍｙ２４Ｈ）−１，４（８，９Ｈ）−２−
２，４（ｍｓ　　ＬＨ）、　２．６−３．０　（ｍ、　
　ｌ　Ｈ）、　３．２−３．７　（ｍ。
２”）−４，６５＜ｄｔ　　ＩＨ）、５．１　（ｓ−２
Ｈ）−７，３（ｓ、５Ｈ）。
実施例　７ ２Ｒ、４Ｓ、５Ｓ−６−シクロヘキジルー５−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−２−（２−メチルプロピル
）−４−（２−テトラヒト１０ピラニルオキシ）ヘキサ
ン酸ベンジル 前の実施例の生成物（Ｃ，４４２９，０，９２９ミリモ
ル）、ａ４−ジヒト９０−２Ｈ−ピラン（９７チ、０．
２５５ａｌ、０．２３５Ｌ　　２．７９ミリモル）およ
びｐ−トシル酸ピリジニウム（２３■。
０、０９３ミリモル）を、６．５ｄのＣＨ２Ｃｆ１２中
で合わせ、栓をしたフラスコ中で１８時間かくはんして
から、溶媒を放牧させ、残留物を１００−のエーテル中
に溶解させ一２×１００ｍ／の半飽和ブライシで洗浄し
、　Ｍｇ５Ｏ上で乾燥させ、　ＣＨ２Ｃｌ、□を用いて
共放散させ、高真空下で乾燥させて１本表題生成物を油
として得た−　０．５６５　ｇ：　ｔｉｃＲｆｏ、５９
（２：３エーテル：へキサン）。
実施例　８ ２Ｒ，４８，５８−６−シクロヘキジルー５−（ｔ−プ
トキ、ジカルボニルアミノ）−２−（２−メチルプロピ
ル）−４−（２−テトラヒドロピラニルオキシ）へキ酸 前の実施例の生成物（Ｃ，５６５９）およびｌＯチｐａ
／ｃ　　（Ｃ，１７０ｇ）を、１０ゴの酢酸エチル中で
合わせ、４気圧で２．５時間水素化した。触媒を濾過に
よって回収し、濾液をＣＨ２Ｃｌ１２を用いて共放散さ
せて１表題生成物を油、０．５５９．とじて得たが、こ
のものは理論収量（Ｃ，４７４９）の生成物を含有して
いる；ｔｌｃＲｆ　　Ｏ，０（２：３エーテル：ヘキサ
ン）、０．３５（１：１酢酸工’ＩＦ−ル：へ＊サン）
　＊　　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊ３）は９．５−１０、１
　（ｂｓ、　　ｌＨ，Ｃ００Ｈ）を含み、ベンジル基に
よるピークは含まない。
この実施例を３００７７９の規模で〈）返し、生成物を
高真空下で乾燥させて、２５０．５１１９を生成した（
白色泡沫としての表題生成物の定量的収量）。
実施例　９ Ｎ−（Ｎ−アルファー（１，−メトキシカルボニル）−
Ｎ−イプシロン−（ベンジルオキシ−カルボニル）リシ
ル〕フェニルアラニンベンジルエステル Ｎ−ヒドロキシはンゾトリアゾール（１６２■。
１．２ミリモル）、Ｎ−メチルモルホリン（１０１，２
％１ミリモル）、Ｌ−フェニルアラニンば／ジルエステ
ルｐ−トルエンスルホン酸塩（４２８■。
１ミリモル）、Ｎ−アルファー（ｔ−ブチルオキシカル
ボニル）−Ｎ−イプシロン−ベンジルオキシカルボニル
−Ｌ−リシン（４５６■、１．２ミリモル）および１−
シクロヘキサン−３−（２−モルホリノエチル）カルボ
ジイミドメト−ｐ−トルエンスルホン酸塩（６３５■、
８０％Ｍ度、１．２ミリモル）を、０℃で順次塩化メチ
レン（５０ｍＪ）に溶解させ、得られる溶液を、２０℃
で１９時間かくはんした。この反応混合物を、逐次、５
．５％Ｈ（Ｊ水溶ｍｑｓｗｔ、飽和ＮａＨＣＯ水溶液７
５−およびメライン７５−で洗浄し％Ｍｇ５Ｏ上で乾燥
させ、放散させて、表題生成物を乾燥泡沫として得た−
　０．６６９９　；　　Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤＣｆｉｓ）
はデルタ１−５（ｓ　ｓ　　９　Ｈｔ　　ｔ−ブチル）
を含む。この生成物を、これ以上精製することなく次の
実施例で直接使用した。
実施例　１Ｏ Ｎ−（Ｎ−イプシロン−（ペンジルオキシカルボニル）
リシル〕フェニルアラニンベンジルエステル塩酸塩 前の段階の生成物（Ｃ，６５０９）を、ジオ−サン中の
３，７ＮＨＣ！ρ　７ゴ中に溶解させ、１時間放置し、
放散させて１表題生成物を得た。０．５８３９　＋　”
Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ３０Ｄ）はデルタ５．２（ｓ、２Ｈ。
−Ｃ旦。Ｃ６Ｈ３）を含む。
実施例　１１ Ｎ−（（Ｎ−アルファー〔２旦、４ミ、５旦−６−７ク
ロヘキシルー５−（ｔ−’トキシカルボニルアミノ）−
４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノ
イル）−Ｎ−イプシロン−（インジルオキシ−カルボニ
ル）リシル））−アエルニルアラニンペンジルエステル
塩酸塩前の実施例の生成物（Ｃ，５６ＯＬ　　１．０１
ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２５ｒｄとともにかくはんし、
窒素下で０６まで冷却した。トリエチルアミン（Ｃ，２
１１ｍ／、　　１．５１ミリモル）、そして次に。
０Ｈ２ＣＩ！□　５ｄ中の実施例８の生成物（Ｃ，４７
４９，１，０Ｌミリモル）、を加えた。最後に、１−ヒ
ト９０キシベンゾトリアゾール（Ｃ，２０４１１）。
１．５１ミリモル）そして次に、ＣＨ２Ｃｌ２５罰中の
ジシクロへキシルカルボジイミ）’（Ｃ，２０８ｇ。
１、　ＯＬ　ミＩＪモル）を加えた。反応混合物を周囲
温度まであたためて、１８時間かくはんした。こうして
生ずる懸濁液を濾過し、濾液からＣＨ２（４２を放散さ
せ、１５−の酢酸エチルで希釈して再濾過した。第二濾
液を２ＸＩＯｍＡ’の１０チクエン酸。
２ＸＩＯ−の飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａおよびｔｘｔｏｙｏ
プラインで洗浄し１Ｍ９ＳＯ４上で乾燥させ％ＣＨ２Ｃ
ｌ１２を用゛いて共放散させて、中間体である表題生成
物のテトラヒト１０−２−ピラニルエーテル、０．９７
ｇ、を得た。後者を、７０チ酢酸３５−とともに２０時
間かくはんした。混合物を放散させて低容量とし、残留
物をトルエンを用いて共放散させて。
固体の白色残留物を生成した。この後者を２０ｄＯＣＨ
２（Ｊ２　Ｋ溶解させ、ｔｘｔｏ−ノラインおよび２Ｘ
ＩＯｍ飽和Ｎ　ａＨＣＯａで洗浄し、　ＭｇＳＯ４上で
乾燥させ、放散させて、白色固体％１．０２９、を得た
。これを７ｃｎＸ１５ｃ１ｎのシリカゲル上のクロマト
グラフにかけてＣＨＣｌ１．３　中の０，５チメタノ一
ル２里で溶離し、ｔＩＣで検査し、１２５ｄづつの分画
を集めた。表題生成物は、合わせた分画２９−４０を放
散させ、残留物をエーテルで研和することによシ、白色
固体として回収された、０、４９７９　；融点１５７−
１５９°　；　ｔｉｅ　ＲｆＯ，３９（１：Ｌ　　酢酸
エチル：ヘキサン、　　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊ３）は、
１．４　（８ｅ　　９Ｈ；　ｔ−ブチル）および６．５
−７．４　（ｍ、　　１５Ｈ，芳香族）を含む。
実施例　１２ Ｎ−アルファー（（２旦、４旦、５多−６−シクロヘキ
シル−５−（（Ｎ−ｉ−ブトキシカルボニルフェニル−
アラニル）ヒスチジルコアミノ−４−ヒＰロキシー２−
（２−メチルプロピル）ヘキサノイル））−Ｎ−イプシ
ロン−（（ベンジルオキシカルボニル））リシルーフェ
ニルアラニンペンジルエステル 前の実施例の生成物（２５０■ＩＯ，２８２ミｌＪモル
）を３−のトリフルオル酢酸とともにかくはんし、Ｃａ
Ｃｆ／、２乾燥管によシ水分から保護して、Ｏｏ　に冷
却した。３５分後に、反応をエーテルを用いて共放散さ
せ、中間体Ｎ−（（Ｎ−アルファー（２Ｒ，４漫、５且
−６−シクロヘキシル−５−アミノ−４−ヒドロキシ−
２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイル〕−Ｎ−イプ
シロン−（ベンジルオキシカルボニル）リシル））フェ
ニルアラニンベンジルエステルトリフルオル酢酸塩と白
色泡沫として得た、０．２９Ｌ９゜後者を、Ｎ２下で２
ｄのＣＨ２Ｃｌ１２に溶解させ　００に冷却して、トリ
エチルアミン（Ｃ，０４７１ｄ、０．０３４２９，０．
３３８ミリモル）、１−ヒト９キシベンゾトリアゾール
（Ｃ，０５７１ｇ、０．４２３ミリモル）、Ｎ−アルフ
ァー（Ｎ−（−ｔ、　−−ブトキシカルボニル）−フェ
ニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（１−ブトキシ
カルボニル）ヒスチジン（Ｌ４９．７η、０．２９６ミ
リモル）およびＣＨ２Ｃｌ２２５ｄ中のジシクロへキシ
ルカルボジイミド（６１，ｌ■、０．２９６ミリモル）
を逐次添加した。この反応混合物を室温まであたため、
１８時間かくはんして１、得られる懸濁液の溶媒を放散
させ、残留物を５−の酢酸エチル中に懸濁させ、濾過し
てジシクロヘキシル尿素を除去すると、３７３〜の固形
分が得られたが、これはかなシの量の、ガンマヒスチジ
ン窒素上炉ヒスチジンイミダゾール−（ｔ−ブトキシ−
カルボ。
ニル）保護基を保持している所望の中間体生成物をも含
有することがｔｌｃにより決定された、ｔｉｅＲｆｏ、
５Ｌ（ド１９メタノール：ＣＨＣｌ３）。濾液を放散さ
せると、ｔｉｃおよび　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣＩＩ３）（
２つのｔ−ブチル基に対する１、３および１．６での２
つの一重線ならびにベンジル基のメチレンに対する５、
１での一重線を示す）によれば追加の中間体を含有する
【４０巧の残留物が得られた。両方の中間体含有物質を
合わせて、窒素下でかくはんしながらＣＨＣＪ！３　中
の飽和ジメチルアミン７０ｄで３時間処理した。次にこ
の反応混合物を放散させて、アミン臭のない固体を得て
、７ｃＷＬＸ　ｔ　５傭のシリカゲル上のクロマトグラ
フにかけ、ＣＨ（４３中の２ないし５％メタノールで勾
配溶離し、ｔｌｃにより検査した。生成物分画を合わせ
、放散すせ、ヘキサン／エーテルで研和して、表題生成
物を白色固体として得た、０．１８２９；ｔｌｃＲｆ　
０．８５（１：　Ｌ　：　ｔ：を酢酸エチル；ブタノー
ル：酢＃：　Ｎ２０）、Ｒｆｏ、２４（ド１９メタ　　
。
）　−Ａ／　：　ＣＨＣｌ）　；　　Ｈ−ｎｍｒ（少量
のＣＨ３０Ｄ′ｆＩ：含むＣＤＣ１３）は、１．３（ｓ
、　　９Ｈ，ｔ−ブチル）、６．８　（５１，Ｌ　Ｈ）
および７．５（ｓ、ＬＨ）−イミダゾールプロトン、お
よび５．０　（５１，２Ｈｔ　　ｃ！２０Ｈ）を含んで
いた。　　。
実施例　１３ Ｎ４−アルファー（（２旦、４且、５且−６−シ　　゛
クロヘキシルー５−（Ｎ−（ｔ、−ブトキシカルボニル
−フェニルアラニル）ヒスチジル）アミノ−４−ヒＶロ
キシー２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイル））−
リシルーフェニルアラニンニ酢酸塩 前の実施例の生成物（７０■）および１０％ｐｄ／ｃ（
７０岬）を４：ｌメタノール：酢酸ＩＯ−とともに合わ
せ、４気圧で２時間水素化した。
触媒を濾過によって回収し、濾液をトルニジを用いて共
放散させ、表題生成物を白色粉末として得た、７：３Ｗ
：ｔｌｃＲｆ（Ｌ：Ｌ：ｌ：ｌ酢酸エチル：ブタノール
：ブタノール：酢酸：Ｈ２ｏ）、Ｒｆｏ、０（１：［９
メタノール：ＣＨＣｌ３）；　　Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）は、１．３　（ｓ　ｔ　　９　Ｌ　　ｔ−ブチ
ル）を含み、ベンジルＣＨ２プロトンはなく、６．８−
７．８ｐ−での芳香族プロｌ／を含む；融点、２００゜
より上で分解。
実施例　１４ ２Ｒ、４Ｓ、５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−（２
−メチルプロピル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド（方法
Ａ） ２Ｒ、４Ｓ、５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−（１，−
ブトキシカルボニルアミノ）−２−（２−メチルプロピ
ル）−ガンマ−ヘキサノラクトン（１９７巧、０．５３
６ミリモル、実施例５）を、１　ｌの水に溶解させて氷
−水浴中で冷却した。冷溶蛾　りＨ３ＮＨ２で３分間潅
流し、栓をして室温に２時間放置すると、その時までに
ｔｌｃは反応が完７１支〉１−Ｌ＝１五　ン＾梢Δ倫九
＃世法しイ小高真空下で乾燥させると、表題生成物が白
色の固体に沫として得られた、２０４１ｎ９；　ｔｌｃ
　ＲｆＯ，３１（３：ｌ酢酸エチル：ヘキサン）。
実施例　１５ ２Ｒ、４Ｓ、５Ｓ−６−シクロへキシル−５−アミノ−
４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ−メ
チルヘキサンアミド塩酸塩前の実施例の表題生成物（１
９９■、０．４９９ミリモル）をジオキサン中の４ＨＨ
Ｏｌ　　（１ｍｌ）に溶解させ、Ｎ２下で２５分間かく
はんすると、その時までにｔＸＣは出発物質の完全な消
費を示した。次にこの反応混合物から溶媒を放散させ、
高真空で乾燥させると、表題生成物が完全には乾燥して
いない淡黄色粉末として生成された、１８５η；　ｔｉ
ｅ　Ｒｆ　　０．２０　（Ｌ　８　：　２　：　Ｉ　　
ＣＨＣｌａ：エタノー／Ｌ／：酢酸；　ｔｌｃｌメタノ
−ル離の前にＮＨ３蒸気にさらしてＨＣｌ塩を遊離塩基
に変えた）。
実施例　１６ ２Ｒ、４Ｓ、５Ｓ−６−シクロヘキシル−５−〔Ｎ−（
Ｎ（ｔ−プトキシカルポニル）フエニルアシェル）−ノ
ルロイシルコアミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチ
ルプロピル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド 前の実施例の表題生成物（６１，８ｍＦ、　　０．１８
５ミリモル）、０Ｈ２ＣＩ１２（Ｃ，５ゴ）、トリエチ
ルアミン（Ｃ，０３３ｍｊ、０．２４０ミリモル）、（
Ｎ−（ｔ、−ｆ）キシカルボニル）フェニルアラニルツ
ーノルロイシン（７０■＊Ｏ，１８５ミリモル）、１−
ヒドロキシベンゾトリアゾール（４３■。
０、２７８ミリモル）およびジシクロへキシルカルボジ
イミド（３８１１Ｉｑ、Ｏ，１８５ミリモル）を１順次
２ｄフラスコに加え、混合物を００で１８時間かくはん
し、混合物を濾過した。濾液を、２．５−のＣＨ２（Ｊ
２で希釈し、２　Ｘ　３ｍ！？　ｌ　ＮＮａＯＨ，１ｘ
３ｄプラインで洗浄し、乾燥させて（Ｍ９ＳＯ４）放散
させると、オフホワイトの粉末となった。この後者を、
２ｇシリカゲル上のクローマドグラフＫかけ、ＣＨ，（
Ｊ２中の０．５チ、１％、２％、４チおよび６チエタノ
ール各々５０ゴで勾配溶離して、ジシクロヘキクル尿素
（ＤＣＵ）で汚染された白色粉末２１．１■を得た。こ
の後者を、最初に反応混合物から単離された生成物およ
びＤＣＵ含有固体と合わせ、１５９のシリカゲル上のク
ロマドグ２７にかけて、ＣＮ２０Ｍ、２中の１％、２％
、３チおよび４％エタノール各々５００ｍ１で勾配溶離
した。
ＤＣＵを含まない生成物分画を合わせ、放散させると、
表題生成物が得られた、６０．４ηＱｔ　　Ｈ−ｎｍｒ
（ＤＭＳＯ−ｄ、）　３００　ｍＨｚ　（ｐｌｌｌｌ　
）は、０．９−０．９５　（ｍ、　９Ｈ，Ｃ（ＣＨ）　
　およびＣ−ＣＨ５）；１．３３　（８，９Ｈ，ｂｏｃ
）：　　２．５６　（ｄｔ　　３ＨＩＮＣＨ３，Ｊ＝約
５Ｈ２）　；　　３．８１　４．　Ｌ　ｓおよび４．３
２（ｍ　ｐ　　Ｌ　Ｈ’＊各々）；４．６２（ａ、Ｉｆ
（、Ｊ＝約４ＴＩｚ）　；　７．０６−７．４・６およ
び７．９５（ｄ、【Ｈ９各々、Ｊ＝約８　ｆｉｚ　）、
７．６８（（１，ＬＨ，Ｊ＝約０．５Ｈｚ）　；　７．
２−７．４　（ｍ、芳香族）。
実施例　１７ ２Ｒ，４３，５３−６−シクロヘキジルー５−（１，−
ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−テトラヒドロ
−ピラニルオキシ）−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ
−メチルヘキサンアミ実施例８０表題生成物（２ＬＬ１
ｒＩｇ、０．４４９ミリモル）を、１ｄの乾燥ＴＨＥ’
に溶解させ、Ｎ２下で一５０’に冷却した。かくはんし
ながら、Ｎ−メチルモルホリン（Ｃ，０５４５ｄ、０．
４９４ミリモル）を加え、２−３分後に、クロル蟻酸イ
ソブチル（Ｃ，０６４Ｌｉｕ、０１４９４ミリモル）を
滴加した。さらに−５０°で１０分後に、温度を−３０
°まで上げて、ＴＨＦｏ、０６８ＩＩＬｌ中のメチルア
ミン（３７，６１１１ｇ、　　１．２Ｌミリモル）を２
０分かけて滴加した。１０分後に混合物を周囲温度まで
あたため、酢酸エチル５耐で希釈し、３Ｘ５ｄの飽和Ｎ
ａＨＣＯ次いでＬＸ５ｍｌのＮ２０で洗浄し、３を 乾燥させ（Ｍ＄）ＳＯ２）、　　放散させて油とした、
２４５岬。後者を５ｇのシリカゲル上のクロマトグラフ
ニカケて、１：ｌエーテル：ヘキサンで溶離し、ｔｌｃ
で検査し、表題生成物を、白色固体泡沫として得た、Ｌ
　ＯＺ　２　”ｊ　；　ｔｌｃ　Ｒｆ　　０．２および
０．２５（３：ｌエーテル：ヘキサン）、これはテトラ
ヒｒロピラニルエーテル側鎖におけるｌ：１エピマーを
反映している。
実施例　１８ ２Ｒ＊　　４８，５８−シクロヘキシル−５−（を−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−（２
−メチルプロピル）−Ｎ−メチル前の実施例の表題生成
物（９＆６■、０．２０４ミリモル）を２：ｌ酢酸：Ｎ
２０　１．５ｄに溶解させて、６時間かくはんした後、
放散させ、２×ＣＨ３Ｃ６Ｈ，をチェイス（ｃｈａｓｅ
）　して、油、９９．２■、を得た。この後者を５ｇの
シリカゲル上のり白マドグラフにかけ、２００−のｌ：
１、次にＬｏｏｌｔｌの３＝１酢酸エチル：へキサンで
溶離し、ｔｌｃで検査した。透明な生成物分画を合わせ
、放散させて、表題生成物を白色固体泡沫として得た、
６１．５７９；ｔｉｅ　Ｒｆ　　Ｏ，２２（２：　ｌ酢
酸エチル：ヘキサｙ　）　、　　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊ
３）　３００　ｍｔｌｚ（ＩＰ）は、０．９（ｄ＊６Ｈ
）、１．４６（ｓ、９Ｈ）、２．８２（ｄ、３Ｈ）を含
み；実施例Ｌ４の表題生成物と同一であった。
実施例１５の方法によシ、本生成物（５９，２７Ｗ）を
その実施例の生成物と同一である２Ｒ，４８゜５８−６
−シクロヘキジルー５−アミノ−４−ヒト９０キシ−２
−（２−メチルプロピル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド
塩酸塩、５０．０■、に変えた。
実施例　１９ ２旦、４旦、５≦−６−シクロヘキジルー５−（Ｎ−ア
ルファー（Ｎ−ｔ、−ブトキシカルボニルフェニルアラ
ニル）−Ｎ（イミダゾリル）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ヒスチジルコアミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−
メチルプロピ実施例１６の方法によって、ＣＨ２（Ｊ２
ｔａｕ中の実施例１５の表題生成物（４７，３ＷＩ　　
Ｏ，Ｌ４１ミリモル；すぐ前の実施例に従って製造）お
よびＮ−アルファー（Ｎ−（ｔ、−、ブトキシカルボニ
ル）フェニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ。
−ブトキシカルボニル）ヒスチジン（７４−４１１１Ｉ
ｅＯ，ｌ　４８ミリモル）を本表題生成物に変えた。こ
の反応混合物をｇ遇した後、濾液のｃＨ２ｃＩ１２を放
散させ、ｌゴの酢酸エチルで希釈し、２ｘｌｒ１１１１
ＮＮａＯＨ，ｌ　ｘ　Ｌｄプラインで洗浄し、乾燥させ
（Ｍ２ＳＯ４）そして放散させて、泡沫１２３．６■を
得た。このものを４ｇのシリカゲル上のクロマトグラフ
ニかけて、ＣＨ２（４２中０．５　％、１％、２チ、４
チおよび６嗟のエタノール各々ｔｏｏｙで溶離し、　ｔ
ｌｃによシ検査した。透明な生成物の分画を合わせ、放
散させて、表題生成物を白色固体泡沫として得た、８４
−４　”Ｉ　；　ｔｌｃ　’Ｒｆ　　Ｏ，５８（１８：
２：Ｌ　　ＣＨＣｌ３；エタノール酢酸）。　　一実施
例　２０ ２旦、４且、５旦−６−シクロヘキシル−５−（Ｎ−ア
ルファー（Ｎ−ｔ、−ブトキシカルボニルフェニルアラ
ニル）−ヒスチジルコアミノ−４−ヒドロキシ−２−（
２−メチルプロピル）前の実施例の表題生成物（ｓｌ、
ｔｑ、　　Ｏ，ＬＯ４ミリモル）をｔｙのメタノールに
溶解させて、Ｎ２下で、約５■のに２Ｃ０３とともに、
１時間かくはんした。Ｋ２ＣＯ３を酢酸で中和し、混合
物を放牧させてほとんど乾燥させ、水で希釈して、イオ
ン交換樹脂（５ｇ、ＲＰ　　Ｃ−１８）上で脱［Ｌ、２
×カラム容量の２：３メタノール＝Ｈ２０、次ニ４Ｘカ
ラム容量のメタノール、で溶離した。非水性分画を合わ
せ、放散させ、高真空下で乾燥させて、表題生成物を白
色粉末として得た、６３．５■；ｔｌｃ　Ｒｆ　　０．
０３　（Ｌ　８　：　２　：　ｌ　　ｃａｃｕ３ｐエタ
／−ル：酢酸）　＋　　Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ｄ、）
　３００ｍＨｚ（Ｐ）は：　０．９０および０．９５（
二重線、全部で６Ｈ９Ｊ＝７■ｚ、Ｃ（ＣＨ３）２）；
１．３ｏ（ｓ。
９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３；　２．５６　（ａ、　　３Ｈ，
Ｊ＝約５Ｈｚ、　ＮＣＨ３）；　３．７２　（ｍｌ　　
ｔＨ）　；　４．Ｌ　４　（ｍｌＩＨ）；４．４７（ｍ
、ＬＨ）；７．５３（ｓ、ＬＨ。
１つのイミダゾリルＣＨ）；６．８６．７【２．７７６
および８．２２（ｍ、各々Ｌ　Ｈ，ＮＨ）；７．　Ｌ　
６−７．４０（ｍｙ芳香族）、を含んでいる。
実施例　２１ ２−〔２旦、４多、５畳−６−シクロヘキシル−５−（
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−テトラヒ
ドロ−ピラニルオキシ）−２−（２−メチルプロピル）
ヘキサノイル〕−１，２，３，４−テトラヒトロインキ ノリン実施例８０表題生成物Ｃ０，２４３９，０，５１
７ミリモル）、テトラヒドロイソキノリン（Ｃ，０４４
ｄ、０．０６９Ｌ　　Ｏ，５１７ミリモル）およびｌ−
ヒｒロキシペンゾトリアゾール（７０■、０．５１７ミ
リモル）を、５ゴのＣＨ２（Ｊ２と合わせてＯｏに冷却
した。ジシクロへキシルカルボジイミド（１０７岬、０
．５１７ミリモル）を加え、混合物を室温で１８時間か
くはんして濾過し、濾液を放牧させて、残留物を５−の
酢酸エチルで研和し、再濾過した。第二の濾液を、ＬＸ
５ｍｅ　５％ＨＣＬＬＸ５ｍｌ飽和Ｎ　ａＨＣＯａ、お
よびＬＸ５ｍ／プラインで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ
４）　、放散させて、第二残留物を、溶離剤としてＣＨ
Ｃ，９３中のｔＳメタノールを使用するシリカゲル３６
９上のクロマトグラフにかけた、２２９１旦ｇｐ　　Ｈ
−ｎｍｒ（ｃＤ（Ｊ３）デルタ１．４Ｐ（ｓ、　　９　
Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）５）　　を含む。
実施例　２２ ２−〔２旦、４月、５多−６−シクロヘキシル−５−ア
ミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−
ヘキサノイル）−１，２，３，４−テトラヒト９０イン
キノリン 塩酸塩実施例１５の方法によシ、前の実施例の生成物（
１７ｓ１１１ｙ、ｏ、ａｏｔミリモル）を完全には乾燥
していない表題生成物に変えた、１５３■、　　Ｈ−ｎ
ｍ　ｒ　（ＣＤ　ａ　ＯＤ　）は、デルタ１．２月１ｍ
（６Ｈ２Ｊ＝７゜−ＣＨ（ＯＨ３）２）を含む。
実施例　２３ ２−Ｃ２Ｒ，４ジ、５ｑ−６−シクロヘキジルー５−（
Ｎ−アルファー（Ｎ−３−ブトキシカルボニル−フェニ
ルアラニル）−Ｎｕミタソール）　−（ｔ、−、ブトキ
シカルボニル）ヒスチジル）アミノ−４−ヒドロキシ−
２−（２−メチルプロピル）へキサメイル）−Ｌｚａ４
−テトラヒドロイソキノリン トリエチルアミンの代シにＮ−メチルモルホリンを用い
て、実施例１６の方法により、前の実施例の湿潤生成！
ＥＣＬ５３■、仮定０．３０Ｌミリモル）およびＮ−ア
ルファー（Ｎ−ｔ、−ブトキシカルボニルフェニルアラ
ニル）−Ｎ　（イミＩソール）−（ｔ−ニア’）キシカ
ルボニル）ヒスチジン（１８６ηｔＯ，３６７ミｌＪモ
ル）を本表題生我物に変えた。
反応混合物を濾過し、濾液を、溶離剤としてＣＨ（Ｊ３
　　中の２．５チメタノールを用いるシリカゲル上のク
ロマトグラフにかけ、本表題生我物を得た、２８６７１
１１Ｆ、　　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊ３）はデルタ１．４
Ｐ　（ｓ　ｓ　　９Ｈｔ　Ｃ（ｃａａ　）　ｓを含む。
実施例　２４ ２−〔２旦、４且、５旦−６−シクロヘキシル’−５−
（Ｎ−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニル
）−ヒスチジル）アミノ−４−ヒドロキ、シー２−（２
−メチルプロピル）ヘキサノイル）　−ＬＬａ４−テト
ラヒドロイソキノリン 前の実施例の表題生成物（２８６■）を、６日間、４：
１酢酸：Ｈ２Ｏ１０−とともにかくはんした後、トルエ
ンチェイスしながら放散させ、残留物を、溶離剤として
ＣＨＣｆｉ、中の１０％メタノールを用いてシリカゲル
２０ｇ上のクロマトグラフにかけて、２生成物のうちの
極性の小さい方の表題生成物ヲ得り、Ｉ　Ｌ　ＯｊＷ、
　　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊ３）は１．４購（ｓｏ　　９
Ｈ＃　　Ｃ（ＣＩＨ３）３）　　を含む。
実施例　２５ Ｎ−（２Ｒ，、ａ旦、５旦−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−テトラ
ヒト９０−ピラニルオキシ）−２−（２−メチルプロピ
ル）ヘキサノイル〕プロリンメチルエステル ０°で２時間および室温で１６時間、という反゛応時間
を用いること、トリエチルアミンの代シにＮ−メチルモ
ルホリンを用いること、およびクロマトグラフィーで溶
離剤としてＣＨＣｌ３　中の１％メタノールを用いるこ
と、を除き、実施例１９の方法を用いて、実施例８の生
成物（３００■。
０、６３９ミリモル）およびプロリンメチルエステル塩
酸塩（【０６η；０．６３９ミリモル）を表題生成物に
変えた、２１５１１３９．　　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｆｉ
３）は、デルタ１．４ｆ’ｌ”　（Ｂ　ｙ’　９　Ｈｔ
　Ｃ（ＣＨ３）５）　　を含む；　ｔｉｅ　Ｒｆ　　Ｏ
−７（ｃａｃｉ３　中の２．．５チＣＨ３０Ｈ）。
実施例　２６ Ｎ−（２！！、４且、５月−６−シクロヘキシル−５−
（ｔ、−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ
−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイル〕プロリン
メチルエステル 前の実施例の生成物（１６５■）を、４：」酢酸：Ｈ２
０ＬＯｄ中で１８時間かくはんし、放散させて、トルエ
ン２×５−およびｃＨａｐ３ｔｘｓｄをチェイスしてい
く分湿潤した表題生成物を油として得た、１６６η；　
ｔｌｃ　Ｒｆ　　０．６　（ＣＨＣυ３中２．５％ＣＨ
３０Ｈ）。
実施例　２７ Ｎ−（２Ｒ，４巨２，５巨−６−シクロヘキシル−５−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）
−ヘキサノイル〕プロリンメチルエステル 前の実施例の表題生成物（１６６ｍＩ！、湿潤）をジオ
キサン中のａ７　Ｎ　ＨＣＩ　（’　１　ｄ　’）と合
わせた。
２時間後に、混合物を放散させ、酢酸エチル５＃！ｌに
溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３１Ｘ　５ｍ、次にプライア
　Ｌ　Ｘ　５ｍ、で洗浄し、乾燥さセ（Ｍ９ＳＯ，）　
ソして再放敗させて、表題生成物を得た、　Ｈ”ｎｍｒ
（ＣＤ３０Ｄ）は、デルタ３．８咽（Ｓ、　　３　Ｈ，
Ｃｏ□Ｃ旦。
を含む。
実施例　２８ Ｎ−〔２旦、４且、５旦−６−シクロヘキシル−５−（
Ｎ−アルファー（Ｎ−ｔ、−ブトキシカルボニル−フェ
ニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−７’）キ
シカルボニル）ヒスチジル）アミノ−４−ヒドロキシ−
２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイル〕ゾロリンメ
チルエステル 前の実施例の生成物（１３２■ｔｏ、３３４ミｌＪモル
）、Ｎ−アルファー（Ｎ−ｔ−ブトキシ−カルボニルフ
ェニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−−ブト
キシカルボニル）ヒスチジン（１６８〜、０．３３４ミ
リモル）、ｌ−ヒト９０キシベンゾトリアゾール（４５
η、０．３３４ミリモルｊおよびジシクロ−へキシルカ
ルボジイミｔｊ（６９ｑ。
０．３３４モ＃）ｔ−１Ｏ’　テ５　ｄＯＣＨ２Ｃｌ　
２　　中テ合わせ、　ＣａＣ，Ｑｚ乾燥管によって保護
して、この温度で１８時間かくはんした後、溶媒を放散
させ、）残留物をエーテル５−で研和して濾過した。エ
ーテル濾液を放散させて得た残留物（２３０■）を、溶
離剤として（ＨＣ１中のＬ　％　０Ｈ３０Ｈを用いるシ
リカゲル上のクロマトグラフにかけて、精製された表題
生成物を得た、１１０岬、　　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣ１３
）は、デルタ１．４ｐ　（ｓ、　９　Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）
３を含む。
実施例　２９ ２旦、４旦、５３−ｅ−シクロヘキシル−５−゛　〔Ｎ
−アルファー（Ｎ−ｔ、−ブトキシカルボニル−フェニ
ルアラニル）ヒスチジルコアミノ−２−（２−メチルプ
ロピル）−ガンマ−ヘキサノラクトン 実施例２６の方法によシ、前の実施例の表題生成物を、
Ｎ−〔２旦、４且、５且−６−シクロヘキシル−５−（
Ｎ−アルファー（Ｎ−１−ブトキシカルボニルフェニル
アラニル）４（イミダゾール）−（ｔ、−、ブトキシカ
ルボニル）ヒスチジル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（２−メチルプロピル）ヘキサノイル〕プロリンメチル
エステルに変えた、１１０岬、　　Ｈ−ｆＬｍｒはヒス
チジンｔ−ブトキシカルボニル保護基の損失を示した。
この中間体生成物は、Ｌ　：　２４０Ｈ３０Ｈ；ＣＨ（
Ｊ３　　を用いたシリカゲル上のクロマトグラフにかけ
たとき、プロリンメチルエステルを失った表題生成物を
形成シタ、５１＊　ｐ　　Ｈ−ｎｍ　ｒ　（ＣＤＣｌ　
ａ　）は、デルタ１．４＋＊（ｓ、　　９Ｈ，Ｃ（ＣＨ
３）５）　　ｆ含ムカ、メチルエステルのピークは含ま
ない；　ｉ　ｒ　（ＣＤ　Ｃｌ　ａ　）はＬ　７８５’
ｍ−”　　にラクトンカルボニル基を含む。
実施例　３０ ２ｇ、４巨、５且−６−シクロヘキシル−５−〔Ｎ−ア
ルファー（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル−フェニルア
ラニル）ヒスチジルコアミノ−４−ヒトメタノール０．
５−上の前の実施例の表題生成物（３２，７■）を、過
剰の乾燥ＮＨ３で、θ°で潅流した。約１０分後に、反
応混合物を放散させ、残留物をエーテルで研和して、表
題生成物を濾過にヨシ白色固体トシテ回収シタ、２３１
１１９　；　”Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣ１１３）はデルタ１
．４ｐｐｍ（Ｂ、　　９　Ｆ！、　Ｃ（Ｃ！Ｈ３）３）
を含む。
実施例　３Ｌ Ｎ−（Ｎ−アルファー（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ
−イプシロン−（ベンジルオキシカルクロマトグラフィ
ーによる精製を必要としない実施例１９の方法によって
、０Ｍ２Ｃｆｉ２２５　ＩＩＬｌ中のスタチンエチルエ
ステル塩酸塩（Ｃ，４６７ＬＯ，ＯＯｌ　９５モル）、
Ｎ−アルファー（ｔ−ブトキシカルボニル）−Ｎ−イプ
シロン−（ベンジルオキシカルボニル）リシン（Ｃ，１
９８９ｅ０、００　Ｌ　９５モル）、Ｎ−メチルモルホ
リン０．２１５ｄ、　　１９８ｒｑ、　０．００１９５
モ＃）、ｌ−８ト・。キシインシトリアゾール（２６４
１ｒｑ。
０．０ＯＬ９５モル）およびジシクロへキシルカルボジ
イミド（４０３η、０．００１９５モル）を、表題生成
物の固体泡沫に変えた、Ｑ７０４９；ｔｉｃ　Ｒｆ　　
Ｏ，６５（９：’　ｔ　　ＣｕＣｌ２：ＣＨ３０Ｈ）；
１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｊ１３）はデルタ１．４卿（Ｂｙ
　９　Ｈ−ｃ（ＣＨ３）３）　　を含む。
実施例　３２ Ｎ−（Ｎ−イプシロン−（ベンジルオキシカルボニル）
リシル〕スタチンエチルエステル塩酸塩 前の実施例の生成物（Ｃ，８０５ｇ、　０．００１４２
モル）を、ジオキサン中の３．７ＮＨＣ１ｔｏ＊中で２
時間かくはんし、放散させて、残留物をエーテルで研和
し、濾過して、表題生成物を得た、０、６５０９　；　
　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ３０Ｄ）はデルタ５．２Ｐ（ａｅ２
Ｈ，ベンジル−ＣＨ２）を含む。
実施例　３３ Ｎ−（１７−アルファー（２Ｒ，４ｓ、５８−６−シク
ロヘキジルー５−（ｔ−７’ト牟ジカルボニルアミノ）
−４−（２−テトラヒドロ−ピラニルオキシ）−２−（
２−メチルプロピル）ヘキサノイル）−Ｎ−イプシロン
−（インジルオキシカルボニル）リシル〕−スタチンエ
チルエ溶離剤としてＣＨ（Ｊ３　中の０．５％メタノー
ルを用いる実施例２８の方法によシ前の実施例の生成物
（３３２■ｓＯ，６６２ミ’Ｊモル）および実施例８の
生成物（３１１■、０．６６２ミリモル）を、クロマト
グラフにかけた表題生成物に変えた、３００　”ｊＦ　
ｐ　”Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣＪｔ３）は・デルタト４（Ｓ
ｓ　　９　Ｈｅ　　Ｃ（ＣＨ３）５）　　を含む。
Ｎ−（Ｎ−アルファー（２Ｒ，４ｓ、５８−６−シクロ
ヘキジルー５−（ｔ、−フトキシカルボエルアミノ）−
４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピＮ）ヘキサノ
イル）−Ｎ−イプシロン−（ベンジルオキシカルボニル
）リシル〕ス実施例２６の方法によシ、前の実施例の生
成物（３００１１１Ｐ、）を表題生成物に変え、トルエ
ン２×１ＯＮｌでチェイスし、高真空下で乾燥させ、２
００、　ｌ ”ｆ　ｓ　　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｊ１３）はデルタ１．
．４ｐ１ｍ（Ｓ、９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）５）　　を含む。
Ｎ−［’Ｎ−アルファーＩＦ３，４且、５ミー６−シク
ロヘキジルー５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−
メチルプロピル）−ヘキサノイル）−Ｎ−イプシロン−
（ベンジルオキシカルボニル）リシルコスタチンエチル
エステル前の実施例の生成物（２００１１９）およびジ
オキサン中の３．７ＮＨ（：！ｆｉ　　ｌｏｄを、２時
間かくはんし、放散させ、残留物をエーテルで研和して
、濾過によシ白色固体を回収した。Ｌ　：　ｔ　９　Ｃ
Ｈ３０Ｈ：ＣＨＣｌ　　を用いる、これらの固体の、３
５ｇのシリカゲル上のクロマトグラフィーによｐ、Ｈｃ
ｌを含まない表題生成物を得た、５２■、　　Ｈ−ｎｍ
ｒ（ＣＤ３０Ｄ）は、デルタ５．２Ｃ８９２Ｈ１メンジ
ル−ＣＨ２）を含む。
実施例　３６ Ｎ−（（Ｎ−アルファー（２Ｒ，４８，５Ｓ−６−シク
ロヘキジルー５−（（Ｎ−アルファー（Ｎ−ｔ−７’ト
キシーカルボニルフエニルアラニル）−Ｎ（イミダゾー
ル）−（１−ブトキシカルボニル）ヒスチジル））アミ
ノ−４−ヒト９０キシ−２−（２−メチルプロピル）ヘ
キサノイルツーＮ−イプシロン−〔ペンジルオキシカル
ボ二ル〕リシル〕〕スタチンエチルエステル２尚量の１
−ヒドロキシベンゾトリアゾールを使用すること、およ
び溶離剤としてＣＨ（４３中の２、．５ｅｓのＣＨ３０
Ｈを使用すること、を除き、前の実施例の生成物（５２
４，０，０７０９ミリモＪｖ）およびＮ−アルファー（
Ｎ−ｔ、−ブトキシカルボニルフェニルアラニル）−Ｎ
（イミダゾール）−（＋、＝フトキシカルボニル）ヒス
チジン（３６１ｎ９゜０、０７０９モル）を、クロマト
グラフにかけた表題生成物に変えた、２８　”ｉ’　ｔ
　　Ｈ−ｎｍ　ｒ　（ＣＤＣＱ　３）は、デルタ、ｘ、
、ａｐｐ（ｓ、　９Ｈ８Ｃ（ＣＨ３）５）　　を含む；
　ｈｐｌｃ保持時間Ｌ　０．２８分（逆相ＣｔＳカラム
を、３ミ／分で、ｌ：ｌアセトニトリル：ｐＨ２，１リ
ン酸塩緩衝液を用い゛て溶離）。
Ｎ−（（Ｎ−アルファー２旦、４且、５且−６−シクロ
ヘキシル−５−（Ｎ−７’トキシカルボニルフエニルア
ラニルーヒスチジル）７ミ／−４−ヒドロキシ−２−（
２−メチルプロピル）ヘキサノイルツーＮ−イプシロン
−〔ベンジル−オキシカルボニル〕リシル〕〕スタチン
モテルエステル 実施例２６の方法によシ、前の実施例の生成物（２８■
）を、本表題生成物に変えた、２２Ｗ；１Ｈ−ｎｍｒ（
ＣＤＣ１３）はイミダゾ−７１ｚｉ、−ブトキシカルボ
ニル保護基の損失を証明したが、残留するｔ−ブトキシ
カルボニル基によるデルタ１．４四（ｓ、９Ｈ）を含む
。
実施例　３８ Ｎ−（（Ｎ−アルファー２Ｒ，４８，５８−６−シクロ
ヘキジルー５−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル
アラニル−ヒスチジル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−
（２−メチルプロピル）ヘキサノイル〕リシル〕〕スタ
チンエチルエステル 前の実施例の生成物（２２■）を、１０％Ｐｄ１０　２
２７７３ｆ上で、エタノール２ｄ中大気圧で３時間水素
化した。触媒を珪藻土上で濾過し、エタノール２Ｘｌｄ
で洗浄することにより回収した。合わせた濾液と洗液と
を放散させて、ガラスを得て、最小量のエーテルを用い
て研和することにより白色の濾過し得る粉末に変えた、
１３■；　”Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｌ　３）はデルタ１．
５ｆＦ　（５，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）５）を含む。
実施例　３９ ２Ｒ，４８，５８−６−シクロヘキジルー５−”（１，
−ブトキシカルボニルアミノ）−２−ベンジル−ガンマ
−ヘキサノラクトン １！２下で、乾燥ＴＨＦ（７，４ｄ、Ｋから蒸留）中の
乾燥ジ（イソプロピル）アミン（２，４８ｍ１゜０、０
１７７モル；　Ｃａｇ２から蒸留）をθ°に冷却した。
ブチルリチウム（ヘキサン中１．６２　Ｍのもの１１．
Ｏｄ、　　０．ＯＬ　７７モル）を、５分かけて滴加し
た。０°で１５分かくはん後に、混合物を−７８６に冷
却し、乾燥ＴＨ１’３．７１１ｊ中の実施例３の極性の
小さい方の４Ｓｅ　　５８−表題生成物Ｃ２，３０ｇ、
０．００７４モル）を５分かけて添加した。−７８°で
さらに３０分かくはんした後、３．７１Ｍ！！の乾燥’
ｒＨＦ’中の臭化ベンジル（Ｃ，９２３ｍＪ、０．００
７８モル）を５分かけて滴加した。−７８°で１時間後
に、反応を飽和ＮＨ４（Ｊ　　ｌＯｄの添加によって停
止させ、室温まであたため、エーテル２５ｍＪで希釈し
て、各層を分離した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯａ　２
　×Ｌ　５　Ｉｌｌで洗浄し、乾燥さセ（Ｍ９ＳＯ４）
、放散サセテ油（３，２９ｇ）とした。
この油をシリカゲル１５０９上のクロマトグラフにかけ
てｌ：９酢酸エチル：ヘキサン２．５リツトルで溶離し
、　ｔｌｃ　　で検査した。透明な生成物分画を合わせ
、放散させて、精製された表題生成物を白色油性固体と
して得た、Ｌ　４６　ｇｚ　ｔｉｃ　ＲｆＯ，６ｎ（Ｌ
：ｌ酢酸エチル：ヘキサン）。極性の大きい方の出発物
質（約り０％純度の黄色油０．９１９、同一系でｔｉｅ
　Ｒｆ　　０．４　）もこのカラムから回収された。
実施例　４０ ２Ｒ，４ｓ、５Ｓ−６−シクロヘキジルー５−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−ベン
ジル−Ｎ−メチルヘキサンアミド 前の実施例の表題生成物（１５７〜）を、２ｔｘｌのＯ
ＨＯＨに溶解させ、０°に冷却し、ＣＨ３ＮＨ２で３分
間潅流した。このフラスコに栓をして室温に１．５時間
放置し、２Ｘ２ｄのエーテルでチェイスし女から放散さ
せ、高真空下で乾燥させて、表題生成物を白色の固体泡
沫として得た、１６４η；ｔｌｃＲｆ　　０．１７（１
：１酢酸エチル：ヘキサノ）、ＲｆＯ，２９（３：ｌ酢
酸エチル：ヘキサン）；”Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊ、、　
　３００　Ｍｌｌｚは予想されたＣ（ＣＨ３）５（ａｓ
　９　Ｈ）、Ｎ−Ｃｌ５（ｄ、　３Ｈ）、芳香族共鳴お
よびｔ−ブトキシカルボニル−Ｎｕ（ｄ＊ｔＨ）のピー
クを示した。
実施例　４１ ２Ｒ，４８，５８−６−シクロヘキジルー５−アミノ−
４−ヒドロキシ−２−ベンジル−Ｎ−前の実施例の生成
物（１５９ｑ）を、ジオキサン中の４ＮＨＣ１２−に溶
解させ、Ｎ　下で０．八時間かくはんし、放散させ、３
×２−のエーテルをチェイスして、残留物を高真空下で
乾燥させると、表題生成物が淡黄色粉末として得られた
、１３５■ｐ　ｔｌｃ　Ｏ，２０（１８：２：　ｌ　　
ＣＨｑｆｉ３：エタノール：酢酸；溶離前にＨＣｌ１　
　塩を中和するために、スポットしたプレートをＮＨ３
にさらした）。
実施例　４２ ２凪　４ジ　５旦−６−７クロヘキシルー５−（Ｎ−ア
ルファー（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニ
ル）−Ｎ（イミダゾール）−（を−′ブトキシカルボニ
ル）ヒスチジルコアミノ−４−ヒドロキシ−２−ミリモ
ル）、ＣＨ２Ｃｌ２（Ｌ　ｄ　）、トリエチル−アミン
（Ｃ，０６０１ｔｌ、　　０．４３３ミリモル）、Ｎ−
アルファー（Ｎ−ｔ−ｉトキシカルボニルフェニルアラ
ニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカルボニ
ル）ヒスチジン（１７６９，０，３５０ミリモル）、１
−ヒドロキシ−ベンゾトリアゾール（８４■、０．５５
０ミリモル）シよびジシクロへキシルカルボジイミド（
７２ｍグ、０．３５０ミリモル）を　Ｑ　Ｏで順次合わ
せ、この温度で１６時間、Ｎ２下でかくはんした。副生
物ＤＣＵを、濾過し３ｍ７０Ｈ２（Ｊ１２で洗浄するこ
とによシ回収した。
合わせた濾液と洗液とを、Ｌ　ＮＮａＯＨ２Ｘ　３ｍで
洗浄した後、ブラインＬＸ３−で洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇＳＯ，）、放散させて３４２■の青白い固体とし、２
０ｇのシリカゲル上のクロマトグラフにかけ、ＣＨ２Ｃ
ｊ、２中の０．５％、ｌチ、２％、４チおよび６％エタ
ノール各々２５０ｄで勾配溶離し、ｔｉｃで検査して、
精製された表題生成物を得た、１５４１ダ；　ｔｉｃ　
Ｒｆ　　Ｏ，５５（１８；２　：　ＬＣＨＣｆｉ３；エ
タノール：酢酸）。
実施例　４３ ２Ｒ，４８，５８−６−シクロヘキジルー５−（ｔ−ブ
トキシカルボニルフェニルアラニル−ヒスチジル）−ア
ミノ−４−ヒドロキシ−２−前の実施例の表題生成物（
１４７Ｗ）を、Ｎ２下で、４；１酢Ｉ！：Ｎ２０　１，
５−・とともに７時間かくはんしてから、３×３−のエ
ーテルでチェイスしながら放散させ、高真空下で乾燥さ
せて、表題生成物を白色粉末として得た、１３５η；　
ｔｉｃＲｆ　　Ｏ，０５（１８：　２　：　ｌ　　０Ｈ
３Ｃ１３：エタノール：酢酸）　；　”Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ
ＭＳＯ−ａ、）、２５０Ｍｌ１ｚはデルタ（解）：　　
１．３２（ｓ、９ｎｅ　　ｔ−ブチル）；３．７２．４
．１５および４．４８（３ｍ、ＬＨｔ各々）；６．８７
および７５２　（ａ　ｅ　　Ｌ　Ｈ＊各々、イミダゾリ
＃　ＣＨ）　；　７．０−７．３５　（ｍ　ｓ芳香族）
、７．４０．７．６２およびｓ、１７（ｓａ、ｔＨ各々
）を含む。
実施例　４４ ２Ｒ，４ｓ、５Ｓ−６−シクロヘキジルー５−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ−４−ヒト９０Φシー２−（シ
クロヘキシルメチル）−Ｎ−メ実施例４０の表題生成物
（８３，Ｌη）をメタノールｌロー中の１０チＲｈ／Ｃ
４５’１９上で、４気圧のＮ２下で１．５時間水素化し
た。触媒を珪藻土上の濾過とメタノール洗浄によシ回収
した。合わせた濾液と洗液とを放散させ、２Ｘ５ｄエー
テルでチェイスし高真空下で乾燥させて、表題生成物を
白色の固体泡沫として得た、７６．９　ｍｑ；　　Ｈ−
ｎｍｒＣＣＤＣＩ　　　３０．０　ＭＨｚ　）・はＣ（
ＣＨ３）３−重線を含み、フェニルプロトンは含まず、
Ｎ−ＣＨ３二重線を含んでいる；ｔｉｃ　Ｒｆ　　０．
３２（３：　ｌ酢酸エチル：ヘキサン）。
実施例　４５ ２Ｒｔ　　４３．５３−６−シクロヘキジルー５−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−２−（シクロヘキシル−メチル）
−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸塩 実施例４１の方法により、前の実施例の表題生成物（７
５■）を本表題生成物に変えた、６４．ｔ■；　ｔｉｅ
　Ｒｆ　　Ｏ，Ｌ　８　（１Ｂ　：　２　：　Ｌ　ＣＨ
Ｃ息、：エタノール：酢酸；スポットしたプレートを、
溶離前にＮＨ３蒸気で中和した）。
、　　実施例　４６ ２Ｒｔ　　４Ｓｔ　　５８−６−シクロヘキジルー５−
（Ｎ−アルファー（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニ
ル−アラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（１−ブトキシ
カルボニル）ヒスチジル〕アミノ−４−ヒドロキシ−２
−（シクロ、キシルメチル）−Ｎ−メチルヘキサンアミ
ド 実施例４２の方法により、前の実施例の生成物（５９，
１■、０．１５８ミリモル）を、クロマトグラフにかけ
た表題生成物の白色固体泡沫に変えた、７６．４ｍｙ；
　ｔｉｃ　Ｒｆ　　Ｏ，６０（１８：　２　：　ＬＣＨ
Ｃ０３：　ｘタノール：酢酸）　、　　Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ
ＭＳＯ−ｄ６，２５０ＭＩＩｚ）は１．６嘔を中心とす
る２つのＣ（ＣＨ３）３−重線を含む。
（ｔ−／）キシカルボニルフェニルアラニル−ヒスチジ
ル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−（シクロヘキシルメ
チル）−Ｎ−メチルヘキザン実施例４３の方法により、
前の実施例の生成物（７１，５■）を白色粉末である表
題生成物に変えた、５９．ｌη；ｔｌｃＲｆｏ、０５（
１８：２：　ＬＣＨ（Ｊ３．　　エタノール：酢酸）、
　Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ−ａ　　　２５０ＭＨ２）は、
１．３２１１１１ｎのＣ（ＣＨ，）３６＃ 一重線、λ５８ｐ１ｍのＮ−Ｃｌ３二重線および６．８
６および７．５２１ＰのイミダゾールＣ−Ｈ−重線を含
む。
（ｔ−ブトキンカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−
２−（２−メチルプロピル）−Ｎ−ベンジルヘキサンア
ミド 実施例５の表題生成物（Ｌ５０１ｎｇ、　　０．４０８
ミリモル）、乾燥−）ルエン（２ｍ／）、ベンジルアミ
ン（Ｃ，２９ｍ／、５当ｉ）、酢酸（Ｃ，０２３ｄ、Ｌ
当りを、Ｎ２下でかくはんし、徐々に９０’まで加熱し
てこの温度に６時間保持した。反応混合物を冷却し、酢
酸エチル３ｄで希釈し、２×３−ｒＮＨｃｌＩ　　およ
び１Ｘ３−プラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍ９ＳＯ４）
、放散させて、表題生成物全白色の油性泡沫として得た
、１８７■；　ｔｉｃ　ＲｆＯ，５８（２：Ｌ酢酸エチ
ル：ヘキサン）。
実施例　４９ ２Ｒｅ　　４３．５８−６−シクロへキシル−５−アミ
ノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル４１の
方法によシ、前の実施例の生成物（１７２■）を、白色
粉末である本表題生成物に変えた、１４６ｑｌ；ｔｉｃ
　Ｒｆ　Ｏ，３０（１８：２：　ｔ　　ＣＨ（Ｊ３：エ
タノール：酢酸、スポットしたプレートを溶離前にＮＨ
３蒸気にさらした）。
実施例　５０ ２Ｒ，４Ｓｔ　　５８−６−シクロヘキジルー５−（？
Ｊ−アルファー（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル−フェニ
ルアラニル）−ＮＣＣイミノール）−、（ｔ　−−１ト
キシカルボニル）ヒスチジルコアミノ−４−ヒドロキシ
−２−（２−メチルプロ実施例４２の方法により、前の
実施例の生成物（１３６１ｎｆＦ、　０．３３　Ｌミリ
モル）を、りｏ”ｖトゲラフにかけた表題生成物の白色
固体泡沫に変えた、【６７■；ｔｌｃＲｆＯ，６０Ｃｒ
２：２：ＬＣＨＣ１３：エタノール：酢酸）。
（１−ブトキシカルボニルフェニルアラニル−ヒスチジ
ル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピ
ル）−Ｎ−ベンジルヘキサンアミド 実施例４３の方法により、前の実施例の生成物を、白色
、固体泡沫である本表題生成物に変えた、１４６■；ｔ
ｌｃＲｆ　　Ｏ，Ｌ８（１８：２：ＬＣＨＣＱ　ｓ　　
：　エタノール：酢酸）　ｐ　　Ｈ−ｎｍｒ（ＤＭＳＯ
−ｄ６）、２５０Ｍｌ１ｚ）はデルタ（ＩＩＰ）；０．
８３および０．９０（ａ、３Ｈ，各々、Ｊ＝６日Ｚ＠　
　Ｃ（ＣＨ３）　２）　ｔｌ、　３２　（ａｔ　９　Ｈ
，Ｃ（ＯＨ３）３）；　３．７２．４．１６および４．
５’　Ｏ（ｍ　＝　　ｌ　Ｈｐ各々）；４．２８（ｍｓ
２Ｈｅ　ＮＣＨｚ　）　；　６．８６　、（ｂ　ｒ　−
Ｌ　Ｈ）、７．　ｓ　２　（ａ、　　ｔＨ）；ｙ、ｔ−
７，４（ｍｓｔｔ−ｒ３Ｈ，芳香族およびＮＨ）；３２
５（ｄ、ＬＨ，Ｎｕ）；８．３６（ｔｔｔＨ）を含む。
実施例　５２ ２Ｒ，４８，５８−６−シクロヘキジルー５−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４−ヒトａキシ−２−（２
−メチルプロピル）　−Ｎ、Ｎ　−ジメチルヘキサンア
ミド 実施例５の表題生成物（５９５■）を５−のメタノール
に溶解させ、ｔｏ’まで冷却して３盆間ジメチルアミン
で潅流し、栓をして、１．５時間室温に放置した。ｔｌ
ｃは、８０％の変換を示した。
次に室温で、この溶液を２分間ジメチルアミンで潅流し
、再び栓をして１８時間放置すると、この時点でｔｌｃ
は完全な変換を示した。この溶液を放散させ、残留物を
高真空下で乾燥させて、表題生成物を白色の固体泡沫と
して得た、１１２η；ｔｌｃ　Ｒｆ　Ｏ，３１（３：　
Ｌ酢酸エチル：ヘキサン）；ｍｓは、２８１．　Ｏ１２
３０，９，２１２，０、ｔ　８６．　Ｌ、１３１．０．
１００．０，８０．９．６８．９および５７．０のピー
クを含む。
実施例　５３ ２旦、４≦、５巨−６−シクロヘキシル−５−アミノ−
４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−Ｎ、Ｎ
−ジメチルへキサンアミド塩酸塩 実施例４１の方法によシ、前の実施例の生成物（ｔ　ｏ
　７１Ｎｉ）を、オフホワイトの固体泡沫である本表題
生成物に変えた、９４．７η；　ｌｃ　Ｒｆｏ、１６（
１８：２：ｌ　　ＣＨ（Ｊ３：エタノール：酢酸；スポ
ットしたプレートを、溶離前にＮＨ３蒸気にさらした）
；ｍｓは、３Ｌ３．３．２５６．　ｌ　。
２１５．２．１８６．Ｌ、Ｌ５６．０，１４３．１、　
ｌ　２６．　ｌ　。
ｔ　ｔ　１．　ｔ、ｉ　ｏ　ｏ、　ｔ、８３．０および
６９．１を含む。
実施例　５４ ２巳、４旦、５且−６−シクロヘキシル−５−（Ｎ−ア
ルファー（Ｎ−１−ブトキシカルボニル、フェニルアラ
ニル）−Ｎ（イミダゾール）−’　　（ｔ、−ブトキシ
カルボニル）ヒスチジルコアミノ−４−ヒドロキシ−２
−（２−メチルプロピ実施例４２の方法によ）、さらに
つけ加えてクロマトグラフの溶離にＣＨ２（４２９８％
、１２％。
２０％および５０％のエタノールを各々２５０ｙｎｌ使
用して、前の実施例の生成物（８７■、　　０．２４９
ミリモル）を、白色固体泡沫の本表題生成物に変えた、
１０７岬：ｔｌｃＲｆ　　０．５２（１８：２：ｌ　　
ＣＨＣｆｉ３：エタノール：酢酸）　、ａ　”Ｎ−ｎｍ
ｒ（Ｄ　ＭＳ　Ｏ−ａｅ　、２５０　ＭＨｚ　）は、２
つのＣ（ＯＨ３）３−重線、芳香族ピークおよびイミダ
ゾールピークを含む；　ｍ　ｓ　５　Ｌ　１．．４．３
５ｚ３．３２９．　ｌ。
３０１、２．２５７．０．２１’１．　Ｌ、ｌ　６５．
　ｌ、１３６．０．１２０．１．ｌ　ＬＯ，’０．９ｉ
、ｏ、５７．　ｌ、４１．０゜ 実施例　５５ ２巳、４巨、５巨−６−シクロヘキシル−５−（ｔ、−
ブトキシカルボニルフェニルアラエル−ヒスチジル）ア
ミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−
Ｎ、Ｎ−ジメチルへキサ実施例４３の方法によシ、前の
実施例の生成物を、ｈｐｌｃによる相当の融点（ｍｐ）
不純物を含有する、粗表題生成物、７８．２η、に変え
た。この粗生成物を、５ｇの逆相Ｃ−１８カラム上の分
取ｈｐｌｃ　Ｋかけ、ｌ：１．３：１％　１７：３、お
よびｔ　ｏ　ｏ　：、ｏメタノール：Ｈ２Ｏの各々カラ
ムの４倍の容量で溶離した。不純物は、この３：Ｌ溶離
剤で溶出し、一方精製された表題生成物は、１７：３溶
離剤で溶出し、白色粉末として放散により単離された、
４６．０■；　ｔｌｃ　Ｒｆ　　０．０２　（１８：２
：Ｌ　　ＣＨＣＪＩ３：ｘタノーＡ／：酢酸）　；ｈｐ
ｌｃ保持時間５．８７分（Ｃ−８４，６ｍｍＸ　２５ｃ
ｍカラム、１．５ｄ／分の３　：　２　　ＣＨ３ＣＮ：
ｐＨ２，１リン酸塩緩衝液で溶離）；ｍｓ、３２２．４
．３　Ｌ　１．　Ｌ、２８３、　Ｌ、２１８．９．１６
５．１、Ｌ３１．０゜Ｌ　ｌ　Ｏ，Ｌ、　９７．０．９
１．０．６９．Ｌ、５９．ｌ。
４　ａ、　Ｏｔ　Ｈ−ｎｍｒ　（ＤＭＳ　Ｏ−ａ　ａ　
＋　２５０　ＭＨｚ　）はデルタ１．３２　（ｓ、　　
９　Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３．２．８５および３．０７　（
２８，６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）、　６．９２および７．
５２（２ｓ、２Ｈ，イミダゾールＣ−Ｈ）を含む。
−５−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−
テトラヒドロ−ピラニルオキシ）−２−（２−メチルプ
ロピル）ヘキ１サノイル〕アミノ−Ｌ−（ベンジルオキ
シカルボニルアミノ）はンタン 単離において、酢酸エチルの代りにエーテルを使用する
ことを除き、実施例３１の方法によｐ。
実施例８の表題生成物（１６０ｍｇ、０．３４１ミリモ
ル）および製造例３０表題生成物（８０，５η。
ｏ、　ａ　４１　ミ！Ｊモル）を、本表題生成物に変え
た、２２２　”’ｌｉ’　；１Ｈ−ｎｍ　ｒ　（ＣＤＣ
Ｑ　ａ　）は、デルタｔ、４ｐｍ（ｓｔ　　９ＨＩ　　
Ｃ（ＣＨ３）５）　　を含む。
実施例　５７ ５−（２Ｒ，４Ｓｔ　　５３−６−シクロへキシル−５
−（ｔ−ブトキシアミノ）−４−ヒドロキシ−２−（２
−メチルプロピル）ヘキサノイルコアミノ−【−（ベン
ジルカルボニルアミノ）ペンタン 実施例２６の方法によシ、前の実施例の生成物（２２１
■）を本表題生成物に変えた、ｔ９３ｑ；”Ｈ−ｎｍｒ
（ＣＤＣ１３）デルタ１．４Ｐ（ｓ、　　９Ｈ。
Ｃ（ＣＨ３）５）　　を含む。
実施例　５８ ５−（２Ｒ，４８，５８−６−シクロヘキジルー５−ア
ミノ−４−ヒト９０キシ−２−（２−メチルプロピル）
−ヘキサノイルコアミノ−１−（ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）　、、＋ンタン前の実施例の生成物（Ｌ９
３η）を、ジオキサン中の３．７ＮＨＣ４１０−ととも
に２時間かくはんし、放散させ残留物をエーテルで研和
して、表題生成物を得た、Ｌ　４４　’１１７　ｐ　　
Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤ３０Ｄ）は、デルタ５．２騨（ｓｅ
２ＨｅベンジルＣＨ２）を含む。
実施例　５９ ５−〔〔２Ｒ、４Ｓ、５Ｓ，−６−シクロヘキシル−５
−〔Ｎ−アルファーＮ（ｔ−プトキシカルポニるフェニ
ルーアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（１−ブトキシ
カルボニル）ヒスチジルコアミノ−４−ヒドロキシ−２
−（２−メチルプロピル）ヘキサノイ、ル〕〕アミノ−
ｒ−（ベンジルカルボニルアミノ）ペンタン 溶離開としてＣＨＣｆｉ３を使用し、実施例２８の方法
を用いて、前の実施例の生成物を、クロマトグラフにか
けた本表題生成物に変えた、２５■；”Ｈ−ｎｍｒ（Ｃ
ＤＣｕ３）は、デル月、４ｖＰ（ｓｓ　　９Ｈ。
Ｃ（ＣＨ３）３を含む。
実施例　６０ ５−〔２旦、４旦、５旦−６−シクロヘキシル−５−（
ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニル−ヒスチジル
）−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピ
ル）ヘキサノイルコアミノ−【−（ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）−？ンタン 実施例４３の方法によシ、前の実施例の表題生成物（２
５１ｎｇ）を本表題生成物に変え、放散後の残留物をト
ルエンで２回チェイスして、残留物をエーテルで研和す
ると、表題生成物が白色固体として得られた、Ｌ　ＩＱ
Ｆｓ　　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣＩ！３）はデルタ１．４四
（ｓｓ　　９ＨＩ　Ｃ（ＣＨ３）５）　　を含む。
Ａ／施何例１３従うＰｄ／Ｃ上の水素化を用いて、こ６
．：載物を、５−（２Ｒ，４Ｓ、５３−６−シクロベン
ルー５−（ｔ−７’トキシカルボニルフエニルアラニル
ーヒスチジル）アミノ−４−ヒドロキー／”−２−（２
−メチルプロピル）ヘキサノイル〕アミノＲンチルアミ
ンに変える。
実施例　６１ ４−（２Ｒ，４Ｓｔ　　５８−６−シクロヘキジルー５
−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−テト
ラヒＰローピラニルオキシ）−２−（２−メチルプロピ
ル）ヘキサノイルコアミノ酪酸ばンジル 実施例８０表題生成物（【６０ダ、０．３４１ミリモル
）および４−アミノ酪酸ベンジル塩酸塩（６６■ＩＯ，
３４Ｌミリモル）を、実施例２３の方法に従って結合さ
せた。この反応期間の終９に、との混合物を放散させ、
残留物を５−のエーテルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯａ
　　Ｌ　×３−１５　％　１（（Ｊ【×３ゴおよびプラ
イン１ｘ３１！Ｌｌで洗浄し、再放散させて、粗生成物
を得た、１７２■。これを、溶離剤としてＣＨＣＡ　３
　を用いて２０９シリカゲル上のクロマトグラフにかけ
、精製された表題生成物を得た、ｌ　０７７Ｗ　、　　
Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊ３）は、デルタ１．４ｐｐ（ｓ、
　　９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）５）　　を含む。
実施例　６２ ４−（２Ｒ，４８，５Ｓ−６−シクロヘキジルー５−（
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−２
−（２−メチルプロピル、）ヘキサノイルコアミノ酪酸
ベンジル 実施例４３の方法によシ、前の実施例の生成物（３８０
■）を、本表題生成物に変えた、３３０ｑ；　”Ｈ−ｎ
ｍｒはデルタ１．４１１１ｎ　（ｓ　、　　９　Ｈ，Ｃ
（ＯＨ）　）を含む。
実施例　６３ ４−（２Ｒ，４Ｓ、５８−６−シクロヘキジルー５−ア
ミノ−４−ヒト９０キン−２−（２−メチルプロピル）
−ヘキサノイルコアミノ酪酸ベンジル ジオキサン中の３．７ｋｌＨＣｆｌ　　ＩＯｄ中の前の
実施例の生成物（３３０■）を、２時間放置した。
混合物を放散させ、残留物を５ｍｌの酢酸エチルに溶解
させ、飽和Ｎａ　ＨＣＯａ　　および次にプライン、各
５ｄづつで洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ，）、再放散さ
せて、表題生成物を油として得た、２２０１Ｎｉ；”Ｈ
−ｎｍｒ　（ＣＤ３０Ｄ）は、デルタ５．２Ｑ（ｓ、’
ｌＨ。
０Ｈ２０６Ｈ５）　　を含む。
実施例　６４ ４−（（２旦、４且、５且−６−シクロヘキシル−５−
〔Ｎ−アルファー（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フ
ェニル−アラニル）−Ｎ（イミｆソー／Ｉ／）　−（ｔ
　−７’トキシカルポニル）ヒスチジルコアミノ−４−
ヒビロキシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイル
アミノ〕酪酸実施例４２の方法によシ、前の実施例の生
成物（２・７０７７９，０．５８６ミリモル）を結合さ
せて表題生成物を形成させた。ＤＣＵの回収に続いて、
濾液を放散させ、ニー、チルに溶解させて、再謔過し、
濾液を放散させて、４．８０■の粗生成物とした。後者
を、　ＣＨ（Ｊ、中の２５％メタノールを溶離剤として
使用して、５０ｇシリカゲル上のクロマトグラフにかけ
、精製された表題生成物を得た、Ｌ　３２ｑ；　”Ｈ−
ｎｍｒ（ＣＤＣｉ、）は、デルタ１．４四（ｓｓ　９Ｈ
Ｉ　Ｃ（ＣＨ３）５）　　を含む。
実施例　６５ ４−〔２埃、４月、５月−６−シクロヘキシル−５−（
Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニル−ヒ
スチジル）アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチル
プロピ／Ｌ／）ヘキサノ前の実施例の生成物（９３ｒＩ
Ｉｇ）を、１０％Ｐａ／Ｃ２３■上、［：１酢酸エチル
：メタノール２．５ｄ中で、４気圧で２時間水素化した
。触媒を濾過によって回収し、濾液を放散させて油とし
た。
これをエーテルに溶解させ、濾過して、再放散させると
、表題生成物が得られた、６２■、　　Ｈ−ｎｍｒ（Ｃ
Ｄ３０Ｄ）は、デルタ１．４１１１１１１（Ｓ、　　９
Ｈ。
Ｃ（ＣＨ３）５）　　を含む。
実施例　６６ ２Ｒ，４８，５８−６−シクロヘキジルー５−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−２−（（２−ナフチル）メ
チル〕−ガンマーヘキサノ２クトン 物（Ｃ，２９５９，０，９５ミリモル）および２−（ブ
ロムメチル）す７タレン（２２０η、０．９９ミリモル
）を粗製の表題生成物（黄色油０．４３９１）に変え、
これを２０９のシリカゲル上のクロマトグラフにかけて
、ｌ：９酢酸エチル：ヘヤサン７００−１次にｔ：１酢
酸エチル：ヘキサン３０〇−１で溶離し、ｔｉｅ　　に
より検査した。中央カットから透明な表題生成物を単離
した、Ｌ　３９　”？　：Ｒｆ　Ｏ，６２（Ｌ　：　ｔ
！Ｉｉ￥酸エチル：ヘキサン）。
実施例　６７ ２Ｒ，４８，５８−６−シクロヘキジルー５−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−４〜ヒドロキシ−２−（（
２−ナフチル）メチル）−Ｎメタノール２ｄ中の前の実
施例の表題生成物（１１３■）をＯ−５°に冷却し、こ
の冷溶液をＣＩ（ＮＨで２分間潅流し、栓をして周囲温
度に２時間放置し、放散させ、２Ｘ２ｍ／のエーテルを
チェイスして高真空下で乾燥させると、表題生成物が白
色泡沫として得られた、１１４■；　ｔｉｃ　Ｒｆｏ、
　ｌ　５　（Ｌ　：　１酢酸エチル：ヘキサン）、Ｒｆ
０．４８（１８：２：ｌ　　ＣＨＣＪＩ３：エタノール
；酢酸）。
２旦、４且、５且−６−シクロへキシル−５−アミノ−
４−ヒト９０キシ−２−（（２−ナフチル）メチル）−
Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸エーテルを用いて共放散
させる実施例１５の方法によシ、前の実施例の生成物Ｌ
Ｏ７，４ｒＩＩｇ、を本表題生成物の、溶媒で湿潤した
黄色粉末に変えた、１０２．５■；Ｒｆ　Ｏ，２（１８
：２　：　Ｌ　　ｃＨｃｉ３：エタノール：酢酸；装て
んしたプレートはＮＨ３蒸気で前もって中和された）。
実施例　６９ ２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ−６−シクロヘキジルー５−（Ｎ−（
Ｎ−アルファー（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニル）フェニ
ルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）ヒスチジルコアミノ−４−ヒドロキシ−２（
（２−ナフチル）メチル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド
実施例１６の方法により、前の実施例の表題生成物（９
６■＃０．２２９ミｌＪモル）および製造例１の表題生
成物（１２１７７１Ｆ、　　０．２４０ミリモル）を、
粗製の表題生成物の油性泡沫、２３５■、に変えた。こ
れをシリカゲル５ｇ上のクロマトグラフにかけ、ＣＨ２
Ｃｆ１２　　中の０．５％、１％、２％、４チおよび６
％エタノール各々２００−で溶離して、ｔｌｃで検査し
た。透明な生成物分画を放散させて、精製された表題生
成物を、白色泡沫として得た、１２４”Ｆ：ｔｌｃＲｆ
　　０．６（１８：２：ＬＣＨＱＩ３　：エタノール：
酢酸）。
実施例　７０ ２Ｌ　　４ｓ、５ｓ−シクロへキシル−５−（Ｎ−１−
ブトキシカルボニルフェニルアラニル−ヒスチジル）−
アミノ−４−ヒドロキン−２−〔（２−ナフチル）メチ
ル）−Ｎ−メチルベキメタノール１．５ｄ中の前の実施
例の表題生成物（１１６■）を、Ｋ２ＣＯ２（Ｌη）１
とともに１時間かくはんしてから、酢酸２滴で中和した
。混合物を、エーテルを用いて共放散させて、表題生成
物を白色粉末として得た、ＬＯｌ、４キ；　ｔｌｃ　Ｒ
ｆＯ，０８（１８：２：ｌ：エタノール：酢酸）；ｍｓ
ｍ＋はないがｘｉピーク３１１．Ｌ、２８３．０．２５
７０．２Ｌ３．Ｏ，Ｌ９２．Ｌ、Ｌ　７９．　Ｌ　１Ｌ
　４１．０１ｔｔｔ、ｏ、９７【および５７．１を含む
；’Ｈ−ｎｍｒ　（ＤＭＳＯ−ｄ　６）デルタ（３００
ＭＦＩｚ）、１、３０　（ｓ、　　９　Ｈ，Ｃ（ＣＨ３
）５）、２．４ｓ（ａ＊３Ｈ，ＮＣＨ３）、　３．７０
．４．１４．４．４７（３ｍ。
［Ｈ各々）、６．８６．７．６２（２８，ＬＨ各々）、
７．１０．８．２２（２ｄ、ＬＨ各々）、ｚ」５−７．
４Ｌ（ｍ、芳香族）、７．４８．７．８４（２ｍ。
芳香族）。
実施例　７１ ２Ｒ，４８，５８−６−シクロへキシル−５−（（Ｎ−
（Ｎ−アルファーンチルーＮ−アルファー（Ｎ−ｔ−ブ
トキシカルボニル−フェニルアラニル）−Ｎ（イミダゾ
ール＞−＜ｔ−ブトキシカルボニル）〕〕ヒスチジル〕
〕アミノー４−ヒドロキシ２−（２−（２−メチルプロ
ピル）−Ｎ、Ｎ−ジメチルヘキサンアミド実施例１６お
よび６分の方法によって、実施例５３の生成物（Ｃ，５
３４１ｉ）、０．００１５３モル）およびＮ−アルファ
ーメチル−Ｎ−アルファー（Ｎ−ｔ−プ）キシカルボニ
ルフェニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブ
トキシカルボニル）ヒスチジン（Ｃ，７９０９，０，０
０１５３モル）を、この、クロマトグラフｋかけた生成
物のオフホワイト泡沫に変えた、ｎ、３９４９、ｔｌｃ
ＲｆＯ，５２（１８：２：Ｌ：エタノール：酢酸）。
（Ｎ−アルファーメチル−Ｎ−アルファー（Ｎ−（ｔ−
７’トキシカルボニル）−フェニルアラニル）ヒスチジ
ルコアミノ−４−ヒビロキシー２−（２−メチルプロピ
ル）　−Ｎ、Ｎ−ジメチルヘキサンアミド 実施例７０の方法により、前の実施例の生成物（１９５
■）を本表題生成物に変え、ＲＰ　ｃ−１８カラム上の
分取ｈｐｌｄにかけ、４カラム容債の１：ＬＣＨ３０Ｈ
：　Ｈ２Ｏおよび６カラム容量の３：ｌＣＨＯＨ：　Ｈ
２Ｏで溶離することによシ精製した。
透明な生成物分画は後者の溶離剤中に見出さ些、これを
放牧によって白色粉末として回収した、１５３．６■；
ｔｌｃＲｆ　　Ｏ，０９（１８：２：ＬＣＨＣＩ　　：
Ｚタノール：酢酸）；ｍｓ　　ｍ　　はないが、５７５
．３．５２５．３．５１１．３．４７２．３．４４２、
２．４１６２．３９９．２．２８８．２．３７１、２，
３４３．１，２９１．０．２４７．　Ｌ、１８６．１，
１６５．１．１２３．９．１０９．０゜９５．０．６９
．１．５９．０．４３．０を富む、　　Ｈ−ｎｍｒ（Ｄ
ＭＳＯ−（１６）デルタ（３００ＭＨｚ）０．７８（２
ｄ、６Ｈ（ＣＨ３）２０−タ−ｖ　−（ｒｏ　ｔａｍｅ
ｒ）　）、３．０（３ｓ、３Ｈ）、３．１０．３．７６
．４．５０．４．６０．４．９５．５．　ｌ　Ｃ１６，
９２，７，４８，７，６０（多重線）、７．　Ｌ　Ｏ−
７，３５（広幅多重線、芳香族）。
ロヘキシル−５−（ｔ、−））キシカルボニ／Ｉ／）ア
ミノ−４−（２−テトラヒト９０ピラニルオキシ）−２
−（２−メチルプロピル）ヘキサノイル）−Ｎ−イプシ
ロン−〔ベンジルオキシ−カルボニル〕リシンメチルエ
ステル 実施例８０表題生成物（Ｃ，３１８ｇ、　　０．０００
６８モル）を、実施例９の方法に従ってＮ−イプシロン
−（ベンジルオキシカルボニル）リシンメチルエステル
塩酸塩（Ｃ，２２３ｇ、０１０００６８モル）と結合さ
せた。この粗生成物（Ｃ，２６１９）を、溶離剤として
９９　：　Ｌ　　ＣＨ（Ｊ３：　　ＣＨ３０Ｈを用いた
シリカゲル３０９上のクロマトグラフィにより精製し、
精製された表題生成物を得た、Ｏ，Ｌ　４７’Ｊ　；　
”Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣ１）はデルタ３．８（ｓ、３Ｈ。
００Ｈ３）　　を含む。
ロヘキシル−５−（ｉ−ブトキシカルボニル）アミノ−
４−ヒト９０キシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサ
ノイルツーＮ−イプシロン−〔ベンジルオキシカルボニ
ルコリシンメチルエステ前の実施例の表題生成物（ｏ、
ｒａｔＬｏ、ｏｏｏｔｓモル）１．４：１酢酸：Ｈ２０
５ｍｊ中で１６時間かくはんしてから、トルエンチェイ
スしながら放散させ、表題生成物を白色固体として得た
、９５ｍ１Ｆ、　　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊ３）は、デル
タ３−８　（ｓ　＝　　３　Ｈ−ＯＣＨａ　）　　ｔ−
含む。
実施例　７５ Ｎ−アルファー（２Ｒ，４８，５８−６−シクロヘキジ
ルー５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−、（２−メチル
プロピル）−ヘキサノイルツーＮ−イプシロン−〔ベン
ジルオキシカルボニル〕前の実施例の表題生成物（９５
■）を、０℃で、トリフルオル酢酸２罰に溶解させて１
時間保持し、トルエンチェイスしながら放散させて、残
留物を酢酸エチル１０ｍ１および飽和重炭酸塩１０−の
間に分配させ、水性層を２ＸＬＯｍｌ！の新しい酢酸エ
チルで抽出し、この有機層を合わせてプラインで洗浄し
て、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、放散させて、表題生成物
を油として得た、８０η；　”Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣ４）
はデルタ３．８（ｓ、３ＨＩｏＣＨ３）ヲ含む。
実施例　７６ Ｎ−アルファー（（２Ｒ，４８，５８−６−シクロヘキ
ジルー５−（Ｎ−アルファー（２−ベンジル−３−フェ
ニルプロピオニル）−Ｎ（（ミダゾール）−（１，−ブ
トキシカルボニル）ヒスチジルコアミノ−４−ヒト９０
キシ−２−（２−メチルプロピル）−ヘキサノイル））
−Ｎ−イプシロン−〔〔ベンジルオキシカルボニル〕〕
クロマトグラフィー、の溶離剤として９９：１ＣＨＣｆ
ｉ、　：ＣＨ３０Ｈを用いることを除き、実施例ｔ６お
よび６９の方法により、前の実施例の生成物（８０〜、
Ｏ，Ｌ４２ミｌＪモル）および製造例９の生成物（７０
■＊０．ｔ４２ミｌＪモル）を結合させて、本表題生成
物を形成させた、ｔｔ３ｙｙｇ粗製物、８０〜クロマト
グラフにかけたもの、　　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊ３）は
デルタ１．６　（１３，９Ｈ，Ｃ（ＣＨ３）３を含む。
Ｎ−アルファー〔〔２足、４旦、５旦−６−シクロへキ
シル−５−（Ｎ−アルファー（２−ベンジル−３−フェ
ニル−プロピオニル）ヒスチジルコアミノ−４−ヒドロ
キシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイル））−
Ｎ−イプシロン−〔〔ベンジルオキシカルボニル〕〕リ
シンメチルエステル 前の実施例の生成物（８０■）を４＝１酢酸：Ｈ２０３
ｍｌに溶解させ、２４時間保持して、トルエンチェイス
しながら放牧させ、【：ｌエーテル：ヘキサン３ｄで研
和し、癒過して、表題生成物を白色粉末として得た、４
０ｒｎｙ、　　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣＩ３）は、Ｃ（ＣＨ
３）３ピークは示さず、デルタ３．８（ｓｔ３Ｈ，０Ｃ
Ｈ３）　　を含む。
クロヘキシル−５−〔Ｎ−アルファー（２−ベンジル−
３−フェニルプローオニル）−ヒスチジルコアミノ−４
−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイ
ル〕〕リシンメチルメタノールｔｙおよび酢ｅ　Ｌ　ｖ
ｔｅ中の前の実施例の生成物（４０■）を１０チＰｄ／
Ｃ４０■上で１．５時間水素化した。触媒を濾過によっ
て回収し、濾液を放散させて油とし、トルエンで２回チ
ェイスして、白色粉末を得た。これをエーテルで研和し
、濾過して、本表題生成物を得た、ｌ　８　”ｉ　：’
Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤ３０Ｄ）は’ｙルタ３．５Ｐ（８，
３Ｈ）を含む。
″実施例３０の方法により、この生成物を、相当するり
シンアミド９誘導体に変える。
５−４−メチル−２−（ｔ−ブトキシカルボニ実施例１
の方法によシ、Ｎ−（ｉ、−ブトキシカルボニル）ロイ
シン　メチルエステル（２８，ＯＬＯ，ｌ　ｌ　４モル
）を、本表題生成物に変えた、淡黄色油として２１．７
　ｇ（８８チ）、ｔｉｃ　Ｒｆ　Ｏ，３６（２：３　酢
酸エチル：ヘキサ７　）　；　−Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｆ
ｉ、）デルタ（９０ＭＨｚ）　　０．９７　（ｄ、　Ｊ
＝６．６Ｈ）、１．１−１．８（ｍ、３Ｈ）、１．４（
ｓ、９Ｈ）、３．３．−５．０　（ｍ、　　２Ｈ）、９
．５３（ｓ、　　ＬＨ）。
実施例　８０ ４Ｒ８，５ｓ−７−メチル−５−（ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−クロマトグラフィ
ーでの３：１７ないしｌ：４酢酸エチル：ヘキサンを用
いた勾配溶離を用いることを除き、実施例２の方法によ
シ、前の実施例の生成物（Ｃ，４Ｌ　Ｏ，０４８モル）
を、本表題生成物に変えた、５．４５９、ｔｌｃＲｆ　
　０．４０（３：　７　　酢ｅ：Ｘ−チｋ　：　ヘ＊す
７　）　：　ｉｒ　（ＣＨＣｊｌｔ３）３４３８、３３
４０、２２３３、１７Ｌｌｃｔｎ　　。
”　Ｈ−ｎｍｒ　（ＣＤＣｌ　３）デルタ（３００ＭＨ
ｚ）　　０．９７（ｔ、、、Ｔ＝７．６Ｈ）、１．３４
　（ｔ、　Ｊ＝５．３）、１．４８（Ｓ、９Ｈ）、１．
４８（ｍ、２Ｈ）、１．７０（ｍ、ＬＨ）、３．３−３
．４（ｍ、ＬＨ）、３．８１−３．９６（ｍ、ＬＨ）、
４．２８（ｑ、Ｊ＝７．２Ｈ）、４．４５−４．５８（
ｍ、ｔＨ）、４，６８−４．７８（ｍ、、ＬＨ）。
分析　Ｃ１６Ｈ２７ＮＯ２としての計算値：Ｃ，６１，
３２；Ｈ，８，６８；Ｎ、　　４．４７実測値　　　　
Ｃ，６１，３８；Ｈ，８，５８；Ｎ、　　４．４２実施
例　８１ ４３．５８−７−メチル−５−（ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ）−ガンマ−オクタノラクトン クロマトグラフィーで２：３ないし」：０の酢酸エチル
：へキサンを用いて勾配溶離することを除き、実施例３
の方法によシ、前の実施例の生成物を、所望の極性の比
較的小さい（４Ｓ、５８）ラクトン生成物に変え、ヘキ
サンを用いて研和することにより結晶化させた、３．　
ｌ　Ｏ９（７８％）；融点７ロー７７°；　１ｒ（ＣＨ
Ｃｆｉａ）　　３４３９．１７７５、ｌ　７１　Ｌｃｍ
　　、　　Ｅｌ−ｎｍｒ（ＣＤＣ４３）デルタ（３００
ＭＨｚ）　　０．９２（・ｄ、Ｊ＝６゜６Ｈ）、１．４
４（ｓ、９Ｈ）、１．２８−１．８１（ｍ、３Ｈ）、２
．０６−２゜３２（ｍ、２Ｉ（）、２．４８−２．５８
（ｍ、　　２Ｈ）、３．７９−３．９２（広幅ｓ、　　
１）（）、４．４２−４．５８（ｍ、２−Ｈ）。
分析　Ｃ１４Ｈ２５ＮＯ４としての計算値：Ｃ，６１，
９７；Ｈ，９，２９；Ｎ、　　５．１６実測値：　　　
　Ｃ，６２，１５；Ｈ，９，２６；Ｎｔ５．ｔ２極性の
比較的大きい（４Ｒ，５Ｓ）ラクトンも、クロマトグラ
フィーで、はるかに低収率で単離され、ヘキサン研和に
よシ結晶化した、０．６８９、融点ＬＬ３．５−１１６
℃。
実施例　８２ ２Ｒ，４８，５８−７−メチル−５−（ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−２−（２−メチル−２−プロペニル
）−ガンマ−オクタノラクトン 方法Ａ 実施例４の方法によシ、前の実施例の表題生成物（極性
の小さい方の４Ｓｔ５Ｓ−エピマー；０．５Ｌ９，０．
００１９モル）を、主要部である本表題生成物、ならび
にそのよシ極性の大きい２旦。
４ｓ、５ｓ−エピマーに変えた。粗生成物（Ｃ，６０ｇ
）を、４．５Ｘ２０ｍのシリカゲルカラム上のクロマト
グラフにかけ、１：９．３：１７、ｌ：５、Ｌ：４．３
ニアおよびｌ：１エーテル：ヘキサン各ｔｆｌで溶離し
２３ｄづつの分画を集めることによシ、分離した。分画
５１−８５から、精製された表題生成物が得られた、０
．２１９；融点１２８−１３２°； （アルファ）　　　−２３，７°（Ｃ＝０．５２９゜Ｃ
Ｈ３０Ｈ） 極性のよシ大きい２ｓ、４Ｓｅ　　５３−エピマーを分
画８９−１２０から単離した、１０５キ；１Ｈ−ｎｍｒ
（ＣＤ（Ｊ１３）は、デルタ４．８（２８，２Ｈ。
ビニルプロトン）および１．７５（ｓ、３Ｈ，ビニルメ
チル）を含む：このエピマーの一部をＣＨ２Ｃｌ２：ヘ
キサンからのゆつくシした蒸発によって結晶化させると
、針状結晶が得られた、融点９９−１ｏ１°。
方法Ｂ ０℃でＴ　ＨＥ’　３．５　ｙｘｌ中のへキサメチルジ
シラザン１．７９ｄ（１，３９Ｌ　８．４９ミリモル）
に、ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液５
．１ｆｉ／！（８，ＬＬミリモル）を加重することによ
って製造した、−７８℃のリチウムへキサメチルジシラ
ザンの懸濁液に、ＴＨＦ’３ａＪ中の前の実施例の４ｓ
、５８−ラクトン１．　ＯＯｇ（３，６９ミリモル）の
溶液を加重した。添加の終シにこの混合物は透明になり
、これをさらに１５分−７８℃でかくはんした。次に、
ＴＨＦ’２−中の新しく蒸留した臭化メタリル０．５４
８９　（４，０６ミリモル）の溶液を５分かけて加重し
、混合物を２時間かけてゆっくり一４０℃まであたため
た後、飽和ＮＨ４Ｃｌ！　　２ｄで反応を停止させた。
室、温までらたためた後、反応混合物を、エーテル３０
ｍＡ！およびｌ（ｌクエン酸３０ａ／の間に分配させた
。有機層を分離し、［０％クエン酸（３Ｘ３０ｄ）およ
び飽和Ｎ　ａ　ＨＣＯａで洗浄し、乾燥させ（Ｍ９ＳＯ
４）蒸発させて、シス（２Ｓ）およびトランス（２Ｒ）
の粗混合物１．１１９とした。これらのラクトンを、エ
ーテル−ヘキサン（ｌ：９ないし３ニア）溶離剤を用い
てシリカゲル８８ｇ上で分離した。極性の小さいトラン
ス（２Ｓ）ラクトン（ｔｌｃＲｆ　　０．５５（１：Ｌ
エーテル：ヘキサン）〕を含有する分画を合わせて蒸発
させ、０．６１３９（５１％）の白色固体、融点１３２
−１３５℃、を得た。少量不純物（ｔｌｃＫよシ示され
た）をヘキサン中での研和によって除去し、０．５６２
ｇ（４７％）の分析的に純粋な表題の２Ｒ９４Ｓ、５Ｓ
−ラクトン、融点１３３−１３５℃、を得た。Ｘ−線分
析に適する結晶を、ヘキサン−塩化メチレンからのゆっ
くりした蒸発によって製造した。　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ（
Ｊ３）デルタ（２５０ＭＨｚ）　　０．９０（Ｊ、Ｊ＝
５，３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈ）、１．４２
（ｓ。
９Ｈ）、　　Ｌ、７０（ｓ、　　３Ｈ）、１．９２−２
．１５（ｍ、２Ｈ）、２．２６−２．３９（ｍ、　　ｔ
Ｈ）、２．５７　（ｄｄ、　Ｊ＝１５および３．ｔＨ）
、２．７２−２．８８（ｍ、ｔＨ）、３．’７７−３．
９０　（ｍ、　　ＬＨ）、４．３４（ｄ、Ｊ＝９、　ｔ
Ｈ）、４．３３−４．５１（ｍｔＬＨ）、４．７０　（
ｓ、　　１．Ｈ）、４．８１（８，ＬＨ）、　　　Ｃ−
ｎｍｒ（７５ｍＨｚ）デルタ２１．８．２３．０．２４
．７．２８．３．３０．　Ｏ，３７，９、３９．５．４
１．８．５１．７．７９，８．８ｏ、７、Ｌ１２．８．
１４１．９、Ｌ５６．０．１７９．３；工Ｒ（ＣａＣｎ
３）３４３９．１７６８、」７【２、Ｌ６５４ｃＷＬ、
。
〔アルファ）Ｄ−２５，０°　（Ｃ＝０．５、ＣＨ３０
Ｈ）。
分析　Ｃ１８Ｈ３□Ｎｏ４　としての計算値：Ｃ，６６
，４３；Ｈ，９，６０；　Ｎ、　４．３０゜実測値：Ｃ
，６６，４７；Ｈ＋　　９．５９　：　Ｎ　、４．２７
゜単結晶Ｘ−線分析は、これらの化合物の構造および立
体化学的指定は正しいことを証明した。
極性の大きい方のシス（２Ｓ）ラクトン（ｔｌｃＲｆｏ
、４４　１：１ｌＩ−−チル：ヘキサン）を含有する分
画を合わせ、蒸発させて、３９■（３チ）の白色固体を
得た、融点９６−９８℃；”Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊ、）
デルタ（２５０ＭＨｚ）　　０．９２（ｄ。
Ｊ＝＝５．６Ｈ）、１．４３　（ｓｏ　　９　Ｈ）、１
．７２（ｓ＊３Ｈ）、２．０２−２．１４（ｍ、ｔＨ）
、２．２３−２．３６Ｃｍ、ＬＨ）、２．６０−２．８
７（ｍｔ　　２Ｈ）、３．７４−３．８９　（ｍ、ＬＨ
）、４．３５−４．４７　（ｍ、　　２Ｈ）、４．６９
（ｓ、ＬＨ）、４．７８（ｓｏ　　ｔＨ）　、　　ｎｍ
ｒ（７５Ｍｔ’ｌｚ）デルタ２１．９．２２，０．２３
．０．２４．８．２８３．３０・７１３８．８．３８９
．４２，３．５０．【、７９．６．８０．４．１１２．
６、Ｌ　４２．０．　　ｌ　５５．９．１７８．７；Ｉ
Ｒ（ＣＴ（（Ｊ３）　　３４４３、【７７４．１７１４
．１６５６ｍ−１；　（ａｌｐｈａ）Ｄ−０，６°（Ｃ
＝０．５゜ＣＨ３０Ｈ）。分析Ｃｌ８Ｈ３□Ｎｏ４とし
ての計算値：Ｃ１６６，４３；Ｈ，９，６０；Ｎ、４．
３０゜実測値：Ｃ９６６，９４；Ｈ，９，４５；Ｎ、４
．２７゜実施例　８３ ２Ｒ，４８，５８−７−メチル−５−（ｔ−プ斗キシカ
ルボニルアミノ）−２−（２−メチルプロピル）−ガン
マ−オクタノラクトンｌＯチ　ｐｄ／ｃ　　４．４ηを
含有する前の実施例の表題ラクトン４３８■（１，３５
ミリモル）の酢酸エチル（１０ｗ１）溶Ｗｔ、ノぐ一ル
・シスイカー（Ｐａｒｒ　５ｈａｋｅｒ）装置上、５０
　ｐｓｉで２時間水素化した。触媒の濾過および溶媒の
蒸発後に、本表題生成物４３７■（９９％）を白色固体
、融点１３０−１３１℃、として得た。　Ｈ−ｎｍｒ　
（ＣＤＣＩ１３）デルタ（３００Ｍｋ）　　０．８４−
０．９７（ｍ。
１２Ｈ）、１．４１（ｓ、９Ｈ）、１．８６−１．９６
（ｍ、ＬＨ）、２．３０−２．４２（ｍ、ＬＨ）、２．
５６−２．６８（ｍ、　　ｕ（）、３．７６−３．８９
（ｍｅ　　ｔＨ）、４．３５（ｄ、Ｊ＝８．　　ｔＨ）
、４．４５（広＠　　ｔ、　　Ｌ　Ｈ）　；　１３Ｃ−
ｎｍｒ　（７５［１ｚ）デルタ２１．３．２１．８．２
２．９．２３．０．２４．８．２６．１，２８．３．３
１．０．３７．７．４０．５．４１．９．５１．７．７
９．８．８０．５、　Ｌ５６．０゜１　ｇ　０．３　；
工Ｒ（ＣＨ（Ｊ３）　３４３９．１７６９、Ｌ　７１３
ｃｍ　　、　（フル７７　）Ｄ　−３２，１０（Ｃ＝１
．０．　　ＣＨ３０Ｈ）。分析　０１８Ｈ３３ＮＯ４と
しての計算値：ｃ、　６６、ｏｚ；Ｈ，’　１０．１６
；Ｎ、４．２８゜実測値：Ｃ，６６，０７；Ｈ，ｔｏ、
０３；Ｎｌ２．０５゜前述の実施例の種々の方法にょシ
、本生成物を、Ｒがシクロヘキシルメチル基でなく２−
メチルプロ・、ル基である同族リーニン阻害生成物に変
える。
実施例　８４ ３−（２Ｒ，４８，５Ｓ−６−シクロヘキジルー５−（
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−（２−テトラヒ
ドロピラニルオキシ）−２−（２−メチルプロピル）ヘ
キサノイルアミノ〕実施例８の生成物（Ｃ，３０ｇ、　
　０．６４ミリモル）およびベーターアラニンベンジル
エステル塩酸塩（Ｃ，１５ｇ、０．７０ミリモル）を０
℃で、ＣＨ２Ｃυ２５ｔｎｌ中で合わせた。かくはんし
なからＮ−メチルモルホリン（Ｃ，Ｌ　５４罵Ｊ、１．
４Ｌミリモル）を加え、次いでシアノホスホン酸ジエチ
ル（Ｃ，１０９ｄ、０．７０ミリモル）を加えた。０°
で１６時間、そして室温で１時間、かくはん後、混合物
を放散遣せて乾燥させ、残留物を酢酸エチル（２０ｍｅ
）に溶解させ、飽和Ｎａｆ（Ｃｏ３２　Ｘ　２０ｒｔｔ
１％に’１２０ＬＸ２０ｍ＃およびブラインｌ×２０−
で抽出し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　、放散させて、０
．３９４　ｇの粗生成物とし、これを、溶離剤として９
９：１ＣＨＣ見、　：ＣＨ３０Ｈを用いてシリカゲル４
５９上のクロマトグラフにかけて、精製された本表題生
成物を生成した；　０．３０９　：　ｔｉｃ　Ｒｆ　　
ｏ、ｓ　（１９：　Ｌ　：　ＣＨ（Ｊ３：ＣＨ３０Ｈ）
。
実施例　８５ ３−（２Ｒ，４８，５８−６−シクロヘキジルー５−（
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−２
−（２−メチルプロピル）へ前の実施例の生成物（３０
０■）を４＝１酢酸：Ｈ２Ｏ１０ｍとともに１６時間か
くはんし、高真空下で放散させ、トルエンでチェイスし
て表題生成物を得た、２７３７１１Ｐ０ 実施例　８６ ３−（２Ｒ，４８，５３−６−シクロヘキジルー５−ア
ミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロピル）−
ヘキサノイルアミノコプロピオン酸ベンジル塩酸塩 前の実施例の生成物（２７３η）を、３＃！／のエーテ
ルに溶解させ、０℃でジオキサン中の３．７ＮＨＣＩ　
　３ｒｒｔｌで処理した。ｏｏで４時間後に、反応を放
散させ、エーテル−ヘキサンで研和して、表題生成物を
白色固体として得た、２４８ダ。
実施例　８７ ３−（２Ｒ，４８，５３−６−シクロヘキジルー５−（
Ｎ−アルファー（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）−フ
ェニルアラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−’トキ
シカルボニル）ヒスチジルコアミノ−４−ヒト９０キシ
−２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイルアミノコプ
ロピオン酸ベンジル クロマトグラフィーで溶離剤として３９：１ＣＨＣＪＩ
　３：　ＣＨ３０Ｈを使用することを除き、実施例８４
の方法を使用してＮ−メチルモルホリン（Ｃ，１５５罰
、１．４１３ミリモル）およびシアノホスホン酸ジエチ
ル（Ｃ，１ｌａｇ、　　０．７０７ミリモル）の存在に
おいて、前の実施例の生成物（２４８Ｗ、０．５８９ミ
ｌＪモル）および製造例１の生成物（３５７η、０．７
０７ミリモル）を結合させることによシ精製された表題
生成物を製造した、０．２２５１）；ｔｌｃ　　０．５
（９：　ｌ　　ＣＨＣｌ、：ＣＨ３０Ｈ）。
実施例　８８ −５−（Ｎ−（ｔ−、／）キシカルボニル）フェニルア
ラニル−ヒスチジルコアミノ−４−ヒト９０キシ−２−
（２−メチルプロピル）ヘキサノ実施例８５の方法によ
り、前の実施例の生成物（３４２Ｗ！４）を本表題生成
物に変えた、３０５”Ｆ＊ｔｉｅ　Ｒｆ　　Ｏ，２（９
：　ｌ　　ＣＨＣｌ、３：ＣＨ３０Ｈ）。
実施例　８９ ３−（２Ｒ，４ｓ、５Ｓ−６−シクロへキシル−５−（
Ｎ−（ｔ、−ブトキシカルボニル）フェニルアラニル−
ヒスチジルコアミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチ
ルプロピル）ヘキサノイルアミノプロピオン酸 溶媒として純粋なメタノール１０ゴを用いて、前の実施
例の生成物（Ｃ，３０５９）を、実施例１３に従って水
素化した。触媒の回収に続いて濾液を放牧させ、本表題
生成物を得た、０．２３４ｇ；１Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣ！
１３）はデルｆｉ　１．５９１”　（ｓ　＊　９　Ｈ）
を含む。
実施例　９０ ２Ｌ　　４８，５３−６−シクロヘキジルー５−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒト９０キシ−２−
（２−メチル−２−プロペニル）実施例４のトランス（
２旦）表題生成物（Ｃ，２ＯＬ０．５５ミリモル）をｌ
　Ｏｍｌ　ノＣＨａ　ＯＨに溶解させ、０℃に冷却して
、溶液をＣＨ３ＮＨ２で飽和させた。Ｏｏに６０時間保
持した後、混合物を放散させ、固体残留物をへΦサンで
研利して、表題生成物を得た、０．２２０９゜ 実施例　９【 ２Ｒ，４ｓ、５Ｓ−６−シクａヘキシル−５−アミノ−
４−ヒドロキシ−２−（２−メチル−２−プロはニル）
−Ｎ−メチルヘキサン前の実施例の生成物（Ｃ，２２０
９）を、−【」℃で０．５時間、トリフルオル酢酸２Ｍ
ｔとともにかくはんした。反応混合物を放散させ、残留
物を５ゴの酢酸エチルに溶解させ、５ｍｌの飽和ＮａＨ
Ｃ０３および５ｍ／のズラインで洗浄し、乾燥させ（Ｍ
ｇｓｏ４）、放散させて、表題生成物を得た、Ｏ，１６
９９゜実施例　９２ ２Ｒ，４８，５８−６−シクロヘキジルー５−〔Ｎ−ア
ルファー（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラ
ニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−プ）キシカルボニ
ル）ヒスチジルコアミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−
メチル−２−フロベニル）−フロベニルＮ−メチルへキ
サ前の実施例の生成物（１６９〜＃ｏ、５７ミリモル）
および製造例【の生成物（２８８１９，０，５７ミリモ
ル）を、θ°で、【−ヒドロキシベンゾトリアゾール（
７７■、０．５７ミリモル）およびジシクロへキシルカ
ルボジイミド（ｌ　ｌ　８ｍｇ、　０．５７ミリモル）
を加えたＣＨ２Ｃｌ２１５ｄ中で合わせた。周凹温度で
１８時間かくはんした後、ジシクロへ中シル尿素を濾過
によって回収し、濾液を放散させて、得られる残留物を
１０−の酢酸エチルに溶解させ、飽和ＮａＨＣＯ３１Ｘ
　５　ｒａｔ、　５　％　Ｈ（Ｊ１１ｘ５ｍＡ’および
プライン１×５−で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）　
、放牧させ（Ｃ，３２９ｇ）、４０　：　ｌ　　ＣＨＣ
ｌ３：０Ｈ３０Ｈを溶離剤として用いるシリカゲル３５
ｇ上のクロマトグラフにかけて、精製された表題生成物
を得た、Ｏ，１２９ｇ。
（Ｎ−（ｔ、−／）キシカルボニル）フェニルアラニル
ヒスチジルツーアミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メ
チル−２−プロにニル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド 最後に固体生成物をエーテルで研和する実施例８５の方
法によって、前の実施例の生成物（Ｃ，１２９ｇ）を、
本９表題生成物に変えた、７５　’ｉ　：　”Ｈ−ｎｍ
ｒ（ＣＤ（Ｊｌ　３）はデルタ１．５　ｐｌｌｌ（ｓ　
＊　　９　Ｈ）を含む。
実施例　９４ ４−（２Ｒ，４８，ｓｓ−シクロヘキシル−５−（ｉ−
ブトキシカルボニルアミノ）　−４−（２−テトラヒド
ロピラニルオキシ）−２−（２−メチルプロピルヘキサ
ノイルアミノ〕酪酸エクロマトグラフイーカしで、実施
例８４の方法を用いて実施例８（Ｄ生成物（３００Ｗ、
０．６４ミリモル）を４−アミノ酪酸エチル塩酸塩（１
１８■＋　　ｏ、　７ｏ　ミリモル）と結合させて、表
題生成物を得た、３８５■。
実施例　９５ ４−（２Ｒ，４Ｓ、５Ｓ−６−シクロヘキシル−−５−
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−
２−（２−メチルプロピル）ヘキサノイルアミノ〕酪酸
エチル 前の実施例の生成物（Ｃ，３８５９）を、実施例８５に
従って４：【酢酸：Ｈ２Ｃで処理し、粗製の、ラクトン
含有生成物（３３０■）を凍結乾燥によって単離し、表
題生成物を、ラクトンを１＝１エーテル：ヘキサンで溶
離し、表題生成物を１９＝ｌ　　ＣＨＣ４，、ＣＨ３０
Ｈで溶離するシリカゲル上のクロマトグラフィーによっ
て単離した、１６１■；ｔｌｃＲｆ　　０．６（９：Ｌ
　　ＣＨＣ見、　：　ＣＨ３０Ｈ）。
実施例　９６ −５−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（２−メチルプロ
ピル）−ヘキサノイルアミノ〕酪酸工前の実施例の生成
物（Ｃ，１６１９）を、５ｄのエーテルに溶解させて、
０℃に冷却し、ジオキサン中の′１．４　Ｎ　ＨＣｌ　
（３−）を加え、混合物を０℃で３．５時間かくはんし
てから、放散させ、高真空下で乾燥させて、表題生成物
を得た、Ｏ，Ｌ４Ｌ９、ｔ　ｌ　ｃ　Ｒｆ　ＯｏＬ　（
９：　Ｌ　　ＣＨＣＱ　ａ　：　ＣＨａ　ＯＨ）。
実施例　９７ ４−（２Ｒ，４８，５８−６−シクロヘキジルー５−（
Ｎ−アルファー（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェ
ニルアラニルーＮ（イミダゾール）−（ｔ、−））キシ
カルボニル）ヒスチジルコアミノ−４−ヒドロキシ−２
−（２−メチルプロピル）ヘキサノイルアミノ〕酪酸エ
チル実施例８７の方法により、前の実施例の生成物（１
４０■、０．３２３ミリモル）および製造例１の生成物
（１７９■Ｔｏ、３５５ミｌＪモル）を結合させ、単離
し、精製して、表題生成物を得た、１３６”Ｖ、実施例
８８の方法によシ、この生成物を４−（２Ｒ，４３，５
８−６−シクロヘキジルー５−（Ｎ−（ｔ−ブトキシカ
ルボニル）−フェニルアラニル−ヒスチジルコアミノ−
４−ヒ上９０キシ−２−（２−メチルプロピル）ヘキサ
ノイルアミノコ−酪酸エチルに変えた。
実施例　９８ ２Ｒ，４８，５Ｓ−６−シクロヘキジルー５−（ｔ−ブ
トキシカルボニルアミノ）−２−（ｐ−クロルベンジル
）−ガンマ−ヘキサノラクトン 実施例３９の方法によシ、実施例３の極性の小さい方の
４且、５旦−生成物（２，５ｇ、　　０．００８モル）
および臭化４−クロルベンジル（１，８Ｌ９゜０、　Ｏ
Ｏ８８モル）を、クロマトグラフにかけた本表題生成物
の無色ゴムに変えた、１．９１９　；　ｔｉｅＲｆｏ、
６（３：ｌ　　ヘキ讐ン：酢酸エチル）０．７（２：ｌ
へキサン：１％酢酸を含む酢酸エチル）。
実施例　９９ （ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ｐ−メチル
ベンジル）−ガンマ−ヘキサノラクトン クロマトグラフィーの溶離剤として５：［ヘキサン：酢
酸エチルを使用して、実施例３９の方法を用いて、実施
例３の４≦、５≦−生成物（１，５９，０，００４８モ
ル）およびアルファーブロム−ｐ−キシレン（Ｃ，９８
ｇ、０．００５３モル）を、本表題生成物の白色ゴムに
変えた。０．９８５ｇ；ｔｉｃ　Ｒｆ　　Ｏ，５５（２
：　ｌヘキサン：酢酸エチル）、０．７’５（１：ｌヘ
キサン：酢酸エチル）。
−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ｐ−メ実施例９
９の方法により、実施例３の４谷、５Ｓ−生成物（３，
７９Ｌ　Ｏ，０１１８モル）および臭化ｐ−メトキシは
ンジル（２，６１ｇ、０．１３０モル）を、クロマトグ
ラフにかけた表題生成物の白色ゴムに変えた、１．０６
　ｇ；　ｔｌｃ　Ｒｆ　　０．４（３：１へキサン：酢
酸エチル）。
実施例　１０１ ２Ｒ，４Ｓ、５ｓ−＋５−シクロへΦシルー５−（ｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）−２−１４−ジクロルベン
ジル）−ガンマ−ヘキサノラクトン クロマトグラフィーの溶離剤として３：ｌヘキサン：酢
酸エチルを用いる実施例３９の方法により、実施例３の
４旦、５旦−生成物（２，ＯＬＯ，ＯＯ６４モル）およ
び臭化λ５−ジクロルベンジル（ｔ、ｓｓＬ　　Ｏ，０
０７モル）を、表題生成物の透明なゴムに変えた、１．
３６　ｇ：　ｔｉｃ　ＲｆＯ，２２（３：ｌヘキサン：
酢酸エチル）、０．９（Ｉ：２ヘキサン二［％酢酸を含
む酢酸エチル）。
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（Ｑ−クロル
インジル）−ガンマ−ヘキサノラクトン クロマトグラフィーの溶離剤として６：【ヘキサン：酢
酸エチルを用いて、実施例３９の方法によシ、実施例３
の４８．５３−生成物（２，０ｇ。
０、０　Ｏ６４モル）および塩化ｏ−クロル（ンジル（
１，４４Ｌ　　Ｏ，００７モル）を、表題生成物の透明
なゴムに変えた、１．５１９　；　ｔｌｃ　Ｒｆ　　０
．７５（３：ｌへキサン：酢酸エチル）、０．６５　（
２：ｌヘキサン＝１％酢酸を含む酢酸エチル）。
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２−（ｍ−クロル
ベンジル）−ガンマ−ヘキサノラクトン 前の実施例の方法により、実施例３の４８，５Ｓ−生成
物（２，（１，０，００６４モル）および塩化ｍ−クロ
Ａ／べ／ジル（Ｃ，９２ｄ、　　１．４４　Ｌ。
０、　ＯＯ７モル）を、クロマトグラフにかけた表題生
成物の無色ゴムに変えた。２．ｌＬ９；ｔｌｃＲｆＯ，
４（３：ｌヘキサン：酢酸エチル）、０．７５（２：ｌ
へキサン＝１％酢酸を宮む酢酸エチル）。
２Ｒ，４８，５８−６−シクロヘキジルー５−（ｔ−シ
トキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−２−（ｐ
−クロルベンジル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド 周囲温度で２時間の反応時間を用い、ヘキサ／研和は行
なわずに、実施例９０の方法を使用して、実施例９８の
生成物（１，０９）を、本表題生成物の白色固体に変え
た、１．０７　ｇ；　ｔｌｃ　Ｒｆ　　Ｏ，７５（２：
１へΦサン２１％酢酸を含む酢酸エチル）、０．６　（
１８：　２　：　ｌ　ＣＨ２Ｃｆ１２：Ｃ２Ｈ５０Ｈ：
酢酸）。
（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ヒドロキシ−２−（
ｐ−メチルベンジル）−Ｎ−メチルへΦサンアミド 前の実施例の方法を用い、溶離剤としてｌ：ｌヘキサン
：酢酸エチルを用いてシリカゲル上で生成物をクロマト
グラフにかけて、実施例９９の生成物（Ｃ，８８５９）
を本表題生成物に変えた、０．５１８９；　ｔｉｅ　Ｒ
ｆ　　Ｏ，Ｌ　（Ｌ　：　Ｌ酢酸エチル：ヘキサン）、
０．５５（１８：２：　１ｃＨｃ塁、：Ｃ２Ｈ，ＯＨ：
酢酸）。
（ｔ−ノドキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−
２−（ｐ−メトキシベンジル）−Ｎ−実施例４の方法に
より、実施例【ｏｏの生成物（１，０６９）を、オフ−
ホワイトの固体である本表題生成物に変えた、１．０７
９　；　ｔｌｃ　Ｒｆ　　Ｏ，’２（’２：Ｌ酢酸エチ
ル：１％酢酸を含むヘキサｙ）、０．８　（９：　Ｌ　
　ＣＨ２Ｃ４２：　１％濃ＮＨ４ＯＨを含むＣ２Ｈ５０
Ｈ）。
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−
２（３４−ジクロルベンジル）−ＰＪ−メチルヘキサン
アミド 実施例１０４の方法により、実施例１０１の生成物（１
，３６９）を、白色ゴムである本生成物に変えた、１．
３９９　：　ｔｉｅ　Ｒｆ　　０−２５　（１：　Ｌヘ
キサン＝【チ酢酸を含む酢酸エチル）、０．５５（９：
ｌ　　ＣＨ２（Ｊ２：ｌチ濃ＮＨ，ＯＨを含むＣ２Ｈ５
０Ｈ）。
（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−
２−（ｎ−クロルベンジル）−Ｎ−メ周囲温度で１６時
間の反応時間を使用することを除き、実施例１０４の方
法を用いて実施例【０２の生成物（１，５１ｇ）を本生
成物の白色ゴムに変えた、１．５６９；ｔｌｃ　Ｒｆ　
　Ｏ，０９（２：　ｌヘキサン：１％酢酸を含む酢酸。
実施例　１０９ （ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−ヒドロキシ−
２−（ｍ−クロルベンジル）−Ｎ−メ実施例１０４の方
法により、実施例１０３の生成物（２，、ｔ　ｔ９）を
、本表題生成物の白色ゴムに変えた、１．６８ｇ；ｔｌ
ｃ　Ｒｆ　　Ｏ，２５（２：ｌヘキサン：【チ酢酸を含
む酢酸エチル）、０．５（９：　ｌ　　ＣＨ２Ｃｌ１２
：　１％酢酸を含むＣ２Ｈ５０Ｈ）。
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（ｐ−クロルベンジル）
−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸塩実施例１０４の生成
物（１，０７９）を、Ｎ２下で、ジオキサン中の３．７
８ＮＨＣυ　１ｏ−中で１０分間かくはんし、放散させ
た。残留物を【〇−のエーテルと３回合わせ、再放散さ
せて、表題生成物を画体として生成した、１．ＬＬｇ；
ｅｌｃＲｆ　Ｏ，Ｌ　８　（Ｌ　８　：　２　：　Ｌ　
　ＣＨ２（Ｊ２：Ｃ２Ｈ５０Ｈ：酢酸）。
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（ｐ−メチルベ前の実施
例の方法によシ、実施例１０５の生成物（Ｃ，４５４ｇ
＞を、本表題生成物に変えた、０．４９；ｔｌｃＲｆ　
　Ｏ，１（１８：２：Ｌ　　ＣＨＣρ３：ＣＨＯＨ：酢
酸）。
アミノ−４−ヒト９０キシ−２−（ｐ−メトキシ実施例
１１０の方法により、実施例１０６の生成物（ｘ、ｏ７
１Ｊ）を、定量的収率で本表題生成物に変えた（重量状
ｔ１．Ｌ４９．理論よりも０．２２９多い）　：　ｔｉ
ｃ　Ｒｆ　Ｏ−２（９：　ｌ　　ＣＨ２０塁２　：【％
濃ＨＮ　ＯＨを含むＣ２Ｈ５０Ｈ）。
アミノ−４−ヒト９０キシ−２−（ａ４−ジクロルベン
ジル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド塩酸塩 実施例１１０の方法により、実施例１０７の生成物（１
，３８９）を、定量的収率で本表題生成物に変えた（重
量１５２ｇ、理論より０１３０９多い）；ｔｉｃ　Ｒｆ
　０１２５（ＣＨ２Ｃｌ２□；Ｃ２Ｈ５０Ｈ９：１％濃
Ｎｕ４０Ｈを含んで１）。
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（ｏ−クロルベ実施例１
１０の方法により、実施例１０８の生成物（１，５６ｇ
）を、本表題生成物に変えた、１．４　ｇｐ　ｔｉｃ　
Ｒｆ　Ｏ−１（９：　Ｌ　　ＣＨ２Ｃｌ２　”　Ｌチ［
１含ｔｒＣ２Ｈ５０Ｈ）。
アミノ−４−ヒト９０．キシ−２−（ｍ−クロルベ実施
例１１０の方法によシ、実施例１０９の生成物（１，６
７９）を、定量的収率で本表題生成物に変えた（理論よ
り０．２３９多い）；ｔｌｃｏ、Ｌ（９：　ｔ　　ＣＨ
２Ｃｌ２：　＞チ酢酸を含むＣ２Ｈ３）。
（Ｎ−（ｔ−−１トキシカルボニル）フェニルアラニル
−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ、−ブトキシカルボニル）
ヒスチジルコアミノ−４−ヒドロキシ−２−（ｐ−クロ
ルベンジル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド 窒素下で実施例【【０の生成物（ｔ、ｔｔｇ。
０、　ＯＯ２３モル）を口ｌのＣＨ２Ｃｌ２とともにか
くはんした。順次、トリエチルアミン（Ｃ，４２ｍＪ。
０、　ＯＯ３０モル）、製造例１の生成物（１，２０Ｌ
Ｏ，ＯＯ２４モル）、１−ヒビロキシベンゾトリアゾー
ル（Ｃ，５８３９，０，００３８モル）およびジシクロ
へキシルカルボジイミド”（Ｃ，４９５９゜０、００２
４モル）を加えて、混合物を２４時間かくはんした。反
応混合物を、ＣＨ２（Ｊ２２５　ｙｔｔｌで希釈し、Ｉ
Ｎ　　ＮａＯＨ２Ｘ　ｌ　２ｒｔｔｌおよび飽ｆＯＮａ
ｃｆｉｌＸＬ２ｍ６で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２Ｓｏ４
）　放散、　　させて泡沫とした、１．３Ｌ９゜この後
者を、溶離剤としてｌ　９　：　ｌ　　ＣＨ２Ｃｌ１２
：Ｃ２Ｈ５０Ｈを用いるシリカゲル上のクロマトグラフ
にかけて、精製された表題生成物を得た、０．７０　’
Ｊ　：　ｔｌｃ　Ｒｆｏ、　６５　（Ｌ　８　：　２　
：　Ｌ　　ＣＥ（２（４２：Ｃ２Ｈ５０Ｈ：酢酸）。
（Ｎ−（ｉ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニル−
Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒス
チジルコアミノ−４−ヒドロキシ−２−（ｐ−メチルベ
ンジル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド 試薬を０℃で合わせた後反応混合物をあたためること、
およびクロマトグラフィーの溶離剤と１〜て５：１ＣＨ
２ＣＪ２２：Ｃ２Ｈ５０Ｈを用いること、を除き、前の
実施例の方法を使用して、実施例１１１の生成物（Ｃ，
４９）を本表題生成物に変えた、０．６０９：　ｔｉｅ
　Ｒｆ　０．９（１８：２：　Ｌ　　ＣＨ２Ｃｌ２：Ｃ
２Ｈ５０Ｈ：　　酢酸）。
実施例　１【８ （Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニル−
Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒス
チジル〕アミノ−４−ヒトゞ口キシ−２−（ｐ−メトキ
シベンジル）−Ｎ−メクロマトグラフイーの溶離剤とし
て２０：【チルヘキサンプトミド ＣＨＣ１：ＣＨＯＨを用いる前の実施例の方法によシ、
実施例【１２の生成物（Ｃ，９２ｇ、・純度のために補
正）を白色固体である本表題生成物に変えた、Ｏ−７３
９ｓ　ｔｉｃ　Ｒｆ　　０．７　（９”　ｌ　ＣＨ２Ｃ
ｎ□：ＣＨＯＨ）、０．８５（９：ｌ　　ＣＨ２Ｃｆ１
２：ｌチク５ 濃ＮＨＯＨを含むＣＨ３０Ｈ）。
（Ｎ−（ｔ、−〕）キシカルボニル）フェニルアラニル
−Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒ
スチジルシアミノ−４−ヒト４０キシ−２−（３４−ジ
クロルベンジル）−Ｎ−メチルヘキサ／アミド クロマトグラフィーの溶離剤として２４：１ＣＨ２Ｃｆ
１２：Ｃ２Ｈ３ｏＨヲ用イル実施例ｔｔ’ｙｏ方法によ
シ、実施例１１３の生成物（１，２２Ｌ純度のため補正
）を、本表題生成物に変えた、１．０８９　；　ｔｉＣ
Ｒｆ　Ｏ，７５（９：　Ｉ　　ＣＨＣｌ１３：Ｃ２Ｈ５
０Ｈ）。
実施例１２０ ２Ｒ、４、、５ｓ、−６−シクロヘキシル−５−（Ｎ−
（ｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニル−Ｎ（イ
ミダゾール）−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒスチジル
コアミノ−４−ヒドロキシ−２−（ｎ−クロルベンジル
）−Ｎ−メチルヘキサンアミド 実施例１１９の方法により、実施例１【４の生成物（１
，３３ｇ、純度のために補正）を、クロマトグラフにか
けた本表題生成物の白色固体に変えた、１．０２９　；
　ｔｉｅ　Ｒｆ　０．５５　（９：　Ｌ　　ＣＨＣｆ）
。
実施例１２１ ２Ｒ、４、、５ｓ、−６−シクロヘキシル−５−：ｌチ
酢酸を含む酢酸エチル）。
（Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）フェニルアラニル−
Ｎ（イミダゾール）−（ｔ−ブトキシカルボニル）ヒス
チジルコアミノ−４−ヒドロキシ−２−（ｍ−クロルベ
ンジ・ル）−Ｎ−メチ実施例１１９の方法によシ、実施
例１１５の生成物（１，４５Ｌ純度のため補正）をクロ
マトグラフにかけた表題生成物の白色ビムに変えた、Ｌ
　６８　ｇ；　ｔ　１　ｃ　Ｒｆ　Ｏ−６２（９’　ｔ
　　ＣＨ２Ｃ１２”ｔチ酢酸を含むＣ２Ｈ５０Ｈ）。
実施例１２２ ２Ｒ、４Ｓ、５ｓ、−６−シクロヘキシル−５−（ｔ−
ブトキシカルボニルフェニルアラニル−ヒスチジル）−
アミノ−４−ヒドロキシ−２−（ｐ−クロルベンジル）
−Ｎ−メチルヘキサンアミド 実施例１１６の生成物（Ｃ，２５ｇ）を、氷酢酸２ｍＪ
およびＮ２０　０，５−と合わセテ、Ｎ２下で８時間か
くはんした後、放散させて乾燥させ、残留物をトルエン
３Ｘ０．５１４！で研和してから、毎回再放散させなが
らエーテル３Ｘ５ｄでスラリー化して、８３ｒｎｇの粗
生成物を得た。この後者を、初期移動相としてＬ　：　
Ｌ　　ＣＨＯＨ：ｆ（２０を用いる、内径ＬＯｍｍのフ
ラッシュカラム（ｆｌａｓｈ　ｃｏｌｕｍｎ）に詰まっ
ている５分の結合相−オクタデシルシラン（Ｃ１８）逆
相上で精製した。粗製物を【：ｌＣＨ３０Ｈ：Ｎ２０　
２１１１Ｋ溶解させ、濾過してカラムＫかけた。このカ
ラムを４カラム容量のｌ：【ＯＨＯＨ：Ｎ２０．２カラ
ム容没の６　：　４　ＣＨ３０）１：Ｈｏ、２カラム容
量の７　：　３　ＣＨ３０Ｈ：Ｎ２０．２カ２ム容量の
８　：　２　　ＣＨＯＨ：Ｎ２０で溶離して極性の比較
的大きい不純物を除去した。表題生成物は、２カラム容
量の９　：　ｌ　０Ｈ３０Ｈ：Ｎ２０にぬけて来て、白
色固体として回収された、３０η、　　Ｈ−ｎｍｒ（３
００Ｍ　Ｔｌｚ−ＤＭ　Ｓ　Ｏ−ｄ　ａ　）は、デルタ
（ｐａ）１．２８（ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）および６．
９９（ｄｏ　Ｊ　＝７１１ｚ、　　Ｌ　Ｈ，イミダゾー
ル水素）を含む）。
（ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニル−ヒスチジ
ル）−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（ｐ−メチルベン
ジル）　−Ｉｆ−メチルヘキサンアミｒ 生成物が少し後で２カラム容量の１００チＣＨ３０Ｈ中
に溶出することを除き、前の実施例の方法によシ、実施
例１１７の生成物（ｌ　Ｏ０７９）を、精製された表題
生成物の白色固体に変え念、４１１Ｗ、　　Ｈ−ｎｍｒ
　（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ａ５）デルタ（ｐｍ）
　　は、Ｌ　２５　（ｓ　＊　　９　Ｈ＋　　ｔ−メチ
ル）％６．８３　（ｄ、　　Ｊ＝　１２Ｈｚ、　　Ｌ　
Ｈ，イミダゾール水素）を含む。
実施例　１２４ ２Ｒ，４８，５８−６−シクロヘキジルー５−（ｔ−１
’）キシカルボニルフェニルアラニル−ヒスチジル）−
アミノ−４−ヒト９０キシ−２−（ｐ−メトキシベンジ
ル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド 物（Ｃ，３６２９）を、精製された本表題生成物の白色
固体に変えた、０．１２６９；ｔｉｃ　Ｒｆ　　Ｏ，５
５（９：　Ｌ　ＣＨ２（Ｊ２：　１％！ＮＨ４ＯＨ＝ｆ
ｒＪｔ）ＣＨ３０Ｈ）；１Ｈ−ｎｍ　ｒ　（３００Ｍ　
Ｈｚ　、Ｄ　ＭＳ　Ｏ−ｄ　ｓ　）　チルｌ　（−）は
１．２７　（ｓ　＝　　９　Ｈ＊　　ｔ−ブチル）、２
．４２（ｄ。
Ｊ＝４　Ｈｚ　、３　Ｈ−ＮＣＨａ　）および３．６６
（ｓ、３Ｈ，０ＣＨ３）を含む。
（ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニル−ヒスチジ
ル）−アミノ−４−ヒドロキシ−２−（ａ４−ジクロル
ベンジル）−Ｎ−メチルヘキサンアミド９ クロマトグラフィーを行なわない実施例１２２の方法に
よシ、実施例１１９の生成物（１，０８９＞を、白１１
固体である本表題生成物に変えた、０．９０９　；　”
Ｈ−ｎｍｒ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＱ−ｄ　　）　ｆ
ｋ１（ｐｐ、）は、１．２９（ａ、９Ｈ，ｔ−ブチル）
、２．４７（ｄ　＝　Ｊ　ｊ　５　Ｈｚ　ｅ　　３　Ｈ
ｅ　Ｎ　ＣＨａ　）を含む。
（ｔ−７’トキシカルボニルフエニルアラニルーヒスチ
ジ／Ｌ／）−アミノ−４−ヒト”ｃｘ：！Ｆクシ−２−
（Ｃ−／ロルインジル）−Ｎ−メチルヘキサン前の実施
例の方法により、実施例１２０の生成物（１，０１９）
を粗製の表題生成物（Ｃ，４８ｇ）に変え、溶離剤とＬ
テ９　：　ｌ　ｃａ２ｃｉ２：ｃａ３ｏａｔ−用いるシ
リカゲル上のクロマトグラフィーによシ精製した、０．
２２ｇ；ｔｌｃ　Ｒｆ　Ｏ，５（９：　ｌＣＨ２Ｃｌ２
：　［チ濃ＮＨ，ＯＨを含む０Ｈ３０Ｈ）　；１Ｈ−ｎ
ｍｒ（３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ６）デルタ（ｐＰ
）は１．２７（Ｓ、９Ｈ，ｔ−ブチル）、２．４５（ｄ
。
Ｊ＝４Ｈｚ　−３Ｈ−ＮＣＨ３）　ヲ含む。
（ｔ−ブトキシカルボニルフェニルアラニル−ヒスチジ
ル）−アミノ−４−ヒト９０キク−２−（ｍ、−クロル
ベンジル）−Ｎ−メチルヘキサン前の実施例の方法によ
り、実施例１２１の生成物（Ｃ，９４９）をクロマトグ
ラフにかけた本表題生成物の白色固体に変えた、０．５
８　’ｊ　；　ｔｌｃ　ＲｆＯ，Ｌ５（９：Ｌ　　ＣＨ
２Ｃｌ２：Ｌチ酢酸を含むＣＨＯＨ）：１Ｈ−ｎｍｒ（
３００ＭＨｚ、　ＤＭＳＯ−ｄ）デルタ（卿）は、１．
２７　（ｓ　＋　　９　Ｈ、ｔ−ブチル）、２、４５　
（ｄ　−’　＝５　Ｈｚ−３Ｈ−ＮＣＨａ）を含む。
製造例　ｌ Ｎ−フル７７−（Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニル
アラニル）−Ｎ（イミダゾール）−（ジクロルメタン（
ＬＯＯＯｄ）中のＬ−ヒスチジンメチルエステルニ塩酸
塩３６．４９のスラリーを５°　に冷却し、５２−のト
リエチルアミンで処理した。１０分後に、４０ｇのｔ−
ノトキシヵルボニルーフェニルアラニンヲ加え、続１ハ
てｌ−ヒト９０キシベンゾトリアゾール（３０，６９）
　？加えて、さらに５分後に、ジシクロへキシルカルボ
ジイミド（３０，８９）を゛加えた。−次に混合物を濾
過し、ジクロルメタンで洗浄した。合わせた濾液と洗液
とを放散させ、残留物をｌｏｏｏｍ／の酢酸エチルに溶
解させた。１０分間かくはんした後、混合物を？ａ過し
、濾液をＩ　ＮＮａＯＨ（３Ｘ　ｌ　５０ｒｔｔｌ）お
よびプラインで洗浄し、）４ｇＳＯ４上で乾燥させ、濃
縮して、４５．９ｇの中間体ｔ−プトキシーカルボニル
ーフェニルアラニルーヒスチジンメチルエステルを無色
の固体として得た。これ以上精製することなく、この中
間体４０ｇをメタノール６００ゴに溶解させて、水２０
０ｍ１を加えた。この混合物を０°に冷却し、４０分の
無水炭酸カリウムで処理し、１５−２０°で２．５時間
、次いで２８゜で１．５時間かくはんし、１００に冷却
して１２ＮＨｅρ　でｐＨ４，２に調整した。こうして
得られる溶液を濃縮して約２５０ゴとして、７０ｍＡ’
の水を加え、次いで６６０プのジオキサンを加えた。０
゜で≠　を１３．５とし、２９ｄのジー（ｔ−ブチル）
ジカーボネートを加えた。３０分後に（この間に温度は
２０°まで上昇した）ｐＨは９．５まで落ち、ＬＯｒｒ
ｔｌのジー（ｔ−ブチル）ジカーボネートを加えた。さ
らに１時間後にはｐＨは８．０であり、反応は完了した
。混合物を濃縮してジオキサンを除去し、３００−の水
を加え、混合物をエーテルで２回洗浄した。酢酸エチル
（５００ｍｌ）を加え、１０°で、ｐＨを濃ａｃｅ　　
で１．２とした。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル
で２回洗浄した。
酢酸エチル層を合わせ、水、プラインで洗浄し、Ｎａ　
２Ｓｏ　４　　上で乾燥させ、濃縮して、エーテルを用
いて数回共蒸発させ％２５℃で恒ｆｔまで乾燥させて無
色の泡沫を得た、重量４４９゜２Ｌ４ｎｍ。
１．５罰／分でのゾルパックス（Ｚｏｒｂａｘ）　　２
５ｃ！ｎｘ４．６ｍ上の６０　／　’４０　ＭｅＣＮ／
ｐＨ２，１のＯ，Ｌ　Ｍリン酸塩でのＨＰＬＣ，保持時
間３．２３分（１０分までの総吸光度の９４％）　ｐ　
　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤＣｆ１３）騨：　１．４０　（Ｂ−
９Ｈ−Ｃ（ＣＨｓ）　ａ）、１．６０（Ｓ−９Ｈ，Ｃ（
ＯＨ３）３）、　３．０−３．４　（ｍ、　４　Ｈ。
ＣＨ２）、４．４０（ｍ、ｔＨ）、４．７１（ｍ、ＬＨ
）、５．３２（ｍ、ＬＨ）、６．８９（ｂｒ、　　ｌ）
、Ｂ−１３（５，Ｌ　Ｈ）、７．１−７．４（ｍ、７Ｈ
）。
製造例　２ Ｌ５−ジ（ベンジルオキシカルボニルアミノ）Ｎ２下で
、Ｌ５−ジアミノペンタン（２，８６ｍ／。
２．５Ｓ）、０．０２４５モル）を、５０−のＣＨ２Ｃ
ｌ□に溶解させ、Ｏｏに冷却した。かくはんしながら、
塩化ベンジルオキシカルボニル（３，６７ｄ、　　４．
１７９．０．０２４５モル）を、温度を００付近に保ち
ながら加重した。混合物を室温まであたため、５％Ｈ（
Ｊ　　２Ｘ５０ｄ、飽和ＮａＨＣＯａ　　Ｌ　ｘ５０　
ｍｌ。
およびプライン１×５０−で洗浄し、乾燥させ（Ｍ２Ｓ
Ｏ４）、放散させて、表題生成物を白色固体、！＝　ｌ
、テ得＊、４　ｇ　、　　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ（Ｊ３）は
デルタ５．２嘔（８，４Ｈｅ　２つのベンジルＣＨ２基
）を含む。収量は、２モル当量の酸塩化物の使用によシ
大きく増加する。
製造例　３ ５−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）ｄン窒素下で
、前の製造例の生成物（４，（１゜０．０１０８％ル）
　ｔ−１ＣＨ２ｃｕ２＜　ｔ　ｔ　＋ＩＬＪ　＞　オｘ
びエーテル（５，４ｍ７）中でスラリー化させた。酢酸
中の３０％ＨＢｒ（２，７ｍ１）を、かくはんしながら
加えた。こうして得た溶液から２分以内に固体が沈殿し
はじめた。２０分後に、５−のエーテルを加え、表題生
成物を、濾過とエーテル洗浄とによって回収した、２．
７ｇ、　Ｈ−ｎｍｒ（ＣＤ３０Ｄ）はデルタ５．２　ｒ
ｑ５（ｓ　＊　　２　Ｈ−ベンジルＣＨ，）ｌ含む。
製造例　４ Ｎ−アルファーメチルヒスチジンメチルエステＮ−アル
ファーメチルヒスチジン〔ラインホールド（Ｒａｉｎｈ
ｎｌｄ）外、ジャーナル命オプ・メディカル・ケミスト
リイ（Ｊ、、　Ｍｅｄ、　Ｃｈｅｍ、）　　Ｌ　Ｌ。
１）−２５，８，［９６８，４，（１，０，０１９５モ
ル）を　００で４０ｄのメタノール中でスラリー化させ
、乾燥ＨＣ旦　ｔ−８分間散布しく３分後に溶液となっ
た）、４時間加熱して還流させ、エーテルを用いて共放
散させて、表題生成物を白色粉末として得た、４．９４
９゜ 製造例　５ Ｎ−アルファーメチル−Ｎ−アルファー〔Ｎ−（ｔ−プ
）キシカルボニル）フェニルアラニル）前の製造例の生
成物（１，６Ｌ　　Ｏ，００８７モル）、Ｎ−（ｔ−７
’）キシカルボニル）フェニルアラニン（２，５５９，
０，０９６モル）、′１−ヒビロキシインゾトリアゾー
ル（２，４４Ｌ　Ｏ，０１６モル）およびジシクロへキ
シルカルボジイミド（１，９８９，０，００９６モル）
を、Ｏｏで、ｔＯＶのＣＨ２（Ｊ２　　中で４時間合わ
せた。反応混合物を、新しいＣＨ２Ｃｌ２Ｌ　Ｏｄで希
釈し、濾過してこ第一の固体を得た。濾液を放散させ、
残留物を【５ｔＩ１ｇの酢酸エチルに溶解させ、再濾過
して第二の固体を得て、この第二の瀞液をｌＮ　ＮａＯ
Ｈ２ｘ７５ゴ、Ｈ２ＯＬＸ７５ゴ、で洗浄し、０°に冷
却した後涼過することによって第三の固体を除去して、
第三の濾液を濃縮乾燥させ、残留物を酢酸エチルで研和
すると第四の固体が形成された。第一および第二の固体
（ＤＣＵ）を捨てた。極く少量のＤＣＵを含有する第三
および第四固体を合わせて２．４７９の表題生成物を得
た。
製造例　６ Ｎ−アルファーメチル−Ｎ−アルファー〔Ｎ−１−プ）
キシカルボニル）フェニルアラニル〕アセトン７０ｄお
よびＨ２Ｏ２〇−中の前の製造例の生成物（２，３２Ｌ
　　Ｏ，０５４モル）を、１、　ｌ　Ｎ　ＮａＯＨ（５
，４ｄ、　　１．１当量）を用いて３．５時間加水分解
した。アセトンを放牧させ、水性残留物を希Ｈ（Ｊでｐ
Ｈ５，８に調整した。こうして得た表題生成物の溶液は
、単離することなく次の段階に使用した。
製造例　７ Ｎ−アルファーメチル−Ｎ−アルファー（Ｎ−ｔ−〕）
＋ジカルボニル）フェニルアラニル−Ｎ（イミダゾール
）−（ｔ−プトキシカルボニ前の製造例からの生成物の
全溶液を、ＨＯで３０−まで希釈し、さらに３０−のジ
オキサンで希釈してθ°に冷却した。希ＮａＯＨでｐＨ
を１１．０に調整し、ジ（ｔ−ブトキシカルボニル）無
水物（（ｔ　−ｂｏｃ　）　２０　；　１．６　Ｌ　ｒ
ｔｔｌ−ｏ、　００７モル、約１．３当量）、を加え、
希ＮａＯＨの添加によりｐＨ＆５−１１．０を保ちなが
ら温度を１時間Ｏ０に保った。浴を除き、埠加の無水物
０．５コを加え、ｐＨをすぐに１０．５で安定させた。
ジオキサンを放散させ、水性残留物を２Ｘ３０ｍｌの酢
酸エチルで洗浄した。合わせた有機層をＬＸ３０ｄのＨ
２Ｏで逆洗し、洗液をもとの水性層と合わせ、５０ｔＩ
ｔｌの新しい酢酸エチルでおおって、ｐＨを希Ｈ（ｄｌ
　　で１．４に調整した。酸性酢酸エチル層を分離して
酸性水性層の別の３０ｄの酢酸エチル洗液と合わせ、３
０ｍ／の新しいｆ（Ｏで逆洗し、Ｎａ２５ｏ４上で乾燥
させ、エーテルを用いて共放散させて、表題生成物を得
た、１．９ｇ。
製造例　８ Ｎ−アルファー（２−ベンジル−３−フェニル仝素下で
、２−ベンジル−３−フェニルプロピオン酸（ジベンジ
ル酢酸、５．０９．　０．０２０８モル）およびヒスチ
ジンメチルエステルニ塩酸塩（４，７２Ｌ　　Ｏ，０２
０８モ＃）をｌｏｏｍのＣＨ２Ｃｌ２中で合わせ　Ｑ　
Ｏに冷却した。ジシクロヘキシルカルボジイミド（４，
２９ｇ、　　０．０２０８モル）、次にＮ−メチルモル
ホリン（４，５８ｍＡ！。
０、０４１６モル）、を加えて、混合物をかくはんし、
周囲温度まであたためて、１６時間かくはんした。不溶
物を濾過によって除去し、濾液を２×ｔｏｏ　　Ｈｏ、
２ＸＬＯＯｍ／飽和Ｎａ　ＨＣＯａおよびＬＸ１００ｍ
／プラインで洗浄し、Ｍｇ５Ｏ４上で乾燥させ、放散さ
せて重量６．８９の残留物を得た。
この残留物を、溶離剤として９９　：　Ｌ　　ｃａｃｕ
３：０Ｈ３０Ｈ’ｉ用いるシリカゲル６０（ｌ上のクロ
マトグラフにかけて、精製された表題生成物を生成Ｌ＆
、４．５９　ｔ　　Ｈ−ｎｍ　ｒ　（ＣＤ　Ｃｆｌ　ａ
　）デルタは１デルタ３．８　（ｓ　＝　　３　Ｈ−Ｏ
ＣＨａ　）を含む。
製造例　９ Ｎ−アルファー（２−ベンジル−３−フェニルプロピオ
ニル）−Ｎ（イミダゾール）−（１−ブトキシカルボニ
ル）ヒスチジン 前の製造例の表題生成物＜４．５９．　　Ｏ，０Ｌ０８
モル）およびに２Ｃｏ３（４，６６９，０，０３７８モ
ル）を、ＣＨａ　ＯＨ２５ｒｔｔｆ；お°よびＨ２Ｏ８
−中で合わせ、１６時間かくはんした。メタノールを放
散させ、水性残留物をジオキサン２５ｄおよびＨ２Ｏ１
５ｄで希釈した。ジー（ｔ−ブチル）ジカーボネー）（
２，８Ｌ　　０．０１３モル）およびこの混合物を１６
時間かくはんした。ジオキサンを放散させ、塩基性の水
性残留物を２０ｒｎｌのエーテルで抽出し、５％ＨＣ！
ｌ　を用いてｐＨ２，５に調整し、新しいエーテル３０
ｍＪで抽出した。この後者の一有積層をブラインで洗浄
し、ＭｇＳＯ３上で乾燥させ、放散させ、残留物を１：
Ｌエーテル：ヘキサンＬ５ｒｎｌで研和し、痔過して、
表題生成物を得た、１、６　’ｊ　：　　Ｈ−ｎｍｒ（
ＣＤＣｆ３）は、デルタ１．６　（１３゜９Ｈ，Ｃ（Ｃ
Ｈ３）５）　　を含む。
（外５名）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のポリペプチド誘導体またはその医薬として許容される
    塩〔式中ｎおよびｍはそれぞれ１または０であり、ｎと
    ｍの合計は少なくとも１であり；Ｗは ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ＾５はフェニル、１−ナフチル、４−
    ヒドロキシフエニル、４−メトキシフエニル、４−イミ
    ダゾリル、プロピルまたはイソプロピルであり； Ｗ＾１は ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
    式、表等があります▼ であり； Ｗ＾２は ▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ＾６は−ＮＨ＿２、▲数式、化学式、
    表等があります▼または−ＣＨ＿２ＮＨ＿２であり； ｎが１の場合は、Ｒは水素、分子量５００未満のアミノ
    保護アシル基、プロリル、ピログルタミルまたは上記ア
    ミノ保護アシル基によつて窒素が保護されたプロリルや
    ピログルタミルであり、ｎが０の場合は、Ｒはフェノキ
    シアセチルまたは２−ベンジル−３−フエニルプロピオ
    ニルであり；Ｒ＾１およびＲ＾２は別個には水素、（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルケニ
    ル、フェニル、ナフチル、（Ｃ＿４−Ｃ＿７）シクロア
    ルキル、（Ｃ＿４−Ｃ＿７）シクロアルケニル、（Ｃ＿
    ７−Ｃ＿９）フエニルアルキル、（Ｃ＿１＿１−Ｃ＿１
    ＿３）ナフチルアルキル、（Ｃ＿５−Ｃ＿１＿０）（シ
    クロアルキル）アルキル、（Ｃ＿５−Ｃ＿１＿０）（シ
    クロアルケニル）アルキルまたは同一または異種の置換
    基〔ここで置換基は（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル、（Ｃ
    ＿１Ｃ＿３）アルコキシ、フルオロまたはクロロである
    〕により芳香環上が一または二置換された上記基の１つ
    であり； （ａ）Ｒ＾３およびＲ＾４は別個には、水素、（Ｃ＿１
    −Ｃ＿６）アルキル、フエニル、ナフチル、（Ｃ＿４−
    Ｃ＿７）シクロアルキル、（Ｃ＿７−Ｃ＿９）フェニル
    アルキル、（Ｃ＿１＿１−Ｃ＿１＿３）ナフチルアルキ
    ル、（Ｃ＿５−Ｃ＿１＿０）（シクロアルキル）アルキ
    ルまたはアダマンチルであるか；Ｒ＾３が水素でＲ＾４
    が ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中ｐおよびｑは別個には０または１〜６の整数であ
    り； ｒは０または１であり； Ｑは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−
    、−ＣＨＯＨ−または−ＣＯ−であり； Ｙはメチル、フェニル、−ＣＯＯＲ＾９、−ＣＯＮＲ＾
    ９Ｒ＾１＾０、−ＣＯＮＨＣＯＯＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５
    、ＮＨ＿２、−ＮＨＣＯＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５、▲数式
    、化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表
    等があります▼ であり； Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は別個には水
    素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、フェニル、（Ｃ＿４
    −Ｃ＿７）シクロアルキル、（Ｃ＿７−Ｃ＿９）フェニ
    ルアルキル、（Ｃ＿５−Ｃ＿１＿０）（シクロアルキル
    ）アルキルまたはアダマンチルである）である；かまた
    は （ｂ）Ｒ＾３およびＲ＾４はそれらが付加している窒素
    と一緒になつてピロール、インドリン、イソインドリン
    、ピペリジン、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン
    、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、ペルヒ
    ドロアゼピンまたはモルホリン環系を形成するものであ
    る〕。 （２）ｎが１でＲがｔ−ブトキシカルボニルである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。（３）Ｒ＾１がシクロ
    ヘキシルメチルでありＲ＾２が２−メチルプロピル、２
    −メチル−２−プロペニル、ベンジル、４−クロロベン
    ジル、３−クロロベンジル、４−メチルベンジル、４−
    メトキシベンジル、３，４−ジクロロベンジル、２−ク
    ロロベンジルまたはシクロヘキシルメチルである特許請
    求の範囲第２項記載の化合物。 （４）ｍが０で、Ｗがフエニルアラニルで、Ｗ＾１がヒ
    スチジルである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 （５）Ｒ＾２が２−メチルプロピルまたは２−メチル−
    ２−プロペニルで、Ｒ＾３が水素で、Ｒ＾４が水素、メ
    チル、４−アミノブチル、２−カルボキシエチル、３−
    （エトキシカルボニル）プロピルまたは３−（ベンジル
    オキシカルボニル）プロピルである特許請求の範囲第４
    項記載の化合物。 （６）Ｒ＾２がベンジル、４−クロロベンジル、４−メ
    チルベンジル、４−メトキシベンジル、３，４−ジクロ
    ロベンジル、３−クロロベンジルまたは２−クロロベン
    ジルで、Ｒ＾３が水素で、Ｒ＾４がメチルである特許請
    求の範囲第４項記載の化合物。 （７）Ｒ＾２がシクロヘキシルメチルで、Ｒ＾３が水素
    で、Ｒ＾４がメチルである特許請求の範囲第４項記載の
    化合物。 （８）ｍが１で、Ｗがフエニルアラニルで、Ｗ＾１がヒ
    スチジルで、Ｗ＾２がリジルで、Ｒ＾１がシクロヘキシ
    ルメチルで、Ｒ＾２が２−メチルプロピルである特許請
    求の範囲第２項記載の化合物。 （９）ｎが０で、ｍが１で、Ｗがヒスチジルで、Ｗ＾２
    がリジルで、Ｒ＾１がシクロヘキシルメチルで、Ｒ＾２
    が２−メチルプロピルである特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。（１０）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物〔式中 Ｒ＾１およびＲ＾２は別個には水素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６
    ）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルケニル、フェニル
    、ナフチル、（Ｃ＿４−Ｃ＿７）シクロアルキル、（Ｃ
    ＿４−Ｃ＿７）シクロアルケニル、（Ｃ＿７−Ｃ＿９）
    フエニルアルキル、（Ｃ＿１＿１−Ｃ＿１＿３）ナフチ
    ルアルキル、（Ｃ＿５−Ｃ＿１＿０）（シクロアルキル
    ）アルキル、（Ｃ＿５−Ｃ＿１＿０）（シクロアルケニ
    ル）アルキルまたは同一または異種の置換基〔ここで置
    換基は（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿３
    ）アルコキシ、フルオロまたはクロロである〕により芳
    香環上が一または二置換された上記基の１つであり； Ｗ＾３は▲数式、化学式、表等があります▼ であり、ここでＲ＾１＾４は−ＮＨＣＯ＿２ＣＨ＿２Ｃ
    ＿６Ｈ＿５、▲数式、化学式、表等があります▼または
    −ＣＨ＿２ＮＨＣＯ＿２ＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５であり； Ｒ＾１＾１は水素またはｔ−ブトキシカルボニルであり
    ； （ａ）Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３は別個には水素、（
    Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、フェニル、ナフチル、（Ｃ
    ＿４−Ｃ＿７）シクロアルキル、（Ｃ＿７−Ｃ＿９）フ
    ェニルアルキル、（Ｃ＿１＿１−Ｃ＿１＿３）ナフチル
    アルキル、（Ｃ＿５−Ｃ＿１＿０）（シクロアルキル）
    アルキルまたはアダマンチルであるか、Ｒ＾１＾２が水
    素でＲ＾１＾３が ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、ｐおよびｑは別個には０または１〜６の整数で
    あり； ｒは０または１であり； Ｑは−ＣＨ＿２−、−ＣＨ＝ＣＨ−、−Ｏ−、−ＮＨ−
    、−ＣＨＯＨ−または−ＣＯ−であり； Ｙ＾１はメチル、フェニル、−ＣＯＯＲ＾１＾８、−Ｃ
    ＯＮＲ＾９Ｒ＾１＾０、−ＣＯＮＨＣＯＯＣＨ＿２Ｃ＿
    ６Ｈ＿５、−ＮＨＣＯＣＨ＿２Ｃ＿６Ｈ＿５、▲数式、
    化学式、表等があります▼または▲数式、化学式、表等
    があります▼ であり； Ｒ＾７、Ｒ＾８、Ｒ＾９およびＲ＾１＾０は別個には水
    素、（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、フェニル、（Ｃ＿４
    −Ｃ＿７）シクロアルキル、（Ｃ＿７−Ｃ＿９）フェニ
    ルアルキル、（Ｃ＿５−Ｃ＿１＿０）（シクロアルキル
    ）アルキルまたはアダマンチルであり； Ｒ＾１＾８は別個には水素以外のＲ＾７の基である；か
    または （ｂ）Ｒ＾１＾２およびＲ＾１＾３はそれらが付加して
    いる窒素と一緒になつて、ピロール、インドリン、イソ
    ンドリン、ピペリジン、１，２，３，４−テトラヒドロ
    ノリン、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、
    ペルヒドロアゼピンまたはモルホリン環系を形成するも
    のである〕。 （１１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の化合物。 （１２）式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｂ） 〔式中Ｒ＾１＾６は（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、（Ｃ
    ＿１−Ｃ＿６）アルケニル、フェニル、ナフチル、（Ｃ
    ＿４−Ｃ＿７）シクロアルキル、（Ｃ＿４−Ｃ＿７）シ
    クロアルケニル、（Ｃ＿７−Ｃ＿９）フェニルアルキル
    、（Ｃ＿１＿１−Ｃ＿１＿３）ナフチルアルキル、（Ｃ
    ＿５−Ｃ＿１＿０）（シクロアルキル）アルキル、また
    は（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）ア
    ルコキシ、フルオロまたはクロロから選択された同一ま
    たは異種の基により芳香環上が一または二置換された上
    記基の１つである〕のアルデヒドをＬｉＣ≡ＣＣＯＯＲ
    ＾１＾５〔式中Ｒ＾１＾５は（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキ
    ルである〕と−５０°〜−８０℃で反応不活性溶媒中で
    反応させ、主に式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｃ） の化合物を形成することを特徴とする立体選択的方法。 （１３）（ａ）式（Ｃ）の化合物を接触還元して 式▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｄ） の化合物を形成し、 （ｂ）式（Ｄ）の化合物の環化により式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（Ｅ） の化合物を形成する工程をさらに含む特許請求の範囲第
    １２項記載の方法。 （１４）式 ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（III） または ▲数式、化学式、表等があります▼・・・（IV） の化合物〔式中Ｒ＾１＾５は（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキ
    ルであり；Ｒ＾１＾６は（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、
    （Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルケニル、フエニル、ナフチル、
    （Ｃ＿４−Ｃ＿７）シクロアルキル、（Ｃ＿４−Ｃ＿７
    ）シクロアルケニル、（Ｃ＿７−Ｃ＿９）フェニルアル
    キル、（Ｃ＿１＿１−Ｃ＿１＿３）ナフチルアルキル、
    （Ｃ＿５−Ｃ＿１＿０）（シクロアルキル）アルキル、
    または（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿３
    ）アルコキシ、フルオロまたはクロロから選択される同
    一または異種の基により芳香環上が一または二置換され
    た上記基の１つである〕。 （１５）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１＾６は（Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルキル、（
    Ｃ＿１−Ｃ＿６）アルケニル、フェニル、ナフチル、（
    Ｃ＿４−Ｃ＿７）シクロアルキル、（Ｃ＿４−Ｃ＿７）
    シクロアルケニル、（Ｃ＿７−Ｃ＿９）フェニルアルキ
    ル、（Ｃ＿１＿１−Ｃ＿１＿３）ナフチルアルキル、（
    Ｃ＿５−Ｃ＿１＿０）（シクロアルキル）アルキル、ま
    たは（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）
    アルコキシ、フルオロまたはクロロから選択される同一
    または異種の基により芳香族環上が一または二置換され
    た上記基の１つであり；Ｒ＾１＾７は（Ｃ＿１−Ｃ＿６
    ）（２−アルケニル）、（Ｃ＿４−Ｃ＿７）（シクロ−
    ２−アルケニル）、ベンジル、ナフチルメチル、または
    （Ｃ＿１−Ｃ＿３）アルキル、（Ｃ＿１−Ｃ＿３）アル
    コキシ、フルオロまたはクロロから選択された同一また
    は異種の基により芳香族環上が一または二置換された上
    記基の１つである〕の化合物の立体選択的合成方法であ
    つて、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ のラクトンを実質的に１モル当量の式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｘはクロロ、ブロモまたはヨードである）の有機
    ハロゲン化物とを、実質上過剰量の弱求核性の強塩基の
    存在下に反応させることからなる方法。
JP61187653A 1985-08-09 1986-08-09 レニン阻害剤製造用中間体の立体選択的製法 Granted JPS6253952A (ja)

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US06/858,324 US4729985A (en) 1985-08-09 1986-04-30 Renin inhibitors containing 5-amino-2,5-disubstituted-4-hydroxypentanoic acid residues

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YU (1) YU45355B (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6486550A (en) * 1988-08-19 1989-03-31 Seiko Epson Corp Complementary mos integrated circuit

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4727060A (en) * 1984-11-13 1988-02-23 Ciba-Geigy Corporation Novel 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
DE3538749A1 (de) * 1985-10-31 1987-05-07 Merck Patent Gmbh Peptide
EP0236734A3 (de) * 1986-02-07 1988-05-11 Ciba-Geigy Ag Durch schwefelhaltigen Gruppen substituierte 5-Amino-4-hydroxyvalerylderivate
DE3626130A1 (de) * 1986-08-01 1988-02-11 Merck Patent Gmbh Aminosaeurederivate
US4681972A (en) * 1986-09-16 1987-07-21 Warner-Lambert Company Separation of diastereomers
EP0264106B1 (en) * 1986-10-14 1994-03-16 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5-Substituted amino-4-hydroxy-pentanoic acid derivatives and their use
US4927565A (en) * 1986-12-19 1990-05-22 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 5-substituted amino-4-hydroxy-pentenoic acid derivatives and their use
US4758584A (en) * 1987-02-05 1988-07-19 Ciba-Geigy Corporation Antihypertensive 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives substituted by sulphur-containing groups
EP0297816B1 (en) * 1987-07-01 1994-03-02 Pfizer Inc. Homocyclostatine and cyclostatine containing polypeptides as antihypertensive agents
US4859654A (en) * 1987-07-01 1989-08-22 Pfizer Inc. Homocyclostatine and cyclostatine containing polypeptides as antihypertensive agents
EP0312158A3 (en) * 1987-10-13 1990-07-25 Merck & Co. Inc. Tetrapeptide renin inhibitors having novel c-terminal amino acid amide
GB8728561D0 (en) * 1987-12-07 1988-01-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB8728560D0 (en) * 1987-12-07 1988-01-13 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ES2058489T3 (es) * 1988-01-26 1994-11-01 Sankyo Co Oligopeptidos con actividades inhibidoras de la renina, su preparacion y su uso.
EP0329295A1 (en) * 1988-02-01 1989-08-23 The Upjohn Company Renin inhibiting peptides with polar end groups
US5436339A (en) * 1991-03-06 1995-07-25 Abbott Laboratories Process for the preparation of a substituted diaminoalcohol
US5238935A (en) * 1991-05-20 1993-08-24 Schering Corporation N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme A: cholesterol acyl transferase
US5124337A (en) * 1991-05-20 1992-06-23 Schering Corporation N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme a:cholesterol acyl transferase
TW217410B (ja) * 1992-04-01 1993-12-11 Ciba Geigy
MY119161A (en) * 1994-04-18 2005-04-30 Novartis Ag Delta-amino-gamma-hydroxy-omega-aryl-alkanoic acid amides with enzyme especially renin inhibiting activities
EP0702004A2 (de) * 1994-09-15 1996-03-20 Ciba-Geigy Ag 2,9-Diamino- und 2-amino-8-carbamoyl-4-hydroxy-alkansäureamid-derivative
EP0716077A1 (de) * 1994-12-08 1996-06-12 Ciba-Geigy Ag Aromatisch substituierte Omega-Aminoalkansäureamide und Alkansäurediamide und ihre Verwendung als Renininhibitoren
CA2191924A1 (en) * 1995-12-05 1997-06-06 Kevin Felsenstein 5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-hexanamide derivatives as inhibitors of .beta.-amyloid protein production
US5703129A (en) * 1996-09-30 1997-12-30 Bristol-Myers Squibb Company 5-amino-6-cyclohexyl-4-hydroxy-hexanamide derivatives as inhibitors of β-amyloid protein production
AU2001252958A1 (en) 2000-03-23 2001-10-03 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods to treat alzheimer's disease
PE20020276A1 (es) 2000-06-30 2002-04-06 Elan Pharm Inc COMPUESTOS DE AMINA SUSTITUIDA COMO INHIBIDORES DE ß-SECRETASA PARA EL TRATAMIENTO DE ALZHEIMER
CA2410680A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
CA2452039A1 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Elan Pharmaceuticals, Inc. Beta-hydroxyamine derivatives useful in treatment of alzheimer's disease
JP5746696B2 (ja) * 2009-08-11 2015-07-08 ノバルティス アーゲー ラクトンおよびラクタムの開環
CN105195868B (zh) * 2015-11-12 2018-05-15 上海电气核电设备有限公司 一种机器人焊接系统及其焊接方法

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4163676A (en) * 1978-04-03 1979-08-07 Blue Cross Laboratories Ethanol-modified lecithin cookware spray composition
NO812612L (no) * 1980-08-06 1982-02-08 Ferring Pharma Ltd Enzym-inhibitorer.
CA1258748A (en) * 1981-10-08 1989-08-22 Daniel F. Veber Renin inhibitory peptides
US4478826A (en) * 1981-10-08 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory peptides
US4470971A (en) 1981-10-19 1984-09-11 Merck & Co., Inc. Renin inhibitory peptides having His13
US4397786A (en) 1981-11-23 1983-08-09 Merck & Co., Inc. Method of preparing statine and derivatives
CA1245217A (en) * 1981-12-10 1988-11-22 Joshua S. Boger Renin inhibitory peptides having phe su13 xx deletion
EP0118223A1 (en) * 1983-02-07 1984-09-12 Aktiebolaget Hässle Enzyme inhibitors
US4613676A (en) * 1983-11-23 1986-09-23 Ciba-Geigy Corporation Substituted 5-amino-4-hydroxyvaleryl derivatives
DK110285A (da) * 1984-03-12 1985-09-13 Pfizer Polypeptider og polypeptidderivater indeholdende statin eller derivater deraf og farmaceutiske praeparater
US4661473A (en) * 1984-03-27 1987-04-28 Merck & Co., Inc. Renin inhibitors containing peptide isosteres
DK356085A (da) * 1984-08-06 1986-02-07 Upjohn Co Reninhaemmende peptid eller et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf
DE3512128A1 (de) * 1985-04-03 1986-10-09 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Peptide

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS6486550A (en) * 1988-08-19 1989-03-31 Seiko Epson Corp Complementary mos integrated circuit

Also Published As

Publication number Publication date
PT83172B (pt) 1989-03-30
EP0212903A2 (en) 1987-03-04
AU576970B2 (en) 1988-09-08
FI863250A0 (fi) 1986-08-08
PH24494A (en) 1990-07-18
CA1294736C (en) 1992-01-21
NO863202D0 (no) 1986-08-08
IE58524B1 (en) 1993-10-06
HU207101B (en) 1993-03-01
AU6102186A (en) 1987-02-12
ES2000852A6 (es) 1988-03-16
DK379186D0 (da) 1986-08-08
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GR862078B (en) 1986-12-24
HUT41419A (en) 1987-04-28
NO863202L (no) 1987-02-10
EP0212903B1 (en) 1992-12-30
NZ217127A (en) 1989-11-28
IL79626A0 (en) 1986-11-30
NO170725C (no) 1992-11-25
KR870002164A (ko) 1987-03-30
FI863250A7 (fi) 1987-02-10
EG17971A (en) 1991-11-30
YU142286A (en) 1988-10-31
FI86192B (fi) 1992-04-15
DE3687380D1 (de) 1993-02-11
US4729985A (en) 1988-03-08
FI86192C (fi) 1992-07-27
NO170725B (no) 1992-08-17
IE862143L (en) 1987-02-09
CN86105870A (zh) 1987-03-11
YU45355B (en) 1992-05-28
PT83172A (en) 1986-09-01
ATE84046T1 (de) 1993-01-15
DE3687380T2 (de) 1993-04-29
DK379186A (da) 1987-04-01
KR890003603B1 (ko) 1989-09-27
EP0212903A3 (en) 1989-11-15

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