JPS6253960A - ビタミンｄ↓３の誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ この発明は、一般式、 （式中、Ｘは水素原子または水酸基を示す。）で表わさ
れる２４．２４−ジフロロ−２６，２７−シメチルビタ
ミンＤ３：ｉ導体に関する。

［従来の技術］ 従来、ビタミンＤ３はビタミンＤ３欠亡動物における血
中カルシウム上昇作用を中心に薬効評価が進められてき
たが、骨粗繁症、腎不全症、副甲状腺機能低下症等の前
症状改善薬としてみた場合、血中カルシウム上昇作用は
直接的作用ではなく、二次的な受動的な意味あいのもの
である。更に、高カルシウム血症は、上記の戻患治療中
に現れろ最も注意すべき副作用であり、組織へのカルシ
ウム沈着、腎障害等を誘発し、これが臨床上の月量を規
制する要因となっている。

従って、血中カルシウム上昇作用の強力な化合物が必ず
しも臨床上有用であるということにはならないし、生物
活性の評価方法としては、血中カルシウム上昇作用を基
準とするよりも、ラット骨！ｌｌａ症モデル等の動物疾
患モデルを用いた評価方法の方が、より精度の高い臨床
上結果の予測が可能となる。

［発明が解決しようとする問題点］ 従来、提案されているビタミンＤ３：Ｉｌ導体は、薬効
及び毒性の両面から評価した場合、未だ十分満足できる
とは言い難く、特に骨形成作用の強い新しいビタミンＤ
３誘導体の開発が望まれている。

［問題点を解決するための手段］ 本発明者らは、薬理効果、殊に骨形成作用に優れ、しか
も毒性の低いビタミンＤ３誘導体を求めて鋭意研究を行
なった結果、今面、ビタミンＤ３の２４−位の炭素原子
に２傭のフッ素原子を導入し且つ２６−と２７−位にそ
れぞれメチル基を導入することにより、毒性が低いにも
かかわらず、骨粗上底モデルを用いた評価において既知
の１，２５−ジヒドロキシ−２６，２７−ジメチルビタ
ミンＤ３．１．２５−ジヒドロキシ−２４，２４−ジフ
ルτ＝ビタミンＤ３より強力な骨形成作用を有する新規
ビタミンＤ３誘導体が得られることを見出しな。

しかして、本発明は、前記式（１） （式中、Ｘは前記の意味を有する。） で示される構造をもつ２４．２４−ジフルオロ−２６，
２７−シメチルビタミンＤ−誘導体を新規な化合物とし
て提供するものである。

この式（１）の化合物は１式（ＩＩ）の化合物から以下
の反応工程に従って製造することができる。

−一一一一一シ　　（工） 上記各式中、Ｙｌ及びＹ２は同一もしくは相異なり各々
水素原子又はアシルオキシ基を蓑し、Ｚｌ及びＺ２は同
一もしくは相異なり各々アシル基を表し、Ｒは低級アル
キル基を表し、Ｘは前記の意味を有する。

ここで、「アシルオキシ基」のアシル部分及び「アシル
基」としては、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブ
チリル等の低級アルカノイル基やベンゾイルなどのアラ
ルカッイル基が挙げられ、中でもアセチル基が好適であ
る。また、「低級アルキル基」には、メチル、エチル、
プロピルなどの直鎖状もしくは分岐鎖状のアルキル基が
包含され、特にメチル基が好適である。

なお、本明細書において、「低級」なる語は、この語が
付された基又は化谷物の炭素原子数が６個以下、好まし
くは４ｅＩ以下であることを意味する。

式（ＩＩ）の化合物のフッ素化は、式（■りの化合物を
通常適当な溶媒中、例えばジクロロメタン中で、フッ素
化剤としての三７ツ化（ジエチルアミノイオウ）で処理
して、上記化合物の２４−位の炭素原子に２個のフッ素
原子を導入する。フッ素化は一般的に不活性ガス下に室
温で行われる。

生ずる式（ＩＩＩ）の化合物は次いでエチル化する。

このエチル化は通常、例えばテトラヒドロフラン等の溶
媒中で、不活性ガス雰囲気下に、式（ＩＩＩ）の化合物
にエチルリチウムを反応させることにより行われる。こ
のエチル化により、２５−位の炭素原子のエチル化と同
時に３−位のアル８ル基（１−位のＹｌがアルカノイル
オキシ基である場合にはそのアルカノイル基も）が離脱
して下記式（式中、Ｘは前記の意味を有する。） の化合物が生成するので、この化合物を常法に従ぃアシ
ル化して水酸基を保護する。

かくして式（ＩＶ）の化合物が得ら１、次いでこの化合
物の７−１８−位間に二重結合を導入し、そして３β−
位のアシル基及び存在する場合にばｌα−位のアシル基
も加水分解により離脱させる。上記二重結合の導入は、
アリル基の臭素化に対するそれ自体既知の方法に従い、
例えば、式（！■）の化合物をトブロモコへり酸イミド
で臭素化することにより７−位の炭素原子に臭素原子を
導入した後、脱臭化水素することにより行なうことがで
きろ。上記式（ＩＶ）の化合物とＮ−ブロモコハク酸イ
ミドとの反応は一般に、例えば四塩化炭素の溶媒中、不
活性ガス雰囲気下に、還流温度に加熱することにより行
なうことができる。

また、得られる７−ブロム体の脱臭化水素は、これ自体
既知の方法、例えば、該７−ブロム体をテトラにドロフ
ラン溶媒中で、不活性ガス雰囲気下かつ遮光して、触媒
量のテトラｎ−ブチルアンモニウムプロミドの存在下に
室温で、フッ化テトラｎ−ブチルアンモニウムで処理す
ることにより汀なうことができる。

かくして得られろ５．７−ジエン化合物を加水分解して
３β−位のアシル基及び存在する場合にば１α−位のア
シル基も離脱きせる。加水分解はそれ自体既知の方法に
従い、上記５．７−ジエン化合物を、例えば水酸化カリ
ウム、水酸化ナトリウムなどの水酸化アルカリのアルコ
ール溶液で処理することにより行なうことができる。

式（Ｖ）の化合物は、紫外線の照射によって式（１）の
２４．２４−ジフルオロ−２６，２７−シメチルピタミ
ンＤ３に変えることができる。

水素系溶媒、エーテル系溶媒ならびにアルコール系溶媒
が用いられ、低沸点溶媒が好ましい。炭化水素系溶媒と
して：＝、例えばヘキサン、オクタン、ベンゼン等、ニ
ーチル系溶媒としては例えばジエチルエーテル、テトラ
ヒドロフラン等、アルコール系溶媒としては例えば低級
アルコールが好ましく、例えばメタノール等、又はこれ
らの溶媒の混合物に層群し、その溶液に紫外像を照射す
ることにより行なうことができる。照射すべき紫外線の
有効波長は２００〜３６０ｎ＋ａの範囲であり、該範囲
の波長の紫外線を含むものであれば、どのような光源か
らの光でも使用できる。照射光源としては、例えば、中
圧水銀ランプ、低圧水銀ランプ、高圧水銀ランプ等が適
当であり、必要に応じてフィルターに通して不必要な光
をカットするようにしてもよい。また、紫外線の照射時
間は、光源ランプの強度及び反応規模によって異なり、
数十秒ないし数時間の間で適宜選択される。

該照射は通常約−２０〜約１２０’　Ｃ，好ましくは約
−１０〜約３０°Ｃの範囲内の温度において、好ましく
は不活性ガス雰囲気下に行なわれる。

照射後、前記溶液を不活性ガス雰囲気下に室温ないし溶
媒の還流温度内、好ましくは還流温度で１〜２時間加熱
することによって２４．２４−ジフルオロ−２８，２７
−ジメチルビタミンＤ３！５１導体が得られろ。

生成物はそれ自体既知の方法、例えば、クロマトグラフ
ィー、抽出、再結晶等の手段により反応混合物から分離
、着装することができる。

前記反応式Ａに示す製造過程において原料として吏用さ
れる式（Ｉ　Ｉ）の化合物は、それ自体既知の式（Ｖｌ
）あるいは（Ｖｌｌ）の化合物を用いて合成することが
可能である。

式中、　ＴＥＩＰはテトラヒドロピラニル基を、ＭＯＭ
はメトキシメチル基を示す。Ｙｌが水素原子である場合
の式（ＩＩ）の化合物は、式（ＶＩ）の化合物をトリス
（メチルチオ）メチルアニオンと反応させ、次いで酸処
理してテトラヒドロピラニル（ｒＨｐ）＝を除去してジ
オールとし、これをピリジン中アシルクロリドで選択的
にアシル化を行い、３β−アシルオキシ−２４−オール
体とした後、含水低級アルコール、殊に含水メタノール
中塩化第二水銀／酸化第二水銀による加水分解を行いａ
−ヒドロキシエステルを得、これをスワーン（Ｓｗｅｒ
ｎ）らの方法［ジャーナル　オブ　オーガニラ、り　ケ
ミストリー　（Ｊ、　Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｗ、　１．４３
巻　、　２４８０ページ（１９７５年）］で酸化して得
る事ができる。

一方　ｙｌがアシルオキシ基を表す場合の式（ＩＩ）の
化合物は、式（Ｖｌｌ）の化合物とメチレントリフェニ
ルホスホランとのＷｉｔｔｉｚ反応、９−ボラ・ビシク
ロ［３，３，１］ノナンによる選択的ハイドロボレーシ
ゴン、更にアルカリ性条件下過酸化水素による酸化を行
なうことにより２３−オール体とし、これをスワーンら
の方法により酸化して２３−アルデヒドに導き、そして
メトキシメチル（ＭＯＭ）基を除去したのちアシル化し
、次いで下記式（式中、Ｒ及びＴＨＰは前記の意味を有
する。）のホスホノアシレート誘導体とｎ−ブチルリチ
ウムより得たアニオンで処理してエノールエーテルとし
、これを酸処理することにより得ろことができる。

本発明により提供される２４．２４−ジフルオロ−２６
゜２７−ジメチルビタミンＤ３誘導体は、は乳動物の体
中で骨形成昨月に優れており、しかも毒性も少ない。従
って、本発明の化合物は、カルシウム調整やカルシウム
吸収の異常や障害によって生じる各覆の疾患、例えばカ
ルシウム代謝異常症、骨粗暑症等の予防、治療のための
医薬として有用である。

上記本発明の化合物の優れた活性は以下の動物実験によ
って示すことができる。

−・・ト骨！９　懲＝工；ルにおけ戸骨多　−旬を試験
動物 Ｗｉｓｔａｒ系雌ラット（２８〜３２週令）を購入し、
実験的骨粗Ｖ、症を発症させるため、１１週間後（３９
〜４３週令）にベンドパルビタール麻酔下に卵巣摘出、
坐骨神経切断手術を施した。１群１０匹を使用した。

試験方法＝ 上記の手術の３〜７日後から、パナセード８１０に溶解
した供試化合物を体重１ｋｌ当り０．５１の割合で１日
１回、１週４回（月、火、木、金の各曜日）、１０週間
にわたり経口投与した。供試化合物の最終投与の翌日、
大腿骨を摘出し、エタノール、エーテルで脱脂し、１１
０’Ｃで１６時間乾燥した後、９００°Ｃで１６時間灰
化し、灰分中のカルシウム量を原子吸光法にて（骨カル
シウム量）、また、無機リン量をＦｉｓｋｅ−Ｓｕｂｂ
ａｒｒｏｗ法［Ｆｉｘｋｅ、Ｃ，Ｈ，ａｎｄ　Ｓｕｂｂ
ａｒｒｏｗ、Ｙ　：　　Ｊ。

Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、　　６６３７５（１９２５）］に
よや骨無機リン量をれぞれ測定する。

なお、使用した原子吸光装置は高滓ダブルビーム原子吸
光光度計ＡＡ−８５０であり、Ｆｉｓｋｅ−Ｓｕｂｂａ
ｒｒｏｗ法に使用した装置は日立５００ｆｉ自動分析装
置である。

供試化合物の覆類及び投与量は下記表−１に示す。

表−１中、コントロールは供試化合物を含まない溶媒と
パナセード８１０のみを投与した群である。

試験結果 結果は下記表−１にまとめて示す。

本発明゛の化合物人は、顕著な骨カルシウム量及び骨無
機リン量の増加作用を示す。

表−二−Ｌ 本　数値は平均値上標準誤差を示す。

化合物Ａ：　　　１ａ、２５−ジヒドロキシ−２４，２
４−ジフルオロ−２６，２７−ジメチルビタミンＤ３本
発明の化合物を薬剤として、カルシウム代謝異′常症や
骨粗製症等の病気の予防又は／及び治療に使用する場合
、該化合物はは乳動物に対し約２５〜約４００ｎｇ／日
、好ましくは約５０〜約２００ｎｇ／日の投与量で投与
することができる。しかし、この投与Ｎ囲は一応の己亥
であり、思音の種、病気の軽重、性別、年齢、体重等に
応じ、医者の判断により上記範囲を越えて投与すること
も可能である。投与は、経口的及び非経口的（例えば、
皮下内、筋肉内、静脈内、腹腔内、直腸内など）のいず
れによっても行なうことができる。

しかして、大発明の化合物は投与に際して投与の経路に
応じた剤型に製剤化することができる。

例えば、経口投与用に対しては、錠剤、カプセル剤、抄
粒剤、散剤、シロップ剤、エリキシル等の剤型に調整す
ることができ、また、非経口投与用としては注射剤、点
滴剤、坐剤等の形態にＵＲ整することができる。このよ
うな剤型の製剤的配合は、本発明の化合物の有効量を製
剤上可能な担体及び希釈剤を混合し、常法に従い、それ
ぞれの所望の剤型に配合することによって製造すること
ができる。

錠剤、カプセル剤、報粒剤、散剤等に配合することがで
きる助剤会得は例えば、とうもろこし殿粉又はゼラチン
のような結合剤；例えばリン酸二カルシウムのような賦
形剤；例えばセ中挙守キ吻初ポテト殿粉あるい凸アルギ
ニン酸のような崩壊剤；例えばステアリン酸マグネシウ
ムのような潤滑剤；例えばシュークロースのような甘味
剤；例えばハツカのような香味剤である。コーティング
として、又は適量単位の物理的形態をその他の方法で改
良するために、その他の材料を存在させてもよい。例え
ば、錠剤をセラック、塘又は両者で被覆することができ
る。シロップ剤又（まエリキシルは、活性化合物、甘味
剤としてのシュークロース、防腐剤としてのメチル及び
プロピルパラベン類、染料及び、例えばオレンジ香料の
ような香載物は、通常の製薬上の慣例に従ってフッ素化
化合物を、例えば注射用の水、例えばゴマ油のような天
然産の植物油、あるいは、例えばオレイン酸エチルのよ
うな合成脂肪酸賦形剤の如き賦形剤中に、溶解又は懸濁
することによって配合することができる。緩衝剤、防腐
剤及び酸化防止剤をも配合することができる。

実施例１ （ａ）　３β、２４ξ−ジヒドロキシ−２４−トリス（
メチルチオ）メチルコル−５−エンの合成 トリス（メチルチオ）メタン２．４＠ｌ１（１８，０＋
＋＋ａＪ　）のテトラヒドロフランｃ以下、ＴＨＦ）　
４０ｄ　′ｍ液に一７８℃、アルゴン雰宝気下ｎ−ブチ
ルリチウムのヘキサン溶液１０．４Ｊ　（１７，７ｍｍ
ｏｌｔ　）を加え、同温度で４０分間攪拌した。これに
３β−テトラヒドロピラニルオキシ−５−エン−２４−
アール［前記式（Ｖｌ）の化合物］　７９８ｍｇ（１，
８１１１１１！　）のＴＨＦ溶液１５−を滴下し、更に
一７８℃で４０分間攪拌した。常法処理（エーテル抽出
）により得られた残査をＴＩ（Ｆ　１０＠１１およびメ
タノール５−の混合溶媒に溶かし、２規定塩酸４滴を加
えて室温にて１００分間ｉ拝した。　常法処理（エーテ
ル抽出）で得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー［３１ｇ、ヘキサン−酢酸エチル（１０・１）
溶出１にて精製し、表題の化合物８５１ｍｇｔｔ得た。

厘、ｐ、　１４１〜１４３℃ （メタノールより再結晶） （ｂ）３β−アセトキシ−２４−トリス（メチルチオ）
メチル＝ルー５−エン−２４ξ−オールの合成上記（為
）で得た３β、２４ξ−ジオール化合物１０３＋ｇ（０
２０鳳醜ｄ）をピリジン０５−に溶かし、アセチルクロ
リドＩｓ、　Ｂμｊ　（０，２２ｍｍａｊ　）加えて、
室温で５０分間攪拌した。常法処理（ニーチル抽出）で
得た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［
１４ｇ。

ヘキサン−酢酸エチル（１１１）溶出１にて精製し、表
題のアセトキシ体７７ＩＩＩｇを得た。

ｓａ、ｐ、　　１３９〜１４１℃ （メタノールより再結晶） （ｅ）　３β−アセトキシ−２４ξ−ヒドロキシコル−
５−エン−２４−カルボン酸メチルエステルの合成上記
（ｂ）で得られた２４ξ−オール化合物２８７ｍｇ（０
，５２ｍｍａｊ　）、塩化第二水＠　４４７１Ｉｇ（１
，６５ｍｍＱｊｌ）および酸化第二水Ｊｉｉ　１５１＋
ｍｇ　（０，７１ｍｍｏＪ　）の混合物を、含水メタノ
ール（メタノール：水＝　１２　＋　　１　）中室温で
２時間攪拝した。反応混合物を吸引濾過し、残査をジク
ロロメタンで洗浄した後、Ｐ液をニーチル抽出した。有
機層を飽和酢酸アンモニウム水溶液で洗浄後、通常の処
理をして得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー［２９ｇ、ヘキサン−酢酸エチル（５・ｌ）
溶出１にて精製し、表題のカルボン酸メチルエステル２
３０１１ｇを得た。

讃、Ｐ、　　　１２０〜１２２℃ （ヘキサンより再結晶） （ｄ）３β−アセトキシ−２４−オキソコル−５−エン
−２４−カルボン酸メチルエステルの合成 オキザリルクロリド０．０８１ａ＋１　（０，９１＋ｍ
＋ｍｏＪ　）のジクロロメタン溶液４−に−７８℃、ア
、レゴン雰囲気下。

メチルスルホキシド０．１３ａａ　（１，８３１１１１
Ｑ１ｍ　）を加え、同条件下で１０分間攪拌した。この
溶液に上記（ｅ）で得た２４ξ−オール化合物２１７＋
ａｇ　（０，４７謙＋ｍＪ）のジクロ四メタン溶ｗ１５
＋ａｊを加え、更に１５分間攪拌した。

トリエチルアミン０．５２ａｌｔ　（３，７６＋ａｍｏ
Ｊ　）加えて５分間・ｆｆｌ梓後、反応混合物の温度を
常温まで戻した。

常法処理（エーテル抽出）で得た粗生成物をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー［３１ｇ　ｐヘキサン−酢酸
エチル（５１）溶出］にて精製し、表題のα−ケト二ｙ
、　ｆ　ル［Ｙ１＝　Ｈ（Ｄ式（ｔｌ）ノ化合物ｌ　１
４８Ｂｅ得た。

ｍ、ｐ、　　１４０〜１４２℃ （ヘキサン−酢酸エチルより再結晶） （ｅ）３β−アセトキシ−２４，２４−ジフロ：フルー
５−二ンー２４−カルボン酸メチルエステルの合成３β
−１セトキシー２４−オキソコル−５−エン−２４−カ
ルホン酸／　チ／Ｌ、　ｚ　：ｘ　ｆ　ル８４ｇ＋ｇ　
（１，８５ｍｍｏｊｌ　）のジクロロメタン８−溶液に
、０℃、アルゴン雰囲気下三フフ化（ジエチルアミノイ
オウ）（Ｄ人ＳＴ）　１．６ｍＡ　（１３＋ｍｍａｊ）
を加え、混合物を常温にて４５時間１５！拝した。

常法処理（酢酸エチル抽出）により得られた粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフィー［１０９ｇ。

ヘキサン−酢酸エチル（２０：１）溶出］にて精製し、
表題の２４．２４−ジフロロ体８０２履ｇを得た。

ａ＋、ｐ、　　１２５〜１２７℃ （ヘキサンより再結晶） （ｆ）３β−１セトキシー２４．２４−ジフロロ−２６
，２７−ジメチル＝レスト−５−エン−２５−τ−ルの
合成エチルブロマイド１．９−（２５ｍｍｏＪ　）とリ
チウム０、７５ｇ　（ｃｍ、　１１０ｍｍｏｎ　）より
調製したエチルリチウム溶液６．５＠Ａ（ｃａ、　８．
５ｍ＋ｓａＪ　）を、０℃、アルゴン雰囲９に下３β−
アセトキシ−２’４．２４−ジフロロコル−５−エン−
２４−カルボン酸メチルエステル８０＋ａｇ　（０，１
７ｍ＋ｍａＪ　）のＴＨＦ溶液７−に加え、同条件にて
この混合物を１．５時間攪拌した。常法処理（酢酸エチ
ル抽出）により得られた残査をピリジン０．５−中無水
酢酸０５−とともに室温にて１２時間攪拌した。常法処
理（酢酸エチル抽出シにより得られた粗生成物をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［４，ａｇ、ヘキサン−
酢酸エチル（２０：１）溶出］にて精製し、表題の２６
．２７−ジメチル体６２＋ａｇを得た。

璽、９．　１２７〜１２８℃ （メタノールより再結晶） （ｇ）　２４．２４−ジフロロー３β、２５−ジヒドロ
キシ−２６゜２７−シメチルコレスター５．７−ジエン
の合成３β−アセトキシ−２４，２４−ジフロロ−２６
，２７−シメチルコレストー５−エン−２５−オー）ｐ
　２５．８＋ｍｇ　（０，”０５１ｍｍａｊおよびＮ−
ブロモ：八り酸イミド１２．７＋ｇ　（０，０１７ｖａ
ｍａｌｉ）の混合物を、四塩化炭素３．５−中、アルゴ
ン雰囲気下にて２５分間加熱還流した。この反応混合物
を０℃まで冷却し、析出した沈殿物をり別し、Ｐ液の溶
媒を留置した。得られた残査をＴＨＦ４ｄに溶解し、触
媒ｉのテトラｎ−ブチルアンモニウムプロミドを加え、
アルゴン雰囲気上遮光して５０分間攪拌した。次にフッ
化テトラｎ−ブチルアンモニウムの１モルＴＨＦ溶液０
．１６ｍｊ（０，１６ｍｍｏＡ　）を加え、同条件にて
３０分間攪拌を続けた。常法処理（酢酸エチル抽出）に
より得た粗生成物を分収用薄層シリカゲルクロマトグラ
フィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチル＝１０：　　
１，３回展開）にて精製し、アセテート１１．３１Ｉｇ
を得た。これをＴＩ（Ｆ４−に溶解し、５％水酸化カリ
ウム−メタノール溶液ｌ−を加え、室温にて、アルゴン
雰囲気下で遮光して３０分Ｍ攪拌した。常法処理（＃酸
エチル抽出ンで得られた粗生成物を分取用薄層シリカゲ
ルクロマトグラフィー（展開溶媒；ヘキサン：酢酸エチ
ル”４：１．４回Ｈ開）で精製し、表題の５．７−ジエ
ン化合物９．３ｍｇを得た。

（ｈ）　２４．２４−シフ覧ロー２５−ヒドロキシ−２
６，２７−シメチルビタミンＤ３の合成 ２４、２４−ジフロロー３β、２５−ジヒド；キシ−２
６，２７−シメチルコレスター５．７−ジエン９．３＋
ＢＨをベンゼン９〇−およびエタノール４０ｍＡの混合
溶媒に溶解し、０℃、アルゴン気流下で、中圧水銀ラン
プを用いバイコールフィルターを通して７分間紫外線照
射を行った。引続き、この反応混合物をアルゴン雰囲気
下にて１時間加熱還流した。減圧上溶媒を留去して得ら
れた粗生成物を分収用薄層シリカゲルクロマトグラフィ
ー（Ｍ開溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝１０：　　１，
４回展開）で精製することにより、表題のビタミンＤ３
誘導体［Ｘ＝Ｈの式（１）の化合物］２．６１１ｇを得
た。

ＵＶ　　λＥｔＯ’　＋２６５ｎ＋ｍ、　　λ”””　
２２ＪＩｎｍＭａｘ　　　　　　　　　　　　　　Ｍ工
ｎＥ　Ｉ　−Ｍ　Ｓ　（７０ｓＶ）　＋ｓ／ｚ４６４（
輩、　３２．３１　、４４６　（９，１１、４４４（２
，８）　、　４３１　（２３，：ｌ）　。

２７１（１７，２）、２５３（２１，６）、１７５（６
，９）、１７３（１０，１）。

１５５（１１，２）、　１３６（７Ｂ、　５）、　１１
ｇ（ｂａｓｅ　ｐｅａｋ）。

８７　（３７，１）　、　６９　（４，５）実施例２ （ｉ）１ｃｒ、３β−ジメトキシメトキシ−２２−ノル
コル−５，２２−ジエンの合成 ヨウ化メチルトリフェニル本スホニウム１，４ｇ（３，
４５＋ｍｍｏＪ　）のｒＨＦ＋Ｈ濁液１２−に０℃、ア
ルゴン気流下ｎ−ブチルリチウムの１．７モルヘキサン
溶液１．９ｍ　（３，２３ｍｍｏＪ　）を加え、５０分
間攪拌した。これに化合物（Ｖｌｌ）１．０ｇ（２，３
２ｍｍａｊ）＋７）Ｔｕｔ溶液８−を０℃で滴下した後
、更に室温で３０分間攪拌した。常法処理（エーテル抽
出）により得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー［５７ｇ、ヘキサン−酢酸エチル（５：１
）溶出］にて情製し、表題のジエン化合物０．９７ｇ　
（油状物）を得た。

（ｂ）１α、３β−ジメトキシメトキシ−２２−ノルコ
ル−５−エン−２３−オールの合成 上記（ａ）で得た１α、３β−ジメトキシメトキシ−２
２−ノルコル−５，２２−ジエン３９３ｍｇ　（０，９
１ｍ＋ｍＪ　）のＴＨＦ溶液５−に０℃、アルゴン雰囲
気下９−ボラビシクロ（ａ、　ａ、　ｔ１ノナンの０５
モルＴＨＦ７１Ｆ液３．６ｍ　（１，８ｍｍａＪ　）を
浦下し、滴下後反応溶液を室温で４５時間攪拌した。

これに３規定水酸化ナトリウム水溶液０４−１続いて３
０％過酸化水素水溶液０．４−を０℃にて加えた後、更
に同温度で３５分間攪拌した。　常法処理（エーテル抽
出）により得られた粗生成物をレリカゲルカラムクロマ
トグラフイー［８５に、ヘキサン−酢酸エチル（３・ｌ
）溶出］にて精製し、表題の２３−オール化合物２５２
ｍｇを得た。

■、９．　１０７〜１０９℃ （ヘキサンより再結晶） （Ｃｌｌα、３β−ジメトキシメトキシ−２２−ノルコ
ル−５−エン−２３−アールの合成 ジメチルスルホキシド０．４１＠１（５，７９ｍｍ！　
）をオキザ・ノ７．り＝リド０．２６ｍ１＋　（２，９
８＋ａｍｏＪ　）のジクロロメタン溶液１０−に一７８
℃、アルゴン雰囲気下加え、更に同条件でｌＯ分間ｉ＊
ｔ、た。　これに上記で得た１ａ、３β−ジメトキシメ
トキシ−２２−ノルコル−５−エン−２３−オール６５
ｋｇ　（１，４４ｒａｍａｌｉ　）のジクロロメタン溶
液６−を加え、１５分間攪拌した。トリエチルアミン１
．６ｍ４　（１１，Ｅ＋ｍｍＪ　）を加えて５分間攪拌
の後、反応混合物を常温に戻した。　常法処理（エーテ
ル抽出）により得られた粗生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー［４０ｇ、ヘキサン−酢酸エチル（４
１）溶出］にて精製し、表題のアルデヒド５７９ｍｇ（
油状物）を得た。

（ｄ）１α、３β−ジアセトキシ−２２−ノルコル−５
−エン−２３−アールの合成 １ａ、３β−ジメトキシメトキシ−２２−ノルコル−５
−エン−２叶アール５７９ｍｇ　（１，３＋ａｍｏＩｌ
）のＴＨＦ溶液８−に６規定塩酸２．４ｍＡを加え、６
０℃にて５０分間攪拌した。

常法処・理（酢酸エチル抽出）して得られた残査をピリ
ジン３−に溶かし、無水酢酸１−ともに室温で２０時間
攪拌した。常法処理（酢酸エチル抽出）に引続きシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー［３７ｇ。

ヘキサン−酢酸エチル（４゛１）溶出１にて＃ｌ製し、
表題のジアセテート化合物２５８ｍｇ９！得た。

＋ａ、ｐ、　　Ｌ３５〜１３７℃ （ヘキサン−酢酸エチルより再結晶） （ｅ）１ａ、３β−ジアセトキシ−２４−オキソコル−
５−エン−２４−カルボン酸メチルエステルの合成ジイ
ソプロピル７ミン０．１３＋ａＪ　（１，１２ｍｍｏＪ
　）のＴＨＦ溶液１５−に−７８℃、アルゴン雰囲気下
ｎ−ブチルリチウム溶？！　０．６＋ａＪ　（１，０２
ｍｍ！　）を加えて、３０分間攪拌してＬＤ人浴溶液調
製した。これにホスホノアセテ−）　［Ｒ＝　ＣＨ３）
式（ＭＩＴＩ）（７）化合物］　３１０＋＋＋ｇ（１，
ＩＯ＋ａｍｏＪ　）のＴＨＦ溶液４−を加え、−７８℃
で３０分間攪拌した。次に上記（１）で得た１α、３β
−ジアセトキシ−２２−ノルコル−５−エン−２３−ア
ール３７７ｍｇ　（０，８５ｍ＋ａａＪ）のＴＨＦＰＩ
Ｉ液４−を加えた後、室温で２，５時間攪拌した。常法
処理（エーテル抽出）により得られた粗エノールエーテ
ルをＴＨＦ　４−およびメタノール４ｍｊｌの混合溶媒
に溶解し、パラトルエンスルホン酸２０ａｇを加えて室
温にて４０分間攪拌した。常法処理（エーテル抽出）に
より得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィー　［４ａｇ、ヘキサン：酢酸エチル（７゛１）溶
出１にて清製し、表題のα−ケトエステル（１）　（’
ｌ　＝アセトキシである式（Ｉ　Ｉ）の化合物を油状物
として２２５＋Ｂを得た。

（０１α、３β−ンアセトキシー２４．２４−シフ＝ロ
＝ルー５−エンー２４−カルボン酸メチルニスチルの合
成実施例１の（ｅ）と同様の操作により、上記（ｅ）で
得た１α、３β−ジアセトキシ−２４−才キソコル−５
・−エン−２４−カルボン酸メチルエステルから表題の
ジフロロ体（油状物）を得た。

（ｇ）１α、３β−ジアセトキシ−２４，２４−ジフロ
ロー２６゜２７−シメチルコレストー５−エン−２５−
オールの合成実施例１の（ｆ）と同様の操作により、上
記（【）で得た１ａ、３β−ジアセトキシ−２４，２４
−ジクロロコル−５−エン−２４−カルボン酸メチルエ
ステルかう表題のジメチル体（油状物）を得た。

（ｈ）　２４．２４−シフｏ　ロー２８．２７−ジメチ
／Ｌ、−１ａ、３β。

２５−トリヒドロキシ＝レスター５．７−ジエンの合成
実施例１の（ｇ）と同様の操作により、上記（ｇ）で得
たｌα、３β−ジアセトキシ−２４，２４−ジフロロー
２６゜２７−シメチルコレストー５−エン−２５−オー
ルから表題の５，７−ジエンを得た◇ ＥｔＱＨ ＵＶ　　λＭよ　：　　２９４．２８２，２７１．２６
２ａｍ（ｉ）　ｌａ　、　２５−ジヒドロキシ−２４，
２４−ジフロロー２６゜２７−シメチルビタミンＤ３の
合成 前記（ｈ）で得た２４．２４−ジフロロ−２６，２７−
シメチルー１α、３β、　２５−　）リヒド冒キシコレ
スター５．２−ジエン１．　Ｏｍｇをベンゼン９０−お
よび酢酸エチル４０−の混合溶媒に溶解し、０℃、アル
ゴン気流下で、中圧水銀ランプを用いて３分間紫外線照
射を行った。

更に、この反応混合物をアルゴン雰囲気下で１時間加熱
還流した。減圧上溶媒を留去して得られた粗生成物を分
収用薄層シリカゲルクロマトグラフィー（展開溶媒；ベ
ンゼン：酢酸エチル＝１：　　１゜３回展開）で精製す
ることにより、表題のビタミンＤ３誘導体［Ｘ＝ＯＨで
ある弐（１）の化合物］２０２μｇを得た。

ＥｔＯＨ＋　　　　　　　ＥｔＯＨ ＵＶ　　　λ　　　　　＋　２６ａｎ＋ｍｐ　　λ　　
　　　、２２８ａｍＭａｘ　　　　　　　　　　　　　
Ｍ工ｎＥ　　Ｉ　−Ｍ　Ｓ　　（７ＱｅＶ）　　ｍ／ｚ
’４８０　（Ｍ、　８．１）　、　４６２　（７５，２
）　、　４４４　（３７，０）　、　４２９　（３，６
）　。

２８７（５，１）、２６９（２８，７，１０，７）、２
５１（１７，１）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｘは水素原子または水酸基を示す。）で表わさ
   れる２４，２４−ジフロロ−２６，２７−ジメチルビタ
   ミンＤ＿３誘導体。