JPS6256489A - 新規なピロリチジン化合物及びその塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤 - Google Patents
新規なピロリチジン化合物及びその塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤Info
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- JPS6256489A JPS6256489A JP60193834A JP19383485A JPS6256489A JP S6256489 A JPS6256489 A JP S6256489A JP 60193834 A JP60193834 A JP 60193834A JP 19383485 A JP19383485 A JP 19383485A JP S6256489 A JPS6256489 A JP S6256489A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
- C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
（産業上の利用分野）
本発明は新規なピロリチジン化合物及びその塩、これら
の製法並びにこれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤
に係る。
の製法並びにこれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤
に係る。
（従来の技術及びその欠陥）
消化性潰瘍治療薬は、攻撃因子の抑制剤と防禦因子の補
強剤とに大別することができる。これらの内で前者の開
発は著るしい進歩を遂げたが、これに対して後者の開発
は著るしく遅れておシ問題の糸口が見えかけているに過
ぎないのが実情である。
強剤とに大別することができる。これらの内で前者の開
発は著るしい進歩を遂げたが、これに対して後者の開発
は著るしく遅れておシ問題の糸口が見えかけているに過
ぎないのが実情である。
消化性潰瘍の発生病理上、攻撃因子である胃液が重要な
役割を演じていることは周知の事実であシ、従ってその
消化力を抑制することが消化性潰瘍の治療における主要
目標とされて来た。このために従来では、制酸剤による
胃液の消化力抑制と抗コリン作用剤を中心とした胃液の
分泌抑制とが主たる治療手段として採用され、て来た。
役割を演じていることは周知の事実であシ、従ってその
消化力を抑制することが消化性潰瘍の治療における主要
目標とされて来た。このために従来では、制酸剤による
胃液の消化力抑制と抗コリン作用剤を中心とした胃液の
分泌抑制とが主たる治療手段として採用され、て来た。
しかしながら制酸剤は作用時間が短かい点に問題があり
、一方抗コリン作用剤はムスカリン受容体抑制に由来す
る副作用（！Ｉ！孔散大、緑内障の悪化、頻脈等）の発
現が課題と表っている。
、一方抗コリン作用剤はムスカリン受容体抑制に由来す
る副作用（！Ｉ！孔散大、緑内障の悪化、頻脈等）の発
現が課題と表っている。
近年に至シ、新たな抗潰瘍剤として壁細胞受容体拮抗剤
が登場して来た。この薬剤は持続性の胃酸分泌抑制作用
を有していることを特徴としておシ、従来の抗潰瘍剤に
はないような潰瘍治癒促進効果があるために注目を浴び
ている。
が登場して来た。この薬剤は持続性の胃酸分泌抑制作用
を有していることを特徴としておシ、従来の抗潰瘍剤に
はないような潰瘍治癒促進効果があるために注目を浴び
ている。
現在用いられている壁細胞受容体拮抗剤の代表例として
はヒスタミンＨ２受容体拮抗剤であるシメチジンと、選
択的ムスカリン受容体拮抗剤でおるピレンゼピンを挙げ
ることができる。これらの壁細胞受容体拮抗剤の副作用
は比較的少ないとされているが、上記シメチジンには潰
瘍に穿孔をもたらす作用や遅延凰過敏反応増強作用等の
副作用があり、又上記ピレンゼピンは弱いながらムスカ
リン受容体抑制に由来する副作用を有している。
はヒスタミンＨ２受容体拮抗剤であるシメチジンと、選
択的ムスカリン受容体拮抗剤でおるピレンゼピンを挙げ
ることができる。これらの壁細胞受容体拮抗剤の副作用
は比較的少ないとされているが、上記シメチジンには潰
瘍に穿孔をもたらす作用や遅延凰過敏反応増強作用等の
副作用があり、又上記ピレンゼピンは弱いながらムスカ
リン受容体抑制に由来する副作用を有している。
（発明の課題）
従って、本発明の主たる課題は薬理作用が強く且つ副作
用が極めて少なく、従って有効性と使用安全性とにおい
て優れた消化性潰瘍治療用の新規な化合物を提供するこ
とにある。
用が極めて少なく、従って有効性と使用安全性とにおい
て優れた消化性潰瘍治療用の新規な化合物を提供するこ
とにある。
本発明の付随的課題はこのような化合物の製法を提供す
ること並びに該化合物を有効成分とする消化性潰瘍治療
剤を提供することにある。
ること並びに該化合物を有効成分とする消化性潰瘍治療
剤を提供することにある。
（課Ｎを解決する手段及び作用）
本発明によれば、上記の主たる課題は式〔式中Ｒは基
又は
を意味し、Ｒ１は水素、ハロゲン、アルキル基、トリフ
ルオロメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基。
ルオロメチル基、アルコキシ基、アルカノイル基。
する）を意味し、Ｒ４は水素、ハロゲン、アルキル基又
はアルコキシ基金意味し、Ｉは０〜５の整数全意味する
〕 にて示される新規なピロリチジン化合物又はその塩によ
υ解決される。
はアルコキシ基金意味し、Ｉは０〜５の整数全意味する
〕 にて示される新規なピロリチジン化合物又はその塩によ
υ解決される。
即ち、上記式Ｉにて示される化合物は抗潰瘍作用が強く
且つ副作用の極めて弱いことが確望されたのである。
且つ副作用の極めて弱いことが確望されたのである。
式ＩＩＣで示される化合物において、ハｌ：ｌグンとは
弗素、塩素、臭素又は沃素であることができる。アルキ
ル基とは直鎖状、枝鎖状又は環状アルキル基であること
ができ、直鎖状アルキル基の例としては炭素数１−６の
アルキル基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｎ−インチル、ｎ−ヘキシル等を挙げることが
でき、枝鎖状アルキル基の例としてはインプロピル２イ
ソブチル＊ ｓ＠ｅ −７” ｆｋｍｔａｒｔ−グチル
等を挙げることができ、又環状アルキル基の例としては
シクロプロピル、シクロブチル。
弗素、塩素、臭素又は沃素であることができる。アルキ
ル基とは直鎖状、枝鎖状又は環状アルキル基であること
ができ、直鎖状アルキル基の例としては炭素数１−６の
アルキル基例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−
ブチル、ｎ−インチル、ｎ−ヘキシル等を挙げることが
でき、枝鎖状アルキル基の例としてはインプロピル２イ
ソブチル＊ ｓ＠ｅ −７” ｆｋｍｔａｒｔ−グチル
等を挙げることができ、又環状アルキル基の例としては
シクロプロピル、シクロブチル。
シクロペンチル、シクロブチル等を挙げるこトカできる
。アルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ。
。アルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ。
ｎ−！ロポキシ、イソプロポキン、ｎ−ブトキシ。
イソブトキシ、３・Ｃ−ブトキシ、 ｔａｒｔ−ブトキ
シ等を挙げることができる。アルカノイル基としてはア
セチル、ｆロビオニル等金挙げることができる。
シ等を挙げることができる。アルカノイル基としてはア
セチル、ｆロビオニル等金挙げることができる。
本発明において弐Ｉの化合物の塩とは薬学的に許容し得
る塩を意味しておシ、塩形成用の酸の例として具体的に
は塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸や。
る塩を意味しておシ、塩形成用の酸の例として具体的に
は塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱酸や。
フマール酸、マレイン酸等の有機酸を挙げることができ
る。
る。
本発明方法によれば、上記式ＩＫて示される化合物の内
で式 （式中Ｅ、及びｊは前記の意味を有する）にて示される
化合物は、式 （式中Ｒ４は前記の意味を有する） にて示される化合物と式 （式中！は前記の意味を有し、Ｘはノ・ロダン全意味す
る） にて示される化合物とを塩基の存在下に反応させること
によシ製造することができる。
で式 （式中Ｅ、及びｊは前記の意味を有する）にて示される
化合物は、式 （式中Ｒ４は前記の意味を有する） にて示される化合物と式 （式中！は前記の意味を有し、Ｘはノ・ロダン全意味す
る） にて示される化合物とを塩基の存在下に反応させること
によシ製造することができる。
この場合に、塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウ
ム等の炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素
アルカリ、トリエチルアミン、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアニ
リン、ピリジン等の第三級アミン、水素化ナトリウム、
ナトリウムアミド等を用いることができる。反応は不活
性溶媒中６０−１８０℃で６−２４時間攪拌することに
より行なうことができ、溶媒としてはＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルトリアミド等
の非プロトン性極性溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳８族炭化水素又はこれらの混合溶媒を用いることが
できる。
ム等の炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム等の炭酸水素
アルカリ、トリエチルアミン、 Ｎ、Ｎ−ジメチルアニ
リン、ピリジン等の第三級アミン、水素化ナトリウム、
ナトリウムアミド等を用いることができる。反応は不活
性溶媒中６０−１８０℃で６−２４時間攪拌することに
より行なうことができ、溶媒としてはＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルトリアミド等
の非プロトン性極性溶媒、ジオキサン、テトラヒドロフ
ラン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等
の芳８族炭化水素又はこれらの混合溶媒を用いることが
できる。
式■の化合物と式［１−ａ又はｍ−ｂの化合物と塩基と
の混合比としては１：１：１乃至３：１：５が適当であ
る。
の混合比としては１：１：１乃至３：１：５が適当であ
る。
尚、本合成方法において、出発物質の一方である上記式
■の化合物の内で市販品を入手できない場合には、”Ｊ
、Ｃｈ＠ｍ、Ｓｏｅ、 ＋Ｃ’第２４３７頁（７９７０
年）。
■の化合物の内で市販品を入手できない場合には、”Ｊ
、Ｃｈ＠ｍ、Ｓｏｅ、 ＋Ｃ’第２４３７頁（７９７０
年）。
”Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、’第８１巻、６３５６９ｋ（
１９７４年）、”Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、’第８８巻、
２９０７１４ｙ（１９１８年）等に記載の方法に従って
合成することができ、又出発物質の他方でおる式１１１
−ａ又はａｘ−ｂの化合物は例えば％開昭５６−１５６
２８３公報に記載の方法に従って合成することができる
。
１９７４年）、”Ｃｈｅｍ、Ａｂｓｔｒ、’第８８巻、
２９０７１４ｙ（１９１８年）等に記載の方法に従って
合成することができ、又出発物質の他方でおる式１１１
−ａ又はａｘ−ｂの化合物は例えば％開昭５６−１５６
２８３公報に記載の方法に従って合成することができる
。
本発明方法によれば、上記式ｌにて示される化合物の内
で式 （式中Ｒ４及びｊは前記の意味を有する）にて示される
化合物は、下記Ａ又はＢ項に記載の態様で製造すること
ができる。
で式 （式中Ｒ４及びｊは前記の意味を有する）にて示される
化合物は、下記Ａ又はＢ項に記載の態様で製造すること
ができる。
（Ａ３式
（式中Ｒ４及びＸは前記の意ｉｔ有する）にて示される
化合物と式 （式中Ｘ及びＪは前記の意味を有する）Ｋて示される化
合物とを塩基の存在下に反応させ、得られる式 （式中Ｒ４，Ｘ及び１は前記の意味を有する）にて示さ
れる化合物を閉環させる方法。
化合物と式 （式中Ｘ及びＪは前記の意味を有する）Ｋて示される化
合物とを塩基の存在下に反応させ、得られる式 （式中Ｒ４，Ｘ及び１は前記の意味を有する）にて示さ
れる化合物を閉環させる方法。
この合成方法において、塩基としては炭酸ナトリウム、
炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム等
の炭酸水素アルカリ又はトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアニリン、ビリシン等の第三級アミンを用いるこ
とができる。弐■の化合物と式■の化合物との反応は不
活性溶媒中−１０乃至５０℃で６−３６時間攪拌するこ
とによシ行なうことができ、溶媒としてはＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ゾメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルトリアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒、エチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ビリノン又は
これらの混合物管用いることができる。
炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウム等
の炭酸水素アルカリ又はトリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアニリン、ビリシン等の第三級アミンを用いるこ
とができる。弐■の化合物と式■の化合物との反応は不
活性溶媒中−１０乃至５０℃で６−３６時間攪拌するこ
とによシ行なうことができ、溶媒としてはＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ゾメチルアセトアミド、ジ
メチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルトリアミ
ド等の非プロトン性極性溶媒、エチルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、ビリノン又は
これらの混合物管用いることができる。
弐■にて示される化合物の閉環は溶媒の存在下又は不在
下に１５０−２５０℃で１−５時間加熱攪拌することに
よシ行なうことができる。この閉環反応に際して溶媒を
用いる場合にはニトロペンゼ：／、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスＡホキシｙ、ｐ、デカヒドロナ
フタレン等の高沸点溶媒が適当であり、又触媒として例
えば銅粉、酸化第二銅及びハロゲン化第−銅（塩化第−
鋼、臭化第一銅、沃化第一銅）等を用いることによシ収
車を向上させることができる。
下に１５０−２５０℃で１−５時間加熱攪拌することに
よシ行なうことができる。この閉環反応に際して溶媒を
用いる場合にはニトロペンゼ：／、Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスＡホキシｙ、ｐ、デカヒドロナ
フタレン等の高沸点溶媒が適当であり、又触媒として例
えば銅粉、酸化第二銅及びハロゲン化第−銅（塩化第−
鋼、臭化第一銅、沃化第一銅）等を用いることによシ収
車を向上させることができる。
ＣＢ）式
（式中Ｒ４は前記の意味を有する）
にて示される化合物と上記式■の化合物とを塩基の存在
下に反応させる方法。
下に反応させる方法。
この合成方法において、塩基としては上記［Ａ）法に関
して述べたものを使用することができる。式■の化合物
と式Ｖの化合物との反応は不活性溶媒中１ｏ−ｉｏｏ℃
で３−３０時間攪拌することによ９行なうことができ、
この場合の溶媒としてはベンゼン。
して述べたものを使用することができる。式■の化合物
と式Ｖの化合物との反応は不活性溶媒中１ｏ−ｉｏｏ℃
で３−３０時間攪拌することによ９行なうことができ、
この場合の溶媒としてはベンゼン。
トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、又はジエチル
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロ７ラン等のエーテ
ルａを用いることができる。
エーテル、ジオキサン、テトラヒドロ７ラン等のエーテ
ルａを用いることができる。
尚、上記［Ａ）及び［１） Ｋ記載の合成方法で出発物
質として用いられる式■及び■の化合物は米国特許第３
４０６１８６号に記載の方法に従って合成することがで
き、文武■の化合物は式 ｏｏｇｔ （式中Ｉは前記の意味を有する） にて示される公知化合物（特開昭５６−１５６２１１３
公報）から出発して下記のルートに従って合成すること
ができる。
質として用いられる式■及び■の化合物は米国特許第３
４０６１８６号に記載の方法に従って合成することがで
き、文武■の化合物は式 ｏｏｇｔ （式中Ｉは前記の意味を有する） にて示される公知化合物（特開昭５６−１５６２１１３
公報）から出発して下記のルートに従って合成すること
ができる。
ｏＸ
［
（式中Ｘ及び１は前記の意味を有する）（発明の効果）
本発明による新規なビロリチノン化合物又はその塩は市
場にて入手容易な化合物又はこれから容易に合成し得る
化合物を原料として容易に合成することができる。
場にて入手容易な化合物又はこれから容易に合成し得る
化合物を原料として容易に合成することができる。
本発明による化合物及びその塩は公知のシメチジンやピ
レンゼピンと比較する場合に優るとも劣らない抗潰瘍活
性を示し、且つ副作用（例えば抗ムスカリン作用に由来
の散瞳寒作用や毒性）が極めて低い。
レンゼピンと比較する場合に優るとも劣らない抗潰瘍活
性を示し、且つ副作用（例えば抗ムスカリン作用に由来
の散瞳寒作用や毒性）が極めて低い。
従って、本発明は有効性が高く且つ安全な消化性潰瘍治
療剤を提供すると謂う効果を有している。
療剤を提供すると謂う効果を有している。
（医薬とする場合の剤型及び投与量）
本発明による化合物又はその塩を有効成分として製剤化
する場合の剤型に制限はなく、従って錠剤、丸剤、カブ
セル剤、散剤、顆粒剤、坐剤のような固型製剤となすこ
とも、溶液、懸濁液、乳剤のような液状製剤となすこと
もでき、製剤化は常法により行なうことができる。
する場合の剤型に制限はなく、従って錠剤、丸剤、カブ
セル剤、散剤、顆粒剤、坐剤のような固型製剤となすこ
とも、溶液、懸濁液、乳剤のような液状製剤となすこと
もでき、製剤化は常法により行なうことができる。
固型製剤の場合にはデンプン、乳糖、グルコース、燐酸
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム
等の賦形剤を用いることができ、必要であれば滑沢剤、
結合剤、崩壊剤、被覆剤、着色剤等も使用することがで
きる。液状製剤の場合には安定剤。
カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アラビアゴム
等の賦形剤を用いることができ、必要であれば滑沢剤、
結合剤、崩壊剤、被覆剤、着色剤等も使用することがで
きる。液状製剤の場合には安定剤。
溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤等を含
有していることができる。
有していることができる。
本発明による化合物又はその塩の投与量はその種類、剤
型、疾患の程度、患者の年令等のファクタに依存するが
、通常成人に対しｏ、ｘ −２ｏ ｏ ｏｍｇ／日程度
、殊に３ｏ−１ｓｏｍｇ／日程度が適当である。
型、疾患の程度、患者の年令等のファクタに依存するが
、通常成人に対しｏ、ｘ −２ｏ ｏ ｏｍｇ／日程度
、殊に３ｏ−１ｓｏｍｇ／日程度が適当である。
（実施例等）
次に、製造例、薬効薬理試験例及び製剤例により本発明
を具体的に説明する。
を具体的に説明する。
製造例 １
１０−（７ａ−ピロリチジニルメチル）フェッチアジ乙
乾燥キシレン２００−中に、フェノチアジン１３．０９
（６５，２ミリモル）と６０多油性水素化ナトリウム３
．９１ｆｉ （９７，８ミリモル）とを添加して１００
℃で１０分間加熱した。次に７１−クロロメチルピロリ
チジン塩酸塩６．３９ｇ（３２，６ミリモル）を乾燥Ｎ
、Ｎ −ジメチルホルムアミド１００ｄに溶解させた溶
液を上記反応混合物に滴下し、１５０℃で１２時間還流
させた。溶媒を減圧下に留去させて得た残渣に水及びク
ロロホルムを添加してクロロホルム抽出し、有機層を飽
和塩化す） Ｕラム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、次いで溶媒を減圧下に留去させた。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／トリエチルアミン＝
ｓ ／ ｓ ／ Ｊ ）で精製し、溶出液を留去させ
て得た結晶を酢酸エチルより再結晶させ九処、所望化合
物が９．５ｘｆｉ（収率８８．６’！ｒ）得られた。
（６５，２ミリモル）と６０多油性水素化ナトリウム３
．９１ｆｉ （９７，８ミリモル）とを添加して１００
℃で１０分間加熱した。次に７１−クロロメチルピロリ
チジン塩酸塩６．３９ｇ（３２，６ミリモル）を乾燥Ｎ
、Ｎ −ジメチルホルムアミド１００ｄに溶解させた溶
液を上記反応混合物に滴下し、１５０℃で１２時間還流
させた。溶媒を減圧下に留去させて得た残渣に水及びク
ロロホルムを添加してクロロホルム抽出し、有機層を飽
和塩化す） Ｕラム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥させ、次いで溶媒を減圧下に留去させた。得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開
溶媒、酢酸エチル／ｎ−ヘキサン／トリエチルアミン＝
ｓ ／ ｓ ／ Ｊ ）で精製し、溶出液を留去させ
て得た結晶を酢酸エチルより再結晶させ九処、所望化合
物が９．５ｘｆｉ（収率８８．６’！ｒ）得られた。
融点： １５４−１５６℃
ＩＲスペクトルν の 。
ｍ轟Ｘ
３０５０．２９５０．２８５Ｏ
ＮＭＲスペクトル（ｃＤｃｚ、 ）δ２．ｆｆ１＝０．
９０−２．２０（８Ｈ，ｍ） ２．３０−３．３０（４Ｈ，ｍ） ４、ｏｏ （２Ｈ，ｓ） ６．６０−７．３０（８Ｈ，ｍ） Ｍａｓｓスイクトル（ＥＺ／１）Ｉ） ｍ／ｚ ：Ｊ
、？２（Ｍ”）、１１０ 元素分析” ２０Ｈ２２Ｎ２”’ 計算：Ｈｌｌｉ、Ｊ、！ｌ 、 Ｃ７４，４９、Ｎ８．
６９実測：Ｈ７，１９、Ｃ７４，２４、Ｎ８．６７製造
例 ２ ノチアジン 乾燥キシレン２００−中に、フェノチアジン９．７６９
（４ｃｐ、ｏミリモル）と６０チ油性水素化ナトリウム
２．９４９（７３，５ミリモル）を添加して１００℃で
１０分間加熱した。次に１ｓ−（ｘ−クロロエチル）ピ
ロリチジン塩酸塩５．１５９ （２４，５ミリモル）を
乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００−に溶解させ
た溶液を上記反応混合物に滴下し、１５０℃で１２時間
還流させた。以下、製造例１と同様の処理を行なった処
、所望化合物が４．１３９（収率５０．１％）得られた
。
９０−２．２０（８Ｈ，ｍ） ２．３０−３．３０（４Ｈ，ｍ） ４、ｏｏ （２Ｈ，ｓ） ６．６０−７．３０（８Ｈ，ｍ） Ｍａｓｓスイクトル（ＥＺ／１）Ｉ） ｍ／ｚ ：Ｊ
、？２（Ｍ”）、１１０ 元素分析” ２０Ｈ２２Ｎ２”’ 計算：Ｈｌｌｉ、Ｊ、！ｌ 、 Ｃ７４，４９、Ｎ８．
６９実測：Ｈ７，１９、Ｃ７４，２４、Ｎ８．６７製造
例 ２ ノチアジン 乾燥キシレン２００−中に、フェノチアジン９．７６９
（４ｃｐ、ｏミリモル）と６０チ油性水素化ナトリウム
２．９４９（７３，５ミリモル）を添加して１００℃で
１０分間加熱した。次に１ｓ−（ｘ−クロロエチル）ピ
ロリチジン塩酸塩５．１５９ （２４，５ミリモル）を
乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１００−に溶解させ
た溶液を上記反応混合物に滴下し、１５０℃で１２時間
還流させた。以下、製造例１と同様の処理を行なった処
、所望化合物が４．１３９（収率５０．１％）得られた
。
融点：９１−９２℃
ＩＲスペクトルシｍａ工創 。
３０６０．２９５０．２８５０．２８０ＯＮＭＲスペク
トル（ＣＤＣｔρδｐｐｍ’１．４０−２．２０（１０
Ｈ，ｍ） ２．３０−３．３０（４Ｈ，ｍ） ３．９５ （２１Ｎ 、 ｔ 、 Ｊ＝７．０
１（ｚ）６．５０−７．４０（ＥＩＨ，ｍ） Ｍａ ｓ ｓス（クト＃ （ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／、
：３３６（Ｍ＋）ｌ １１０ 元素分析：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｓ 計算”Ｈ７，１９、Ｃ７４，９６、Ｈ８，３３実測：Ｉ
（７，２４、Ｃ７４，７２、Ｈ８，３３製造例 ３ 乾燥キシレン２４０−中に、２−ジメチルスル乃モイル
フェノチアジン１２．ｚ９ （４ｏ、ｏミリモル）と６
Ｑチ油性水素化ナトリウム２．４ｏ９ （ｇ ｏ、ｏミ
リモル）と全添加し、１５０℃で１０分間加熱した。次
に７ａ−クロロメチルピロリチジン塩酸塩３．９２ｊｐ
（ｔｏ、ｏ’：リモル）を乾燥Ｎ、Ｎ−ツメチルホルム
アミド１２０−に溶解させた溶液を上記反応混合物に１
０分間で滴下し、１５０℃で２時間還流させた。
トル（ＣＤＣｔρδｐｐｍ’１．４０−２．２０（１０
Ｈ，ｍ） ２．３０−３．３０（４Ｈ，ｍ） ３．９５ （２１Ｎ 、 ｔ 、 Ｊ＝７．０
１（ｚ）６．５０−７．４０（ＥＩＨ，ｍ） Ｍａ ｓ ｓス（クト＃ （ＥＩ／ＤＩ ） ｍ／、
：３３６（Ｍ＋）ｌ １１０ 元素分析：Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｓ 計算”Ｈ７，１９、Ｃ７４，９６、Ｈ８，３３実測：Ｉ
（７，２４、Ｃ７４，７２、Ｈ８，３３製造例 ３ 乾燥キシレン２４０−中に、２−ジメチルスル乃モイル
フェノチアジン１２．ｚ９ （４ｏ、ｏミリモル）と６
Ｑチ油性水素化ナトリウム２．４ｏ９ （ｇ ｏ、ｏミ
リモル）と全添加し、１５０℃で１０分間加熱した。次
に７ａ−クロロメチルピロリチジン塩酸塩３．９２ｊｐ
（ｔｏ、ｏ’：リモル）を乾燥Ｎ、Ｎ−ツメチルホルム
アミド１２０−に溶解させた溶液を上記反応混合物に１
０分間で滴下し、１５０℃で２時間還流させた。
以下製造例ＩＫおけると同様の処理全行なり九処、所望
化合物がｙ、ｓｏｇ（収率８７．２チ）得られた。
化合物がｙ、ｓｏｇ（収率８７．２チ）得られた。
融点： １ｏｚ−ｘｏ４℃
ＩＲスペクトルＶＫＢｒロー１ ：
ａｘ
２９６０．２＆７０．１３３５，１１５５ＮＭＲスペク
トル（ＣＤＣ４３）δ１１ｍ：１．３Ｏ−２ｄ ｃｊ（
、！＋Ｈ，ｍ）２．１０−３．３０（４Ｈ，ｍ） ２．６８ （５Ｈ，ｓ） ４、ｏ ４（Ｊ Ｈ＊ ｓ ） ６．８０−７．７０（７Ｈ，ｒｒｒ） Ｍａ ｓ ｍス被りトル（ＥＩ／ＤＩ） ｍ／ｒ、
：４、？９（Ｍ”）、１１０ 元素分析” ２２Ｈ２７Ｎ５０２Ｓ２ 計算：Ｈ６，３４、Ｃ６１，５１、Ｈ９，７Ｅ！実測；
Ｈ６，３３，Ｃｔ５１゜２１．Ｎ９□５１参考例１ １０−メトキシメチルフェノチアジン（−Ｃｈｅｍ−Ａ
ｂｓＬｒ、’ ４１： ｐ２７５６ｆ’ｌ ４０．Ｏｇ
（０，１６４モル）をアルゴン雰囲気下にテトラヒドロ
フラ：／８０ｏｍｌに溶解し、ｎ−ブチルリチウムのｎ
−ヘキサン溶液１０ ｏＲｌ（０，１６４モル）を２５
〜２８℃で滴下し、次いで３５〜４０℃で１時間攪拌し
た。これにトリメチルシリルクロライド２θ、５ｙｎｌ
（ｏ、ｘ ｅ ４モル）を加え、３５〜４０℃で２時
間攪拌した。反応溶媒のテトラヒＰロフランを減圧留去
し、得られた残渣に水５ＯＯ−及びエーテルＪ、 ２１
ｆ加え、エーテル抽出した。有機層全取シ、無水硫酸
す） ＩＪウムで乾燥後溶媒を留去し、粗生成物５１．
８９ｆ得九。この粗生成物音シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶りｎ−ヘキサン；酢酸エチル−ＳＯ
：Ｚ）で精製し、所望の化合物２９．４ｇ（６５，９チ
）′ＩＣ得た。
トル（ＣＤＣ４３）δ１１ｍ：１．３Ｏ−２ｄ ｃｊ（
、！＋Ｈ，ｍ）２．１０−３．３０（４Ｈ，ｍ） ２．６８ （５Ｈ，ｓ） ４、ｏ ４（Ｊ Ｈ＊ ｓ ） ６．８０−７．７０（７Ｈ，ｒｒｒ） Ｍａ ｓ ｍス被りトル（ＥＩ／ＤＩ） ｍ／ｒ、
：４、？９（Ｍ”）、１１０ 元素分析” ２２Ｈ２７Ｎ５０２Ｓ２ 計算：Ｈ６，３４、Ｃ６１，５１、Ｈ９，７Ｅ！実測；
Ｈ６，３３，Ｃｔ５１゜２１．Ｎ９□５１参考例１ １０−メトキシメチルフェノチアジン（−Ｃｈｅｍ−Ａ
ｂｓＬｒ、’ ４１： ｐ２７５６ｆ’ｌ ４０．Ｏｇ
（０，１６４モル）をアルゴン雰囲気下にテトラヒドロ
フラ：／８０ｏｍｌに溶解し、ｎ−ブチルリチウムのｎ
−ヘキサン溶液１０ ｏＲｌ（０，１６４モル）を２５
〜２８℃で滴下し、次いで３５〜４０℃で１時間攪拌し
た。これにトリメチルシリルクロライド２θ、５ｙｎｌ
（ｏ、ｘ ｅ ４モル）を加え、３５〜４０℃で２時
間攪拌した。反応溶媒のテトラヒＰロフランを減圧留去
し、得られた残渣に水５ＯＯ−及びエーテルＪ、 ２１
ｆ加え、エーテル抽出した。有機層全取シ、無水硫酸
す） ＩＪウムで乾燥後溶媒を留去し、粗生成物５１．
８９ｆ得九。この粗生成物音シリカゲルカラムクロマト
グラフィー（展開溶りｎ−ヘキサン；酢酸エチル−ＳＯ
：Ｚ）で精製し、所望の化合物２９．４ｇ（６５，９チ
）′ＩＣ得た。
ＩＲスｄ り） ｋ ＶＫＢ’ ｃｎｒ−’ ：３４
５０．３０６０．２９５０．１６００゜１４２０．１２
６Ｏ ＮＭＲス（クトル（ＣＤ（４，） Ｊｐ、ｒｎ：０．４
３ （９ｔ（、ｓ） ｓ、；ｔｘ （ＩＨ，＠広Ｓ）ｓ、ｓｏ−７，
４０（ｙａ、ｍ） Ｍａ ｓ ｓスペクトル（Ｊ：Ｉ７’ｂＩ ） ｒｒｖ
’ｚ ：２ｙ１（Ｍ＋）、 ２５５ 製造例 ４ 乾燥キシレン３００−中に、参考例１に記載の方法によ
り得た１−トリメチルシリルフェノチアジン２２．１９
（８１，４ミリモル）と６０チ油性水素化ナトリウム７
．１６ｇ（０，１７９モル）１に添加して１００℃で１
時間攪拌した。この溶液に７＆−クロロメチ、ｑ、−＄
ロリチジン塩酸塩１６．０９ （＃ １．４ミリモル）
を乾燥Ｎ、Ｎ−ゾメチルホルムアミド１５０ｍ１に溶解
させた溶液を滴下し、１ｏｏ℃で１時間攪拌した。溶媒
を減圧下に留去させて得た残渣に水及びノクロルメタン
′ｔ−添加してジクロルメタン抽出し、有機層を飽和塩
化す）ＩＪウム水溶液で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウ
ムで乾燥させ、次いで溶媒全減圧下に留去させた。
５０．３０６０．２９５０．１６００゜１４２０．１２
６Ｏ ＮＭＲス（クトル（ＣＤ（４，） Ｊｐ、ｒｎ：０．４
３ （９ｔ（、ｓ） ｓ、；ｔｘ （ＩＨ，＠広Ｓ）ｓ、ｓｏ−７，
４０（ｙａ、ｍ） Ｍａ ｓ ｓスペクトル（Ｊ：Ｉ７’ｂＩ ） ｒｒｖ
’ｚ ：２ｙ１（Ｍ＋）、 ２５５ 製造例 ４ 乾燥キシレン３００−中に、参考例１に記載の方法によ
り得た１−トリメチルシリルフェノチアジン２２．１９
（８１，４ミリモル）と６０チ油性水素化ナトリウム７
．１６ｇ（０，１７９モル）１に添加して１００℃で１
時間攪拌した。この溶液に７＆−クロロメチ、ｑ、−＄
ロリチジン塩酸塩１６．０９ （＃ １．４ミリモル）
を乾燥Ｎ、Ｎ−ゾメチルホルムアミド１５０ｍ１に溶解
させた溶液を滴下し、１ｏｏ℃で１時間攪拌した。溶媒
を減圧下に留去させて得た残渣に水及びノクロルメタン
′ｔ−添加してジクロルメタン抽出し、有機層を飽和塩
化す）ＩＪウム水溶液で洗浄し、無水硫酸す） ＩＪウ
ムで乾燥させ、次いで溶媒全減圧下に留去させた。
得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
展開溶媒、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミ
／＝ｓｏ：ｘ：ｘ）で精製し、浴出成金留去して得九結
晶金ｎ−ヘキサンより再結晶して、所望の化合物１１．
４ｆｉ （３５，５チ）金得た。
展開溶媒、ｎ−ヘキサン／酢酸エチル／トリエチルアミ
／＝ｓｏ：ｘ：ｘ）で精製し、浴出成金留去して得九結
晶金ｎ−ヘキサンより再結晶して、所望の化合物１１．
４ｆｉ （３５，５チ）金得た。
融点二１５０−１５３℃
ＸＲスヘクトルシＫＢｒ５＋−１：
Ａｘ
３０６０．２９５０．２８６０．１５ｇ５゜７ ４０５
．１２６Ｏ ＮＭＲスイクトル（ｃｐｃｔ３）δ、２：０．３１１
（９Ｈ，ａ） １．６−１．７（ｌｌＨ，ｍ） ２．２−３．２ （４Ｈ，ｍ） ３．９３ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）ｅ、８
−７．６（７Ｈ，ｍ） Ｍａｓｓスペクトル（ＥＩ／Ｔ）Ｉ） ｍ／ｚ ：３９
４（Ｍ”）、ｘｘ。
．１２６Ｏ ＮＭＲスイクトル（ｃｐｃｔ３）δ、２：０．３１１
（９Ｈ，ａ） １．６−１．７（ｌｌＨ，ｍ） ２．２−３．２ （４Ｈ，ｍ） ３．９３ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝１５．０Ｈｚ）ｅ、８
−７．６（７Ｈ，ｍ） Ｍａｓｓスペクトル（ＥＩ／Ｔ）Ｉ） ｍ／ｚ ：３９
４（Ｍ”）、ｘｘ。
元素分析：Ｃ２３Ｉ（３８Ｎ２Ｓ８１
計算：Ｈ７゜６６ 、 Ｃ７０，００、Ｎ７．１０実測
：）Ｉ７４７ 、Ｃ６９，７１、Ｎ７．０２参考例２ ピロリチジン−７８−カル？ン酸エチルエステル３５．
４ｊｐ（０，１９３モｋ ）、１０％水酸化ナトリウム
水溶液３６０ｒｒＬｌ及びエタノ−に３６０ｔｄの混合
浴ａｔ１０−１５℃で２．５時間攪拌し喪。次に反応層
ｇ、金濃塩酸で酸性となし、溶媒を減圧下に留去させ、
残渣にエタノールを添加し、不溶の塩化ナトリウム全戸
去し、Ｐ液を留去させた。これらの操作即ちエタノール
の添加、塩化ナトリウムの戸去及びＰ液の留去操作１に
２回行なって得た残渣に７七トンを添加し、析出する結
晶ｔ−Ｆ取し、該結晶を少量のアセトンで洗浄した処、
所望化合物が３４．２９ （収率９２．４チ）得られた
。
：）Ｉ７４７ 、Ｃ６９，７１、Ｎ７．０２参考例２ ピロリチジン−７８−カル？ン酸エチルエステル３５．
４ｊｐ（０，１９３モｋ ）、１０％水酸化ナトリウム
水溶液３６０ｒｒＬｌ及びエタノ−に３６０ｔｄの混合
浴ａｔ１０−１５℃で２．５時間攪拌し喪。次に反応層
ｇ、金濃塩酸で酸性となし、溶媒を減圧下に留去させ、
残渣にエタノールを添加し、不溶の塩化ナトリウム全戸
去し、Ｐ液を留去させた。これらの操作即ちエタノール
の添加、塩化ナトリウムの戸去及びＰ液の留去操作１に
２回行なって得た残渣に７七トンを添加し、析出する結
晶ｔ−Ｆ取し、該結晶を少量のアセトンで洗浄した処、
所望化合物が３４．２９ （収率９２．４チ）得られた
。
融点： （吸湿性なためにデータ得られず）ＩＲス−ｅ
り） ｋ νＫＢｒａｎ−’ ：ａｘ ２８００．１７２０ 高化スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ１．。：１．
４０−２．６０（８Ｈ，ｍ） ２．８０−３．９０（４Ｈ，ｍ） ｉ■スペクトル（Ｅｌ／１）Ｉ） ｍ／ｚ 二参考例３ ピロリチジン−７１−カルがニルクロライド塩酸生 参考例２に記載の方法により得られたピロリチジン−７
ａ−カルはン酸塩酸塩；ｐ４．ｅｇ（ｏ、ｘ２ｓモル）
を塩化チオニル２１３０薯１ （ｓ、ａ ９モル）に添
加し、２０−２５℃で１７時間攪拌し、次いで減圧下に
過剰の塩化チオニルを留去させて、黄色固体としての所
望化合物を２５．７ｆｉ（収率９５．９％）得た。
り） ｋ νＫＢｒａｎ−’ ：ａｘ ２８００．１７２０ 高化スペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ ６ ）δ１．。：１．
４０−２．６０（８Ｈ，ｍ） ２．８０−３．９０（４Ｈ，ｍ） ｉ■スペクトル（Ｅｌ／１）Ｉ） ｍ／ｚ 二参考例３ ピロリチジン−７１−カルがニルクロライド塩酸生 参考例２に記載の方法により得られたピロリチジン−７
ａ−カルはン酸塩酸塩；ｐ４．ｅｇ（ｏ、ｘ２ｓモル）
を塩化チオニル２１３０薯１ （ｓ、ａ ９モル）に添
加し、２０−２５℃で１７時間攪拌し、次いで減圧下に
過剰の塩化チオニルを留去させて、黄色固体としての所
望化合物を２５．７ｆｉ（収率９５．９％）得た。
ＩＲスｄり） ｋ Ｉ／ＫＢｒａｎ−マ ：ａｘ
２９６０−２８００．１８θ０，１７２０参考例４
乾燥ピリジン２００−中に、２−クロロ−３−却した。
この冷溶液中に、参考例３に記載の方法により得たピロ
リチジン−７ａ−力ルがニルクロライド塩酸塩Ｚ ４．
Ｏｆｉ （８０，５ミリモル）ｔｌ−添加し、１０℃で
１７時間攪拌した。次いで、減圧下に溶媒を留去させて
得た残渣に飽和炭酸水素す） ＩＪウム水溶液及びクロ
ロホルム全添加してクロロホルム抽出し、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた油
状物にメタノールを添加して攪拌し、析出する結晶を炉
取し、該結晶を少量のメタノールで洗浄した後に乾燥し
て所望化合物１：ｌｌｊ、１ｆｉ（収率７７．２チ）得
た。
リチジン−７ａ−力ルがニルクロライド塩酸塩Ｚ ４．
Ｏｆｉ （８０，５ミリモル）ｔｌ−添加し、１０℃で
１７時間攪拌した。次いで、減圧下に溶媒を留去させて
得た残渣に飽和炭酸水素す） ＩＪウム水溶液及びクロ
ロホルム全添加してクロロホルム抽出し、有機層を無水
硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去した。得られた油
状物にメタノールを添加して攪拌し、析出する結晶を炉
取し、該結晶を少量のメタノールで洗浄した後に乾燥し
て所望化合物１：ｌｌｊ、１ｆｉ（収率７７．２チ）得
た。
融点二１９９−２０１℃
ＩＲスペクトｋ ｋｌＫＢ’ ｃｍ−’ ：ｍ畠Ｘ
３２２５．１６０Ｏ
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ２）δ９９ｍ：１．６０−
２．１０（６Ｈ，ｍ） ２．１０−２．９０（４Ｈ，ｍ） ３．１０−３．５３（２Ｈ，ｍ） ｖ、ｏＯ−７，８０（４Ｈ，ｒｎ） ８．１０−８．９０（４Ｈ，ｍ） ｚｘ、ｏ （ＪＨ，幅広８） 製造例 ５ 参考例４に記載の方法によシ得たる２−クロロ−、９−
（、？−（ピロリチジン−７８−力／Ｌ’ビニル）アミ
ノベンゾイルコアミノピリジン５゜００９（１３，０８
９モル）と臭化第一銅２．ａ ｙ９ （Ｊ ｙ、０８９
モル）との混合物を２１０℃に加熱し、て融解させ、そ
の後１時間この温度を保ちつつ攪拌した。次いで反応混
合物を放冷して室温となし、１４チアンモニア水溶液及
びクロロホルム抽出加（〜でクロロホルム抽出し、有機
層を無水硫酸す） １７ウムで乾燥させ、溶媒を留去さ
せた。得られた残渣全シリカｒルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒、クロロホルム）で精製した処、所望化
合物が２．７ｊｉ（収率５９，０％）得られ九。
２．１０（６Ｈ，ｍ） ２．１０−２．９０（４Ｈ，ｍ） ３．１０−３．５３（２Ｈ，ｍ） ｖ、ｏＯ−７，８０（４Ｈ，ｒｎ） ８．１０−８．９０（４Ｈ，ｍ） ｚｘ、ｏ （ＪＨ，幅広８） 製造例 ５ 参考例４に記載の方法によシ得たる２−クロロ−、９−
（、？−（ピロリチジン−７８−力／Ｌ’ビニル）アミ
ノベンゾイルコアミノピリジン５゜００９（１３，０８
９モル）と臭化第一銅２．ａ ｙ９ （Ｊ ｙ、０８９
モル）との混合物を２１０℃に加熱し、て融解させ、そ
の後１時間この温度を保ちつつ攪拌した。次いで反応混
合物を放冷して室温となし、１４チアンモニア水溶液及
びクロロホルム抽出加（〜でクロロホルム抽出し、有機
層を無水硫酸す） １７ウムで乾燥させ、溶媒を留去さ
せた。得られた残渣全シリカｒルカラムクロマトグラフ
ィー（展開溶媒、クロロホルム）で精製した処、所望化
合物が２．７ｊｉ（収率５９，０％）得られ九。
融点： １７７−１７８℃
ＩＲスペクトルｐＫＢｒ側−１二
ｒｒｌ＆ｘ
１６７５．１５８Ｏ
ＮＭＲスイクトル（ＣＤＣ２，）δ９１ｍ：１．６０−
２．１３（６Ｈ，ｍ） ２．１６−３．ａｏ （４Ｈ１ｍ ） ３．２Ｏ−３−５６（２Ｈ，ｍ） ７．００−７．６３（３Ｈ，ｍ） ｙ、５ｅ−９，ａｏ（４ａ、ｍ） １３、θｓ （ＪＨ，幅広り） 元素分析”２０’２ＯＮ４０２ 計算：Ｈ５，７９、Ｃ６８，９５、ＮＪ ６．（＃実測
：Ｈ５，７３、Ｃ６８，６９、Ｎ１６．θ）上記の遊離
塩基４、ｏＢｉｘ、ｓミリモル）？クロロホルム８０−
に溶解させ、水冷下に攪拌しながら、これに塩酸飽和エ
チルエーテＡ−溶液（Ｃ８７５ｊＪ ＨＣＬ／エチルエ
ーテルｌ Ｏｔｌ ） ５０ｍ１ｆ滴下した。析出した
白色結晶１’取し、クロロホルムで洗浄した後に乾燥し
た処、上記遊離塩基の二塩酸塩が、”ｉ、ｌ１１９（収
率７２．７％）得られた。
２．１３（６Ｈ，ｍ） ２．１６−３．ａｏ （４Ｈ１ｍ ） ３．２Ｏ−３−５６（２Ｈ，ｍ） ７．００−７．６３（３Ｈ，ｍ） ｙ、５ｅ−９，ａｏ（４ａ、ｍ） １３、θｓ （ＪＨ，幅広り） 元素分析”２０’２ＯＮ４０２ 計算：Ｈ５，７９、Ｃ６８，９５、ＮＪ ６．（＃実測
：Ｈ５，７３、Ｃ６８，６９、Ｎ１６．θ）上記の遊離
塩基４、ｏＢｉｘ、ｓミリモル）？クロロホルム８０−
に溶解させ、水冷下に攪拌しながら、これに塩酸飽和エ
チルエーテＡ−溶液（Ｃ８７５ｊＪ ＨＣＬ／エチルエ
ーテルｌ Ｏｔｌ ） ５０ｍ１ｆ滴下した。析出した
白色結晶１’取し、クロロホルムで洗浄した後に乾燥し
た処、上記遊離塩基の二塩酸塩が、”ｉ、ｌ１１９（収
率７２．７％）得られた。
融点：２１４℃（分解）
ＩＲスペクトルνにトロ−１−
５ｘ
１６９０．１６１５
ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｔ、 ）δｐユニ２．００−
２−５６ （６ｋＸ 、 ｍ ）２．５６−２．９０（
４Ｈ，ｍ） ｓ、４ｏ−４，ｏｏ（２Ｈ，ｍ） ｒ、１６−８．５６（７Ｈ，ｍ） 薬効薬埋試験例１ （ストレス潰瘍試験） 製造例ノー３及び５の化合物並びに対照体としてのピレ
ンゼピン及びシメチジン全被験薬物とし、Ｋ −ＴＡＫ
ＡＧ Ｉ等ｒＪａｐａｎ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、Ｊ第１８巻第９頁（１９６８年）に記載の方法に従っ
てストレス潰瘍試験を実施した。
２−５６ （６ｋＸ 、 ｍ ）２．５６−２．９０（
４Ｈ，ｍ） ｓ、４ｏ−４，ｏｏ（２Ｈ，ｍ） ｒ、１６−８．５６（７Ｈ，ｍ） 薬効薬埋試験例１ （ストレス潰瘍試験） 製造例ノー３及び５の化合物並びに対照体としてのピレ
ンゼピン及びシメチジン全被験薬物とし、Ｋ −ＴＡＫ
ＡＧ Ｉ等ｒＪａｐａｎ、 Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ
、Ｊ第１８巻第９頁（１９６８年）に記載の方法に従っ
てストレス潰瘍試験を実施した。
即ち、２４時間絶食させた体重１３Ｂ−２０７ｇのウィ
スター系雄性ラッ）・に被験薬物を経口投与し、１時間
後にストレス負荷用金網ケージに入れ、２３℃の恒濫浴
槽に真青下まで浸し、７時間後に開腹して本管の部分に
発生しｆｃ蘭爛長を測定し、これから抑制率及びＥＤ５
ｏｉ求めた。結果は下記表１に示される通シであり、本
発明にふる化合物はストレス性潰瘍に対する抗潰瘍作用
が極めて強いことが判明した。
スター系雄性ラッ）・に被験薬物を経口投与し、１時間
後にストレス負荷用金網ケージに入れ、２３℃の恒濫浴
槽に真青下まで浸し、７時間後に開腹して本管の部分に
発生しｆｃ蘭爛長を測定し、これから抑制率及びＥＤ５
ｏｉ求めた。結果は下記表１に示される通シであり、本
発明にふる化合物はストレス性潰瘍に対する抗潰瘍作用
が極めて強いことが判明した。
表 １
（アスピリン潰瘍試験）
製造例１−３及び５の化合物並びに対照体とじてのピレ
ンゼピン及びシメチジンを被験薬物とし、Ｓ。
ンゼピン及びシメチジンを被験薬物とし、Ｓ。
０ＫＡＢＥ等ｒＪａｐａｎ、Ｊ、Ｐｂａｒｍａｃｏ１．
Ｊ第２４巻第３６頁（１９７４年）に記載の方法に従
ってアスピリン潰瘍試験を実施した。
Ｊ第２４巻第３６頁（１９７４年）に記載の方法に従
ってアスピリン潰瘍試験を実施した。
即ち、２４時間絶食させた体重１４６−２１０９のスプ
ラグ・ ドゥリイ系雄性ラットに被験薬物を経口投与し
、１時間後エーテル麻酔下に幽門を結紮し、直ちに５チ
アラビアゴム水溶液に懸濁させたアスピリン１ ｏ ｏ
ｍｙＡｙ を経口投与し、その７時間後に開腹して潰
瘍長を測定し、これから抑制率及びＥＤ５ｏ’を求めた
。結果は下記表２に示される通りであシ、本発明による
化合物はアスピリン潰瘍に対しても極めて強い抗潰瘍作
用を有していることが判明した。
ラグ・ ドゥリイ系雄性ラットに被験薬物を経口投与し
、１時間後エーテル麻酔下に幽門を結紮し、直ちに５チ
アラビアゴム水溶液に懸濁させたアスピリン１ ｏ ｏ
ｍｙＡｙ を経口投与し、その７時間後に開腹して潰
瘍長を測定し、これから抑制率及びＥＤ５ｏ’を求めた
。結果は下記表２に示される通りであシ、本発明による
化合物はアスピリン潰瘍に対しても極めて強い抗潰瘍作
用を有していることが判明した。
表 ２
（散瞳作用）
製造例１−３及び５の化合物並びに対照体とじてのピレ
ンゼピンを被験薬物としてこれらがマウスの瞳孔に及ぼ
す影響を調べた。
ンゼピンを被験薬物としてこれらがマウスの瞳孔に及ぼ
す影響を調べた。
即ち、１８時間絶食させた体重１６．３−２０．５ ｇ
のＩＣＲ系マウスに被験薬物全経口投与し、３０分後に
瞳孔径を実体顕微鏡によシ測定し九。結果は下記表３に
示される通りであり、本発明による化合物は散瞳作用（
ムスカリン受容体抑制に由来するもの）が弱いとされる
ピレンゼピンよりも一般に散瞳作用が更に低いことが判
明した。
のＩＣＲ系マウスに被験薬物全経口投与し、３０分後に
瞳孔径を実体顕微鏡によシ測定し九。結果は下記表３に
示される通りであり、本発明による化合物は散瞳作用（
ムスカリン受容体抑制に由来するもの）が弱いとされる
ピレンゼピンよりも一般に散瞳作用が更に低いことが判
明した。
表 ３
薬効薬理試験例４
（急性毒性）
製造例１−３及び５の化合物音、体重２４．８−ｓｏ、
ｏｇのＩＣＲ系雄性マウス（１群５匹）に経口投与し、
一般症状の観察を７日間に亘って行なった。死亡マウス
に対しては直ちに、又生存マウスについては投与７日後
に屠殺して剖検を行なった。
ｏｇのＩＣＲ系雄性マウス（１群５匹）に経口投与し、
一般症状の観察を７日間に亘って行なった。死亡マウス
に対しては直ちに、又生存マウスについては投与７日後
に屠殺して剖検を行なった。
Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ−Ｗｉｌｅｏｘｏｎの方法により
ＬＤ５ｏｉ算出した結果は下記表４に示される通りであ
り、本発明による化合物は一般に低毒性であることが判
明した。
ＬＤ５ｏｉ算出した結果は下記表４に示される通りであ
り、本発明による化合物は一般に低毒性であることが判
明した。
表 ４
（表中＋印は死亡例を意味し、その数は５匹中の死亡画
数を表わす） 製剤例１（錠剤） 下記諸成分を配合１−で、常法により錠剤を製造（−九
。
数を表わす） 製剤例１（錠剤） 下記諸成分を配合１−で、常法により錠剤を製造（−九
。
製造例１による化合物 Ｊ ｏ、ｏ （ダ）乳
糖 １４１ｊ、０コーン
スターチ ６θ、Ｑ ステアリン酸マグネシウム ２．０２２０゜０
叩／錠 製剤例２（カプセル剤） 下記諸成分を配合し、常法に↓シカプセルに装填してカ
プセル剤を製造した。
糖 １４１ｊ、０コーン
スターチ ６θ、Ｑ ステアリン酸マグネシウム ２．０２２０゜０
叩／錠 製剤例２（カプセル剤） 下記諸成分を配合し、常法に↓シカプセルに装填してカ
プセル剤を製造した。
製造例５による化合物 ２ｓ、ｏ（ＷＮ２）乳
糖 １４４．０コーンス
ターチ ３００ ステアリン酸マグネシウム １．０２００
ＴＲ９／ｆＪｆセに 製剤例３（顆粒剤） 下記諸成分を配合し、常法によシ顆粒剤を製造した。
糖 １４４．０コーンス
ターチ ３００ ステアリン酸マグネシウム １．０２００
ＴＲ９／ｆＪｆセに 製剤例３（顆粒剤） 下記諸成分を配合し、常法によシ顆粒剤を製造した。
製造例１による化合物 ＸＯ，Ｏ（■）乳 糖
２６０．０コーンスタ
ーチ ２２θ、Ｏヒドロキシプロピルセル
ロース １０．０．５００−Ｏｍｑ／包 製剤例４（注射剤） 下記諸成分を用いて、常法によシ注射剤全製造し、無菌
下にバイアルに装填した。
２６０．０コーンスタ
ーチ ２２θ、Ｏヒドロキシプロピルセル
ロース １０．０．５００−Ｏｍｑ／包 製剤例４（注射剤） 下記諸成分を用いて、常法によシ注射剤全製造し、無菌
下にバイアルに装填した。
製造例５による化合物の
二塩醗塩 ２．０（ｍｙ）塩化すト
リウム ８．０注射用蒸留水
適門 １ 幅／バイアル
リウム ８．０注射用蒸留水
適門 １ 幅／バイアル
Claims (10)
- （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは、基 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ を意味し、Ｒ＿１は水素、ハロゲン、アルキル基、アル
コキシ基、アルカノイル基、トリフルオロメチル基、ト
リメチルシリル基、又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼（式中Ｒ＿２、Ｒ＿３は同一又は異なりそれぞれ水
素又はアルキル基を意味する）を意味し、Ｒ＿４は水素
、ハロゲン、アルキル基又はアルコキシ基を意味し、ｌ
は０〜５の整数を意味する〕 にて示される新規なピロリチジン化合物及びその塩。 - （２）１０−（７ａ−ピロリチジニルメチル）フェノチ
アジンであることを特徴とする、特許請求の範囲第１項
に記載の化合物及びその塩。 - （３）１０−〔２−（７ａ−ピロリチジニル）エチル〕
フェノチアジンであることを特徴とする、特許請求の範
囲第１項に記載の化合物及びその塩。 - （４）２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１０
−（７ａ−ピロリチジニルメチル）フェノチアジンであ
ることを特徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の化
合物及びその塩。 - （５）１０−（７ａ−ピロリチジニルメチル）−１−ト
リメチルシリルフェノチアジンであることを特徴とする
、特許請求の範囲第１項に記載の化合物及びその塩。 - （６）５，１１−ジヒドロ−１１−（ピロリチジン−７
ａ−カルボニル）−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンであることを特徴とす
る、特許請求の範囲第１項に記載の化合物及びその塩。 - （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ａ） 〔式中Ｒ＿１は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコ
キシ基、アルカノイル基、トリフルオロメチル基、トリ
メチルシリル基、又は▲数式、化学式、表等があります
▼（式中Ｒ＿２、Ｒ＿３は同一又は異なりそれぞれ水素
又はアルキル基を意味する）を意味し、ｌは０〜５の整
数を意味する〕にて示される新規なピロリチジン化合物
及びその塩の製法において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中Ｒ＿１は前記の意味を有する） にて示される化合物と式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III−ａ）又は▲
数式、化学式、表等があります▼（III−ｂ） （式中ｌは前記の意味を有し、Ｘはハロゲンを意味する
） にて示される化合物とを塩基の存在下に反応させ、得ら
れる反応生成物を必要に応じ塩に変することを特徴とす
る、新規なピロリチジン化合物及びその塩の製法。 - （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I −ｂ） 〔式中Ｒ＿４は水素、ハロゲン、アルキル基又はアルコ
キシ基を意味し、ｌは０〜５の整数を意味する〕にて示
される新規なピロリチジン化合物の製法において、式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿４は前記の意味を有し、Ｘはハロゲンを意味
する） にて示される化合物と式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中ｌは前記の意味を有し、Ｘはハロゲンを意味する
） にて示される化合物とを塩基の存在下に反応させ得られ
る式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （式中Ｒ＿４、Ｘ及びｌは前記の意味を有する）にて示
される化合物を閉環させ、次いでこの閉環反応生成物を
必要に応じ塩に変することを特徴とする、新規なピロリ
チジン化合物及びその塩の製法。 - （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは基 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
、表等があります▼ を意味し、Ｒ＿１は水素、ハロゲン、アルキル基、アル
コキシ基、アルカノイル基、トリフルオロメチル基、ト
リメチルシリル基、又は▲数式、化学式、表等がありま
す▼（式中Ｒ＿２、Ｒ＿３は同一又は異なりそれぞれ水
素又はアルキル基を意味する）を意味し、Ｒ＿４は水素
、ハロゲン、アルキル基又はアルコキシ基を意味し、ｌ
は０〜５の整数を意味する〕 にて示される新規なピロリチジン化合物及びその塩の少
なくとも１種を有効成分として含有していることを特徴
とする、消化性潰瘍治療剤。 - （１０）有効成分として ａ）１０−（７ａ−ピロリチジニルメチル）フェノチア
ジン ｂ）１０−〔２−（７ａ−ピロリチジニル）エチル〕フ
ェノチアジン ｃ）２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルスルファモイル）−１０−
（７ａ−ピロリチジニルメチル）フェノチアジンｄ）１
０−（７ａ−ピロリチジニルメチル）−１−トリメチル
シリルフェノチアジン ｅ）５，１１−ジヒドロ−１１−（ピロリチジン−７ａ
−カルボニル）−６Ｈ−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，４
〕ベンゾジアゼピン−６−オン ｆ）これら化合物の薬学的に許容し得る塩 の少なくとも１種を含有していることを特徴とする、特
許請求の範囲第９項に記載の消化性潰瘍治療剤
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60193834A JPS6256489A (ja) | 1985-09-04 | 1985-09-04 | 新規なピロリチジン化合物及びその塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤 |
| US06/895,099 US4734411A (en) | 1985-09-04 | 1986-08-11 | Pyrrolizidine compounds, salts thereof, process for the preparation of same and pharmaceutical agents comprising same |
| EP86306789A EP0213956B1 (en) | 1985-09-04 | 1986-09-02 | Pyrrolizidine pharmaceutical compounds and compositions and their preparation |
| DE8686306789T DE3670083D1 (de) | 1985-09-04 | 1986-09-02 | Pharmazeutische pyrrolizidinverbindungen und -zusammensetzungen und ihre herstellung. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60193834A JPS6256489A (ja) | 1985-09-04 | 1985-09-04 | 新規なピロリチジン化合物及びその塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6256489A true JPS6256489A (ja) | 1987-03-12 |
| JPH0576948B2 JPH0576948B2 (ja) | 1993-10-25 |
Family
ID=16314510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60193834A Granted JPS6256489A (ja) | 1985-09-04 | 1985-09-04 | 新規なピロリチジン化合物及びその塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4734411A (ja) |
| EP (1) | EP0213956B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6256489A (ja) |
| DE (1) | DE3670083D1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5177102A (en) * | 1990-05-09 | 1993-01-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Polyisoprene compounds and salts thereof |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6140351A (en) * | 1997-12-19 | 2000-10-31 | Berlex Laboratories, Inc. | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3987042A (en) * | 1969-03-03 | 1976-10-19 | Claude Gueremy | Phenothiazine derivative |
| JPS56156283A (en) * | 1980-05-07 | 1981-12-02 | Suntory Ltd | 8-substituted pyrrolitidine and its quaternary ammonium salt |
| JPS58159493A (ja) * | 1982-03-16 | 1983-09-21 | Suntory Ltd | ８−置換ピロリチジン誘導体およびその用途 |
| NZ206458A (en) * | 1982-12-02 | 1987-07-31 | Wellcome Found | Phenothiazine derivatives and pharmaceutical compositions |
| IT1212742B (it) * | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica |
-
1985
- 1985-09-04 JP JP60193834A patent/JPS6256489A/ja active Granted
-
1986
- 1986-08-11 US US06/895,099 patent/US4734411A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-02 EP EP86306789A patent/EP0213956B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-02 DE DE8686306789T patent/DE3670083D1/de not_active Expired - Fee Related
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5177102A (en) * | 1990-05-09 | 1993-01-05 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. | Polyisoprene compounds and salts thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3670083D1 (de) | 1990-05-10 |
| EP0213956B1 (en) | 1990-04-04 |
| US4734411A (en) | 1988-03-29 |
| EP0213956A1 (en) | 1987-03-11 |
| JPH0576948B2 (ja) | 1993-10-25 |
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