JPH0576948B2 - - Google Patents
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- JPH0576948B2 JPH0576948B2 JP60193834A JP19383485A JPH0576948B2 JP H0576948 B2 JPH0576948 B2 JP H0576948B2 JP 60193834 A JP60193834 A JP 60193834A JP 19383485 A JP19383485 A JP 19383485A JP H0576948 B2 JPH0576948 B2 JP H0576948B2
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- formula
- compound
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- pyrrolitidine
- salt
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
- C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
- C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
- C07F7/0814—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring said ring is substituted at a C ring atom by Si
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
（産業上の利用分野）
本発明は新規なピロリチジン化合物及びその
塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする
消化性潰瘍治療剤に係る。 （従来の技術及びその欠陥） 消化性潰瘍治療薬は、攻撃因子の抑制剤と防禦
因子の補強剤とに大別することができる。これら
の内で前者の開発は著るしい進歩を遂げたが、こ
れに対して後者の開発は著るしく遅れており問題
の糸口が見えかけているに過ぎないのが実情であ
る。 消化性潰瘍の発生病理上、攻撃因子である胃液
が重要な役割を演じていることは周知の事実であ
り、従つてその消化力を抑制することが消化性潰
瘍の治療における主要目標とされて来た。このた
めに従来では、制酸剤による胃液の消化力抑制と
抗コリン作用剤を中心とした胃液の分泌抑制とが
主たる治療手段として採用されて来た。しかしな
がら制酸剤は作用時間が短かい点に問題があり、
一方抗コリン作用剤はムスカリン受容体抑制に由
来する副作用（瞳孔散大、緑内障の悪化、頻脈
等）の発現が課題となつている。 近年に至り、新たな抗潰瘍剤として壁細胞受容
体拮抗剤が登場して来た。この薬剤は持続性の胃
酸分泌抑制作用を有していることを特徴としてお
り、従来の抗潰瘍剤にはないような潰瘍治癒促進
効果があるために注目を浴びている。 現在用いられている壁細胞受容体拮抗剤の代表
例としてはヒスタミンH2受容体拮抗剤であるシ
メチジンと、選択的ムスカリン受容体拮抗剤であ
るピレンゼピンを挙げることができる。これらの
壁細胞受容体拮抗剤の副作用は比較的少ないとさ
れているが、上記シメチジンには潰瘍に穿孔をも
たらす作用や遅延型過敏反応増強作用等の副作用
があり、又上記ピレンゼピンは弱いながらムスカ
リン受容体抑制に由来する副作用を有している。 （発明の課題） 従つて、本発明の主たる課題は薬理作用が強く
且つ副作用が極めて少なく、従つて有効性と使用
安全性とにおいて優れた消化性潰瘍治療用の新規
な化合物を提供することにある。 本発明の付随的課題はこのような化合物の製法
を提供すること並びに該化合物を有効成分とする
消化性潰瘍治療剤を提供することにある。 （課題を解決する手段及び作用） 本発明によれば、上記の主たる課題は式
塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする
消化性潰瘍治療剤に係る。 （従来の技術及びその欠陥） 消化性潰瘍治療薬は、攻撃因子の抑制剤と防禦
因子の補強剤とに大別することができる。これら
の内で前者の開発は著るしい進歩を遂げたが、こ
れに対して後者の開発は著るしく遅れており問題
の糸口が見えかけているに過ぎないのが実情であ
る。 消化性潰瘍の発生病理上、攻撃因子である胃液
が重要な役割を演じていることは周知の事実であ
り、従つてその消化力を抑制することが消化性潰
瘍の治療における主要目標とされて来た。このた
めに従来では、制酸剤による胃液の消化力抑制と
抗コリン作用剤を中心とした胃液の分泌抑制とが
主たる治療手段として採用されて来た。しかしな
がら制酸剤は作用時間が短かい点に問題があり、
一方抗コリン作用剤はムスカリン受容体抑制に由
来する副作用（瞳孔散大、緑内障の悪化、頻脈
等）の発現が課題となつている。 近年に至り、新たな抗潰瘍剤として壁細胞受容
体拮抗剤が登場して来た。この薬剤は持続性の胃
酸分泌抑制作用を有していることを特徴としてお
り、従来の抗潰瘍剤にはないような潰瘍治癒促進
効果があるために注目を浴びている。 現在用いられている壁細胞受容体拮抗剤の代表
例としてはヒスタミンH2受容体拮抗剤であるシ
メチジンと、選択的ムスカリン受容体拮抗剤であ
るピレンゼピンを挙げることができる。これらの
壁細胞受容体拮抗剤の副作用は比較的少ないとさ
れているが、上記シメチジンには潰瘍に穿孔をも
たらす作用や遅延型過敏反応増強作用等の副作用
があり、又上記ピレンゼピンは弱いながらムスカ
リン受容体抑制に由来する副作用を有している。 （発明の課題） 従つて、本発明の主たる課題は薬理作用が強く
且つ副作用が極めて少なく、従つて有効性と使用
安全性とにおいて優れた消化性潰瘍治療用の新規
な化合物を提供することにある。 本発明の付随的課題はこのような化合物の製法
を提供すること並びに該化合物を有効成分とする
消化性潰瘍治療剤を提供することにある。 （課題を解決する手段及び作用） 本発明によれば、上記の主たる課題は式
【式】
〔式中Ｒは基
【式】
又は
【式】
を意味し、R1は水素、ハロゲン、アルキル基、
トリフルオロメチル基、アルコキシ基、アルカノ
イル基、トリメチルシリル基又は
トリフルオロメチル基、アルコキシ基、アルカノ
イル基、トリメチルシリル基又は
【式】（式
中R2及びR3は同一又は異なりそれぞれ水素又は
アルキル基を意味する）を意味し、R4は水素、
ハロゲン、アルキル基又はアルコキシ基を意味
し、ｌは０〜５の整数を意味する〕 にて示される新規なピロリチジン化合物及びその
塩により解決される。 即ち、上記式にて示される化合物は抗潰瘍作
用が強く且つ副作用の極めて弱いことが確認され
たのである。 式にて示される化合物において、ハロゲンと
は弗素、塩素、臭素又は沃素であることができ
る。アルキル基とは直鎖状、枝鎖状又は環状アル
キル基であることができ、直鎖状アルキル基の例
としては炭素数１−６のアルキル基例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシル等を挙げることができ、枝
鎖状アルキル基の例としてはイソプロピル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等を挙げる
ことができ、又環状アルキル基の例としてはシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル等を挙げることができる。アルコキ
シ基としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等を挙げる
ことができる。アルカノイル基としてはアセチ
ル、プロピオニル等を挙げることができる。 本発明において式の化合物の塩とは薬学的に
許容し得る塩を意味しており、塩形成用の酸の例
として具体的には塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱
酸や、フマール酸、マレイン酸等の有機酸を挙げ
ることができる。 本発明方法によれば、上記式にて示される化
合物の内で式
アルキル基を意味する）を意味し、R4は水素、
ハロゲン、アルキル基又はアルコキシ基を意味
し、ｌは０〜５の整数を意味する〕 にて示される新規なピロリチジン化合物及びその
塩により解決される。 即ち、上記式にて示される化合物は抗潰瘍作
用が強く且つ副作用の極めて弱いことが確認され
たのである。 式にて示される化合物において、ハロゲンと
は弗素、塩素、臭素又は沃素であることができ
る。アルキル基とは直鎖状、枝鎖状又は環状アル
キル基であることができ、直鎖状アルキル基の例
としては炭素数１−６のアルキル基例えばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペ
ンチル、ｎ−ヘキシル等を挙げることができ、枝
鎖状アルキル基の例としてはイソプロピル、イソ
ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル等を挙げる
ことができ、又環状アルキル基の例としてはシク
ロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル等を挙げることができる。アルコキ
シ基としてはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキ
シ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキ
シ、sec−ブトキシ、tert−ブトキシ等を挙げる
ことができる。アルカノイル基としてはアセチ
ル、プロピオニル等を挙げることができる。 本発明において式の化合物の塩とは薬学的に
許容し得る塩を意味しており、塩形成用の酸の例
として具体的には塩酸、硫酸、臭化水素酸等の鉱
酸や、フマール酸、マレイン酸等の有機酸を挙げ
ることができる。 本発明方法によれば、上記式にて示される化
合物の内で式
【式】
（式中R1及びｌは前記の意味を有する）
にて示される化合物は、式
【式】
（式中R1は前記の意味を有する）
にて示される化合物と式
【式】又は
【式】
（式中ｌは前記の意味を有し、Ｘはハロゲンを意
味する） にて示される化合物とを塩基の存在下に反応させ
ることにより製造することができる。 この場合に、塩基としては炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウ
ム等の炭酸水素アルカリ、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等の第三級
アミン、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等
を用いることができる。反応は不活性溶媒中60−
180℃で６−24時間撹拌することにより行なうこ
とができ、溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルトリア
ミド等の非プロトン性極性溶媒、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素又はこれら
の混合溶媒を用いることができる。 式の化合物と式−ａ又は−ｂの化合物と
塩基との混合比としては１：１：１乃至３：１：
５が適当である。 尚、本合成方法において、出発物質の一方であ
る上記式の化合物の内で市販品を入手できない
場合には、“J.Chem.Soc.、Ｃ”第2437頁（1970
年）、“Chem.Abstr.”第81巻、63569k（1974年）、
“Chem.Abstr.”第88巻、190714y（1978年）等に
記載の方法に従つて合成することができ、又出発
物質の他方である式−ａ又は−ｂの化合物は
例えば特開昭56−156283公報に記載の方法に従つ
て合成することができる。 本発明方法によれば、上記式にて示される化
合物の内で式
味する） にて示される化合物とを塩基の存在下に反応させ
ることにより製造することができる。 この場合に、塩基としては炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等の炭酸アルカリ、炭酸水素ナトリウ
ム等の炭酸水素アルカリ、トリエチルアミン、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピリジン等の第三級
アミン、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド等
を用いることができる。反応は不活性溶媒中60−
180℃で６−24時間撹拌することにより行なうこ
とができ、溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホルム
アミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルトリア
ミド等の非プロトン性極性溶媒、ジオキサン、テ
トラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼン、ト
ルエン、キシレン等の芳香族炭化水素又はこれら
の混合溶媒を用いることができる。 式の化合物と式−ａ又は−ｂの化合物と
塩基との混合比としては１：１：１乃至３：１：
５が適当である。 尚、本合成方法において、出発物質の一方であ
る上記式の化合物の内で市販品を入手できない
場合には、“J.Chem.Soc.、Ｃ”第2437頁（1970
年）、“Chem.Abstr.”第81巻、63569k（1974年）、
“Chem.Abstr.”第88巻、190714y（1978年）等に
記載の方法に従つて合成することができ、又出発
物質の他方である式−ａ又は−ｂの化合物は
例えば特開昭56−156283公報に記載の方法に従つ
て合成することができる。 本発明方法によれば、上記式にて示される化
合物の内で式
【式】
（式中R4及びｌは前記の意味を有する）
にて示される化合物は、下記Ａ又はＢ項に記載の
態様で製造することができる。 〔A〕 式
態様で製造することができる。 〔A〕 式
【化】
（式中R4及びＸは前記の意味を有する）
にて示される化合物と式
【式】
（式中Ｘ及びｌは前記の意味を有する）
にて示される化合物とを塩基の存在下に反応さ
せ、得られる式
せ、得られる式
【化】
（式中R4、Ｘ及びｌは前記の意味を有する）
にて示される化合物を閉環させる方法。
この合成方法において、塩基としては炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、炭
酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ又はト
リエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
ピリジン等の第三級アミンを用いることができ
る。式の化合物と式の化合物との反応は不
活性溶媒中−10乃至50℃で６−36時間撹拌する
ことにより行なうことができ、溶媒としては
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホリルトリアミド等の非プロト
ン性極性溶媒、エチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、
ピリジン又はこれらの混合物を用いることがで
きる。 式にて示される化合物の閉環は溶媒の存在
下又は不在下に150−250℃で１−５時間加熱撹
拌することにより行なうことができる。この閉
環反応に際して溶媒を用いる場合にはニトロベ
ンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、デカヒドロナフタレン等の
高沸点溶媒が適当であり、又触媒として例えば
銅粉、酸化第二銅及びハロゲン化第一銅（塩化
第一銅、臭化第一銅、沃化第一銅）等を用いる
ことにより収率を向上させることができる。 〔B〕 式
トリウム、炭酸カリウム等の炭酸アルカリ、炭
酸水素ナトリウム等の炭酸水素アルカリ又はト
リエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
ピリジン等の第三級アミンを用いることができ
る。式の化合物と式の化合物との反応は不
活性溶媒中−10乃至50℃で６−36時間撹拌する
ことにより行なうことができ、溶媒としては
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ヘ
キサメチルホスホリルトリアミド等の非プロト
ン性極性溶媒、エチルエーテル、ジオキサン、
テトラヒドロフラン等のエーテル類、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、
ピリジン又はこれらの混合物を用いることがで
きる。 式にて示される化合物の閉環は溶媒の存在
下又は不在下に150−250℃で１−５時間加熱撹
拌することにより行なうことができる。この閉
環反応に際して溶媒を用いる場合にはニトロベ
ンゼン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキシド、デカヒドロナフタレン等の
高沸点溶媒が適当であり、又触媒として例えば
銅粉、酸化第二銅及びハロゲン化第一銅（塩化
第一銅、臭化第一銅、沃化第一銅）等を用いる
ことにより収率を向上させることができる。 〔B〕 式
【化】
（式中R4は前記の意味を有する）
にて示される化合物と上記式の化合物とを塩
基の存在下に反応させる方法。 この合成方法において、塩基としては上記
〔Ａ〕法に関して述べたものを使用することが
できる。式の化合物と式の化合物との反応
は不活性溶媒中20−100℃で３−30時間撹拌す
ることにより行なうことができ、この場合の溶
媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素、又はジエチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類を
用いることができる。 尚、上記〔Ａ〕及び〔Ｂ〕に記載の合成方法で
出発物質として用いられる式及びの化合物は
米国特許第3406186号に記載の方法に従つて合成
することができ、又式の化合物は式
基の存在下に反応させる方法。 この合成方法において、塩基としては上記
〔Ａ〕法に関して述べたものを使用することが
できる。式の化合物と式の化合物との反応
は不活性溶媒中20−100℃で３−30時間撹拌す
ることにより行なうことができ、この場合の溶
媒としてはベンゼン、トルエン、キシレン等の
芳香族炭化水素、又はジエチルエーテル、ジオ
キサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類を
用いることができる。 尚、上記〔Ａ〕及び〔Ｂ〕に記載の合成方法で
出発物質として用いられる式及びの化合物は
米国特許第3406186号に記載の方法に従つて合成
することができ、又式の化合物は式
【式】
（式中ｌは前記の意味を有する）
にて示される公知化合物（特開昭56−156283公
報）から出発して下記のルートに従つて合成する
ことができる。
報）から出発して下記のルートに従つて合成する
ことができる。
【化】
（式中Ｘ及びｌは前記の意味を有する）
（発明の効果）
本発明による新規なピロリチジン化合物又はそ
の塩は市場にて入手容易な化合物又はこれから容
易に合成し得る化合物を原料として容易に合成す
ることができる。 本発明による化合物及びその塩は公知のシメチ
ジンやピレンゼピンと比較する場合に優るとも劣
らない抗潰瘍活性を示し、且つ副作用（例えば抗
ムスカリン作用に由来の散瞳作用や毒性）が極め
て低い。 従つて、本発明は有効性が高く且つ安全な消化
性潰瘍治療剤を提供すると謂う効果を有してい
る。 （医薬とする場合の剤型及び投与量） 本発明による化合物又はその塩を有効成分とし
て製剤化する場合の剤型に制限はなく、従つて錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、坐剤のよ
うな固型製剤となすことも、溶液、懸濁液、乳剤
のような液状製剤となすこともでき、製剤化は常
法により行なうことができる。 固型製剤の場合にはデンプン、乳糖、グルコー
ス、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、アラビアゴム等の賦形剤を用いることがで
き、必要であれば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆
剤、着色剤等も使用することができる。液状乳剤
の場合には安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化
剤、緩衝剤、保存剤等を含有していることができ
る。 本発明による化合物又はその塩の投与量はその
種類、剤型、疾患の程度、患者の年令等のフアク
タに依存するが、通常成人に対し0.1−2000mg／
日程度、殊に30−150mg／日程度が適当である。 （実施例等） 次に、製造例、薬効薬理試験例及び製剤例によ
り本発明を具体的に説明する。 製造例 １ 10−（7a−ピロリチジニルメチル）フエノチア
ジン 乾燥キシレン200ml中に、フエノチアジン13.0
ｇ（65.2ミリモル）と60％油性水素化ナトリウム
3.91ｇ（97.8ミリモル）とを添加して100℃で10
分間加熱した。次に7a−クロロメチルピロリチ
ジン塩酸塩6.39ｇ（32.6ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド100mlに溶解させた溶液
を上記反応混合物に滴下し、150℃で12時間還流
させた。溶媒を減圧下に留去させて得た残渣に水
及びクロロホルムを添加してクロロホルム抽出
し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで溶媒
を減圧下に留去させた。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒、酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン／トリエチルアミン＝５／
５／１）で精製し、溶出液を留去させて得た結晶
を酢酸エチルより再結晶させた処、所望化合物が
9.31ｇ（収率88.6％）得られた。 融点：154−156℃ IRスペクトルνKBr naxcm-1： 3050、2950、2850 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.90−2.20（8H、ｍ） 2.30−3.30（4H、ｍ） 4.00（2H、ｓ） 6.60−7.30（8H、ｍ） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 322（M+）、110 元素分析：C20H22N2S 計算；H6.88、C74.49、N8.69 実測；H7.19、C74.24、N8.67 製造例 ２ 10−〔２−（7a−ピロリチジニル）エチル〕フ
エノチアジン 乾燥キシレン200ml中に、フエノチアジン9.76
ｇ（49.0ミリモル）と60％油性水素化ナトリウム
2.94ｇ（73.5ミリモル）を添加して100℃で10分
間加熱した。次に7a−（２−クロロエチル）ピロ
リチジン塩酸塩5.15ｇ（24.5ミリモル）を乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド100mlに溶解させ
た溶液を上記反応混合物に滴下し、150℃で12時
間還流させた。以下、製造例１と同様の処理を行
なつた処、所望化合物が4.13ｇ（収率50.1％）得
られた。 融点：91−92℃ IRスペクトルνKBr naxcm-1： 3060、2950、2850、2800 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 1.40−2.20（10H、ｍ） 2.30−3.30（4H、ｍ） 3.95（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 6.50−7.40（8H、ｍ） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 336（M+）、110 元素分析：C21H24N2S 計算；H7.19、C74.96、N8.33 実測；H7.24、C74.72、N8.33 製造例 ３ ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフアモイル）−10−
（7a−ピロリチジニルメチル）フエノチアジン 乾燥キシレン200ml中に、２−ジメチルスルフ
アモイルフエノチアジン12.2ｇ（40.0ミリモル）
と60％油性水素化ナトリウム2.40ｇ（60.0ミリモ
ル）を添加し、150℃で10分間加熱した。次に7a
−クロロメチルピロリチジン塩酸塩3.92ｇ（20.0
ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
120mlに溶解させた溶液を上記反応混合物に10分
間で滴下し、150℃で２時間還流させた。以下製
造例１におけると同様の処理を行なつた処、所望
化合物が7.50ｇ（収率87.2％）得られた。 融点：101−104℃ IRスペクトルνKBr naxcm-1： 2960、2870、1335、1155 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 1.30−2.10（8H、ｍ） 2.10−3.30（4H、ｍ） 2.68（6H、ｓ） 4.04（2H、ｓ） 6.80−7.70（7H、ｍ） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 429（M+）、110 元素分析：C22H27N3O2S2 計算；H6.34、C61.51、N9.78 実測；H6.33、C61.21、N9.51 参考例 １ １−トリメチルシリルフエノチアジン 10−メトキシメチルフエノチアジン〔“Chem.
Abstr.”41：p2756f〕40.0ｇ（0.164モル）をアル
ゴン雰囲気下にテトラヒドロフラン800mlに溶解
し、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液100
ml（0.164モル）を25〜28℃で滴下し、次いで35
〜40℃で１時間撹拌した。これにトリメチルシリ
ルクロライド20.8ml（0.164モル）を加え、35〜
40℃で２時間撹拌した。反応溶媒のテトラヒドロ
フランを減圧留去し、得られた残渣に水800ml及
びエーテル1.2を加え、エーテル抽出した。有
機層を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去し、粗生成物51.8ｇを得た。この粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒
ｎ−ヘキサン；酢酸エチル＝50：１）で精製し、
所望の化合物29.4ｇ（65.9％）を得た。 IRスペクトルνKBr naxcm-1： 3450、3060、2950、1600、1420、1260 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.43（9H、ｓ） 6.22（1H、幅広ｓ） 6.50−7.40（7H、ｍ） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 271（M+）、255 製造例 ４ 10−（7a−ピロリチジニルメチル）−１−トリ
メチルシリルフエノチアジン 乾燥キシレン300ml中に、参考例１に記載の方
法により得た１−トリメチルシリルフエノチアジ
ン22.1ｇ（81.4ミリモル）と60％油性水素化ナト
リウム7.16ｇ（0.179ミリモル）を添加して100℃
で１時間撹拌した。この溶液に7a−クロロメチ
ル−ピロリチジン塩酸塩16.0ｇ（81.4ミリモル）
を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド150mlに溶
解させた溶液を滴下し、100℃で１時間撹拌した。
溶媒を減圧下に留去させて得た残渣に水及びジク
ロルメタンを添加してジクロルメタン抽出し、有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで溶媒を減圧下
に留去させた。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（展開溶媒、ｎ−ヘキサン／
酢酸エチル／トリエチルアミン＝50：１：１）で
精製し、溶出液を留去して得た結晶をｎ−ヘキサ
ンより再結晶して、所望の化合物11.4ｇ（35.5
％）を得た。 融点：150−153℃ IRスペクトルνKBr naxcm-1： 3060、2950、2860、1585、1405、1260 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.38（9H、ｓ） 1.6−1.7（8H、ｍ） 2.2−3.2（4H、ｍ） 3.93（2H、ｄ、Ｊ＝15.0Hz） 6.8−7.6（7H、ｍ） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 394（M+）、110 元素分析：C23H30N2SSi 計算；H7.66、C70.00、N7.10 実測；H7.87、C69.71、N7.02 参考例 ２ ピロリチジン−7a−カルボン酸塩酸塩 ピロリチジン−7a−カルボン酸エチルエステ
ル35.4ｇ（0.193モル）、10％水酸化ナトリウム水
溶液360ml及びエタノール360mlの混合溶液を10−
15℃で2.5時間撹拌した。次に反応溶液を濃塩酸
で酸性となし、溶媒を減圧下に留去させ、残渣に
エタノールを添加し、不溶の塩化ナトリウムを
去し、液を留去させた。これらの操作即即ちエ
タノールの添加、塩化ナトリウムの去及び液
の留去操作を２回行なつて得た残渣にアセトンを
添加し、析出する結晶を取し、該結晶を少量の
アセトンで洗浄した処、所望化合物が34.2ｇ（収
率92.4％）得られた。 融点：（吸湿性なためにデータ得られず） IRスペクトルνKBr naxcm-1： 2800、1720 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.40−2.60（8H、ｍ） 2.80−3.90（4H、ｍ） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 110 参考例 ３ ピロリチジン−7a−カルボニルクロライド塩
酸塩 参考例２に記載の方法により得られたピロリチ
ジン−7a−カルボン酸塩酸塩24.6ｇ（0.128モル）
を塩化チオニル280ml（3.89モル）に添加し、20
−25℃で17時間撹拌し、次いで減圧下に過剰の塩
化チオニルを留去させて、黄色固体としての所望
化合物を25.7ｇ（収率95.9％）得た。 IRスペクトルνKBr naxcm-1： 2960−2800、1800、1720 参考例 ４ ２−クロロ−３−〔２−（ピロリチジン−7a−
カルボニル）アミノベンゾイル〕アミノピリジ
ン 乾燥ピリジン200ml中に、２−クロロ−３−（２
−アミノベンゾイル）アミノピリジン15.0ｇ
（61.0ミリモル）を添加して溶解させ、−20℃に冷
却した。この冷溶液中に、参考例３に記載の方法
により得たピロリチジン−7a−カルボニルクロ
ライド塩酸塩14.0ｇ（80.5ミリモル）を添加し、
10℃で17時間撹拌した。次いで、減圧下に溶媒を
留去させて得た残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液及びクロロホルムを添加してクロロホルム抽
出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去した。得られた油状物にメタノールを添
加して撹拌し、析出する結晶を取し、該結晶を
少量のメタノールで洗浄した後に乾燥して所望化
合物を18.1ｇ（収率77.2％）得た。 融点：199−201℃ IRスペクトルνKBr naxcm-1： 3225、1600 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 1.60−2.10（6H、ｍ） 2.10−2.90（4H、ｍ） 3.10−3.53（2H、ｍ） 7.00−7.80（4H、ｍ） 8.10−8.90（4H、ｍ） 12.0（1H、幅広ｓ） 製造例 ５ ５，11−ジヒドロ−11−（ピロリチジン−7a−
カルボニル）−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オン及びその塩酸
塩 参考例４に記載の方法により得たる２−クロロ
−３−〔２−（ピロリチジン−7a−カルボニル）
アミノベンゾイル〕アミノピリジン5.00ｇ（13.0
ミリモル）と臭化第一銅2.43ｇ（17.0ミリモル）
との混合物を210℃に加熱して融解させ、その後
１時間この温度を保ちつつ撹拌した。次いで反応
混合物を放冷して室温となし、14％アンモニア水
溶液及びクロロホルムを添加してクロロホルム抽
出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
溶媒を留去させた。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（展開溶媒、クロロホル
ム）で精製した処、所望化合物が2.7ｇ（収率
59.0％）得られた。 融点：177−178℃ IRスペクトルνKBr naxcm-1： 1675、1580 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 1.60−2.13（6H、ｍ） 2.16−3.00（4H、ｍ） 3.20−3.56（2H、ｍ） 7.00−7.63（3H、ｍ） 7.86−9.00（4H、ｍ） 13.03（1H、幅広ｓ） 元素分析：C20H20N4O2 計算；H5.79、C68.95、N16.08 実測；H5.73、C68.69、N16.01 上記の遊離塩基4.0ｇ（11.5ミリモル）をクロ
ロホルム80mlに溶解させ、氷冷下に撹拌しなが
ら、これに塩酸飽和エチルエーテル溶液（0.875
ｇHCl／エチルエーテル10ml）50mlを滴下した。
析出した白色結晶を取し、クロロホルムで洗浄
した後に乾燥した処、上記遊離塩基の二塩酸塩が
3.81ｇ（収率72.7％）得られた。 融点：214℃（分解） IRスペクトルνKBr naxcm-1： 1690、1615 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 2.00−2.56（6H、ｍ） 2.56−2.90（4H、ｍ） 3.40−4.00（2H、ｍ） 7.16−8.56（7H、ｍ） 薬効薬理試験例 １ （ストレス潰瘍試験） 製造例１−３及び５の化合物並びに対照体とし
てのピレンゼピン及びシメチジンを被験薬物と
し、Ｋ・TAKAGI等「Japan.J.Pharmacol.」第
18巻第９頁（1968年）に記載の方法に従つてスト
レス潰瘍試験を実施した。 即ち、24時間絶食させた体重138−207ｇのウイ
スター系雄性ラツトに被験薬物を経口投与し、１
時間後にストレス負荷用金網ケージに入れ、23℃
の恒温浴槽に胸骨下まで浸し、７時間後に開腹し
て本胃の部分に発生した糜爛長を測定し、これか
ら抑制率及びED50を求めた。結果は下記表１に
示される通りであり、本発明による化合物はスト
レス性潰瘍に対する抗潰瘍作用が極めて強いこと
が判明した。
の塩は市場にて入手容易な化合物又はこれから容
易に合成し得る化合物を原料として容易に合成す
ることができる。 本発明による化合物及びその塩は公知のシメチ
ジンやピレンゼピンと比較する場合に優るとも劣
らない抗潰瘍活性を示し、且つ副作用（例えば抗
ムスカリン作用に由来の散瞳作用や毒性）が極め
て低い。 従つて、本発明は有効性が高く且つ安全な消化
性潰瘍治療剤を提供すると謂う効果を有してい
る。 （医薬とする場合の剤型及び投与量） 本発明による化合物又はその塩を有効成分とし
て製剤化する場合の剤型に制限はなく、従つて錠
剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、坐剤のよ
うな固型製剤となすことも、溶液、懸濁液、乳剤
のような液状製剤となすこともでき、製剤化は常
法により行なうことができる。 固型製剤の場合にはデンプン、乳糖、グルコー
ス、燐酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ム、アラビアゴム等の賦形剤を用いることがで
き、必要であれば滑沢剤、結合剤、崩壊剤、被覆
剤、着色剤等も使用することができる。液状乳剤
の場合には安定剤、溶解補助剤、懸濁化剤、乳化
剤、緩衝剤、保存剤等を含有していることができ
る。 本発明による化合物又はその塩の投与量はその
種類、剤型、疾患の程度、患者の年令等のフアク
タに依存するが、通常成人に対し0.1−2000mg／
日程度、殊に30−150mg／日程度が適当である。 （実施例等） 次に、製造例、薬効薬理試験例及び製剤例によ
り本発明を具体的に説明する。 製造例 １ 10−（7a−ピロリチジニルメチル）フエノチア
ジン 乾燥キシレン200ml中に、フエノチアジン13.0
ｇ（65.2ミリモル）と60％油性水素化ナトリウム
3.91ｇ（97.8ミリモル）とを添加して100℃で10
分間加熱した。次に7a−クロロメチルピロリチ
ジン塩酸塩6.39ｇ（32.6ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ
−ジメチルホルムアミド100mlに溶解させた溶液
を上記反応混合物に滴下し、150℃で12時間還流
させた。溶媒を減圧下に留去させて得た残渣に水
及びクロロホルムを添加してクロロホルム抽出
し、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで溶媒
を減圧下に留去させた。得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒、酢酸エ
チル／ｎ−ヘキサン／トリエチルアミン＝５／
５／１）で精製し、溶出液を留去させて得た結晶
を酢酸エチルより再結晶させた処、所望化合物が
9.31ｇ（収率88.6％）得られた。 融点：154−156℃ IRスペクトルνKBr naxcm-1： 3050、2950、2850 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.90−2.20（8H、ｍ） 2.30−3.30（4H、ｍ） 4.00（2H、ｓ） 6.60−7.30（8H、ｍ） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 322（M+）、110 元素分析：C20H22N2S 計算；H6.88、C74.49、N8.69 実測；H7.19、C74.24、N8.67 製造例 ２ 10−〔２−（7a−ピロリチジニル）エチル〕フ
エノチアジン 乾燥キシレン200ml中に、フエノチアジン9.76
ｇ（49.0ミリモル）と60％油性水素化ナトリウム
2.94ｇ（73.5ミリモル）を添加して100℃で10分
間加熱した。次に7a−（２−クロロエチル）ピロ
リチジン塩酸塩5.15ｇ（24.5ミリモル）を乾燥
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド100mlに溶解させ
た溶液を上記反応混合物に滴下し、150℃で12時
間還流させた。以下、製造例１と同様の処理を行
なつた処、所望化合物が4.13ｇ（収率50.1％）得
られた。 融点：91−92℃ IRスペクトルνKBr naxcm-1： 3060、2950、2850、2800 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 1.40−2.20（10H、ｍ） 2.30−3.30（4H、ｍ） 3.95（2H、ｔ、Ｊ＝7.0Hz） 6.50−7.40（8H、ｍ） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 336（M+）、110 元素分析：C21H24N2S 計算；H7.19、C74.96、N8.33 実測；H7.24、C74.72、N8.33 製造例 ３ ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフアモイル）−10−
（7a−ピロリチジニルメチル）フエノチアジン 乾燥キシレン200ml中に、２−ジメチルスルフ
アモイルフエノチアジン12.2ｇ（40.0ミリモル）
と60％油性水素化ナトリウム2.40ｇ（60.0ミリモ
ル）を添加し、150℃で10分間加熱した。次に7a
−クロロメチルピロリチジン塩酸塩3.92ｇ（20.0
ミリモル）を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
120mlに溶解させた溶液を上記反応混合物に10分
間で滴下し、150℃で２時間還流させた。以下製
造例１におけると同様の処理を行なつた処、所望
化合物が7.50ｇ（収率87.2％）得られた。 融点：101−104℃ IRスペクトルνKBr naxcm-1： 2960、2870、1335、1155 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 1.30−2.10（8H、ｍ） 2.10−3.30（4H、ｍ） 2.68（6H、ｓ） 4.04（2H、ｓ） 6.80−7.70（7H、ｍ） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 429（M+）、110 元素分析：C22H27N3O2S2 計算；H6.34、C61.51、N9.78 実測；H6.33、C61.21、N9.51 参考例 １ １−トリメチルシリルフエノチアジン 10−メトキシメチルフエノチアジン〔“Chem.
Abstr.”41：p2756f〕40.0ｇ（0.164モル）をアル
ゴン雰囲気下にテトラヒドロフラン800mlに溶解
し、ｎ−ブチルリチウムのｎ−ヘキサン溶液100
ml（0.164モル）を25〜28℃で滴下し、次いで35
〜40℃で１時間撹拌した。これにトリメチルシリ
ルクロライド20.8ml（0.164モル）を加え、35〜
40℃で２時間撹拌した。反応溶媒のテトラヒドロ
フランを減圧留去し、得られた残渣に水800ml及
びエーテル1.2を加え、エーテル抽出した。有
機層を取り、無水硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を
留去し、粗生成物51.8ｇを得た。この粗生成物を
シリカゲルカラムクロマトグラフイー（展開溶媒
ｎ−ヘキサン；酢酸エチル＝50：１）で精製し、
所望の化合物29.4ｇ（65.9％）を得た。 IRスペクトルνKBr naxcm-1： 3450、3060、2950、1600、1420、1260 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.43（9H、ｓ） 6.22（1H、幅広ｓ） 6.50−7.40（7H、ｍ） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 271（M+）、255 製造例 ４ 10−（7a−ピロリチジニルメチル）−１−トリ
メチルシリルフエノチアジン 乾燥キシレン300ml中に、参考例１に記載の方
法により得た１−トリメチルシリルフエノチアジ
ン22.1ｇ（81.4ミリモル）と60％油性水素化ナト
リウム7.16ｇ（0.179ミリモル）を添加して100℃
で１時間撹拌した。この溶液に7a−クロロメチ
ル−ピロリチジン塩酸塩16.0ｇ（81.4ミリモル）
を乾燥Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド150mlに溶
解させた溶液を滴下し、100℃で１時間撹拌した。
溶媒を減圧下に留去させて得た残渣に水及びジク
ロルメタンを添加してジクロルメタン抽出し、有
機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水
硫酸ナトリウムで乾燥させ、次いで溶媒を減圧下
に留去させた。得られた残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフイー（展開溶媒、ｎ−ヘキサン／
酢酸エチル／トリエチルアミン＝50：１：１）で
精製し、溶出液を留去して得た結晶をｎ−ヘキサ
ンより再結晶して、所望の化合物11.4ｇ（35.5
％）を得た。 融点：150−153℃ IRスペクトルνKBr naxcm-1： 3060、2950、2860、1585、1405、1260 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 0.38（9H、ｓ） 1.6−1.7（8H、ｍ） 2.2−3.2（4H、ｍ） 3.93（2H、ｄ、Ｊ＝15.0Hz） 6.8−7.6（7H、ｍ） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 394（M+）、110 元素分析：C23H30N2SSi 計算；H7.66、C70.00、N7.10 実測；H7.87、C69.71、N7.02 参考例 ２ ピロリチジン−7a−カルボン酸塩酸塩 ピロリチジン−7a−カルボン酸エチルエステ
ル35.4ｇ（0.193モル）、10％水酸化ナトリウム水
溶液360ml及びエタノール360mlの混合溶液を10−
15℃で2.5時間撹拌した。次に反応溶液を濃塩酸
で酸性となし、溶媒を減圧下に留去させ、残渣に
エタノールを添加し、不溶の塩化ナトリウムを
去し、液を留去させた。これらの操作即即ちエ
タノールの添加、塩化ナトリウムの去及び液
の留去操作を２回行なつて得た残渣にアセトンを
添加し、析出する結晶を取し、該結晶を少量の
アセトンで洗浄した処、所望化合物が34.2ｇ（収
率92.4％）得られた。 融点：（吸湿性なためにデータ得られず） IRスペクトルνKBr naxcm-1： 2800、1720 NMRスペクトル（DMSO−d6）δppm： 1.40−2.60（8H、ｍ） 2.80−3.90（4H、ｍ） Massスペクトル（EI／DI）ｍ／ｚ： 110 参考例 ３ ピロリチジン−7a−カルボニルクロライド塩
酸塩 参考例２に記載の方法により得られたピロリチ
ジン−7a−カルボン酸塩酸塩24.6ｇ（0.128モル）
を塩化チオニル280ml（3.89モル）に添加し、20
−25℃で17時間撹拌し、次いで減圧下に過剰の塩
化チオニルを留去させて、黄色固体としての所望
化合物を25.7ｇ（収率95.9％）得た。 IRスペクトルνKBr naxcm-1： 2960−2800、1800、1720 参考例 ４ ２−クロロ−３−〔２−（ピロリチジン−7a−
カルボニル）アミノベンゾイル〕アミノピリジ
ン 乾燥ピリジン200ml中に、２−クロロ−３−（２
−アミノベンゾイル）アミノピリジン15.0ｇ
（61.0ミリモル）を添加して溶解させ、−20℃に冷
却した。この冷溶液中に、参考例３に記載の方法
により得たピロリチジン−7a−カルボニルクロ
ライド塩酸塩14.0ｇ（80.5ミリモル）を添加し、
10℃で17時間撹拌した。次いで、減圧下に溶媒を
留去させて得た残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水
溶液及びクロロホルムを添加してクロロホルム抽
出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶
媒を留去した。得られた油状物にメタノールを添
加して撹拌し、析出する結晶を取し、該結晶を
少量のメタノールで洗浄した後に乾燥して所望化
合物を18.1ｇ（収率77.2％）得た。 融点：199−201℃ IRスペクトルνKBr naxcm-1： 3225、1600 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 1.60−2.10（6H、ｍ） 2.10−2.90（4H、ｍ） 3.10−3.53（2H、ｍ） 7.00−7.80（4H、ｍ） 8.10−8.90（4H、ｍ） 12.0（1H、幅広ｓ） 製造例 ５ ５，11−ジヒドロ−11−（ピロリチジン−7a−
カルボニル）−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オン及びその塩酸
塩 参考例４に記載の方法により得たる２−クロロ
−３−〔２−（ピロリチジン−7a−カルボニル）
アミノベンゾイル〕アミノピリジン5.00ｇ（13.0
ミリモル）と臭化第一銅2.43ｇ（17.0ミリモル）
との混合物を210℃に加熱して融解させ、その後
１時間この温度を保ちつつ撹拌した。次いで反応
混合物を放冷して室温となし、14％アンモニア水
溶液及びクロロホルムを添加してクロロホルム抽
出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、
溶媒を留去させた。得られた残渣をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフイー（展開溶媒、クロロホル
ム）で精製した処、所望化合物が2.7ｇ（収率
59.0％）得られた。 融点：177−178℃ IRスペクトルνKBr naxcm-1： 1675、1580 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 1.60−2.13（6H、ｍ） 2.16−3.00（4H、ｍ） 3.20−3.56（2H、ｍ） 7.00−7.63（3H、ｍ） 7.86−9.00（4H、ｍ） 13.03（1H、幅広ｓ） 元素分析：C20H20N4O2 計算；H5.79、C68.95、N16.08 実測；H5.73、C68.69、N16.01 上記の遊離塩基4.0ｇ（11.5ミリモル）をクロ
ロホルム80mlに溶解させ、氷冷下に撹拌しなが
ら、これに塩酸飽和エチルエーテル溶液（0.875
ｇHCl／エチルエーテル10ml）50mlを滴下した。
析出した白色結晶を取し、クロロホルムで洗浄
した後に乾燥した処、上記遊離塩基の二塩酸塩が
3.81ｇ（収率72.7％）得られた。 融点：214℃（分解） IRスペクトルνKBr naxcm-1： 1690、1615 NMRスペクトル（CDCl3）δppm： 2.00−2.56（6H、ｍ） 2.56−2.90（4H、ｍ） 3.40−4.00（2H、ｍ） 7.16−8.56（7H、ｍ） 薬効薬理試験例 １ （ストレス潰瘍試験） 製造例１−３及び５の化合物並びに対照体とし
てのピレンゼピン及びシメチジンを被験薬物と
し、Ｋ・TAKAGI等「Japan.J.Pharmacol.」第
18巻第９頁（1968年）に記載の方法に従つてスト
レス潰瘍試験を実施した。 即ち、24時間絶食させた体重138−207ｇのウイ
スター系雄性ラツトに被験薬物を経口投与し、１
時間後にストレス負荷用金網ケージに入れ、23℃
の恒温浴槽に胸骨下まで浸し、７時間後に開腹し
て本胃の部分に発生した糜爛長を測定し、これか
ら抑制率及びED50を求めた。結果は下記表１に
示される通りであり、本発明による化合物はスト
レス性潰瘍に対する抗潰瘍作用が極めて強いこと
が判明した。
【表】
【表】
薬効薬理試験例 ２
（アスピリン潰瘍試験）
製造例１−３及び５の化合物並びに対照体とし
てのピレンゼピン及びシメチジンを被験薬物と
し、S.OKABE等「Japan.J.Pharmacol.」第24巻
第36頁（1974年）に記載の方法に従つてアスピリ
ン潰瘍試験を実施した。 即ち、24時間絶食させた体重146−210ｇのスプ
ラグ・ドウリイ系雄性ラツトに被験薬物を経口投
与し、１時間後エーテル麻酔下に幽門を結紮し、
直ちに５％アラビアゴム水溶液に懸濁させたアス
ピリン100mg／Kgを経口投力し、その７時間後に
開腹して潰瘍長を測定し、これから抑制率及び
ED50を求めた。結果は下記表２に示される通り
であり、本発明による化合物はアスピリン潰瘍に
対しても極めて強い抗潰瘍作用を有していること
が判明した。
てのピレンゼピン及びシメチジンを被験薬物と
し、S.OKABE等「Japan.J.Pharmacol.」第24巻
第36頁（1974年）に記載の方法に従つてアスピリ
ン潰瘍試験を実施した。 即ち、24時間絶食させた体重146−210ｇのスプ
ラグ・ドウリイ系雄性ラツトに被験薬物を経口投
与し、１時間後エーテル麻酔下に幽門を結紮し、
直ちに５％アラビアゴム水溶液に懸濁させたアス
ピリン100mg／Kgを経口投力し、その７時間後に
開腹して潰瘍長を測定し、これから抑制率及び
ED50を求めた。結果は下記表２に示される通り
であり、本発明による化合物はアスピリン潰瘍に
対しても極めて強い抗潰瘍作用を有していること
が判明した。
【表】
薬効薬理試験例 ３
（散瞳作用）
製造例１−３及び５の化合物並びに対照体とし
てのピレンゼピンを被験薬物としてこれらがマウ
スの瞳孔に及ぼす影響を調べた。 即ち、18時間絶食させた体重16.3−20.5ｇの
ICR系マウスに被験薬物を経口投与し、30分後に
瞳孔径を実体顕微鏡により測定した。結果は下記
表３に示される通りであり、本発明による化合物
は散瞳作用（ムスカリン受容体抑制に由来するも
の）が弱いとされるピレンゼピンよりも一般に散
瞳作用が更に低いことが判明した。
てのピレンゼピンを被験薬物としてこれらがマウ
スの瞳孔に及ぼす影響を調べた。 即ち、18時間絶食させた体重16.3−20.5ｇの
ICR系マウスに被験薬物を経口投与し、30分後に
瞳孔径を実体顕微鏡により測定した。結果は下記
表３に示される通りであり、本発明による化合物
は散瞳作用（ムスカリン受容体抑制に由来するも
の）が弱いとされるピレンゼピンよりも一般に散
瞳作用が更に低いことが判明した。
【表】
薬効薬理試験例 ４
（急性毒性）
製造例１−３及び５の化合物を、体重24.8−
30.0ｇのICR系雄性マウス（１群５匹）に経口投
与し、一般症状の観察を７日間に亘つて行なつ
た。死亡マウスに対しては直ちに、又生存マウス
については投与７日後に屠殺して剖検を行なつ
た。 Litchfield−Wilcoxonの方法によりLD50を算
出した結果は下記表４に示される通りであり、本
発明による化合物は一般に低毒性であることが判
明した。
30.0ｇのICR系雄性マウス（１群５匹）に経口投
与し、一般症状の観察を７日間に亘つて行なつ
た。死亡マウスに対しては直ちに、又生存マウス
については投与７日後に屠殺して剖検を行なつ
た。 Litchfield−Wilcoxonの方法によりLD50を算
出した結果は下記表４に示される通りであり、本
発明による化合物は一般に低毒性であることが判
明した。
【表】
（表中＋印は死亡例を意味し、その数は５匹中の
死亡匹数を表わす） 製剤例 １ （錠剤） 下記諸成分を配合して、常法により錠剤を製造
した。 製造例１による化合物 10.0（mg） 乳 糖 148.0 コーンスターチ 60.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 220.0mg錠 製剤例 ２ （カプセル剤） 下記諸成分を配合し、常法によりカプセルに装
填してカプセル剤を製造した。 製造例５による化合物 25.0（mg） 乳 糖 144.0 コーンスターチ 30.0 ステアリン酸マグネシウム 1.0 200mgカプセル 製剤例 ３ （顆粒剤） 下記諸成分を配合し、常法により顆粒剤を製造
した。 製造例１による化合物 10.0（mg） 乳 糖 260.0 コーンスターチ 220.0 ヒドロキシプロピルセルロース 10.0 500.0mg包 製剤例 ４ （注射剤） 下記諸成分を用いて、常法により注射剤を製造
し、無菌下にバイアルに装填した。 製造例５による化合物の二塩酸塩 2.0（mg） 塩化ナトリウム 8.0 注射用蒸留水 適 量 １バイアル
死亡匹数を表わす） 製剤例 １ （錠剤） 下記諸成分を配合して、常法により錠剤を製造
した。 製造例１による化合物 10.0（mg） 乳 糖 148.0 コーンスターチ 60.0 ステアリン酸マグネシウム 2.0 220.0mg錠 製剤例 ２ （カプセル剤） 下記諸成分を配合し、常法によりカプセルに装
填してカプセル剤を製造した。 製造例５による化合物 25.0（mg） 乳 糖 144.0 コーンスターチ 30.0 ステアリン酸マグネシウム 1.0 200mgカプセル 製剤例 ３ （顆粒剤） 下記諸成分を配合し、常法により顆粒剤を製造
した。 製造例１による化合物 10.0（mg） 乳 糖 260.0 コーンスターチ 220.0 ヒドロキシプロピルセルロース 10.0 500.0mg包 製剤例 ４ （注射剤） 下記諸成分を用いて、常法により注射剤を製造
し、無菌下にバイアルに装填した。 製造例５による化合物の二塩酸塩 2.0（mg） 塩化ナトリウム 8.0 注射用蒸留水 適 量 １バイアル
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式 【式】 〔式中Ｒは、基 【式】又は 【式】 を意味し、R1は水素、ハロゲン、アルキル基、
アルコキシ基、アルカノイル基、トリフルオロメ
チル基、トリメチルシリル基、又はSO2NR2 R3
（式中R2、R3は同一又は異なりそれぞれ水素又は
アルキル基を意味する）を意味し、R4は水素、
ハロゲン、アルキル基又はアルコキシ基を意味
し、ｌは０〜５の整数を意味する〕 にて示される新規なピロリチジン化合物及びその
塩。 ２ 10−（7a−ピロリチジニルメチル）フエノチ
アジンであることを特徴とする、特許請求の範囲
第１項に記載の化合物及びその塩。 ３ 10−〔２−（7a−ピロリチジニル）エチル〕
フエノチアジンであることを特徴とする、特許請
求の範囲第１項に記載の化合物及びその塩。 ４ ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフアモイル）−10
−（7a−ピロリチジニルメチル）フエノチアジン
であることを特徴とする、特許請求の範囲第１項
に記載の化合物及びその塩。 ５ 10−（7a−ピロリチジニルメチル）−１−ト
リメチルシリルフエノチアジンであることを特徴
とする、特許請求の範囲第１項に記載の化合物及
びその塩。 ６ ５，11−ジヒドロ−11−（ピロリチジン−7a
−カルボニル）−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕〔１，
４〕ベンゾジアゼピン−６−オンであることを特
徴とする、特許請求の範囲第１項に記載の化合物
及びその塩。 ７ 式 【式】 〔式中R1は、水素、ハロゲン、アルキル基、ア
ルコキシ基、アルカノイル基、トリフルオロメチ
ル基、トリメチルシリル基、又はSO2NR2 R3（式
中R2、R3は同一又は異なりそれぞれ水素又はア
ルキル基を意味する）を意味し、ｌは０〜５の整
数を意味する〕 にて示される新規なピロリチジン化合物及びその
塩の製法において、式 【化】 （式中R1は前記の意味を有する） にて示される化合物と式 【式】又は【式】 （式中ｌは前記の意味を有し、Ｘはハロゲンを意
味する） にて示される化合物とを塩基の存在下に反応さ
せ、得られる反応生成物を必要に応じ塩に変ずる
ことを特徴とする、新規なピロリチジン化合物及
びその塩の製法。 ８ 式 【化】 〔式中R4は水素、ハロゲン、アルキル基又はア
ルコキシ基を意味し、ｌは０〜５の整数を意味す
る〕 にて示される新規なピロリチジン化合物の製法に
おいて、式 【式】 （式中R4は前記の意味を有し、Ｘはハロゲンを
意味する） にて示される化合物と式 【式】 （式中ｌは前記の意味を有し、Ｘはハロゲンを意
味する） にて示される化合物とを塩基の存在下に反応させ
得られる式 【化】 （式中R4、Ｘ及びｌは前記の意味を有する） にて示される化合物を閉環させ、次いでこの閉環
反応生成物を必要に応じ塩に変ずることを特徴と
する、新規なピロリチジン化合物及びその塩の製
法。 ９ 式 【式】 〔式中Ｒは基 【式】又は 【式】 を意味し、R1は水素、ハロゲン、アルキル基、
アルコキシ基、アルカノイル基、トリフルオロメ
チル基、トリメチルシリル基、又は【式】 （式中R2、R3は同一又は異なりそれぞれ水素又は
アルキル基を意味する）を意味し、R4は水素、
ハロゲン、アルキル基又はアルコキシ基を意味
し、ｌは０〜５の整数を意味する〕 にて示される新規なピロリチジン化合物及びその
塩の少なくとも１種を有効成分として含有してい
ることを特徴とする、消化性潰瘍治療剤。 １０ 有効成分として (a) 10−（7a−ピロリチジニルメチル）フエノチ
アジン (b) 10−〔２−（7a−ピロリチジニル）エチル〕
フエノチアジン (c) ２−（Ｎ，Ｎ−ジメチルスルフアモイル）−10
−（7a−ピロリチジニルメチル）フエノチアジ
ン (d) 10−（7a−ピロリチジニルメチル）−１−ト
リメチルシリルフエノチアジン (e) ５，11−ジヒドロ−11−（ピロリチジン−7a
−カルボニル）−6H−ピリド〔２，３−ｂ〕
〔１，４〕ベンゾジアゼピン−６−オン (f) これら化合物の薬学的に許容し得る塩 の少なくとも１種を含有していることを特徴とす
る、特許請求の範囲第９項に記載の消化性潰瘍治
療剤。
Priority Applications (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60193834A JPS6256489A (ja) | 1985-09-04 | 1985-09-04 | 新規なピロリチジン化合物及びその塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤 |
| US06/895,099 US4734411A (en) | 1985-09-04 | 1986-08-11 | Pyrrolizidine compounds, salts thereof, process for the preparation of same and pharmaceutical agents comprising same |
| DE8686306789T DE3670083D1 (de) | 1985-09-04 | 1986-09-02 | Pharmazeutische pyrrolizidinverbindungen und -zusammensetzungen und ihre herstellung. |
| EP86306789A EP0213956B1 (en) | 1985-09-04 | 1986-09-02 | Pyrrolizidine pharmaceutical compounds and compositions and their preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60193834A JPS6256489A (ja) | 1985-09-04 | 1985-09-04 | 新規なピロリチジン化合物及びその塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6256489A JPS6256489A (ja) | 1987-03-12 |
| JPH0576948B2 true JPH0576948B2 (ja) | 1993-10-25 |
Family
ID=16314510
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60193834A Granted JPS6256489A (ja) | 1985-09-04 | 1985-09-04 | 新規なピロリチジン化合物及びその塩、これらの製法並びにこれらを有効成分とする消化性潰瘍治療剤 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4734411A (ja) |
| EP (1) | EP0213956B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6256489A (ja) |
| DE (1) | DE3670083D1 (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH0418056A (ja) * | 1990-05-09 | 1992-01-22 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd | ポリイソプレン化合物及びその塩、これ等の製法並びにこれ等を有効成分とする消化性潰瘍治療剤 |
| US6140351A (en) * | 1997-12-19 | 2000-10-31 | Berlex Laboratories, Inc. | Ortho-anthranilamide derivatives as anti-coagulants |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3987042A (en) * | 1969-03-03 | 1976-10-19 | Claude Gueremy | Phenothiazine derivative |
| JPS56156283A (en) * | 1980-05-07 | 1981-12-02 | Suntory Ltd | 8-substituted pyrrolitidine and its quaternary ammonium salt |
| JPS58159493A (ja) * | 1982-03-16 | 1983-09-21 | Suntory Ltd | ８−置換ピロリチジン誘導体およびその用途 |
| AU572105B2 (en) * | 1982-12-02 | 1988-05-05 | Wellcome Foundation Limited, The | N-substituted-phenothiazine derivatives |
| IT1212742B (it) * | 1983-05-17 | 1989-11-30 | Dompe Farmaceutici Spa | Derivati dibenzo [1,4]diazepinonici pirido [1,4] benzodiazepinonici,pirido [1,5] benzodiazepinonici e loro attivita' farmacologica |
-
1985
- 1985-09-04 JP JP60193834A patent/JPS6256489A/ja active Granted
-
1986
- 1986-08-11 US US06/895,099 patent/US4734411A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-09-02 EP EP86306789A patent/EP0213956B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-02 DE DE8686306789T patent/DE3670083D1/de not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS6256489A (ja) | 1987-03-12 |
| US4734411A (en) | 1988-03-29 |
| EP0213956B1 (en) | 1990-04-04 |
| DE3670083D1 (de) | 1990-05-10 |
| EP0213956A1 (en) | 1987-03-11 |
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