JPS6257633B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規かつ医薬品として有用なイミダゾ
ール誘導体およびその塩の製造方法に関するもの
である。 更に詳しくいえば、本発明は一般式（） 〔式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子およびイミノ基
を示す。〕 で表わされる新規なイミダゾール誘導体およびそ
の塩の製造法に関するものである。 前記一般式（）のイミダゾール誘導体は文献
未記載の新規化合物であり、制癌作用および免疫
増強作用を有し、腫瘍の免疫療法剤として、膠原
病等の難病治療剤として、またウイルス性、細菌
性、寄生虫病原体による感染に対する治療薬、予
防薬として期待され、医薬として有用な化合物で
ある。 本発明者等は免疫抑制作用を有する天然ヌクレ
オシド、ブレジニン（水野：ジヤーナル オブ
アンテイバイオテイクス、J.Antibiotics、27、
775（1974））のアグリコンである４−カルバモイ
ル−イミダゾリウム−５−オレイト誘導体の合成
研究を行い、その生理作用について検討を行つた
ところ、本発明化合物である２−置換−５−ヒド
ロキシ−1H−イミダゾール−４−カルボキサミ
ド誘導体が制癌作用に合わせて驚くべきことに免
疫増強活性を有することを初めて見い出し本発明
を完成するに致つたものである。 本発明化合物（）は次の方法で容易かつ良好
な収率で合成し得る。すなわち一般式（） 〔式中、Ｘは酸素原子、硫黄原子およびイミノ基
であり、Ａは炭素原子上に置換基を有するホルム
イミドイル基を示す。〕 で表わされるイミドエステルおよびその塩（塩と
しては好ましくは塩酸塩が用いられる）を有機溶
媒の存在下、アミノマロンアミドと反応させるこ
とにより目的とする一般式（）であらわされる
化合物を得ることができる。反応溶媒としてはメ
タノール、エタノール等のアルコール系、テトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
エーテル等のエーテル系、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、ジメチルスルホキサイド、
アセトアミド等の極性溶媒、ベンゼン、トルエ
ン、キシレン等の炭化水素系、四塩化炭素、ジク
ロルメタン、クロロホルム、ジクロルエタン等の
ハロゲン化炭化水素系等の各種溶媒があげられる
が、好ましくはメタノールが用いられる。反応温
度は０℃から100℃までの間で行うのが好まし
く、例えばメタノールの沸点下に１〜数時間の間
加熱することにより収率よく一般式（）で表わ
される化合物を得ることができる。 また、イミドエステル（）の代りに一般式
（） 〔式中、Ｘは前述と同一であり、Ｂは低級アルキ
ル基を示す。〕 で表わされるオルトエステルを用いることもでき
る。反応はイミドエステルの場合とほぼ同様に行
うことができる。 イミドエステル（）においてＡは

【式】なる構造を有しており、Ｒとしては イミドエステル化合物を与える種々の基、例えば
フエノキシ基、置換または無置換のベンジルオキ
シ基、アルコキシ基、ベンジルチオ基等があげら
れるが、特に好ましくは低級アルコキシ基があげ
られる。 イミドエステル（）塩酸塩は常法に従い、一
般式（） 〔式中、Ｘは前述と同一である。〕 で表わされるシアノ複素環誘導体より合成するこ
とができる。（ピナー：ベリヒテ、Ber、16、356
（1883）） また遊離のイミドエステル（）としては、シ
エーフアー等（Fred C.Schaefer et al.、J.Org.
Chem.、26、412（1961））の方法により合成した
イミドエステルを単離することなく用いることが
できる。 以上の方法によつて目的の２−置換イミダゾー
ル誘導体（）を得ることができる。 また、これらの化合物をたとえば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ソーダ、炭酸カリ、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等と処理
するとそれらの塩がたやすく得られる。 本発明化合物（）の免疫増強作用のうち体液
性免疫に関する作用は、コルチコステロン処理し
た免疫能低下マウスを使用したPFC（Plaque
forming cell）数測定法（A.J.Cunningham；
Immunology、14、599（1968））によつて調べ
た。 結果を表１に示す。

【表】 制癌作用はザルコーマー180に対する抑制率で
調べた。 結果を表２に示す。

【表】 本発明化合物は適当な補助剤と混合して固型用
量単位剤型たとえば丸剤、錠剤または被覆錠剤に
圧縮することもできるし、またカプセルに充填す
ることもできる。また適当な液体を用い溶液、乳
化剤、懸濁液として注射用製剤としても使用する
こともできる。代表的な錠剤あるいはカプセルは
適当な担体あるいは稀釈剤と混合された形で有効
成分を25〜500mg含んでいる。 本発明の方法に従つて、たとえば次のイミダゾ
ール誘導体を製造することができる。 ２−（３−フリル）−５−ヒドロキシ−1H−イ
ミダゾール−４−カルボキサミド ２−（３−チエニル）−５−ヒドロキシ−1H−
イミダゾール−４−カルボキサミド ２−（２−ピロリル）−５−ヒドロキシ−1H−
イミダゾール−４−カルボキサミド ２−（３−ピロリル）−５−ヒドロキシ−1H−
イミダゾール−４−カルボキサミド 次に本発明の実施例を示すが、これらはいずれ
もその一部にすぎず、本発明はこれらの実施例に
よつてなんらの限定を受けるものではない。 実施例 １ ２−（２−フリール）−５−ヒドロキシ−1H−
イミダゾール−４−カルボキサミド エチルイミノ−２−フロエート塩酸塩（6.323
ｇ）を乾燥メタノール（80ml）に溶解し、氷冷下
アミノマロンアミド（3.51ｇ）を加え、０〜５℃
で半時間、還流下に２時間撹拌した。再び氷冷
し、析出晶を取。エタノール、イソプロピルエ
ーテルで洗浄後、減圧乾燥し、3.24ｇの結晶を得
た。 含水メタノールから再結晶。 (i) 融点 258℃（分解） (ii) 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 49.25％ 4.01％ 20.89％ （C₈H₇N₃O₃・1/4CH₃OHとして） 実測値 49.7 ％ 4.2 ％ 20.4 ％ 実施例 ２ ２−（２−チエニル）−５−ヒドロキシ−1H−
イミダゾール−４−カルボキサミド エチルイミノ−２−チオフエンカルボキシレー
ト塩酸塩（6.90ｇ）を乾燥メタノール（80ml）に
溶解し、氷冷（０〜５℃）下、アミノマロンアミ
ド（3.51ｇ）を加え、同温度で30分間環流下に３
時間撹拌した。再び氷冷し、析出晶を取しイソ
プロピルエーテルで洗浄後、減圧乾燥し3.297ｇ
の結晶を得た。 (i) 融点 268℃（分解） (ii) 元素分析 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 45.92％ 3.37％ 20.09％ Ｓ 15.32％ （C₈H₇N₃O₂Sとして） 実測値 45.6％ 3.2 ％ 20.5 ％ 14.83％

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子を示す。〕 で表わされるイミダゾール誘導体およびその塩。 ２ 一般式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載のイミダ
   ゾール誘導体およびその塩。 ３ 一般式 〔式中、Ｘは酸素原子または硫黄原子であり、Ａ
   は炭素原子上に置換基を有するホルムイミドイル
   基を示す。〕 で表わされるイミドエステル誘導体もしくはその
   塩または一般式 〔式中、Ｘは前述と同一であり、Ｂは低級アルキ
   ル基を示す。〕 で表わされるオルトエステルとアミノマロンアミ
   ドとを反応させることを特徴とする、一般式 〔式中、Ｘは前述と同一である。〕 で表わされるイミダゾール誘導体およびその塩の
   製造法。