JPS6141354B2 - - Google Patents

Info

Publication number
JPS6141354B2
JPS6141354B2 JP53000662A JP66278A JPS6141354B2 JP S6141354 B2 JPS6141354 B2 JP S6141354B2 JP 53000662 A JP53000662 A JP 53000662A JP 66278 A JP66278 A JP 66278A JP S6141354 B2 JPS6141354 B2 JP S6141354B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
imidazole
general formula
group
acetic acid
carbamoyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired
Application number
JP53000662A
Other languages
English (en)
Other versions
JPS5495568A (en
Inventor
Toshio Atami
Juzo Tarumi
Takao Kyohara
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SUMITOMO SEIYAKU KK
Original Assignee
SUMITOMO SEIYAKU KK
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SUMITOMO SEIYAKU KK filed Critical SUMITOMO SEIYAKU KK
Priority to JP66278A priority Critical patent/JPS5495568A/ja
Priority to US05/971,826 priority patent/US4209525A/en
Priority to AU42944/78A priority patent/AU518254B2/en
Priority to DE7878300921T priority patent/DE2861682D1/de
Priority to EP78300921A priority patent/EP0003265B1/en
Priority to CA319,147A priority patent/CA1102814A/en
Priority to AT0010679A priority patent/AT367751B/de
Priority to HU79SU1003A priority patent/HU180958B/hu
Priority to DK005879A priority patent/DK154075C/da
Publication of JPS5495568A publication Critical patent/JPS5495568A/ja
Publication of JPS6141354B2 publication Critical patent/JPS6141354B2/ja
Granted legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は新規かつ医薬品として有用なイミダゾ
ール誘導体およびその塩の製造方法に関するもの
である。 更に詳しくいえば、本発明は一般式（） （式中、Ｙは水酸基、アルコキシ基、アミノ基を
示す。） で表わされる新規なイミダゾール誘導体およびそ
の塩の製造法に関するものである。 上記一般式（）においてアルコキシ基として
はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプ
ロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、ｔ−ブ
トキシ等の低級アルコキシ基があげられる。 前記一般式（）のイミダゾール誘導体は文献
未記載の新規化合物であつて免疫増強作用を有
し、腫瘍の免疫療法剤として、膠原病等の難病治
療剤として、またウイルス性、細菌性、寄生虫病
原体による感染に対する治療薬、予防薬として期
待され、医薬として有用な化合物である。 本発明者等は免疫抑制作用を有する天然ヌクレ
オシド、ブレジニン（水野：ジヤーナルオブアン
テイバイオテイクスJ.Antibiotics 27、775
（1974））のアグリコンである４−カルバモイル−
イミダゾリウム−５−オレイト誘導体の合成研究
を行い、その生理作用について検討を行つたとこ
ろ、本発明化合物である1H−イミダゾール−２
−酢酸誘導体が驚くべきことに免疫増強活性を有
することを初めて見い出し本発明を完成するに致
つたものである。 本発明化合物（）は次の方法で容易かつ良好
な収率で合成し得る。すなわち一般式（） Ａ−CH2COY′ （） （式中、Y′はアルコキシ基、アミノ基を、Ａは炭
素原子上に置換基を有するイミノメチレン基を示
す。） で表わされるイミドエステル、およびその塩（塩
としては好ましくは塩酸塩が用いられる）を有機
溶媒の存在下、アミノマロンアミドと反応させる
ことにより目的とする一般式（）であらわされ
る化合物を得ることができる。反応溶媒としては
メタノール、エタノール等のアルコール系、テト
ラヒドロフランジオキサン、エーテル、ジメトキ
シエタン等のエーテル系、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド、ア
セトアミド等の極性溶媒、ベンゼン、トルエン、
キシレン等の炭化水素系、四塩化炭素、ジクロル
メタン、クロロホルム、ジクロルエタン等のハロ
ゲン化炭化水素系等の各種溶媒があげられるが、
好ましくはメタノールが用いられる。反応温度は
０℃から100℃までの間で行うのが好ましく、例
えばメタノールの沸点下に１〜数時間の間加熱す
ることにより収率よく一般式（）で表わされる
化合物を得ることができる。 また、イミドエステル（）の代りに一般式
（） （BO）3CCH2COY′ （） （式中、Ｙは前述と同一であり、Ｂは低級アルキ
ル基を示す。） で表わされるオルトエステルを用いる事もでき
る。反応はイミドエステルの場合とほぼ同様に行
うことができる。イミドエステル（）において
Ａは
【式】なる構造を有しておりR1として はイミドエステル化合物を与える種々の基、例え
ばフエノキシ基、置換または無置換のベンジルオ
キシ基、アルコキシ基、ベンジルチオ基等があげ
られるが特に好ましくは低級アルコキシ基があげ
られる。 イミドエステル（）塩酸塩は常法に従い一般
式（） NCCH2COY′ （） （式中、Y′は前述と同一である。） で表わされるシアノ酢酸誘導体より合成すること
ができる（ピナー、オツペンハイマー：ベリヒテ
Ber.、28、478（1895）） また、一般式（）においてＹが水酸基の化合
物はＹがアルコキシ基であるエステル誘導体
（）をアルカリの存在下に加水分解することに
より容易に得ることができる。 以上の方法によつて所望の２−イミダゾール酢
酸誘導体（）を得ることができる。 また、これらの化合物をたとえば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ソーダ、炭酸カリ、
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等と処理
するとそれらの塩がたやすく得られる。 本発明化合物（）の免疫増強作用のうち体液
性免疫に対する作用をPFC（plaque forming
cell）数測定法（A.J.Cunningham、Immunology
14、599（1968））によつて調べた。 結果を表１に示す。
【表】 本発明化合物は適当な補助剤と混合して固型用
量単位剤型たとえば、丸剤、錠剤または被覆錠剤
に圧縮することもできるし、またカプセルに充填
することもできる。また適当な液体を用い溶液、
乳化液、懸濁液として注射用製剤としても使用す
ることもできる。代表的な錠剤あるいはカプセル
は適当な担体あるいは稀釈剤と混合された形で有
効成分を25〜500mg含んでいる。 本発明の方法に従つて、たとえば次のイミダゾ
ール誘導体を製造することができる。 ４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−1H−イ
ミダゾール−２−酢酸メチルエステル ４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−1H−イ
ミダゾール−２−酢酸ｎ−プロピルエステル ４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−1H−イ
ミダゾール−２−酢酸イソプロピルエステル ４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−1H−イ
ミダゾール−２−酢酸ｎ−ブチルエステル ４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−1H−イ
ミダゾール−２−酢酸イソブチルエステル ４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−1H−イ
ミダゾール−２−酢酸ｔ−ブチルエステル 次に本発明の実施例を示すが、これらはいずれ
もその一部にすぎず、本発明はこれらの実施例に
よつてなんらの限定を受けるものではない。 実施例 １ エチルイミノエトキシカルボニルアセテート塩
酸塩49.59ｇ、アミノマロンアミド24.7ｇを乾燥
メタノール500mlに氷冷撹拌下に加え、１時間撹
拌した後４時間半加熱還流した。再び氷冷し析出
晶を取し、エタノール、イソプロピルエーテル
で洗浄後減圧乾燥し32.69ｇ（収率72.7％）の結
晶として４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−
1H−イミダゾール−２−酢酸エチルエステルを
得た。 融点 241〜241.5℃（分解） 元素分析 C8H11O4N3として 計算値Ｃ；45.07％、Ｈ；5.20％、Ｎ；19.71％ 実測値Ｃ；44.9 ％、Ｈ；5.2 ％、Ｎ；19.4 ％ 実施例 ２ 金属ナトリウム0.92ｇを乾燥メタノール300ml
に加えついで４−カルバモイル−５−ヒドロキシ
−1H−イミダゾール−２−酢酸エチルエステル
4.26ｇを氷冷下に加え５分後室温まで昇温し更に
15分間撹拌した。減圧下に反応溶液を濃縮し残渣
を100mlの水に溶解し、氷冷下１規定塩酸水120ml
を加え析出した沈澱物を取した。エタノールつ
いでイソプロピルエーテルで洗浄後乾燥し3.04ｇ
（収率82.2％）の結晶として４−カルバモイル−
５−ヒドロキシ−1H−イミダゾール−２−酢酸
を得た。 融点 299℃（分解） 元素分析 計算値C6H7O4N3として
Ｃ；38.92％、Ｈ；3.81％、Ｎ；22.70％ 実測値Ｃ；38.8 ％、Ｈ；4.0 ％、Ｎ；22.5 ％ 実施例 ３ エチルイミノα−カルバモイルアセテート塩酸
塩5.98ｇ、アミノマロンアミド3.51ｇを乾燥メタ
ノール80mlに氷冷撹拌下に加え、半時間撹拌した
後２時間加熱還流した。再び氷冷し析出晶を取
し、エタノール、イソプロピルエーテルで洗浄後
減圧乾燥し3.88ｇ（収率70.3％）の結晶として４
−カルバモイル−５−ヒドロキシ−1H−イミダ
ゾール−２−酢酸アミドを得た。 融点 270℃（分解） 元素分析 計算値 C6H8O3N41/4H2Oとして
Ｃ；38.20％、Ｈ；4.54％、Ｎ；29.70％ 実測値Ｃ；38.1 ％、Ｈ；4.3 ％、Ｎ；29.6 ％ 実施例 ４ 実施例１、３と同様の方法により以下の化合物
を得た。 ４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−1H−イ
ミダゾール−２−酢酸メチルエステル 融点
240.5〜241.0℃（分解） ４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−1H−イ
ミダゾール−２−酢酸ｎ−プロピルエステル 融
点228.0〜228.5℃（分解） ４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−1H−イ
ミダゾール−２−酢酸イソプロピルエステル 融
点244.0〜244.5℃（分解） ４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−1H−イ
ミダゾール−２−酢酸ｎ−ブチルエステル 融点
217.5〜220.5℃（分解） ４−カルバモイル−５−ヒドロキシ−1H−イ
ミダゾール−２−酢酸イソブチルエステル 融点
231.5〜232.0℃（分解）

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、Ｙは水酸基、アルコキシ基またはアミノ
    基を示す。） で表わされるイミダゾール誘導体及びその塩。 ２ 一般式 Ａ−CH2COY （式中、Ｙはアルコキシ基、アミノ基を、Ａは炭
    素原子上に置換基を有するイミノメチレン基を示
    す。） で表わされるイミドエステルおよびその塩、また
    は一般式 （BO）3CCH2COY （式中、Ｙは前述と同一であり、Ｂは低級アルキ
    ル基を示す。） で表わされるオルトエステルとアミノマロンアミ
    ドとを反応させ一般式 （式中、Ｙは前述と同一である。） で表わされる新規なイミダゾール誘導体およびそ
    の塩を製造し、更に望むならば、ついでこれをア
    ルコリシスすることを特徴とする式 で表わされるイミダゾール誘導体およびその塩の
    製造法
JP66278A 1978-01-06 1978-01-06 Novel imidazoleacetic acid derivative Granted JPS5495568A (en)

Priority Applications (9)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP66278A JPS5495568A (en) 1978-01-06 1978-01-06 Novel imidazoleacetic acid derivative
US05/971,826 US4209525A (en) 1978-01-06 1978-12-19 Imidazole acetic acid derivatives
AU42944/78A AU518254B2 (en) 1978-01-06 1978-12-28 Imidazole acetic acid derivatives
DE7878300921T DE2861682D1 (en) 1978-01-06 1978-12-29 Immunostimulatory imidazole derivatives, their preparation and their pharmaceutical compositions
EP78300921A EP0003265B1 (en) 1978-01-06 1978-12-29 Immunostimulatory imidazole derivatives, their preparation and their pharmaceutical compositions
CA319,147A CA1102814A (en) 1978-01-06 1979-01-04 Imidazole acetic acid derivatives
AT0010679A AT367751B (de) 1978-01-06 1979-01-05 Verfahren zur herstellung von neuen imidazolderivaten und von deren salzen
HU79SU1003A HU180958B (en) 1978-01-06 1979-01-05 Process for preparing imidazol-acetic acid derivatives
DK005879A DK154075C (da) 1978-01-06 1979-01-05 Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-carbamoyl-5-hydroxy-imidazolderivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP66278A JPS5495568A (en) 1978-01-06 1978-01-06 Novel imidazoleacetic acid derivative

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS5495568A JPS5495568A (en) 1979-07-28
JPS6141354B2 true JPS6141354B2 (ja) 1986-09-13

Family

ID=11479927

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP66278A Granted JPS5495568A (en) 1978-01-06 1978-01-06 Novel imidazoleacetic acid derivative

Country Status (9)

Country Link
US (1) US4209525A (ja)
EP (1) EP0003265B1 (ja)
JP (1) JPS5495568A (ja)
AT (1) AT367751B (ja)
AU (1) AU518254B2 (ja)
CA (1) CA1102814A (ja)
DE (1) DE2861682D1 (ja)
DK (1) DK154075C (ja)
HU (1) HU180958B (ja)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS59167515A (ja) * 1983-03-15 1984-09-21 Ajinomoto Co Inc 免疫機能増強剤
JPS60193997A (ja) * 1984-03-14 1985-10-02 Sumitomo Chem Co Ltd 新規シアノイミダゾ−ルリボヌクレオシド誘導体およびその製造法

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5188965A (en) * 1975-01-29 1976-08-04 55 hidorokishi imidazooru 44 karubokisaamidonoshinkinaseizoho
AU502122B2 (en) * 1976-07-02 1979-07-12 Sumitomo Chemical Company, Limited 5-0-acylated-imidazole-4-carboxamide derivatives
JPS604802B2 (ja) * 1976-09-07 1985-02-06 住友化学工業株式会社 制癌剤
US4140788A (en) * 1976-11-10 1979-02-20 Sumitomo Chemical Company, Limited N-Substituted imidazolecarboxamide derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ATA10679A (de) 1981-12-15
AT367751B (de) 1982-07-26
AU4294478A (en) 1979-07-12
DK154075B (da) 1988-10-10
HU180958B (en) 1983-05-30
EP0003265B1 (en) 1982-03-17
US4209525A (en) 1980-06-24
EP0003265A1 (en) 1979-08-08
CA1102814A (en) 1981-06-09
AU518254B2 (en) 1981-09-24
DE2861682D1 (en) 1982-04-15
DK5879A (da) 1979-07-07
JPS5495568A (en) 1979-07-28
DK154075C (da) 1989-07-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6255307B1 (en) Pyrazine compounds
AU638096B2 (en) Novel benzimidazole and azabenzimidazole derivatives which are thromboxane receptor antagonists, their methods of preparation, synthesis intermediates and pharmaceutical compositions in which they are present
US4181658A (en) Certain nicotinamido-n-benzoic acid derivatives
TWI481604B (zh) Novel 5-fluorouracil derivatives
US3995039A (en) Pyrazolo [1,5-a] [1,3,5] triazines
JPS6354321A (ja) 血糖降下剤
JP2014031374A (ja) キノリン類化合物及びその薬物組成物、製造方法並びに応用
US6503909B1 (en) Pyrazine compounds
LU81565A1 (fr) Nouvelles imidazoquinoxalines et leurs sels,leur procede de preparation,leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
US3325494A (en) Process for preparing pyrazinamidoguanidines
US4027025A (en) 8-Azapurine derivatives
US4206231A (en) Hypoglycaemically active 2-alkyl- or -alkenyl-hydrazono propionic acid derivatives
EP0172058A1 (fr) Nouvelles phényl-naphthyridines, leur procédé de préparation, médicaments les contenant, notamment anti-ulcères
CS195332B2 (en) Method of producing indazolyl-/4/-oxy-propanolamines
JPH062744B2 (ja) ３−アミノカルボニルメトキシ−５−フエニルピラゾ−ル化合物、その製法、およびこれを含有する抗不整脈作用を有する薬剤
US3317545A (en) [2-(2, 6-dimethylpiperidino)ethyl]guanidines and intermediates
US3923792A (en) Sulfacytosine derivatives
SU873884A3 (ru) Способ получени производных имидазолилэтоксипиразоло/3,4-в/пиридин-5-метанолов или их солей
US4853406A (en) Polyhydrobenzi[c,d]indolesulphonamides
JPS5841863A (ja) イソインドリン−２−イル−アミノ−イミダゾリン及びイソインドリン−２−イル−グアニジン及びその製造法
US3813398A (en) Benzenesulfonyl-semicarbazides and process for their manufacture
EP0003265B1 (en) Immunostimulatory imidazole derivatives, their preparation and their pharmaceutical compositions
US3407210A (en) Aminoethyl-benzofurans and derivatives thereof
JPS6257633B2 (ja)
US2641597A (en) Furans and method of production