JPS6259101B2 - - Google Patents

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JPS6259101B2
JPS6259101B2 JP61094401A JP9440186A JPS6259101B2 JP S6259101 B2 JPS6259101 B2 JP S6259101B2 JP 61094401 A JP61094401 A JP 61094401A JP 9440186 A JP9440186 A JP 9440186A JP S6259101 B2 JPS6259101 B2 JP S6259101B2
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JP
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formula
alkyl
methyl
substituent
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JP61094401A
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Suzumusuzukobitsutsu Jeikobu
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Pharmacia and Upjohn Co
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Upjohn Co
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Publication date
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Publication of JPS6259101B2 publication Critical patent/JPS6259101B2/ja
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D203/00—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D203/26—Heterocyclic compounds containing three-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms

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Description

【発明の詳細な説明】
この発明はＮ−（２−アミノ脂環式族）アリー
ルアシルアミドに関する。該アミドは鎮痛活性お
よび麻薬拮抗活性を有する。より詳細には、この
発明はいくつかの新しいＮ−（２−アミノシクロ
脂肪族）フエニルアセトアミド化合物およびその
製造方法をも提供する。 Szmuskoviczの米国特許第3510492号は低投与
量で血糖を低下させることができる抗糖尿病薬と
して有用ないくつかの２−アニリノ−および２−
アニリノメチルシクロアルキルアミン類を開示し
特許請求している。しかし、この特許はこの発明
の化合物またはこれらの化合物について発見され
た用途を教示あるいは示唆してはいない。この特
許はまたコラム４の構造式として次式の化合
物を開示してはいるが特許請求してはいない。 （式中ｎは１ないし４であり、R1とR2は水素、C1
ないしC4−アルキル、ベンジルであり、あるい
はR1とR2はそれらが結合している窒素といつし
よになつて次式の５ないし９個の核構成原子から
なる環状アミノ基 を形成し、R4とR5は水素、C1ないしC4アルキ
ル、C1ないしC4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ
ゲンまたはトリフルオルメチルである。） 上記米国特許第3510482号のコラム４の式
の中間体化合物は次式を有する： （式中Ｒ゜は水素またはC1ないしC3−アルキルで
あり、R4およびR5は上記定義のとおりである）
しかし、上記各式およびその用途はこの発明の化
合物および用途とは異なる。 Rynbrandt等の米国特許第3647804号はその低
血糖作用、鎮静作用および抗炎症作用のゆえに有
用な薬物であるといわれるいくつかの２−アミノ
シクロアルカン−１−カルボキサミドおよびジア
ミンを開示しているが、この発明のアミドタイプ
の化合物またはこの発明の化合物について特許請
求した薬理作用については何ら示唆していない。 F.Winternitz等はBull.Soc.Chin.、France、
382（1956）において液体ジアミノ化合物の固体
誘導体を得るための化合物であるＮ−（２−ジメ
チルアミノシクロヘキシル）ベンズアミドを開示
しているが生物学的データについては何ら言及し
ていない。 N.J.Harper等はJ.Chem.Soc.、4280（1964）に
おいて次式の化合物を開示している。 （式中Ｘは水素、ｍ−フルオルまたはｐ−クロル
である。） これらの化合物の立体化学は明確に示されてい
ない。ペチジン（メペリジン）を標準物質（活性
＝１）として使用した熱板テストにおいて、Ｘが
ｐ−クロルであるアミド化合物の鎮痛活性は0.22
であつた。気シヨツクテストにおいては、ジフエ
ニルヒダントインの活性の34％であつたが、これ
らの化合物はすべて抗アンフエタミンテストおよ
び抗レセルピンテストにおける活性がなかつた。 R.T.Brittain等はBrit.J.Pharm.49、p158p.
（1973）において下記式の１−アミノ−１−ベン
ゾアミド−メチルシクロヘキサン鎮痛化合物を開
示しているが、 （式中Ｘは水素、４−Ｆ、３・４−ジ−Cl、２−
Cl、３−Clまたは４−Clである。） （式中Ｘは４−フルオル、３・４−ジクロルまた
は２−クロルである。） および （式中Ｘは水素または３・４−ジクロルである。） これらの化合物は本発明の化合物のような１・
２−シクロヘキシルジアミン誘導体ではない。 鎮痛技術分野の当業者は新しいかつ有用な化合
物を探索し続けている。 この発明の目的は鎮痛化合物として有用ないく
つかの新規な１・２−ジアミノ脂環式族化合物の
アシルアミド誘導体を提供することである。 この発明のもう１つの特別な目的は、有用な鎮
痛特性を有するいくつかの新規な２−アミノ脂環
式族アリールアミド化合物および有用な鎮痛効果
とともに、モルヒネおよびメサドンのようないく
つかの公知の有用な薬物の高度なみかけの肉体的
依存傾向に比べて低いないし中位の見かけの肉体
的依存傾向、たとえばデキストロプロポキシフエ
ンおよびコデインのようないくつかの公知の有用
な薬物の中位の見かけの肉体的依存傾向を有する
好ましい化合物を提供することである。 この発明の他の目的、態様および利点は以下の
記載および特許請求の範囲から明らかであろう。 要約すれば、この発明は有用な範囲の鎮痛特性
および麻薬拮抗特性を有するが見かけの肉体的依
存傾向は低いことが見出されたいくつかの新規な
Ｎ−（２−アミノ脂環式族）−１−フエニルアセト
アミド誘導体を提供する。この発明はまた活性鎮
痛成分としてこれらの化合物を含有する鎮痛剤を
も包含する。この発明はまた痛みの根源にかかわ
らず、たとえば外傷性の痛み、骨痛、癌による痛
み、外科手術後の痛み、局所痛、月経痛、頭痛等
の軽減に有用な医薬投与単位形態中新規な化合物
に関する。上記列挙はこの発明の化合物およびそ
の処方物を上記タイプの痛みのみに使用し得るも
のとして限定するものではない。 さらに詳細には、本発明は下記の式で示され
る化合物およびその医薬として適当な酸付加温を
提供する。 〔式中脂環式族環の１位の波状線（〜）は該脂環
式族環の２位の置換基に対して１位の置換基のト
ランス−立体配置を示し； Ｒは水素またはC1ないしC3アルキルであり； R1およびR2は水素、C1ないしC3−アルキルで
あり、 R3は水素またはメチルであり； R4は水素またはメチルであり； ｎは３ないし４であり； Ｑは次式の基 （式中Ｘ、ＹおよびＺは各々水素または原子番号
９ないし35のハロゲンであり、Ｘ、ＹおよびＺの
うち少くとも１つは水素以外の置換基であり、Ｒ
が水素であるときは、Ｘ、ＹおよびＺのうち少く
とも２つは水素以外の置換基である。）である。〕 結晶状態の式の化合物およびその酸付加塩は
一定量の溶媒、たとえば水、酢酸エチル、メタノ
ール等が物理的に会合し化合物自体の性質を有意
に変えることなく脱離する溶媒和物として単離で
きる。 上記化合物（）において、シクロ脂肪族環の
１位の波状線（結合）はシクロ脂肪族環の２位の
置換基に対して１位の置換基のシスおよびトラン
ス−立体配置を示す記号である。好ましい立体配
置はトランスである。各付加位置（環状脂肪族環
の１位および２位）はカイアル（Chiral）である
ので各々独立してＲ−またはＳ−配置を有する。
したがつて、これらの化合物はシス−およびトラ
ンス−de化合物の他にトランス−ｄ−、トラン
ス−ｌ−、シスｄ−およびシス−ｌ光学立体異性
体として存在し得る。種々の異性体の製造方法は
後述する。 式の化合物の好適群はアミノ置換基が互いに
トランスである化合物である。 上記式の化合物において“C1ないしC3−ア
ルキル”なる用語はメチル、エチル、ｎ−プロピ
ルおよびイソプロピル基を意味する。 一般に本発明の化合物は次式の適当な１・２−
シクロ脂肪族ジアミン を次式のアラシルイミダゾール （式中Ｒ、R1、R2、R3、R4およびＱは上記定義の
とおりである。） または次式のアシルハライド （式中、Ｍはクロリドまたはブロミドであり、
R3、R4およびＱは上記定義のとおりである） をこれらの反応体にとつて有機溶媒、好ましくは
テトラヒドロフラン（THF）またはジオキサン
のような環状エーテル溶媒中で式の化合物が生
成されるまで反応させることによつて製造でき
る。反応体（）および（）または（）およ
び（）を実質的に等モル割合で混合して所望の
生成物（）を生成できるが、反応体（）、
（）および（）のうち１つが他より高価な
ら、高価な方の反応体が実質的にすべて反応に消
費されるように安価な方の反応体を化学量論的に
過剰に使用することが好ましいことである。この
反応はほとんどの反応体の組合せについて室温で
進行するであろうが、いくつかの組合せについて
は最初ないし最後の反応条件が反応体の反応性、
所望の反応時間、使用した溶媒、モル割合および
反応を操作している化学者に関する同様の諸因子
に応じて約−25℃ないし混合物の還流温度まで変
化できる。 反応が実質的に完了したとき、生成物（）は
既知方法により反応物から回収できる。たとえ
ば、反応混合物を所望ならば真空下に蒸発して溶
媒および他の揮発物を除去し、生成物をしばしば
油状物であつて少量の溶媒および未反応または不
揮発性の出発材料と混合したものとして残留させ
ることができる。この残留混合物をエチルエーテ
ルのような溶媒にとり、飽和重炭酸ナトリウムの
ような塩溶液で洗い、硫酸ナトリウムまたは硫酸
マグネシウムのような脱水剤により乾燥して蒸発
させるより純度の高い生成物を油状物または結晶
として得ることができる。塩酸（HClガス）また
は硫酸、マレイン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、修酸のような経済的な酸
のエチルエーテル溶液を加えると油状生成物はそ
の遊離アミン形より容易に結晶化する塩となる。
このアミン塩生成物をC1ないしC3−アルカノー
ル／ジ−C1ないしC3−アルキルエーテル、たと
えばメタノール／ジエチルエーテルのような溶媒
混合物から結晶化してもつと容易に取扱いできる
結晶形のアミン塩を得ることができる。この方法
は実施例に詳述してある。 この発明の化合物を製造する出発化合物として
使用できるトランス−１・２−ジアミン（ａ）
は当業者に既知の方法によつて製造できる。たと
えば、次式のアミン （式中ＲはC1ないしC3−アルキルであり、R1とR2
は：R1とR2が別個であるときR1とR2は水素では
ないこと以外は上記定義のとおりである）は各々
の１・２−シクロアルカンエポキシドをアミン
HNR1R2（ここでR1とR2はすぐ上の定義のとおり
である）と反応させることにより次式の２−アミ
ノシクロアルカノール （式中ｎ、R1およびR2はすぐ上の定義のとおりで
ある） を形成し、次いでこのアミノシクロアルカノール
中間体（）をまずC1ないしC6−アルカンスル
ホニルハライド、たとえばメタンスルホニルクロ
リドと反応させ、次いで次式のα−ベンジルアミ
ン （式中ｎ、R1およびR2は上記定義のとおりであ
る。） を生成し、次いでこのジアミン（）を炭担持パ
ラジウム触媒および酸の存在下に水素で水添分解
してベンジル基を脱離してトランス−ジアミン出
発化合物（ａ）を生成することができる。 この発明の化合物を生成させるのに使用するア
ラシルイミダゾール（）およびアシルハライド
（）を製造する方法は当業者に既知である。た
とえばR.B.Wagner and H.D.Zook、Synthetic
Organic Chemistry、1953、John Wiley and
Sons、Chapter 17、pp.546以下を参照のこと。
アラシルイミダゾールは反応の場でカルボニルジ
イミダゾールを次式の酸と有機溶媒中で反応させ
ることにより製造できる： ジシクロヘキシカルボジイミドのような他のカ
ルボジイミドをカルボニルジイミダゾールの代り
に使用できる。 酸付加塩は式の遊離塩基を化学量論量の酸、
たとえば塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、燐酸、酢
酸、乳酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、サリ
チル酸、パモイツク酸、シクロヘキサンスルフア
ミン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン
酸、ｐ−トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマ
ール酸、修酸等と反応させることによつて製造で
きる。この反応は水性媒体またはジエチルエーテ
ル、酢酸エチル等の有機液体溶媒非水性媒体中で
行える。非水性媒体が好ましい。 光学的に分割された生成物を結晶形で得たい場
合はヒドロクロリドのような無機酸付加塩よりも
マレエート、シトレートまたはパモエートのよう
な塩を形成するのがより好都合である。修酸を使
用してこのアミノアミド生成物をより容易に扱い
うる固体形態にすることができるが、これをアミ
ノアミド生成物の医薬として適当な塩として使用
しないのがよい。 この発明はまた医薬用担体中活性成分として式
の化合物を含有する鎮痛剤に関する。これらの
鎮痛剤は局所および全身投与のための医薬投与単
位形態（経口、直腸内および非経口投与用形態）
として人間および利用価値ある動物（犬、猫、馬
および他の商業的価値ある家畜）の痛みを治療し
転減するのに有用である。この明細書にいう“投
与単位形態”なる用語は哺乳動物の患者用単位投
与物として適当な物理的に分離した単位となつて
いるものをいい、各単位は所望の作用を生ぜしめ
るようにあらかじめ計算された量のこの発明の活
性成分を局所または全身投与に適合させるに必要
な医薬用補助剤と組合せて含有する。 上記必須の活性成分はこの明細書に好適具体例
として詳細に述べられているように人間および動
物の治療用に配合するのに本来限界があるため、
この発明の新規投与単位形態についての詳細は上
記必須の活性成分の物理的特性に左右され、直接
に依存している。上記好適具体例はこの発明の態
様である。この発明の適当な投与単位形は錠剤、
カプセル、適当液体媒体による経口投与用液剤、
適当な液体媒体による筋肉内および静脈内投与用
滅菌製剤、坐薬、適当な液体媒体による滅菌注射
用製剤の使用時調製のための滅菌乾燥製剤であ
る。固体経口医薬投与単位形態のための適当な固
体希釈剤または担体は脂質、炭水化物、蛋白質お
よび鉱物質、たとえばでんぷん、庶糖、乳糖、カ
オリン、燐酸二カルシウム、ゼラチン、アラビア
ゴム、とうもろこしシロツプ、とうもろこしでん
ぷん、タルク等である。軟硬両方のカプセルをこ
れらのアミノアミド成分を適当な希釈剤および補
助剤、たとえば、食用油、タルク、炭酸カルシウ
ム等およびステアリン酸カルシウムと組合せた組
成物で充填する。経口投与のための液体製剤は懸
濁化剤、たとえば、メチルセルロース、アラビア
ゴム、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコ
ール等を含有水または水性媒体中で調製するのが
好ましい。注射用形態の場合、注射用配合物は滅
菌されていなければならず、かつ容易に注射し得
るほどに流動性でなければならない。そのような
製剤は製造および貯蔵条件下に安定でなければな
らず、通常、基本となる溶媒または懸濁用液体に
加えて静菌剤および静カビ剤、たとえば、パラベ
ン、クロルブタノール、ベンジルアルコール、フ
エノール、チメロザール等の性質を有する防腐剤
を含有する。多くの場合、浸透圧調節剤、たとえ
ば砂糖または塩化ナトリウムを等張濃度で含有せ
しめるのが好ましい。担体および媒体は植物性
油、エタノール、ポリオール、たとえば、グリセ
リン、プロピレングリコール、液体ポリエチレン
グリコール等である。滅菌注射用製剤の使用時調
製に適した固体製剤はいずれも好ましくは滅菌ガ
ス、たとえばエチレンオキシドにさらすことによ
つて滅菌する。上述の担体、媒体、希釈剤、補助
剤、防腐剤、等張化剤等は全身投与用製剤を製造
する薬学的手段である。 医薬投与単位形態を上記の記述に従つて製造し
て投与単位形態当り約0.5ないし約350mgの必須活
性成分を含有させる。該投与単位形態は固体、半
固体、局所用、経口用、又は直腸用製剤、液体経
口用製剤、注射用製剤（液体注射用製剤に使用時
還元するための液体製剤および固体乾燥製剤を含
む）の形である。医薬投与単位形態に供与される
必須活性成分の量は、上記有効無毒性範囲内であ
つて鎮痛および／または鎮咳拮抗薬としての作用
を得るに充分量である。換言すれば、上記必須活
性成分は投薬を受ける者の体重Kg当り約0.01mgな
いし約５mgの範囲で投薬される。もつとも繁用さ
れる好適投与量は体重Kg当り0.05ないし2.0mgで
ある。外用半固体軟膏処方において、活性成分の
濃度は医薬用クリーム基剤のような担体中0.1な
いし10％、好ましくは0.5ないし５％である。 なお、本発明の化合物のLD50は100mg／Kg以上
である。 医薬処方において、これらの化合物の有用な医
薬投与単位形態が有効無毒性量の式の化合物ま
たはその医薬として適当な塩を含有するようにし
て全身投与することにより鎮痛および／または麻
酔拮抗作用を得ることが好ましい。さらに、この
発明は哺乳動物、たとえば人間および価値ある温
血動物（犬、猫および他の商業価値ある動物）に
鎮痛および麻酔拮抗作用を奏するための有効量で
あつて無毒性である量で上記医薬投与単位形態を
全身的に投与することにより哺乳動物に鎮痛作用
をもたらす方法に関する。これらの化合物のうち
特定の化合物は多かれ少なかれ肉体的従属傾向を
有するが、この傾向はモルヒネやメサドンのよう
な既知鎮痛化合物より低いという点で有利であ
る。このことは、標準的な研究室用の実験動物に
おける被験化合物の無痛覚および肉体的依存傾向
の相対的程度を測定する種々の薬理学的試験にお
いてこの発明の代表的化合物と上記標準的鎮痛薬
とを比較することによつて示される。 式の化合物の代表的なものは尾刺激、尾圧迫
およびもだえ試験のような標準的な実験室での動
物鎮痛試験において約75mg／Kg（皮下投与）より
小さなED50値（±95％信頼限界）を有し、これ
らの化合物のうちもつと効力の強いものは上記各
試験において10mg／Kg（皮下投与）よりも小さな
ED50値を有するが、同時に、ナロキソン跳躍試
験では非常に高い値（100mg／Kg（皮下投与）よ
り大）を与え、標準物質として使用した市販の鎮
痛剤に比べて肉体的依存傾向は低いかあるいはお
だやかである。これらの新規化合物の特性を測定
するのに使用された方法は本質的にはWay等の方
法（Way、E.L、等、“Simultaneous
Quantitatine Assessment of Morphine
Tolerance and Physical Dependence”、J.
Pharmacol.Exp.Ther.167、pp1−８（1969））お
よびSealens等の方法（Sealens、J.K、等、“The
Mouse Jumping Test−Ａ Simple Screcning
Method to estimate the Physical Dependence
Capacity of Analgesics”、Arch.Int.
Pharmacodyn.、190、pp213−218（1971））であ
る。統計上の有効量（ED50値）および95％信頼
限界はSpeamamおよびKarberの方法（Finney、
D.J.、“Statistical Methods in Biological
Assay”、Hafner Publ.、（1951））によつて計算
した。 たとえば、式の代表的好適化合物は低い鎮痛
ED50値（標準的な実験室での動物試験における
皮下投与によると、約10mg／Kg（動物の体重））
であるが、同時にナロキソン跳躍試験においては
全く高いED50値（皮下投与で250mg／Kgより大）
を有し、明らかな肉体的従属傾向は全くないこと
を示した。反対に、モルヒネとメサドンのような
既知の鎮痛剤は上記尾刺激、圧迫およびもだえ試
験のような標準的鎮痛試験において２mg／Kg（皮
内投与）より小さな鎮痛ED50値を示すが、肉体
的依存作用は非常に高い。このことはこれらの既
知鎮痛剤（モルヒネとメサダン）が12ないし30
mg／Kg（皮内投与）という比較的低いナロキソン
跳躍ED50値を有することによつて確かめられ
る。この発明の他の代表的化合物は上記好適化合
物よりいく分低い鎮痛効力を有し、鎮痛活性
ED50値は上記の標準的試験によれば約70mg／Kg
（皮内投与）であるが、見かけの肉体的依存傾向
は低いかおだやかであるのを特徴とする。 標準的実験室での鎮痛に関する動物実験によれ
ば、式の化合物であつて、R1とR2の置換基が
本発明の化合物とは異なるかまたはＲが水素であ
るときにＸ、ＹまたはＺ位のアリール環上の置換
基のうち１つのみを有する化合物は非常に低い鎮
痛活性しか示さなかつたことからすると、この発
明の化合物の発見は独特のものであり、予期し得
なかつたものと確信する。 鎮痛試験 HClもだえ試験 １群４匹のCF1マウスに下記化合物を皮下注射
し、30分後、マウスに0.15％HClを10ml／Kgの量
で腹腔内注射した。次いでマウスをプラスチツク
の箱に入れ、15分間観察してもだえない動物数を
記録した。 50％の動物がもだえない投与量をED50として
下表に示す。
【表】 化合物は下記表に列挙したとおりである：
【表】 下記製造例はこの発明の化合物を製造するのに
使用できるシス−１・２−ジアミノシクロアルカ
ン類の製造段階および工程を例示する。 工程 シス−Ｎ・Ｎ−ジメチル−１・２−シクロヘキ
サンジアミンの製造 Ａ １−ジメチルアミノシクロヘキス−１−エン 四塩化チタン（237ｇ、1.25モル）を少量ず
つ４時間にわたり600mlのエタノール中ジメチ
ルアミン（307ｇ、6.82モル）およびシクロヘ
キサノン（223ｇ、2.27モル）の溶液に加え
た。この添加の間温度を５℃以下に維持した。
この混合物を一晩室温で撹拌した。沈澱を集め
エーテルで洗つた。エーテルを留去し、残留す
る油状物を減圧下に蒸留した。少量留去の後、
243ｇ（収率86％）のエナミン−１−ジメチル
アミノシクロヘキス−１−エンを得た。沸点79
−80℃／12mm・nmr（CDCl3）は標準物質のス
ペクトルと一致した。 エナミンの製造において四塩化チタンを使用
することはJ.Org.Chem.、32、213（1967）に
記載されている。 Ｂ シス−２−（ジメチルアミノ）−シクロヘキサ
ンカルボン酸のエチルエステル 100mlのベンゼン中クロル蟻酸エチル（105
ｇ、1.97モル）の溶液を15分以内に1000mlのベ
ンゼン中エナミン（243ｇ、1.94モル）の溶液
に加えた。この溶液を一晩還流した。この沈澱
物を集め、ベンゼンで洗つた。液を1000mlに
濃縮し、４等分した。各部分に酸化白金（5.0
ｇ）を加え、水素の消費が停止（全部で1.13モ
ル）するまで50psi以下で水素添加した。触媒
を去し、溶液を蒸発させた。残留する油状物
を減圧下に蒸留して128ｇ（収率66％）のアミ
ノエステルを得た。沸点69−71℃／0.3mm、ir
スペクトル：CH2940、2860、2820；Ｎ−アル
キル2760；Ｃ＝O1735；その他1655W、
1620W；CO1175、1155cm-1；nmr（CDCl3）は
標準物質と一致した。 質量分析スペクトル：M+199 元素分析値 C11H21NO2として 計算値：C66.29；H10.62；N7.03 実測値：C66.31；H11.05；N6.78 Ｃ シス−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサ
ンカルボン酸ヒドロクロリド 1500mlの10％HCl中上記Ｂで製造したアミノ
エステル（39.8ｇ、0.30モル）の溶液を19時間
還流した。水を減圧下に蒸発させて除去した。
油状残渣を500mlのベンゼンで処理し、残留す
る水を共沸により除去した。得られた固体を集
め、エーテルで洗い、350mlのｉ−PrOHおよ
び500mlのエーテルから再結晶し、50.9ｇ（収
率82％）を得た。融点180−181℃；irスペクト
ル：酸OH／NH+2660、2620、2480、2460；Ｃ
＝O1720；CO／CH1250、1180、1155；その他
1000；875、715cm-1；nmr（D2O）は標準物質
と一致した。質量分析スペクトル：M+171。 元素分析値 C9H17NO2・HClとして 計算値： C52.04；H8.73；N6.75；Cl17.07 実測値： C51.95；H8.77；N6.67；Cl16.92 Ｄ シス−２−（ジメチルアミノ）シクロヘキサ
ンカルボン酸とのクルチウス反応 750mlのベンゼン中上記Ｃにおいて製造した
アミノ酸（31.2ｇ、0.15モル）、ジフエニルホ
スホリルアジド（41.3ｇ、0.15モル）およびト
リエチルアミン（30.4ｇ、0.30モル）の混合物
を１時間撹拌しながら還流した。ベンジルアル
コール（48.7ｇ、0.45モル）を加え、混合物を
一晩還流した。この混合物を10％HClで抽出し
た。この抽出物のエーテルで洗い、40％KOH
で塩基性とし、エーテルで抽出した。有機相を
水洗し、飽和NaCl溶液で洗い、乾燥し蒸発さ
せた。残留する油状物を蒸留して8.5ｇ（収率
20％）のカルバメートとベンジルエステルの混
合物を得た。沸点130−150℃／0.1mm。nmr
（CDCl3）はＮ−（２−ジメチルアミノシクロヘ
キシル）カルバミン酸ベンジルおよび２−ジメ
チルアミノシクロヘキサンカルボン酸ベンジル
の混合物と一致した。 Ｅ シス−Ｎ・Ｎ−ジメチル−１・２−シクロヘ
キサンジアミン 上記Ｄにおいて得られた混合物（8.5ｇ）を
200mlのエーテルに溶解し、2.0ｇの炭担持10％
Pdで処理し、50psiで66時間水添した。この混
合物を過し、エーテルを留去した。上清をピ
ペツトで静置すると形成する沈澱が除去し、減
圧蒸留して1.65ｇのジアミンを得た。沸点70
℃／12mm、irスペクトル；NH3350；CH2910、
2850；Ｎ−アルキル2750；別のNH1590；
CH1465、1440：CH／その他1215、1160、1045
cm-1；nmr（CDCl3）スペクトルは標準物質と
一致した。質量分析スペクトル：M+142。分析
の結果アミノ酸、すなわちシス−２−（Ｎ−ジ
メチルアミノ）シクロヘキサンカルボン酸であ
ることがわかつた沈澱物が上記ジアミンを分離
した。 下記例は次式 （式中Ｒはメチルである） のシス−１・２−ジアミノシクロアルカンを製
造する方法を例示する。 工程 シス−Ｎ・Ｎ・N′−トリメチル−１・２−シ
クロヘキサンジアミンの製造 Ａ シス−Ｎ−〔２−（ジメチルアミノ）−シクロ
ヘキシル〕ホルムアミド 50mlの蟻酸エチルに溶解させた方法、Ｅ部
で製造したジアミン（1.65ｇ、11.6ミリモル）
の溶液を一晩還流した。この溶液を蒸発させて
表題化合物2.07ｇ（収率100％）を無色油状物
として得た。この材料を精製することなく使用
した。 irスペクトル：NH3300；CH2910；Ｎ−アル
キル2760；Ｃ＝O1670；アミド111535；その他
1450、1380、1245、1185、1130、1040、980cm
-1。nmrは標準物質と一致した。質量分析スペ
クトルM+170。 Ｂ シス−Ｎ・Ｎ・N′−トリメチル−１・２−
シクロヘキサンジアミン 20mlのエーテルに溶解させた段階(A)で得られ
たＮ−ホルムアミド（2.0ｇ、11.3ミリモル）
の溶液を15分以内に100mlのエーテル中水素化
アルミニウムリチウム（LAH）（2.0ｇ）の懸
濁液に添加した。この混合物を一晩還流した。
過剰のLAHを２mlの水、２mlの15％NaOHおよ
び６mlの水の添加によつて分解した。沈澱物を
集め、エーテルで洗つた。液をMgSO4で乾
燥し、エーテルを留去した。残留する油状物を
減圧下に蒸留して表題ジアミン1.40ｇ（収率77
％）を得た。沸点70℃／13mm；irスペクトル：
NH3300；CH2910、2850；Ｎ−アルキル2760；
CH1465、1440；別のNH／その他1365、1335、
1240、1165、1140、1110、1090、1040、970、
890cm-1；nmr（CDCl3）は標準物質のものと一
致した。質量分析スペクトルM+156。 この発明はこの発明の化合物を製造するのに使
用できる方法の下記詳細な実施例によつて例示さ
れるが、この発明はこれらの実施例に限定される
ものではない。特に断らないかぎり、実施例中の
温度はセツ氏である。簡便にするために、NaHは
水素化ナトリウムを意味し、DMFはＮ・Ｎ−ジ
メチルホルムアミドを意味し、THFはテトラヒ
ドロフランを意味し、LAHは水素化アルミニウ
ムリチウムを意味し、Melはヨウ化メチルを意味
し、MeOHはメチルアルコールを意味し、CHCl3
はクロロホルムを意味し、エーテルはジエチルエ
ーテルを意味し、CH2Cl2は塩化メチレンを示
し、CDCl3はジユーテロクロロホルムを意味し、
HPLCは高圧液体クロマトグラフイーを意味し、
nmrは核磁気共鳴スペクトル分析を意味し、irは
赤外線スペクトル分析を意味し、tlcは薄層クロ
マトグラフイーを意味し、ptsaは、ｐ−トルエン
スルホン酸を意味し、D2Oは重水または酸化デユ
ーテリウムを表わし、DMSOはジメチルスルホキ
シドを意味し、VPCは気相クロマトグラフイー
を表わす。 一般的工程Ａ カルボニルジイミダゾール法を使用してこの発
明のアミドを製造 参考例 １(a) Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（Ｎ・N′−ジメチルア
ミノ）シクロヘキシル〕−２−（４−ブロムフエ
ニル）アセトアミド ヒドロクロリド カルボニルジイミダゾール（0.811ｇ、５ミリ
モル）を20ml乾燥TEF中ｐ−ブロムフエニル酢
酸（0.106ｇ、５ミリモル）の溶液に加え、この
溶液を１時間撹拌した。Ｎ・Ｎ・N′−トリメチ
ルシクロヘキサン−１・２−ジアミン（0.781
ｇ、５ミリモル）の溶液を10分かけて加え、18時
間磁気的に撹拌した。これを蒸気乾固して25mlの
エーテルと20mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液に
とり、生じた水性層をエチルエーテルで１回抽出
した。エーテル抽出物をいつしよにし、H2O、飽
和塩溶液で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発して表
題化合物1.8ｇを油状物として得た。 この粗製油状物をエテル性HClで塩酸に転化し
た。メタノールとエーテルの混合物から結晶化し
て表題化合物を融点274−275゜の無色針晶として
収率78％で得た。ir：NH2640；Ｃ＝O1640；Ｃ＝
C1595、1490；その他／芳香族1425、1400、
1165、1015、960、810、790cm-1。質量分析スペ
クトル：M+352。 元素分他値： C17H25BrN2O・HClとして 計算値：
C52.38；H6.72；Cl9.10；Br20.50；N7.19 実測値：
C52.25；H6.79；Cl8.94；Br20.69；N7.29 一般的工程Ｂ 酸クロリド法によるこの発明のアミドの製法 参考例 １(b) Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（Ｎ・N′−ジメチルア
ミノ）シクロヘキシル〕−２−（４−ブロムフエ
ニル）アセトアミド ヒドロクロリド 10mlのジエチルエーテル中ｐ−ブロムフエニル
アセチルクロリド（1.17ｇ、５ミリモル）の溶液
を10分かけてトリエチルアミン（0.505ｇ、５ミ
リモル）を含有する50mlのジエチルエーテル中
Ｎ・Ｎ・N′−トリメチルシクロヘキサン−１・
２−ジアミン（0.78ｇ、５ミリモル）の溶液に温
度を20−25゜に保持しつつ加えた。生じた懸濁液
を18時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液
（25ml）を加え、エーテル層を分離し、水性層を
エーテルで１回抽出した。エーテル抽出物をいつ
しよにし、H2O、飽和塩溶液で洗い、MgSO4で
乾燥し、蒸発させて1.8ｇの表題化合物を油状物
として得た。 粗製油状物をエーテル性HClでヒドロクロリド
に転化した。この表題アミン塩をMeOHとエーテ
ルの混合物から結晶化して融点274−275゜の結晶
を収率60％で得た。融点およびnmrを比較したと
ころこれは参考例１(a)で製造した試料と同一であ
ることがわかつた。 参考例 ２および2A トランス−２−（３・４−ジクロルフエニル）−
Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シ
クロヘキシル〕アセトアミド ヒドロクロリド 5.62ｇ（0.0274モル）の３・４−ジクロルフエ
ニル酢酸を100mlのテトラヒドロフラン（THF）
に溶解した。この溶液に4.4ｇ（0.0274モル）の
１・1′−カルボニルジイミダゾール（CDI）を加
え、反応混合物を20時間室温で撹拌した。この混
合物を蒸発固し、残渣をエチルエーテルにとり、
飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合した。このエー
テル層を水性層から分離し、水でよく洗い、硫酸
マグネシウムで乾燥して残渣をメタノールに溶解
させた。得られたメタノール溶液に1N塩化水素
エーテル溶液（ジエチルエーテル中塩化水素）を
加えて混合物のPHを７より小にし；くもり点まで
ジエチルエーテルを加えた。生成物である結晶塩
酸付加塩（溶媒和物半水和物）を集めて29.4ｇ
（収率84.5％）を得た。融点205−206℃、溶媒和
物を18時間65゜および0.1mmHgで乾燥して非溶媒
和塩酸付加塩を得た。 参考例 ２(b) トランス−２−（３・４−ジクロルフエニル）−
Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロリジニル）シ
クロヘキシル〕アセトアミド ヒドロクロリド （実施例14）５ｇを20％水酸化ナトリウム水溶
液で遊離塩基に転化し、この混合物をクロロホル
ムで抽出した。これらのクロロホルム抽出物を無
水の硫酸グネシウムで乾燥して蒸発乾固して4.3
ｇの無色アミノアミド油状物を得、これを次いで
下記のようにしてマレイン酸塩に転化した： この4.3ｇのアミノアミド油状物をメタノール
に溶解し、1.35ｇ（0.0116モル）のマレイン酸を
エーテルに溶かしたものを加えた。この溶液にく
もり点までさらにエーテルを加えた。静置すると
結晶が生じ融点191−192゜のトランス・２−
（３・４−ジクロルフエニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−
〔２−（１−ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセ
トアミド マレエート（無色棒状晶）4.6ｇを得
た。これらの結晶を65℃（0.1mm、18時間）で乾
燥した。irスペクトルは構造式と一致した。 元素分析値 C19H26N2OCl2・C4H4O4として 計算値：
Ｃ、56.91；Ｈ、6.23；Ｎ、5.77；Cl、14.61 実測値：
Ｃ、56.92；Ｈ、6.35；Ｎ、5.72；Cl、14.80 これらのアミノアミド化合物のいくつたのマレ
イン酸塩はこれらの化合物の薬理学的研究のため
にｄ−およびｌ−異性体を分割するのに特に有用
であることがわかつた。 この化合物、トランス−２−（３・４−ジクロ
ルフエニル）−Ｎ−メチル−Ｎ−〔２−（１−ピロ
リジニル）シクロヘキシル〕アセトアミドマレエ
ートのトランス−ｄ−およびトランス−ｌ−異性
体を分離して予備的な薬理学的試験を行なつた結
果、これらの化合物の鎮痛活性はｌ−異性体に認
められるがトランス−dl−異性体との混合物にも
鎮痛活性が認められ、そのような混合物はこの発
明の範囲に含まれる。 実施例 １および２ 参考例の方法に従い、前述の中間体のうち適当
なものを使用して、下表（表）で表わされるこ
との発明のトランス−化合物を生成した： （式中Ｒ、−NR1R2、ＸおよびＹは表に定義した
とおりであり、Ｚは水素である。）
【表】 所望ならば、この発明の式の化合物は当分野
で既知の方法によつてｄ−およびｌ−光学異性体
に各々分割できる。この場合、光学分割は少くと
も２つの異なる経路によつて行なうことができ
る。どちらの経路の分割剤も光学活性カンフアー
スルホン酸、ビス−ｐ−トルイル酒石酸、酒石酸
およびジアセチル酒石酸のような市販の既知分割
剤のいずれかを使用できる。これらの分割剤はア
ミン（塩基）の分割に通常使用されるものであつ
て、たとえばOrganic Syn theses、Coll.Vol.V.
、p.932（1973）にはｄ−（＋）および−ｌ−
（−）−α−フエニルエチルアミンを（＋）−酒石
酸で分割することが報告されている。 この発明の化合物を分割する第一の方法によつ
て、たとえばアミノアミド化合物の１つを異性体
分割技術の標準的方法で上記例示した光学活性酸
と反応させることによりその光学活性ジアステレ
オマー塩に転化できる。ジアステレオマー塩を分
別結晶のような従来方法により分離できる。ジア
ステレオマー塩は分別結晶性を有し、このことは
この分離に有利である。各ジアステレオマー塩を
水性塩基で中和すると遊離アミノアミドの相当す
る光学活性エナンチオマーが得られ、各エナンチ
オマーを続いて別個に上記実施例におけるように
して所望の酸付加塩に転化できる。 第二の方法はこれらの化合物はいくつかにとつ
て好ましい方法であるが、この方法によれば、ま
ずシス−またはトランス−１・２−シクロ脂肪族
不斉置換ジアミンを各々分割剤で処理し、結晶化
し、分離し、各々トランス−ｄ−ジアミン、トラ
ンス−１−ジアミン、あるいはシス−ｄ−ジアミ
ンおよびシス−ｌ−ジアミンを生成することによ
つて各々のｄ−およびｌ−異性体に分割し、次い
でこれら各々の分割されたジアミン出発化合物を
所望のアラシルイミダゾール（）またはアシル
ハライド（）と反応させて式のシスまたはト
ランス、ｄ−またはｌ−化合物を各々形成するこ
とによつて式の化合物をそのｄ−およびｌ−異
性体に転化でき次いでこれを上記実施例の方法に
より所望の医薬として適当な酸付加塩に転化でき
る。 この発明の必須構成要件ではないが、所望なら
ば、この発明の医薬投与単位形態に他の活性成分
を加えることができる。たとえば、各単位形態に
症状に応じて下記化合物をその無毒性有効量の範
囲で含有させることができる：トランキライザ
ー、抗精神病薬および抗不安薬、たとえば、クロ
ルプロマジン（５〜50mg）、チオリダジン（５〜
100mg）、ハロペリドール（0.5〜５mg）、メプロバ
メート（100〜400mg）、クロルジアゼポキシド
（５〜50mg）、ジアゼパム（２〜15mg）、トリアゾ
ラム（0.25〜１mg）、ケタゾラム（５〜300mg）お
よびエクチルレア（100〜300mg）；バルビツール
酸塩、たとえばフエノバルビタール（８〜60
mg）、ブタバルビタール（８〜60mg）およびアモ
バルビタール（16〜120mg）；解熱・鎮痛・抗炎
症剤、たとえばアスピリン（150〜160mg）、フル
ルビプロフエン（20〜200mg）、イブプロフエン
（２〜40mg）、ナプロキセン（20〜200mg）、インド
メサシン（20〜200mg）およびアセタミノフエン
（150〜160mg）；および抗うつ剤、たとえば、ア
ミトリプチリンヒドロクロリド（10〜50mg）、メ
チルフエニデートヒドロクロリド（５〜20mg）、
ｄ−アンフエタミンサルフエート（２〜15ｇ）、
メタンフエタミンヒドロクロリド（２〜15mg）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式の化合物またはその塩 〔式中脂環式族環の１位の波状線（〜）は該脂環
    式族環の２位の置換基に対して１位の置換基のト
    ランス−立体配置を示し； Ｒは水素またはC1ないしC3−アルキルであ
    り； R1およびR2は水素、C1ないしC3−アルキルで
    あり、 R3は水素またはメチルであり； R4は水素またはメチルであり； ｎは３ないし４であり； Ｑは次式の基 （式中Ｘ、ＹおよびＺは各々水素または原子番号
    ９ないし35のハロゲンであり、Ｘ、ＹおよびＺの
    うち少くとも１つは水素以外の置換基であり、Ｒ
    が水素であるときは、Ｘ、ＹおよびＺのうち少く
    とも２つは水素以外の置換基である。）である。〕 ２ ＲがC1ないしC3−アルキルであり； R1およびR2が各々C1ないしC3−アルキルであ
    り； R3およびR4が各々水素であり； ｎが３であり； Ｑが （ここでＸ、ＹおよびＺのうち少くとも１つは原
    子番号９ないし35のハロゲンである） である特許請求の範囲第１項記載の化合物または
    その塩。 ３ Ｒがメチルであり； R1およびR2が各々メチルであり； R3およびR4が各々水素であり； ｎが３であり； Ｑが （ここでＸは４位のブロムであり、ＹとＺは各々
    水素である） である特許請求の範囲第２項記載の化合物または
    その塩。 ４ ＲがC1ないしC3−アルキルであり； R1およびR2が各々C1ないしC3−アルキルであ
    り； R3およびR4が各々水素であり； ｎが４であり； Ｑが （ここでＸ、ＹおよびＺのうち少くとも１つは原
    子番号９ないし35のハロゲンである） である特許請求の範囲第１項記載の化合物または
    その塩。 ５ Ｒがメチルであり； R1およびR2が各々メチルであり； R3およびR4が各々水素であり； ｎが４であり； Ｑが （ここでＸは４位のブロムであり、ＹとＺは水素
    である） である特許請求の範囲第４項記載の化合物または
    その塩。 ６ 医薬用担体と共に下記の式の化合物またはそ
    の医薬として適当な塩を含有することからなる、
    鎮痛剤。 〔式中脂環式族環の１位の波状線（〜）は該脂還
    式族環の２位の置換基に対して１位の置換基のト
    ランス−立体配置を示し； Ｒは水素またはC1ないしC3−アルキルであ
    り； R1およびR2は水素、C1ないしC3−アルキルで
    あり； R3は水素またはメチルであり； R4は水素またはメチルであり； ｎは３ないし４であり； Ｑは次式の基 （式中Ｘ、ＹおよびＺは各々水素または原子番号
    ９ないし35のハロゲンであり、Ｘ、ＹおよびＺの
    うち少くとも１つは水素以外の置換基であり、Ｒ
    が水素であるときは、Ｘ、ＹおよびＺのうち少く
    とも２つは水素以外の置換基である。）である。〕 ７ 次式 〔式中脂環式族環の１位の波状線（〜）は該脂環
    式族環の２位の置換基に対して１位の置換基のト
    ランス−立体配置を示し； Ｒは水素またはC1ないしC3−アルキルであ
    り； R1およびR2は水素、C1ないしC3−アルキルで
    あり、 R3は水素またはメチルであり； R4は水素またはメチルであり； ｎは３ないし４であり； Ｑは次式の基 （式中Ｘ、ＹおよびＺは各々水素または原子番号
    ９ないし35のハロゲンであり、Ｘ、ＹおよびＺの
    うち少くとも１つは水素以外の置換基であり、Ｒ
    が水素であるときは、Ｘ、ＹおよびＺのうち少く
    とも２つは水素以外の置換である。）である。〕 の化合物またはその塩の製造方法であつて、式 （式中〜、ｎ、Ｒ、R1およびR2は前記に定義した
    とおりである。） の１・２−脂環式族ジアミンを式 （式中R3、R4およびＱは前記に定義したとおりで
    ある） のアラシルイミダゾールと有機溶媒中で充分な時
    間反応させて前記の式の化合物を生成させるこ
    とを特徴とする前記製造方法。 ８ 次式、 〔式中脂環式族環の１位の波状線（〜）は該脂環
    式族環の２位の置換基に対して１位の置換基のト
    ランス−立体配置を示し； Ｒは水素またはC1ないしC3−アルキルであ
    り； R1およびR2は水素、C1ないしC3−アルキルで
    あり、 R3は水素またはメチであり； R4は水素またはメチルであり； ｎは３ないし４であり； Ｑは次式の基 （式中Ｘ、ＹおよびＺは各々水素または原子番号
    ９ないし35のハロゲンであり、Ｘ、ＹおよびＺの
    うち少くとも１つは水素以外の置換基であり、Ｒ
    が水素であるときは、Ｘ、ＹおよびＺのうち少く
    とも２つは水素以外の置換基である。）である。〕 の化合物またはその塩の製造方法であつて、式 （ここで〜、ｎ、Ｒ、R1およびR2は前記に定義し
    たとおりである。） の１・２−脂環式族ジアミンを式 （式中Ｍはクロリドまたはブロミドであり、R3、
    R4およびＱは前記に定義したとおりである。） のアシルハライドと有機溶媒中で充分な時間反応
    させて前記の式の化合物を生成することを特徴
    とする前記製造方法。
JP61094401A 1976-11-12 1986-04-23 Ｎ‐（２アミノ脂環式族）‐アリールアシルアミド及びその製法 Granted JPS61233654A (ja)

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US05/741,354 US4145435A (en) 1976-11-12 1976-11-12 2-aminocycloaliphatic amide compounds
US741354 1976-11-12

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