JPH0114231B2 - - Google Patents

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JPH0114231B2
JPH0114231B2 JP52135227A JP13522777A JPH0114231B2 JP H0114231 B2 JPH0114231 B2 JP H0114231B2 JP 52135227 A JP52135227 A JP 52135227A JP 13522777 A JP13522777 A JP 13522777A JP H0114231 B2 JPH0114231 B2 JP H0114231B2
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trans
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compounds
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Suzumusuzukobitsutsu Jeikobu
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Upjohn Co
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Publication of JPH0114231B2 publication Critical patent/JPH0114231B2/ja
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    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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Description

【発明の詳細な説明】
この発明はＮ―（２―アミノ脂環式族）アリー
ルアシルアミドに関する。該アミドは鎮痛活性お
よび麻薬拮抗活性を有する。より詳細には、この
発明はいくつかの新しいＮ―（２―アミノシクロ
脂肪族）フエニルアセトアミド化合物およびその
製造方法をも提供する。 Szmuskoviczの米国特許第3510492号は低投与
量で血糖を低下させることができる抗糖尿病薬と
して有用ないくつかの２―アニリノ―および２―
アニリノメチルシクロアルキルアミン類を開示し
特許請求している。しかし、この特許はこの発明
の化合物またはこれらの化合物について発見され
た用途を教示あるいは示唆してはいない。この特
許はまたコラム４の構造式として次式の化合
物を開示してはいるが特許請求してはいない。 （式中ｎは１ないし４であり、R1とR2は水素、
C1ないしC4―アルキル、ベンジルであり、ある
いはR1とR2はそれらが結合している窒素と一緒
になつて次式の５ないし９個の核構成原子からな
る環式アミノ基 を形成し、R4とR5は水素、C1ないしC4アルキル、
C1ないしC4アルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲン
またはトリフルオルメチルである。） 上記米国特許第3510482号のコラム４の式
の中間体化合物は次式を有する： （式中R゜は水素またはC1ないしC3―アルキル
であり、R4およびR5は上記定義の通りである）
しかし、上記各式およびその用途はこの発明の化
合物および用途とは異なる。 Rynbrandt等の米国特許第3647804号はその低
血糖作用、鎮静作用および抗炎症作用のゆえに有
用な薬物であるといわれる幾つかの２―アミノシ
クロアルカン―１―カルボキサミドおよびジアミ
ンを開示しているが、この発明のアミドタイプの
化合物またはこの発明の化合物について特許請求
した薬理作用については何ら示唆していない。 F.Winternitz等はBull.Soc.Chim.，France，
382（1956）において液体ジアミノ化合物の固体誘
導体を得るための化合物であるＮ―（２―ジメチ
ルアミノシクロヘキシル）ベンズアミドを開示し
ているが生物学的データについては何ら言及して
いない。 N.J.Harper等はJ.Chem.Soc.，4280（1964）に
おいて次式の化合物を開示している。 （式中Ｘは水素、ｍ―フルオルまたはｐ―クロ
ルである。） これらの化合物の立体化学は明確に示されてい
ない。ペチジン（メペリジン）を標準物質（活性
＝１）として使用した熱板テストにおいて、Ｘが
ｐ―クロルであるアミド化合物の鎮痛活性は0.22
であつた。電気シヨツクテストにおいては、ジフ
エニルヒダントインの活性の34％であつたが、こ
れらの化合物はすべて抗アンフエタミンテストお
よび抗レセルピンテストにおける活性がなかつ
た。 R.T.Brittain等はBrit.J.Pharm.49，p158p.
（1973）において下記式の１―アミノ―１―ベン
ゾアミド―メチルシクロヘキサン鎮痛化合物を開
示しているが、 （式中Ｘは水素、４―Ｆ、３，４―ジ―Cl、２
―Cl、３―Clまたは４―Clである。） （式中Ｘは４―フルオル、３，４―ジクロルま
たは２―クロルである。） および （式中Ｘは水素または３，４―ジクロルであ
る。） これらの化合物は本発明の化合物のような１，
２―シクロヘキシルジアミン誘導体ではない。 鎮痛技術分野の当業者は新しいかつ有用な化合
物を探索し続けている。 この発明の目的は鎮痛化合物として有用ないく
つかの新規な１，２―ジアミノ脂環式族化合物の
アシルアミド誘導体を提供することである。 この発明のもう１つの特別な目的は、有用な鎮
痛特性を有するいくつかの新規な２―アミノ脂環
式族アリールアミド化合物および有用な鎮痛効果
と共に、モルヒネおよびメサドンのような幾つか
の公知の有用な薬物の高度なみかけの肉体的依存
傾向に比べて低いないし中位の見かけの肉体的依
存傾向、例えばデキストロプロポキシフエン及び
コデインのような幾つかの公知の有用な薬物の中
位の見かけの肉体的依存傾向を有する好ましい化
合物を提供することである。 この発明の他の目的、態様および利点は以下の
記載および特許請求の範囲から明らかであろう。 要約すれば、この発明は有用な範囲の鎮痛特性
および麻薬拮抗特性を有するが見かけの肉体的依
存傾向は低いことが見出された幾つかの新規なＮ
―（２―アミノ脂環式族）―１―フエニルアセト
アミド誘導体を提供する。この発明はまた活性鎮
痛成分としてこれらの化合物を含有する医薬組成
物をも包含する。この発明はまた痛みの根源に拘
わらず、例えば外傷性の痛み、骨痛、癌による痛
み、外科手術後の痛み、局所痛、月経痛、頭痛等
の軽減に有用な医薬投与単位形態中新規な化合物
に関する。上記列挙はこの発明の化合物およびそ
の処方物を上記タイプの痛みのみに使用し得るも
のとして限定するものではない。 更に詳細には、本発明は下記の式で示される
化合物およびその医薬として適当な酸付加塩を提
供する。 〔式中脂環式族環の１位の波状線（〜）は該脂
環式族環の２位の置換基に対して１位の置換基の
トランス―立体配置を示し： ＲはC1ないしC3―アルキルであり； R1とR2は、それらが結合している窒素原子と
一緒になつて、炭素原子と窒素原子のみからなる
環であつて、炭素原子４個を有する飽和単環式窒
素複素環を完成し； R3は水素であり； R4は水素であり； Ｑは次式の基 （式中Ｘ、ＹおよびＺは各々水素または、原子
番号９ないし35のハロゲンである。） である。〕 結晶状態の式の化合物およびその酸付加塩は
一定量の溶媒、例えば水、酢酸エチル、メタノー
ル等が物理的に会合し化合物自体の性質を有意に
変えることなく脱離する溶媒和物として単離でき
る。 上記化合物（）において、シクロ脂肪族環の
１位の波状線（結合）はシクロ脂肪族環の２位の
置換基に対して１位の置換基のトランス―立体配
置を示す記号である。各付加位置（環状脂肪族環
の１位および２位）はカイアル（Chiral）である
ので各々独立してＲ―またはＳ―配置を有する。
従つて、これらの化合物はトランス―dl化合物の
他にトランス―ｄ―および、トランス―ｌ―光学
立体異性体として存在し得る。 上記式の化合物において、“C1ないしC3―ア
ルキル”なる用語はメチル、エチル、ｎ―プロピ
ルおよびイソプロピル基を意味する。 本発明の化合物は次式の適当な１，２―シクロ
脂肪族ジアミン を次式のアラシルイミダゾール （式中Ｒ，R1，R2，R3，R4およびＱは上記定
義の通りである。） または次式のアシルハライド （式中、Ｍはクロリドまたはブロミドであり、
R3，R4およびＱは上記定義の通りである）をこ
れらの反応体にとつて有機溶媒、好ましくはテト
ラヒドロフラン（THF）またはジオキサンのよ
うな環式エーテル溶媒中で式の化合物が生成さ
れるまで反応させることによつて製造できる。反
応体（）および（）または（）および
（）を実質的に等モル割合で混合して所望の生
成物（）を生成できるが、反応体（）、（）
および（）のうち１つが他より高価なら、高価
な方の反応体が実質的にすべて反応に消費される
ように安価な方の反応体を化学量論的に過剰に使
用することが好ましいことがある。この反応は殆
んどの反応体の組合せについて室温で進行するで
あろうが、幾つかの組合せについては最初ないし
最後の反応条件が反応体の反応性、所望の反応時
間、使用した溶媒、モル割合および反応を操作し
ている化学者に関する同様の諸因子に応じて約−
25℃ないし混合物の還流温度まで変化できる。 反応が実質的に完了したとき、生成物（）は
既知方法により反応物から回収できる。例えば、
反応混合物を所望ならば真空下に蒸発して溶媒お
よび他の揮発物を除去し、生成物をしばしば油状
物であつて少量の溶媒および未反応または不揮発
性の出発材料と混合したものとして残留させるこ
とができる。この残留混合物をエチルエーテルの
ような溶媒にとり、飽和重炭酸ナトリウムのよう
な塩溶液で洗い、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグ
ネシウムのような脱水剤により乾燥して蒸発させ
より純度の高い生成物を油状物または結晶として
得ることができる。塩酸（HClガス）または硫
酸、マレイン酸、ナフタレンスルホン酸、ｐ―ト
ルエンスルホン酸、修酸のような経済的な酸のエ
チルエーテル溶液を加えると油状生成物はその遊
離アミン形より容易に結晶化する塩となる。この
アミン塩生成物をC1ないしC3―アルカノール／
ジ―C1ないしC3―アルキルエーテル、例えばメ
タノール／ジエチルエーテルのような溶媒混合物
から結晶化してもつと容易に取扱いできる結晶形
のアミン塩を得ることができる。この方法は実施
例に詳述してある。 この発明の化合物を製造する出発化合物として
使用できるトランス―１，２―ジアミン（ａ）
は当業者に既知の方法によつて製造できる。例え
ば、次式のアミン （式中ＲはC1ないしC3―アルキルであり、R1
とR2は上記定義の通りである） は各々の１，２―シクロアルカンエポキシドをア
ミンHNR1R2（ここでR1とR2はすぐ上の定義の通
りである）と反応させることにより次式の２―ア
ミノシクロアルカノール （式中R1およびR2はすぐ上の定義の通りであ
る） を形成し、次いでこのアミノシクロアルカノール
中間体（）をまずC1ないしC6―アルカンスル
ホニルハライド、例えばメタンスルホニルクロリ
ドと反応させ、次いで次式のα―ベンジルアミン （式中R1およびR2は上記定義の通りである） を生成し、次いでこのジアミン（）を炭担持パ
ラジウム触媒および酸の存在下に水素で水添分解
してベンジル基を脱離してトランス―ジアミン出
発化合物（ａ）を生成することができる。 この発明の化合物を生成させるのに使用するア
ラシルイミダゾール（）およびアシルハライド
（）を製造する方法は当業者に既知である。例
えば、R.B.Wagner and H.D.Zook，Synthetic
Organic Chemistry，1953，John Wiley and
Sons，Chapter17，pp.546以下を参照のこと。ア
ラシルイミダゾールは反応の場でカルボニルジイ
ミダゾールを次式の酸と有機溶媒中で反応させる
ことにより製造できる： ジシクロヘキシルカルボジイミドのような他のカ
ルボジイミドをカルボニルジイミダゾールの代り
に使用できる。 酸付加塩は式の遊離塩基を化学論量の酸、例
えば、塩酸、臭酸、ヨウ酸、硫酸、燐酸、酢酸、
乳酸、クエン酸、コハク酸、安息香酸、サリチル
酸、パモイツク酸、シクロヘキサンスルフアミン
酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、
ｐ―トルエンスルホン酸、マレイン酸、フマール
酸、修酸等と反応させることによつて製造でき
る。この反応は水性媒体またはジエチルエーテ
ル、酢酸エチル等の有機液体溶媒非水性媒体中で
行える。非水性媒体が好ましい。 光学的に分割された生成物を結晶形で得たい場
合はヒドロクロリドのような無機酸付加塩よりも
マレエート、シトレートまたはパモエートのよう
な塩を形成するのがより好都合である。修酸を使
用してこのアミノアミド生成物をより容易に扱い
うる固体形態にすることができるが、これをアミ
ノアミド生成物の医薬として適当な塩として使用
しないのがよい。 この発明の範囲内の化合物は下記化合物のトラ
ンス―異性体である： Ｎ―〔２―（Ｎ―ピロリジニル）シクロヘキシ
ル〕―Ｎ―メチル―２―（４―ブロムフエニル）
アセトアミド； Ｎ―〔２―（Ｎ―ピロリジニル）シクロヘキシ
ル〕―Ｎ―メチル―２―（３，４―ジクロルフエ
ニル）アセトアミド；等およびそれらの医薬とし
て適当な塩。 この発明はまた医薬用担体中活性成分として式
の化合物を含有する組成物に関する。これらの
組成物は局所および全身投与のための医薬投与単
位形態（経口、直腸内および非経口投与用形態）
として人間および利用価値ある動物（犬、猫、馬
および他の商業的価値ある家畜）の痛みを治療し
転減するのに有用である。この明細書にいう“投
与単位形態”なる用語は哺乳動物の患者用単位投
与物として適当な物理的に分離した単位となつて
いるものをいい、各単位は所望の作用を生ぜしめ
るように予かじめ計算された量のこの発明の活性
成分を局所または全身的投与に適合させるに必要
な医薬用補助剤と組合せて含有する。 上記必須の活性成分はこの明細書に好適具体例
として詳細に述べられているように人間および動
物の治療用に配合するのに本来限界があるため、
この発明の新規投与単位形態についての詳細は上
記必須の活性成分の物理的特性に左右され、直接
に依存している。上記好適具体例はこの発明の態
様である。この発明の適当な投与単位形態の例は
錠剤、カプセル、適当液体媒体による経口投与用
液剤、適当な液体媒体による筋肉内および静脈内
投与用滅菌製剤、坐薬、適当な液体媒体による滅
菌注射用製剤の使用時調製のための滅菌乾燥製剤
である。固体経口医薬投与単位形態のための適当
な固体希釈剤または担体は脂質、炭化水素、蛋白
質および鉱物質、例えば澱粉、庶糖、乳糖、カオ
リン、燐酸二カルシウム、ゼラチン、アラビアゴ
ム、とうもろこしシロツプ、とうもろこしでん
粉、タルク等である。軟硬両方のカプセルをこれ
らのアミノアミド成分を適当な希釈剤および補助
剤、例えば、食用油、タルク、炭酸カルシウム等
およびステアリン酸カルシウムと組合せた組成物
で充填する。経口投与のための液体製剤は懸濁化
剤、例えば、メチルセルロース、アラビアゴム、
ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール等
を含有水または水性媒体中で調製するのが好まし
い。注射用形態の場合、注射用配合物は滅菌され
ていなければならず、かつ容易に注射し得るほど
に流動性でなければならない。そのような製剤は
製造および貯蔵条件下に安定でなければならず、
通常、基本となる溶媒または懸濁用液体に加えて
静菌剤および静カビ剤、例えば、パラベン、クロ
ルブタノール、ベンジルアルコール、フエノー
ル、チメロザール等の性質を有する防腐剤を含有
する。多くの場合、浸透圧調節剤、例えば砂糖ま
たは塩化ナトリウムを等張濃度で含有せしめるの
が好ましい。担体および媒体は植物性油、エタノ
ール、ポリオール、例えば、グリセリン、プロピ
レングリコール、液体ポリエチレングリコール等
である。滅菌注射用製剤の使用時調製に適した固
体製剤は何れも好ましくは滅菌ガス、例えば、エ
チレンオキシドにさらすことによつて滅菌する。
上述の担体、媒体、希釈剤、補助剤、防腐剤、等
張化剤等は全身投与用製剤を製造する薬学的手段
である。 医薬投与単位形態を上記の記述に従つて製造し
て投与単位形態当り約0.5ないし約350mgの必須活
性成分を含有させる。該投与単位形態は固体、半
固体、局所用、経口用、又は直腸用製剤、液体経
口用製剤、注射用製剤（液体注射用製剤に使用時
還元するための液体製剤および固体乾燥製剤を含
む）の形である。医薬投与単位形態に供与される
必須活性成分の量は、上記有効無毒性範囲内であ
つて鎮痛および／または鎮咳拮抗薬としての作用
を得るに充分量である。換言すれば、上記必須活
性成分は投薬を受ける者の体重Kg当り約0.01mgな
いし約５mgの範囲で投薬される。もつとも繁用さ
れる好適投与量は体重Kg当り0.05ないし2.0mgで
ある。外用半固体軟膏処方において、活性成分の
濃度は医薬用クリーム基剤のような担体中0.1な
いし10％、好ましくは0.5ないし５％である。 医薬処方において、これらの化合物の有用な医
薬投与単位形態が有効無毒性量の式の化合物ま
たはその医薬として適当な塩を含有するようにし
て全身投与することにより鎮痛および／または麻
酔拮抗作用を得ることが好ましい。更に、この発
明は哺乳動物、例えば人間および価値ある温血動
物（犬、猫および他の商業価値ある動物）に鎮痛
および麻酔拮抗作用を奏するための有効量であつ
て無毒性である量で上記医薬投与単位形態を全身
的に投与することにより哺乳動物に鎮痛作用をも
たらす方法に関する。これらの化合物のうち特定
の化合物は多かれ少なかれ肉体的従属傾向を有す
るが、この傾向はモルヒネやメサドンのような既
知鎮痛化合物より低いという点で有利である。こ
のことは、標準的な研究室用の実験動物における
被験化合物の無痛覚および肉体的依存傾向の相対
的程度を測定する種々の薬理学的試験においてこ
の発明の代表的化合物と上記標準的鎮痛薬とを比
較することによつて示される。 式の化合物の代表的なものは尾刺激、尾圧迫
およびもだえ試験のような標準的な実験室での動
物鎮痛試験において約75mg／Kg（皮下投与）より
小さなED50値（±95％信頼限界）を有し、これ
らの化合物のうちもつと効力の強いものは上記各
試験において10mg／Kg（皮下投与）よりも小さな
ED50値を有するが、同時に、ナロキソン跳躍試
験では非常に高い値（100mg／Kg（皮下投与）よ
り大）を与え、標準物質として使用した市販の鎮
痛剤に比べて肉体的依存傾向は低いかあるいはお
だやかである。これらの新規化合物の特性を測定
するのに使用された方法は本質的にはWay等の
方法（Way，E.L，等、“Simultaneous
Quantitatine Assessment of Morphine
Tolerance and Physical Dependence”，J.
Pharmacol.Exp.Ther.167，pp1―８（1969））お
よびSealens等の方法（Sealens，J.K，等、“The
Moves Jumping Test―Ａ Simple Screcning
Method to Estimate the Physical
Dependence Capacity of Analgesics”，Arch.
Int.Pharmacodyn.，190，pp213―218（1971））で
ある。統計上の有効量（ED50値）および95％信
頼限界はSpeamanおよびKarberの方法
（Finney，D.J.，“Statistical Methods in
Biological Assay”，“Hafner Publ.，（1951））
によつて計算した。 例えば、式の代表的好適化合物は低い鎮痛
ED50値（標準的な実験室での動物試験における
皮下投与によると、約10mg／Kg（動物の体重））
であるが、同時にナロキソン跳躍試験においては
全く高いED50値（皮下投与で250mg／Kgより大）
を有し、明らかな肉体的従属傾向は全くないこと
を示した。反対に、モルヒネとメサドンのような
既知の鎮痛剤は上記尾刺激、圧迫およびもだえ試
験のような標準的鎮痛試験において２mg／Kg（皮
内投与）より小さな鎮痛ED50値を示すが、肉体
的依存作用は非常に高い。このことはこれらの既
知鎮痛剤（モルヒネとメサダン）が12ないし30
mg／Kg（皮内投与）という比較的低いナロキソン
跳躍ED50値を有することによつて確められる。
この発明の他の代表的化合物は上記好適化合物よ
り幾分低い鎮痛効力を有し、鎮痛活性ED50値は
上記の標準的試験によれば約70mg／Kg（皮内投
与）であるが、見かけの肉体的依存傾向は低いか
おだやかであるのを特徴とする。 標準的実験室での鎮痛に関する動物実験によれ
ば、式の化合物であつて、R1とR2の置換基が
本発明の化合物とは異なるか又はＲが水素である
ときにＸ，ＹまたはＺ位のアリール環上の置換基
のうち１つのみを有する化合物は非常に低い鎮痛
活性しか示さなかつたことからすると、この発明
の化合物の発見は独特のものであり、予期し得な
かつたものと確信する。 鎮痛試験 HClもだえ試験 １群４匹のCF1マウスに下記化合物を皮下注射
し、30分後、マウスに0.15％HClを10ml／Kgの量
で腹腔内注射した。次いでマウスをプラスチツク
の箱に入れ、15分間観察してもだえない動物数を
記録した。 50％の動物がもだえない投与量をED50として
下表に示す。
【表】
【表】
【表】 この発明はこの発明の化合物を製造するのに使
用できる方法の下記詳細な実施例によつて例示さ
れるが、この発明はこれらの実施例に限定される
ものではない。特に断わらない限り、実施例中の
温度は摂氏である。簡便にするために、NaHは
水素化ナトリウムを意味し、DMFはＮ，Ｎ―ジ
メチルホルムアミドを意味し、THFはテトラヒ
ドロフランを意味し、LAHは水素化アルミニウ
ムリチウムを意味し、Melはヨウ化メチルを意味
し、MeOHはメチルアルコールを意味し、
CHCl3はクロロホルムを意味し、エーテルはジエ
チルエーテルを意味し、CH2Cl2は塩化メチレン
を示し、CDCl3はジユーテロクロロホルムを意味
し、HPLCは高圧液体クロマトグラフイーを意味
し、nmrは核磁気共鳴スペクトル分析を意味し、
irは赤外線スペクトル分析を意味し、tlcは薄層ク
ロマトグラフイーを意味し、ptsaは、ｐ―トルエ
ンスルホン酸を意味し、D2Oは重水または酸化デ
ユーテリウムを表わし、DMSOはジメチルスル
ホキシドを意味し、VPCは気相クロマトグラフ
イーを表わす。 参考例 １(a) Ｎ―メチル―Ｎ―〔２―（Ｎ，N′―ジメチル
アミノ）シクロヘキシル〕―２―（４―ブロム
フエニル）アセトアミドヒドロクロリド カルボニルジイミダゾール（0.811ｇ、５ミリ
モル）を20ml乾燥THF中ｐ―ブロムフエニル酢
酸（0.106ｇ、５ミリモル）の溶液に加え、この
溶液を１時間撹拌した。Ｎ，Ｎ，N′―トリメチ
ルシクロヘキサン―１，２―ジアミン（0.781ｇ、
５ミリモル）の溶液を10分かけて加え、18時間磁
気的に撹拌した。これを蒸発乾固して25mlのエー
テルと20mlの飽和重炭酸ナトリウム水溶液にと
り、生じた水性層をエチルエーテルで１回抽出し
た。エーテル抽出物を一緒にし、H2O、飽和塩
溶液で洗い、MgSO4で乾燥し、蒸発して表題化
合物1.8ｇを油状物として得た。 この粗製油状物をエーテル性HClで塩酸に転化
した。メタノールとエーテルの混合物から結晶化
して表題化合物を融点274―275゜の無色針晶とし
て収率78％で得た。ir：NH2640；Ｃ＝O1640；
Ｃ＝C1595，1490；その他／芳香族1425，1400，
1165，1015，960，810，790cm-1。質量分析スペ
クトル：M+352。 元素分析値： C17H25BrN2O・HClとして 計算値：C52.38；H6.72；Cl9.10； Br20.50；N7.19 実測値：C52.25；H6.79；Cl8.94； Br20.69；N7.29 一般的工程 Ｂ 酸クロリド法によるこの発明のアミドの製法 参考例 １(b) Ｎ―メチル―Ｎ―〔２―（Ｎ，N′―ジメチル
アミノ）シクロヘキシル〕―２―（４―ブロム
フエニル）アセトアミドヒドロクロリド 10mlのジエチルエーテル中ｐ―ブロムフエニル
アセチルクロリド（1.17ｇ、５ミリモル）の溶液
を10分かけてトリエチルアミン（0.505ｇ、５ミ
リモル）を含有する50mlのジエチルエーテル中
Ｎ，Ｎ，N′―トリメチルシクロヘキサン―１，
２―ジアミン（0.78ｇ、５ミリモル）の溶液に温
度を20―25゜に保持しつつ加えた。生じた懸濁液
を18時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム水溶液
（25ml）を加え、エーテル層を分離し、水性層を
エーテルで１回抽出した。エーテル抽出物を一緒
にし、H2O、飽和塩溶液で洗い、MgSO4で乾燥
し、蒸発させて1.8ｇの表題化合物を油状物とし
て得た。 粗製油状物をエーテル性HClでヒドロクロリド
に転化した。この表題アミン塩をMeOHとエー
テルの混合物から結晶化して融点274―275゜の結
晶を収率60％で得た。融点およびnmrを比較した
ところ、これは参考例１(a)で製造した試料と同一
であることがわかつた。 下表（表）は次式で表わされるこの発明のト
ランス―化合物を参考例１と同様にして適当な中
間体より生成してまとめたものである： （式中Ｒ，―NR1R2，ＸおよびＹは表に定
義した通りであり、Ｚは水素である。）
【表】 表には次式で表わされるトランス化合物を示
す。 （式中Ｒ，―NR1R2，R3，R4，Ｘ，Ｙおよび
Ｚは表に定着した通りである。）
【表】
【表】 注） ＊：エチルエーテル結晶化溶媒
実施例２および2A トランス―２―（３，４―ジクロルフエニル）
―Ｎ―メチル―Ｎ―〔２―（１―ピロリジニ
ル）シクロヘキシル〕アセトアミドヒドロクロ
リド 5.62ｇ（0.0274モル）の３，４―ジクロルフエ
ニル酢酸を100mlのテトラヒドロフラン（THF）
に溶解した。この溶液に4.4ｇ（0.0274モル）の
１，1′―カルボニルイミダゾール（CDI）を加
え、反応混合物を20時間室温で撹拌した。次い
で、トランス―２―（Ｎ―ピロリジニル）シクロ
ヘキシル―Ｎ―メチルアミン5.0ｇ（0.027モル）
のTHF25ml中溶液を加え、得られた混合物を室
温で20時間撹拌した。この混合物を蒸発乾固し、
残渣をエチルエーテルにとり、飽和重炭酸ナトリ
ウム溶液と混合した。このエーテル層を水性層か
ら分離し、水でよく洗い、硫酸マグネシウムで乾
燥して残渣をメタノールに溶解させた。得られた
メタノール溶液に1N塩化水素エーテル溶液（ジ
エチルエーテル中塩化水素）を加えて混合物のPH
を７より小にし；くもり点までジエチルエーテル
を加えた。生成物である結晶塩酸付加塩（溶媒和
物半水和物）を集めて29.4ｇ（収率84.5％）を得
た。融点205―206℃、元素分析値については表
（実施例２）を参照。溶媒和物を18時間65゜および
0.1mmHgで乾燥して非溶媒和塩酸付加塩を得た。
この元素分析値については表（実施例2A）参
照。 実施例 ２(B) トランス―２―（３，４―ジクロルフエニル）
―Ｎ―メチル―Ｎ―〔２―（１―ピロリジニル）
シクロヘキシル〕アセトアミドヒドロクロリド
（実施例２）５ｇを20％水酸化ナトリウム水溶液
で遊離塩基に転化し、この混合物をクロロホルム
で抽出した。これらのクロロホルム抽出物を無水
の硫酸マグネシウムで乾燥して蒸発乾固して4.3
ｇの無色アミノアミド油状物を得、これを次いで
下記のようにしてマレイン酸塩に転化した： この4.3ｇのアミノアミド油状物をメタノール
に溶解し、1.35ｇ（0.0116モル）のマレイン酸を
エーテルに溶かしたものを加えた。この溶液にく
もり点まで更にエーテルを加えた。静置すると結
晶が生じ融点191―192゜のトランス・２―（３，
４―ジクロルフエニル）―Ｎ―メチル―Ｎ―〔２
―（１―ピロリジニル）シクロヘキシル〕アセト
アミドマレエート（無色棒状晶）4.6ｇを得た。
これらの結晶を65℃（0.1mm、18時間）で乾燥し
た。irスペクトルは構造式と一致した。 元素分析値 C19H26N2OCl2・C4H4O4として 計算値：Ｃ，56.91；Ｈ，6.23；Ｎ，5.77； Cl，14.61 実測値：Ｃ，56.92；Ｈ，6.35；Ｎ，5.72； Cl，14.80 これらのアミノアミド化合物の幾つかのマレイ
ン酸塩はこれらの化合物の薬理学的研究のために
ｄ―およびｌ―異性体を分割するのに特に有用で
あることがわかつた。 この化合物、トランス―２―（３，４―ジクロ
ルフエニル）―Ｎ―メチル―Ｎ―〔２―（１―ピ
ロリジニル）シクロヘキシル〕アセトアミドマレ
エートのトランス―ｄ―およびトランス―ｌ―異
性体を分離して予備的な薬理学的試験を行なつた
結果、これらの化合物の鎮痛活性はｌ―異性体に
認められるがトランス―dl―異性体との混合物に
も鎮痛活性が認められ、そのような混合物はこの
発明の範囲に含まれる。 実施例 ４ トランス―ｄ―２―（３，４―ジクロルフエニ
ル）―Ｎ―メチル―Ｎ―〔２―（１―ピロリジ
ニル）シクロヘキシル〕アセトアミドマレエー
ト 実施例２のトランス―ジアミンの代りにトラン
ス―１，２―（Ｎ―ピロリジニル）シクロヘキシ
ル―Ｎ―メチルアミンを使用して実施例２の方法
に従い黄色油状物が得られ、その50mg（0.14ミリ
モル）をエチルエーテルに溶解し、これに15.7mg
（0.14ミリモル）のマレイン酸をエチルエーテル
に溶解したものを加えた。生じたガム状油状物を
蒸留エーテルで洗い、CH3OHから結晶化して無
色のよく精製された棒状晶（表題生成物）31mgを
得た。これを３時間65゜で真空乾燥して、融点199
―200゜（分解）の生成物を得た。〔α〕22゜ Ｄ＋83゜（Ｃ
＝18.65mg／２ml）。 実施例 ５ トランス―１，２―（３，４―ジクロルフエニ
ル）―Ｎ―メチル―Ｎ―〔２―（１―ピロリジ
ニル）―シクロヘキシル〕アセトアミド―４―
マレエート 実施例２のトランス―ジアミンの代りにトラン
ス―ｄ―２―（Ｎ―ピロリジニル）シクロヘキシ
ル―Ｎ―メチルアミンを使用して実施例２の方法
に従い、黄色油状物が得られ、これをメルクの微
粒子のシリカゲルを詰めたカラムで高圧液体クロ
マトグラフイーにかけて精製し、５％MeOHと
CHCl3（容量比）の混合物で溶出した。TLCによ
る分析で所望生成物を含有する中央のフラクシヨ
ンを集め、蒸発させて黄色油状物を得、その50mg
（0.14ミリモル）をエチルエーテルに溶解した。
15.7mg（0.14ミリモル）のマレイン酸をエチルエ
ーテルに溶かしたものを添加することよりマレイ
ン酸付加塩を製造した。CH3CHから結晶化して
表題化合物を固体として得た。この固体を３時間
65゜で真空乾燥した。融点199―200゜の生成物38mg
を得た。〔α〕22゜ Ｄ−84゜（Ｃ＝15.46mg／２ml
CHCl3）。 シス―ジアミン出発化合物のｄ―およびｌ―異
性体の分割を同様に行なうことができる。 下記実施例はこの発明のアミノアミド化合物を
含有する医薬組成物の製造を説明するものであ
る。 実施例 ６ 各カプセル中20mgのトランス―Ｎ―メチル―Ｎ
―〔２―（Ｎ―ピロリジニル）シクロヘキシル〕
―２―（３，４―ジクロルフエニル）アセトアミ
ドヒドロクロリドを必須活性成分を含有する経口
用のツーピース硬ゼラチンカプセル1000個を下記
成分から製造した： 必須活性成分 20ｇ 乳糖（米国薬局方） 100ｇ 澱粉（米国薬局方） 10ｇ タルク（米国薬局方） ５ｇ ステアリン酸カルシウム １ｇ 微粉末化した上記各成分を徹底的に混合し、次
いで適当な大きさの硬ゼラチンカプセルに充填し
た。 大人の鎮痛には１日４回１カプセルずつ投与す
ると有効である。 実施例 ７ 各錠剤が必須活性成分として10mgのトランス―
Ｎ―メチル―Ｎ―〔２―（Ｎ―ピロリジニル）シ
クロヘプチル〕―２―（３，４―ジクロルフエニ
ル）―アセトアミドヒドロクロリドおよび16.2mg
のフエノバルビタールを含有する経口用錠剤1000
個を下記各成分より製造した： 必須活性成分（微粉末化） 10ｇ フエノバルビタール 16.2ｇ 乳 糖 150ｇ 澱 粉 15ｇ ステアリン酸マグネシウム 1.5ｇ 各成分を徴底的に混合しスラツグ化した。この
スラツグをスクリーンに通して押出し、得られた
顆粒を錠剤に圧縮した。 これらの錠剤は体重と状態に応じて１回１〜３
錠で犬の外科手術後の痛みを減ずるのに有効であ
つた。 実施例 ８ 各錠が５mgのトランス―Ｎ―メチル―Ｎ―〔２
―（Ｎ―ピロリジニル）シクロヘキシル〕―２―
（３，４―ジクロルフエニル）アセトアミドヒド
ロクロリドを必須活性成分として含有し、320mg
のアセタミノフエンを含有する経口用錠剤10000
個を下記成分から実施例７の方法によつて製造し
た： 必須活性成分（微粉末） 50ｇ アセタミノフエン（微粉末） 3200ｇ とうもろこし澱粉 500ｇ タルク 500ｇ ステアリン酸カルシウム 50ｇ この錠剤は症状の程度に応じて１日３回１ない
し２錠ずつ投与することにより大人の同所痛また
は頭痛を治療するのに有効である。 同様の処方において、上記アセタミノフエンの
代りにアスピリン（320mg／錠剤）またはフエナ
セチン―アスピリン―カフエイン（Ｐ―Ａ―Ｃ）
化合物（390mg／錠剤）を使用することができる。 実施例 ９ ｇ当り20mgのＮ―メチル―Ｎ―〔２―（Ｎ―ピ
ロリジニル）シクロヘキシル〕―２―（３，４―
ジクロルフエニル）アセトアミドヒドロクロリド
を必須活性成分として含有する外用軟膏1000ｇを
下記成分より製造した： 必須活性成分 20ｇ スペルマセチ 115ｇ 白ろう 110ｇ 鉱油 560ｇ ほう酸ナトリウム ５ｇ 精製水を加えて全体を1000ｇ（190ml）とする。 これを１日５〜６回痛む部分に塗布する。 この発明の必須構成要件ではないが、所望なら
ば、この発明の医薬投与単位形態に他の活性成分
を加えることができる。例えば、各単位形態に症
状に応じて下記化合物をその無毒性有効量の範囲
で含有させることができる：トランキライザー、
抗精神病薬および抗不安薬、例えば、クロルプロ
マジン（５〜50mg）、チオリダジン（５〜100mg）、
ハロペリドール（0.5〜５mg）、メプロバメート
（100〜400mg）、クロルジアゼポキシド（５〜50
mg）、ジアゼパム（２〜15mg）、トリアゾラム
（0.25〜１mg）、ケタゾラム（５〜300mg）および
エクチルレア（100〜300mg）；バルビツール酸塩、
例えばフエノバルビタール（８〜60mg）、ブタバ
ルビタール（８〜60mg）およびアモバルビタール
（16〜120mg）；解熱・鎮痛・抗炎症剤、例えばア
スピリン（150〜600mg）、フルルビプロフエン
（20〜200mg）、イブプロフエン（２〜400mg）、ナ
プロキセン（20〜200mg）、インドメサシン（20〜
200mg）およびアセタミノフエン（150〜600mg）；
および抗うつ剤、例えば、アミトリプチリンヒド
ロクロリド（10〜50mg）、メチルフエニデートヒ
ドロクロリド（５〜20mg）、ｄ―アンフエタミン
サルフエート（２〜15mg）、メタンフエタミンヒ
ドロクロリド（２〜15mg）。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 次式の化合物またはその塩。 ［式中脂環式族環の１位の波状線（〜）は該脂
    環式族環の２位の置換基に対して１位の置換基の
    トランス―立体配置を示し； ＲはC1ないしC3―アルキルであり； R1とR2は、それらが結合している窒素原子と
    一緒になつて炭素原子と窒素原子のみからなる環
    であつて、炭素原子４個を有する飽和単環式窒素
    複素環を完成し； R3は水素であり； R4は水素であり； Ｑは次式の基 （式中Ｘ、ＹおよびＺは各々水素または原子番
    号９ないし35のハロゲンである） である。］ ２ トランス―Ｎ―［２―（１―ピロリジニル）
    シクロヘキシル］―Ｎ―メチル―２―（３，４―
    ジクロルフエニル）アセトアミドヒドロクロリド
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ３ 医薬用担体と共に下記の式の化合物またはそ
    の医薬として適当な塩を含有することからなる温
    血動物の痛みを軽減するための医薬組成物。 ［式中脂環式族環の１位の波状線（〜）は該脂
    環式族環の２位の置換基に対して１位の置換基の
    トランス―立体配置を示し； ＲはC1ないしC3―アルキルであり； R1とR2は、それらが結合している窒素原子と
    一緒になつて炭素原子と窒素原子のみからなる環
    であつて、炭素原子４個を有する飽和単環式窒素
    複素環を完成し； R3は水素であり； R4は水素であり； Ｑは次式の基 （式中Ｘ、ＹおよびＺは各々水素または原子番
    号９ないし35のハロゲンである） である。］ ４ 該化合物またはその医薬として適当な塩がト
    ランス―Ｎ―メチル―Ｎ―［２―（１―ピロリジ
    ニル）シクロヘキシル］―２―（３，４―ジクロ
    ルフエニル）アセトアミドまたはその医薬として
    適当な塩である特許請求の範囲第３項記載の組成
    物。 ５ 次式 ［式中脂環式族環の１位の波状線（〜）は該脂
    環式族環の２位の置換基に対して１位の置換基の
    トランス―立体配置を示し； ＲはC1ないしC3―アルキルであり； R1とR2は、それらが結合している窒素原子と
    一緒になつて炭素原子と窒素原子のみからなる環
    であつて、炭素原子４個を有する飽和単環式窒素
    複素環を完成し； R3は水素であり； R4は水素であり； Ｑは次式の基 （式中Ｘ、ＹおよびＺは各々水素または原子番
    号９ないし35のハロゲンである） である。］ の化合物またはその塩の製造方法であつて、 式 （式中〜、Ｒ、R1およびR2は前記に定義した
    通りである。） の１，２―脂環式族ジアミンを式 （式中R3、R4およびＱは前記に定義した通り
    である） のアラシルイミダゾールと有機溶媒中で充分な時
    間反応させて前記の式の化合物を生成させるこ
    とを特徴とする前記製造方法。
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