JPS6259111B2 - - Google Patents

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【発明の詳細な説明】 本発明は一部がテバインからコデインを合成す
るときの中間体として知られているある種のα−
ハロケタールの脱ハロゲン化水素の新法に関す
る。

ジヒドロテバインをメチルアルコール中でＮ−
ブロムアセトアミドと処理することによつて、７
−ブロムジヒドロコデイノンジメチルケタールを
製造することが知られている（Rapoport等、J.
Amer.Chem.SOC.、1956、78、5128；1967、
89、1942〜47）。このα−ブロムケタールは脱臭
化水素して対応するα：β不飽和化合物であるコ
デイノンジメチルケタールとすることができ、こ
のコデイノンジメチルケタールを希酢酸と処理す
るとコデイノンを得る。コデイノンそのものは還
元剤たとえば水素化ホウ素ナトリウムを使用して
容易に還元されて重要な鎮痛剤でもあり鎮咳剤で
もあるコデインとなるので、工業的に実施しやす
いコデインの合成法、特に関連アヘンアルカロイ
ドであるテバインを原料とする合成法を開発しよ
うとするときには、７−ハロジジヒドロコデイノ
ンジメチルケタールの脱ハロゲン化水素は充分に
重要工程となることがわかる。

前述の文献に記載されている脱臭化水素法はα
−ブロムケタールをｔ−アミルアルコール（２−
メチルブタン−２−オール）中でカリウムｔ−ア
ミレート（２−メチルブタン−２−オキシド）と
還流加熱することよりなる。この方法には、工業
的に見て、ある種の欠点、特に反応が完結するま
でに24時間を要するという反応がおそいことに欠
点がある。考えなければならない別の要因は、カ
リウムｔ−アミレートの製造には金属カリウムを
使用するが、この金属カリウムは高価であるばか
りでなく、非常に反応性が大きいので、取扱いに
危険性がある物質である。

発明者は溶媒として極性中性溶媒たとえばジメ
チルスルホキシド（DMSO）のようなジアルキル
スルホキシド、ジメチルホルムアミド（DMF）
のようなジアルキルホルムアミド、Ｎ−メチルピ
ロリドンのような環式アミン、ジメチルアセトア
ミド（DMA）のようなジアルキルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアルキ
ルホスホルアミド、ジグリム（ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル）のようなグリコールおよ
びポリグリコールのエーテル、スルホラン（テト
ラヒドロチオフエン−１・１−ジオキシド）のよ
うなスルホンが前述の塩基を触媒とする脱臭化水
素反応に使用するとある種の利点が得られること
を見出した。こゝで極性中性溶媒とはプロトン供
与体でなく、好ましくはε＞15の誘電率を有する
溶媒のことである。従つて塩基としてカリウムｔ
−ブトキシドを、また溶媒としてDMSOを使用す
ると、反応は室温で迅速に進行し、約0.5時間で
完結するが、他方沸騰ｔ−ブチルアルコール溶媒
中で同じ塩基を使用するときの反応は24時間の間
に非常にわずかな程度（10％以下）しか進行しな
い。また溶媒としてDMSOを使用すると、脱臭化
水素反応にカリウムｔ−ブトキシドを使用しても
あるいはカリウムｔ−ペントキシドを使用しても
大差がなく、またアルカリ金属水酸化物および水
素化アルカリ金属のような前述の塩基以外の他の
塩基を使用してコデイノンジメチルケタールが好
収率で得られる。発明者はまた、アルカリ金属水
酸化物を使用するとき、少量の水、たとえば20％
まで、特に１〜20％（ｖ／ｖ）の水を加えると、
前述の溶媒の一部が加水分解を受けることを考慮
しても有利であることを見出した。

また発明者は溶媒としてDMSOを使用すると、
１・７−ジブロムジヒドロコデイノンジメチルケ
タールから１−ブロムジヒドロコデイノンジメチ
ルケタールに脱臭化水素する反応を促進すること
を見出した。１−ブロムジヒドロコデイノンジメ
チルケタールを希酸で加水分解すると、１−ブロ
ムコデイノンとなり、これを水素化アルミニウム
リチウムで還元するとコデインとすることができ
る。

従つて本発明によれば、一般式（） を有する７−ハロ−または１・７−ジハロジヒド
ロコデイノンジアルキルケタール（式中Ｒは１〜
６炭素原子のアルキル基であり、Ｘは水素、塩素
または臭素を表わし、Ｙは塩素または臭素を表わ
す）を極性中性溶媒の存在下でアルカリ金属水酸
化物、アルカリ金属アミド及びアルカリ金属水素
化物よりなる群から選ばれる塩基と反応させるこ
とよりなる式（）のケタールの脱ハロゲン化水
素反応法が得られる。

本発明の反応に特に好ましい塩基には、水酸化
ナトリウムまたは水酸化カリウムのようなアルカ
リ金属水酸化物、水素化ナトリウムのようなアル
カリ金属水素化物、ナトリウムアミドまたはナト
リウムピペリジドのようなアルカリ金属アミドが
ある。

メトキシド、エトキシド、ブトキシドまたはペ
ントキシドのようなカリウムアルコオキシドもナ
トリウムアルコオキシドの代りに使用することが
できる。しかしながらこれらの反応剤を製造する
には、前述のように高価で、取扱が危険である金
属カリウムを使用するのでカリウムアルコオキシ
ドはあまり好ましくない。特にカリウムと低級ア
ルコールとを使用して低級アルコオキシドを製造
するときには、非常に激しい反応が起ることがあ
る。

好適な極性中性溶媒はジアルキルスルホキシ
ド、好ましくは低級ジアルキルスルホキシド、特
にジメチルスルホキシドである。好適な他の極性
中性溶媒には前述の溶媒がある。好ましくは、実
質的に無水状態で反応を行ない、塩基がアルカリ
金属水酸化物であるときには少量の水、たとえば
20％（ｖ／ｖ）までの水を加えると有利なことが
ある。

前述の一般式（）でＲがメチル基であること
が好ましい。またＸが水素または臭素であること
が好ましい。

Ｘが水素であり、Ｙが塩素であり、Ｒが１〜６
炭素原子を有するアルキル基であるケタールは新
規化合物であり、本発明はこれらのケタールを新
規化合物として包括する。この種のケタールで好
ましいものは実施例18に示した７−クロルジヒド
ロコデイノンジメチルケタールである。

従つて本発明の好ましい特色によれば、７−ブ
ロムジヒドロコデイノンジメチルケタールまたは
１・７−ジブロムジヒドロコデイノンジメチルケ
タールを溶媒としてのジメチルスルホキシドの存
在下で無水条件または限定された量の水、たとえ
ばジメチルスルホキシドを基準にして20％（ｖ／
ｖ）までの存在下で水酸化ナトリウムまたは水酸
化カリウムと室温ないし溶媒の還流温度の温度で
処理し、脱臭化水素した製品を反応混合物から分
離することよりなる前記ケタールの脱臭化水素法
が得られる。アルカリ金属水酸化物を塩基として
使用するときには、70〜120℃の温度が好まし
い。

本発明の方法を実施するとき、任意の量の塩基
を使用できるが、好ましくはハロケタールに対し
て、過剰モル数を使用するのが普通である。
DMSOのような溶媒中で非常に強い塩基として作
用する水素化ナトリウムの場合には、副反応を起
すことがあるので、できれば過剰量は避けるべき
である。

アルカリ金属水酸化物を利用するときには脱ハ
ロゲン化水素反応を受ける化合物に対して過剰量
の水酸化物を使用することが好ましい。従つてハ
ロケタールに対する水酸化物のモル比は１：１以
上、好ましくは1.5：１〜10：１、さらに好まし
くは1.5：１〜４：１とするのがよい。

本発明によれば、７−ブロムジヒドロコデイノ
ンジメチルケタールまたは１・７−ジブロムジヒ
ドロコデイノンジメチルケタールを前述の方法に
よつて脱臭化水素した工程を含むコデインの製法
が得られる。

ハロケタールの脱塩化水素または脱臭化水素が
アルカリ金属水酸化物および少量の水を使用して
起ることは、この条件で置換のような他の反応が
起るものと思われるので、意外なことである。

本発明の方法を使用するジヒドロテバインから
コデインを製造するとき、種々の中間生成物を単
離する必要がなく、このような分離を行なわない
で製造を行なうことができる。特に溶媒として
DMSOを、塩基としてアルカリ金属水酸化物を使
用し、前述のような少量の水を利用するときにあ
てはめる。

本発明の方法は脱臭化水素反応について特に説
明したが、脱塩化水素反応にも応用できる。

出発原料として使用されるケタールは実施例16
〜18に記載した方法によつて製造することができ
る。

次の実施例は本発明を例示する。

実施例 １ コデイノンジメチルケタール ジメチルスルホキシド110ml中の７−ブロモジ
ヒドロコデイノンジメチルケタール8.48ｇを室温
で粉砕した水酸化カリウムペレツト5.6ｇと処理
する。混合物をかきまぜながら、オイルバス中で
80〜90℃に加熱し、この温度を4.5時間保つた。
（薄層クロマトグラフ法は脱臭化水素反応が3.75
時間で完結することを示した。）反応混合物を室
温に令却し、水で充分に希釈し、エーテルで抽出
する。エーテル抽出液を蒸発すると、粗製コデイ
ノンジメチルケタール6.35ｇを生じ、これをメタ
ノール水から再結晶すると、融点135〜137.5℃の
製品を得る。

実施例 ２ コデイノン 水酸化カリウムの代りに粉砕した水酸化ナトリ
ウムペレツト1.76ｇを使用すること以外は実施例
１記載の如くに脱臭化水素反応を行なつた。薄層
クロマトグラフ法の結果、反応が4.5時間で完結
することを示す。実施例１の如くコデイノンジメ
チルケタールを単離しないで、反応混合物を室温
に冷却し、1N塩酸74mlと処理してケタールを加
水分解する。室温で１時間15分間かきまぜてか
ら、混合物をわずかに過剰量のアンモニアを含む
氷水25mlに注下し、分離するコデイノンの沈殿を
ろ別し、水洗し、50℃で乾燥する。

収量：4.91ｇ、酢酸エチルから再結晶させた製
品の融点：179〜182.5℃ 実施例 ３ １−ブロムコデイノンジメチルケタール １・７−ジブロムジヒドロコデイノンジメチル
ケタール5.03ｇとカリウムｔ−ブトキシド5.60ｇ
をジメチルスルホキシド30mlと処理し、混合物を
室温で１時間30分間かきまぜる。（薄層クロマト
グラフ法は脱臭化水素反応が30分間後に完結する
ことを示す。）次に反応混合物を徐々に氷水300ml
に注下し、分離する１−ブロムコデイノンジメチ
ルケタールをろ別し、水洗し、50℃で乾燥する。

収量：2.95ｇ、アルコールから再結晶後の融
点：123〜124℃ 比較のために、溶媒として室温のジメチルスル
ホキシドの代りに、82.8℃の還流温度のｔ−ブチ
ルアルコールを使用して同様の実験を行なつた
が、薄層クロマトグラフ法は、この条件では脱臭
化水素反応が非常に緩慢にしか進行せず、24時間
後に10％以下しか反応しないことを示した。

実施例 ４ １−ブロムコデイノンジメチルケタール １・７−ジブロムヒドロコデイノンジメチルケ
タール10ｇと粉砕した水酸化カリウムペレツト
5.6ｇをジメチルスルホキシド65mlとかきまぜ、
70〜80℃に加熱する。薄層クロマトグラフ法は脱
臭化水素反応が３時間後に完結することを示す。
反応混合物を冷却し、水で充分希釈し、エーテル
で抽出する。エーテル抽出物を蒸発すると、１−
ブロムコデイノンジメチルケタール5.34ｇを得
る。アルコールから再結晶させると、融点121〜
124℃の結晶を得る。

実施例 ５ １−ブロムコデイノン １・７−ジブロムヒドロコデイノンジメチルケ
タール22.56ｇと粉砕した水酸化ナトリウムペレ
ツト5.28ｇとをジメチルスルホキシド330mlと70
〜80℃でかきまぜると、薄層クロマトグラフ法は
１時間30分後に反応がほとんど起らないことを示
す。次に水6.6mlを加え、さらに１時間15分間70
〜80℃に加熱してから薄層クロマトグラフ法で反
応混合物を試験したところ、脱臭化水素反応は約
50％程度進行したことがわかる。それ以後は反応
速度が低下し、ほとんどやんでしまう。これに対
してさらに水6.6mlを加えると、これに続いて反
応が再開され、６時間15分間70〜80℃に加熱後に
反応が事実上完結することがわかる。反応混合物
を冷却し、３倍容の冷水をかきまぜながらこれに
注下する。沈殿した１−ブロムコデイノンジメチ
ルケタールをろ別し、水洗し、できるだけ乾燥す
るように吸引する。湿潤固体を2N塩酸110mlにと
かし、室温で２時間30分間かきまぜることによつ
て加水分解する。溶液をわずかに過剰量のアンモ
ニアを含有する氷水400mlに注下し、沈殿する固
体をろ別し、充分に水洗し、50℃で乾燥すること
によつて生成する１−ブロムコデイノンを単離す
る。

収量：11.5ｇ、メタノールから再結晶させた製
品の融点：191〜192.5℃ 実施例 ６ コデイン 希望によつては、７−ブロムジヒドロコデイノ
ンジメチルケタールは中間生成物であるコデイノ
ンジメチルケタールおよびコデイノンを単離しな
いでコデインに変えることができる。

７−ブロムジヒドロコデイノンジメチルケター
ル84.8ｇおよび粒状水酸化ナトリウム17.64ｇを
５％（υ／υ）の水を含有するジメチルスルホキ
シド175ml中で90〜100℃でかきまぜる。脱臭化水
素反応を薄層クロマトグラフ法で追跡すると、約
３時間後に完結するように思われる。さらに同じ
温度で１時間加熱してから、０℃の水500mlをよ
くかきまぜながら、熱反応混合物を徐々にこれに
注下する。

分離する粗製コデイノンジメチルケタールを分
離しないで、反応混合物に20℃で2N硫酸230mlを
加え、１時間かきまぜることによつて加水分解す
ると、薄層クロマトグラフ法はコデイノンへの変
換が完結することを示す。

粗製硫酸コデイノンは加水分解が終ると溶液か
らベージユ色の固体となつて晶出するが、分離し
ないで反応混合物をそのまゝ2Nの水酸化ナトリ
ウム120mlを加えてアルカリ性とし、メタノール
200mlと水200mlとを加え、次に外部から冷却して
反応温度を20℃に保ちながら水素化ホウ素ナトリ
ウム3.8ｇを15分間にわたつて少量ずつ加える。
反応混合物を１時間30分間かきまぜると、薄層ク
ロマトグラフ法からコデイノンからコデインへの
還元が完結したことがわかる。

反応混合物をクロロホルム200mlずつで６回抽
出し、抽出液を合せて水200mlで１回洗浄し、1N
塩酸100mlずつで３回振盪する。酸抽出液を合
せ、水酸化アンモニウムでPH９の塩基性とし、ク
ロロホルム300mlで１回、200mlで１回、100mlず
つで２回抽出し、クロロホルム抽出液を硫酸ナト
リウムで乾燥し、クロロホルムを真空除去する
と、粗製コデイン塩基57.12ｇを得る。

粗製塩基56.5ｇをO.P.74のアルコール81mlと水
100mlとにとかし、溶液をろ過し50％（ｖ／ｖ）
硫酸10.9mlと処理して、約4.5のPHにする。溶液
を約５℃に冷却し、晶出する硫酸コデインをろ別
し、０℃に冷却した50％アルコールで洗う。生成
物を恒量になるまで50℃で乾燥すると、無水硫酸
コデイン56.36ｇを得る。製品を非水溶媒滴定に
よつて分析すると、純度99.6％となり、過剰のア
ンモニアで塩基性にすると、融点155.5℃のコデ
インアルカロイドとなる。

実施例 ７ コデイノン ７−ブロムジヒドロコデイノンジメチルケター
ル2.12ｇをヘキサメチルホスホルアミド10ml中で
室温でかきまぜ、固体状のカリウムｔ−ブトキシ
ド1.23ｇと処理する。薄層クロマトグラフ法によ
つて、脱臭化水素反応が１時間15分で完結するこ
とがわかる。冷水75mlをかきまぜながらこれに反
応混合物を注下し、沈殿するコデイノンジメチル
ケタールをクロロホルム20mlずつで３回抽出す
る。クロロホルム溶液を合せてＮ／４硫酸20mlで
１回、５mlずつで２回抽出し、生成溶液を20℃で
１時間保つて加水分解を完結させると、その間に
硫酸コデイノンの一部が白色針状結晶となつて分
離する。混合物を氷水浴中で冷却し、かきまぜな
がら水５mlにとかした水酸化ナトリウム0.4ｇの
溶液を加えることによつて塩基性とし、微細な白
色固体になつて分離するコデイノンをろ別し、冷
水で２回洗い室温で真空乾燥する。収量1.38ｇ、
酢酸エチルから再結晶させたコデイノンの融点：
179〜183℃ 実施例 ８ コデイノン Ｎ・Ｎ−ジメチルホルムアミド20ml中の７−ブ
ロモジヒドロコデイノンジメチルケタール2.12ｇ
の溶液を室温でかきまぜ、固体状のカリウムｔ−
ブトキシド1.23ｇと処理する。薄層クロマトグラ
フ法によつて、４時間30分で反応が完結すること
がわかる。反応溶液を冷水150mlに注下し、クロ
ロホルム20mlずつで３回抽出する。クロロホルム
溶液を合せ、Ｎ／３硫酸15mlずつで３回抽出し、
酸抽出液を室温で２時間保つてから、クロロホル
ム20mlずつで２回洗い、わずかに過剰量のアンモ
ニアで塩基性とし、クロロホルム20mlずつで２
回、10mlで１回抽出し、抽出液を硫酸ナトリウム
で乾燥し、溶媒を真空除去すると、粗製コデイノ
ンの結晶性残留物1.44ｇを得る。酢酸エチルから
再結晶させたコデイノンの融点：183.5〜186.5℃ 実施例 ９ コデイノン Ｎ・Ｎ−ジメチルアセトアミド20ml中の７−ブ
ロムジヒドロコデイノンジメチルケタール2.12ｇ
の溶液を室温でかきまぜながら、固体状のカリウ
ムｔ−ブトキシド1.23ｇで処理する。薄層クロマ
トグラフ法によつて、脱臭化水素反応が１時間で
完結することがわかる。反応混合物を水150mlで
希釈し、実施例８のジメチルホルムアミドを使用
したときのように処理すると、コデイノン1.29ｇ
を得、これを酢酸エチルから再結晶させたものの
融点は181〜185℃となる。

実施例 10 コデイノンジメチルケタール ７−ブロムジヒドロコデイノンジメチルケター
ル4.24ｇと油中に50％分散液にした水素化ナトリ
ウム0.5ｇとを水素化カルシウムで乾燥したジメ
チルスルホキシド20ml中で90℃でかきまぜる。薄
層クロマトグラフ法によつて、脱臭化水素反応が
約６時間で完結することがわかる。冷水50mlをか
きまぜながらこれに熱反応混合物を徐々に注下
し、沈殿したコデイノンジメチルケタールをろ別
し、水20mlで洗い、25℃で真空乾燥する。収量：
2.87ｇ、容積比で２：１のメタノール：水から再
結晶させた製品の融点：133〜136.5℃ 実施例 11 １−ブロムコデイノン １・７−ジブロムジヒドロコデイノンジメチル
ケタール2.52ｇをジメチルスルホキシド25ml中で
室温でナトリウムエトキシド0.75ｇとかきまぜ
る。脱臭化水素反応は事実上３時間後に完結した
が、１晩中かきまぜ続けた。21時間後に氷水75ml
をかきまぜながら反応混合物を徐々にこれに注下
し、生成する沈殿をろ別し、水洗する。湿潤ろ塊
をＮ塩酸15mlにとかし、20℃で３時間かきまぜ
る。次にわずかに過剰のアンモニアを含有する氷
水50mlをかきまぜながらこれに酸溶液を徐々に注
下し、沈殿した１−ブロムコデイノンをろ別し、
水洗し、50℃で乾燥する。収量：1.0ｇ、メタノ
ールから再結晶させた製品の融点：187〜189℃ 実施例 12 コデイノンジメチルケタール ７−ブロムジヒドロコデイノンジメチルケター
ル2.12ｇおよび固体のカリウムｔ−ブトキシド
1.23ｇをスルホラン10ml中でかきまぜながら50℃
に加熱する。薄層クロマトグラフ法によつて、反
応が３時間45分後に完結することがわかる。氷水
100mlをかきまぜながらこれに反応混合物を徐々
に加え、沈殿するコデイノンジメチルケタールを
ろ別し、水洗し、40℃で真空乾燥する。収量：
1.32ｇ、容量比２：１のメタノール：水から再結
晶させた製品の融点：133〜138℃ 実施例 13 コデイノンジメチルケタール ７−ブロムジヒドロコデイノンジメチルケター
ル2.12ｇと固体状のカリウムｔ−ブトキシド1.23
ｇをジグリム12.5ml中でかきまぜながら、55〜60
℃で加熱する。薄層クロマトグラフ法によつて、
反応が２時間30分後に完結することがわかる。次
に氷水110mlをかきまぜながらこれに熱反応混合
物を徐々に加え、生成するコデイノンジメチルケ
タールの沈殿をろ別し、水洗し、30℃で真空乾燥
する。収量1.36ｇ、容積比２：１のメタノール：
水で再結晶させた製品の融点136〜138℃ 実施例 14 コデイノン 乾燥窒素中で油中の50％分散液とした水素化ナ
トリウム1.04ｇを室温でピペリジン3.4ｇとかき
まぜ、５分後に過剰のピペリジンを減圧除去する
とナトリウムピペリジドの明灰色の残留物を得
る。これに７−ブロムジヒドロコデイノンジメチ
ルケタール4.24ｇとヘキサメチルホスホルアミド
20mlを加え、混合物をかきまぜながら90℃で加熱
する。薄層クロマトグラフ法によつて、脱臭化水
素反応が約３時間で完結することがわかる。７℃
の水70mlをかきまぜながらこれに熱反応溶液を
徐々に加え、コデイノンジメチルケタールの沈殿
をクロロホルム20mlずつで３回抽出する。クロロ
ホルム溶液を合せて1Nの硫酸10mlで１回、５ml
で２回抽出し、酸抽出液を室温で１時間30分間か
きまぜ、加水分解を完結する。この間に硫酸コデ
インが白色結晶性固体となつて分離する。スラリ
ーを５℃に冷却し、水５mlにとかした水酸化ナト
リウム0.8ｇの溶液を１滴ずつ加えてからコデイ
ノンの沈殿をろ別し、水洗し、真空加熱器中で30
℃で乾燥する。

収量：2.16ｇ、酢酸エチルから再結晶させた製
品の融点：178〜184℃ 実施例 15 コデイノンジメチルケタール ７−ブロムジヒドロコデイノンジメチルケター
ル4.24ｇとソーダアミド0.86ｇをヘキサメチルホ
スホルアミド15ml中でかきまぜながら、85〜90℃
で加熱する。薄層クロマトグラフ法によつて反応
が４時間で完結することがわかる。次にコデイノ
ンジメチルケタールを沈殿させるために氷水100
mlをかきまぜながらこの中に熱反応溶液を１滴ず
つ加え、生成物をろ別し、水洗し、真空加熱炉で
30℃で乾燥する。収量：1.66ｇ、メタノールから
結晶させた製品の融点：136〜139℃ 実施例 16 コデイノン 容量比で19：１のジメチルスルホキシド：水の
温度液にとかした７−ブロムジヒドロコデイノン
メチルｎ−ブロピルケタール9.02ｇの溶液を粒状
水酸化ナトリウム1.76ｇと処理し、90〜100℃で
加熱する。薄層クロマトグラフ法によつて脱臭化
水素反応が４時間で完結することがわかる。15℃
に冷却してから反応混合物をかきまぜながら2N
硫酸23mlを加えて酸性にし、室温でかきまぜ続け
ると、２時間後に加水分解が完結する。反応溶液
を冷却しながら、水５mlにとかした水酸化ナトリ
ウム1.6ｇの溶液を加えて塩基性にし、生成する
混合物をクロロホルム20mlずつで３回抽出する。
クロロホルム抽出液を合せて、水25mlで洗い、硫
酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去するとカ
ツ色残留物を生じ、これを酢酸エチルから結晶さ
せると、融点179〜184℃のコデイノン2.15ｇを得
る。

出発原料の７−ブロムジヒドロコデイノンメチ
ルｎ−プロピルケタールは次の如くに製造され
る。

ジヒドロテバイン6.26ｇとＰ−トルエンスルホ
ン酸−水塩3.80ｇとをｎ−プロパノール35ml中で
室温でかきまぜ、Ｐ−トルエンスルホン酸ジヒド
ロテバインのスラリーを作る。次にアセトン20ml
中の１・３−ジブロム−５・５−ジメチルヒダン
トイン2.95ｇの溶液を30分間にわたつて１滴ずつ
加え、さらに30分間かきまぜ続ける。水180mlの
水酸化ナトリウム1.6ｇの５℃の溶液をかきまぜ
ながらこれに反応溶液を加えると、白色のねばい
固体状の目的生成物を得る。この生成物はろ過に
は不適当であるので、クロロホルム30mlと25mlと
で１回ずつ抽出する。クロロホルム抽出液を合せ
て水30mlで洗い、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧除去すると、カツ色ガム状の粗製７−ブロ
ムジヒドロコデイノンメチルｎ−プロピルケター
ル9.02ｇを生じ、これを精製しないで、脱臭化水
素反応に使用した。

実施例 17 コデイノン ７−ブロムジヒドロコデイノンメチルｎ−ペン
チルケタール2.5ｇとカリウムｔ−ブトキシド
1.46ｇを約35℃でジメチルスルホキシド20mlでか
きまぜる。薄層クロマトグラフ法で試験すると、
脱臭化水素反応が２時間後に完結することがわか
る。次に反応溶液を水100mlで希釈し、クロロホ
ルム20mlずつで６回抽出し、クロロホルム抽出液
を合せて、水20mlで洗い、Ｎ／４硫酸20mlずつで
２回、10mlずつで２回再抽出する。加水分解は室
温で約１時間後に完結し、酸性溶液をアンモニア
でPH９の塩基性にし、クロロホルム40mlで３回抽
出する。抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥してか
ら、溶媒を減圧除去すると、コデイノンの結晶性
残留物を得る。収量0.95ｇ、酢酸エチルから結晶
させた製品の融点：180〜185℃製品の赤外線吸収
スペクトルは真正コデイノン試料のスペクトルと
同一である。

出発原料の７−ブロムジヒドロコデイノンメチ
ルｎ−ペンチルケタールは次の如くにして製造さ
れた。

ジヒドロテバイン6.26ｇとＰ−トルエンスルホ
ン酸−水塩3.8ｇとを21℃でｎ−ペンタノール20
ml中でかきまぜ、生成するスラリーを、アセトン
19ml中の１・３−ジブロモ−５・５−ジメチルヒ
ダントイン2.95ｇの溶液に30分間にわたつて１滴
ずつ加える。さらに30分間かきまぜ続けてから、
反応溶液をろ過してある程度生成する白色固体を
除去する。この固体は主として未反応のＰ−トル
エンスルホン酸ジヒドロテバインであることがわ
かつた。ろ液を減圧濃縮して20mlの容積にし、ト
ルエン20mlを加え、溶液をＮ／２硫酸17mlで洗
う。次に有機溶液を水20mlで洗い、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧除去すると、カツ色ガム
状の粗製７−ブロムジヒドロコデイノンメチルｎ
−ペンチルケタール7.18ｇを得る。これをシリカ
（Sorbsil）を使用し、クロロホルム中に５％まで
のメタノールを加えた混液で溶離するカラムクロ
マトグラフ法で精製して脱臭化水素反応に供す
る。

実施例 18 コデイノン ７−クロルジヒドロコデイノンジメチルケター
ル7.66ｇおよび粒状水酸化ナトリウム1.76ｇを容
量比で19：１のジメチルスルホキシド：水の混液
17.5mlとかきまぜ、混合物を90〜100℃で加熱す
る。薄層クロマトグラフ法によつて、反応が約16
時間後に完結することがわかる。次に氷水70mlを
かきまぜながら、これに反応混合物を注下し、混
合物をクロロホルム20mlずつで３回抽出し、抽出
液を合せて水25mlで洗い1N硫酸20mlで１回、５
mlずつで２回抽出し、酸抽出液を合せて20℃で１
時間かきまぜ、かきまぜ続けながら混合物を５℃
に冷却し、水５ml中の水酸化ナトリウム1.6ｇの
溶液を加え塩基性とし、クロロホルム20mlずつで
３回抽出し、抽出液を水25mlで洗い、硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧除去し、得られる残留
物を酢酸エチルから再結晶させると、融点177〜
180℃のコデイノンを得る。製品がコデイノンで
あることはその赤外線吸収スペクトルおよび核磁
気共鳴スペクトルをコデイノンの真正試料のスペ
クトルと比較することによつて確認された。

出発原料の７−クロルジヒドロコデイノンジメ
チルケタールは次の如く製造される。

メタノール40mlを17℃でかきまぜながらこれ
に、ジヒドロテバイン6.26ｇとＰ−トルエンスル
ホン酸−水塩3.80ｇとを溶解し、これにアセトン
45ml中の１・３−ジクロル−５・５−ジメチルヒ
ダントイン3.98ｇを１時間にわたつて１滴ずつ加
え、さらに30分間かきまぜ続ける。この段階で反
応試料を薄層クロマトグラフ法で調べると、塩素
化反応が事実上完結することがわかる。溶媒を減
圧除去し、残留物をトルエンと、水20ml中の水酸
化ナトリウム1.6ｇの溶液との間に35℃で分配す
る。相分離後、水性フラクシヨンをトルエン20ml
で１回、10mlずつで２回再抽出し、トルエン抽出
液を合せて、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧除去すると、黄色ガム状の粗製７−クロルジヒ
ドロコデイノンジメチルケタール7.66ｇを得る。
製品はこれ以上精製しないで脱塩化水素工程に使
用した。

実施例 19 コデイノン ７−ブロムジヒドロコデイノンジメチルケター
ル2.12ｇと粒状水酸化ナトリウム2.0ｇをヘキサ
メチルホスホルアミド10ml中でかきまぜながら、
95℃で加熱する。薄層クロマトグラフ法によつて
脱臭化水素反応が約１時間後に完結することがわ
かる。熱反応混合物を室温に冷却し、15℃の水
100mlをかきまぜながら、これに注下する。生成
するコデイノンジメチルケタールの沈殿をクロロ
ホルム20mlずつで抽出する。次に抽出物を合せて
水20mlで洗い、Ｎ／４硫酸20mlで１回、５mlずつ
で２回抽出し、酸溶液を20℃で１時間15分間かき
まぜて加水分解を完結させると、この間に一部の
硫酸コデイノンが白色針状結晶となつて晶出す
る。次に混合物を氷水浴中で冷却し、これをかき
まぜながら水５ml中の水酸化ナトリウム0.4ｇの
溶液を徐々に加えて塩基性にする。微細な白色固
体となつて分離するコデイノンをろ別し、冷水５
mlずつで２回洗い、40℃で真空乾燥する。収量：
1.38ｇ、酢酸エチルから再結晶させた製品の融
点：176〜182℃薄層クロマトグラフ法および赤外
線吸収スペクトルによると、製品はコデイノンの
真正試料と同一であつた。

実施例 20 コデイノン ７−ブロムジヒドロコデイノンジメチルケター
ル2.12ｇと粒状水酸化ナトリウム2.0ｇをＮ・Ｎ
−ジメチルホルムアミド25mlでかきまぜながら
120℃で加熱する。薄層クロマトグラフ法によつ
て試験すると、脱臭化水素反応は約10時間で完結
することがわかる。次に反応混合物を室温に冷却
し、０℃の水150mlをかきまぜながらこれに反応
混合物を加え、コデイノンジメチルケタールの沈
殿をクロロホルム20mlずつで３回抽出し、抽出液
を合せて水30mlで洗う。次にケタールをＮ／３硫
酸15mlずつで２回抽出することによつて加水分解
し、酸性溶液を室温でかきまぜると、硫酸コデイ
ノンの微小な白色針状結晶が間もなく形成され始
める。１時間30分後に氷水浴を使用して冷却し、
かきまぜながら水５ml中の水酸化ナトリウム0.4
ｇの溶液を徐々に１滴ずつ加えて塩基性にする。
微細な白色固体のコデイノンをろ別し、冷水で洗
い、30℃で真空乾燥する。

収量：1.04ｇ、酢酸エチルから再結晶させたコ
デイノンの融点：180〜184℃ 本発明の実施態様は次の如くに要約される。

(1) 塩基がアルカリ金属水酸化物、アルカリ金属
アミドまたはアルカリ金属水素化物である特許
請求の範囲１記載の方法 (2) 塩基が水酸化ナトリムまたは水酸化カリウム
である前記(1)記載の方法。

(3) 塩基がナトリウムアミドまたはナトリウムピ
ペリジドである前記(1)記載の方法。

(4) 溶媒が低級ジアルキルスルホキシドである特
許請求の範囲１または前記(1)〜(3)のどれかに記
載の方法。

(5) ジアルキルスルホキシドがジメチルスルホキ
シドである前記(4)記載の方法。

(6) 溶媒がジ低級アルキルホルムアミド、ジ低級
アセトアミド、アルキルホスホルアミド、グリ
コールエーテル、ポリグリコールエーテルまた
はスルホンである特許請求の範囲１または前記
(1)〜(3)のどれかに記載の方法。

(7) ジアルキルケタールがジメチルケタールであ
る特許請求の範囲１または前記(1)〜(6)のどれか
に記載の方法。

(8) Ｘが水素または臭素である特許請求の範囲１
または前記(1)〜(7)のどれかに記載の方法。

(9) 塩基としてアルカリ金属水酸化物を使用し、
溶媒がジメチルスルホキシドであり、反応を容
積比で20％までの水の存在で反応を行なう特許
請求の範囲１または前記(1)〜(8)のどれかに記載
の方法。

(10) ハロケタールに対するアルカリ金属のモル比
が1.5：１〜10：１である前記(9)記載の方法。

(11) 反応を室温ないし溶媒の還流温度の範囲内の
温度で行なう特許請求の範囲１または前記(1)〜
(10)のどれかに記載の方法。

(12) １・７−ジブロムジヒドロコデイノンジメチ
ルケタールまたは７−ブロムジヒドロコデイノ
ンジメチルケタールをアルカリ金属水酸化物お
よびジメチルスルホキシドと、ジメチルスルホ
キシドに対して容量比で20％までの水の存在下
で接触させジメチルスルホキシドに対するアル
カリ金属のモル比を1.5：１〜10：１とした
１・７−ジブロムジヒドロコデイノンジメチル
ケタールまたは７−ブロムジヒドロコデイノン
ジメチルケタールの脱臭化水素法。

(13) 70〜120℃の範囲内の温度を使用する前記
(12)記載の方法。

(14) 実施例に関連して本明細書に実質的に記載
したコデイノンジアルキルケタールまたは１−
クロルまたは１−ブロム−コデイノンジアルキ
ルケタールの製法。

(15) 特許請求の範囲１または前記各項のうちど
れかに記載の方法で製造したときのコデイノン
−、１−クロル−または１−ブロムコデイノン
ジアルキルケタール。

(16) 前記（15）に記載したようなコデイノン
−、１−クロルまたは１−ブロムコデイノンジ
アルキルケタールを加水分解することよりなる
コデイノン、１−クロルまたは１−ブロムコデ
イノンの製法。

(17) 前記（16）に記載したようなコデイノン、
１−クロルまたは１−ブロムコデイノンを還元
することよりなるコデインの製法。

(18) 前記（17）に記載したような方法で製造し
たときのコデイン。

(19) Ｘが水素であり、Ｙが塩素であり、Ｒが１
〜６炭素原子のアルキル基である特許請求の範
囲１記載の式（）のケタール。

(20) ７−クロルジヒドロコデイノンジメチルケ
タール。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式（） を有する７−ハロまたは１・７−ジハロジヒドロ
   コデイノンジアルキルケタール（式中Ｒは１〜６
   炭素原子を含有するアルキル基であり、Ｘは水素
   または塩素または臭素であり、Ｙは塩素または臭
   素である）を極性中性溶媒の存在下アルカリ金属
   水酸化物、アルカリ金属アミド及びアルカリ金属
   水素化物よりなる群から選ばれる塩基と反応させ
   ることよりなる、７−ハロまたは１・７−ジハロ
   ジヒドロコデイノンジアルキルケタールの脱ハロ
   ゲン化水素法。 ２ (a) 一般式（） を有する７−ハロまたは１・７−ジハロジヒド
   ロコデイノンジアルキルケタール（式中Ｒは１
   〜６炭素原子を含有するアルキル基であり、Ｘ
   は水素または塩素または臭素であり、Ｙは塩素
   または臭素である）を製造する工程と、 (b) 該７−ハロ−または１・７−ジハロジヒドロ
   コデイノンジアルキルケタールを極性中性溶媒
   の存在下塩基と反応させることにより、該７−
   ハロ−または１・７−ジハロジヒドロコデイノ
   ンジアルキルケタールを脱ハロゲン化水素して
   対応するコデイノンケタールを製造する工程
   と、 (c) 工程(b)から得られるコデイノンケタールまた
   は１−ハロコデイノンケタールを加水分解する
   工程と、 (d) 工程(c)から得られるコデイノンまたは１−ハ
   ロコデイノンを還元する工程と、 (e) コデインを回収する工程と、 よりなり、各工程で生成する中間生成物を分離し
   あるいはしないで各工程を行なうことよりなるジ
   ヒドロテバインからコデインを製造する方法。