JPS625918B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は新規な７α−メトキシセフアロスポリ
ン類およびその製造法に係り、その目的とすると
ころはグラム陽性菌ならびにグラム陰性菌に対し
て広範囲な抗菌スペクトルを有すると共に、β−
ラクタマーゼに対して安定な性質を有し、人およ
び動物の疾病に有効な７α−メトキシセフアロス
ポリン類およびその製造法を提供せんとするにあ
る。 従来の７α−メトキシセフアロスポリン類は、
グラム陽性菌に対し抗菌性を示すことが知られて
いるが、特に臨床上重篤な感染症に至らしめる緑
膿菌に対して有効な抗菌力を示さず、またβ−ラ
クタマーゼに対しても不安定であるなどの欠点を
有している。 そこで本発明者らは、上記の欠点を有しない新
規な７α−メトキシセフアロスポリン類について
鋭意研究を行つた結果、一般式（）で表わされ
る新規な７α−メトキシセフアロスポリン類が所
期の目的を十分に満たすことを見出し、本発明を
完成した。 本発明の７α−メトキシセフアロスポリン類
は、つぎの一般式（） （式中、R¹は水素原子、カルボキシル保護形成基
または塩形成陽イオンを；R²はアルキル、カル
バモイルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはア
ルケニル基を有していてもよい含窒素五員環より
なる複素環式チオ基を；R³およびR⁴は水素原子
を；Ａはアルキル基を；Ｂはフリル基または１・
４−シクロヘキサジエニル基を示す。） で表わされる新規化合物で、セフエム環の３位に
アルキル、カルバモイルアルキル、ヒドロキシア
ルキルまたはアルケニル基を有していてもよい含
窒素五員環よりなる複素環式チオ基置換メチル
基、７位にα−メトキシ基が置換され、さらに７
位のβ−アミノ基が、つぎの基 （式中、R³、R⁴、ＡおよびＢは前記した意味を有
する。） と結合していることが特徴である。 以下、更に詳細に本発明を説明する。 本明細書の一般式において「カルボキシル保護
形成基」および「塩形成陽イオン」とは、従来ペ
ニシリンおよびセフアロスポリン分野で通常使用
されているものを意味する。具体的には「カルボ
キシル保護形成基」としては、たとえばつぎのも
のがあげられる。 (イ) 接触還元、化学的還元または緩和な条件下で
処理すれば脱離する性質を有するエステル形成
基、たとえばｐ−トルエンスルホニルエチル等
の置換アリールスルホニルアルキル基；ベンジ
ル、４−ニトロベンジル、ジフエニルメチル、
トリチル、３・５−ジ（tert.−ブチル）−４−
ヒドロキシベンジル等の置換または未置換アル
アルキル基；ベンゾイルオキシメチル基；
tert.−ブチル、トリクロロエチル等の置換ま
たは未置換アルキル基、フエナシル基；メトキ
シメチル等のアルキルオキシアルキル基など。 (ロ) 生体内において酵素により容易に脱離する性
質を有するエステル形成基、たとえばピバロイ
ルオキシメチル等のアシルオキシアルキル基；
エトキシカルボニルオキシメチル基などのアル
キルオキシカルボニルオキシアルキル基；フタ
リジル基；インダニル基など。 (ハ) 水またはアルコールで処理すれば容易に脱離
する性質を有する有機シリル基、有機リン基ま
たは有機スズ基、たとえば（CH₃）₃Si−、

【式】

【式】

〔製造法(1)〕

一般式（） （式中、R¹、R²、R³、R⁴、ＡおよびＢは前記した
意味を有する。） で表わされるセフアロスポリン類をメタノールの
存在下に 一般式（） M^1+-OCH₃ （） （式中、M¹はアルカリ金属を示す。） で表わされるメタノールのアルカリ金属塩と反応
させ、ついでハロゲン化剤と反応させる方法。 製造法(1)は、たとえば従来公知（特開昭51−
70788号および特開昭51−113890号）の方法によ
つて得られる一般式（）で表わされるセフアロ
スポリン類を反応に不活性な溶媒、たとえばテト
ラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコー
ルのジメチルエーテル、塩化メチレン、クロロホ
ルム、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトア
ミド、アセトニトリル、メタノールなどの１種ま
たは２種以上の混合溶媒に溶解または懸濁し、メ
タノールのアルカリ金属塩（）をメタノールと
共に加えて反応させる。この場合、メタノールを
過剰量用い、メタノールのアルカリ金属塩（）
の量は、一般式（）のセフアロスポリン類に対
して２〜６当量用いるのが好ましい。また過剰量
とは式（）のセフアロスポリン類に対して１当
量以上であることを意味する。ついでハロゲン化
剤を加えて反応させる。 上記の全反応は一般に反応温度−120〜−10
℃、好ましくは−100〜−50℃で行ない、反応時
間は５〜30分間である。その後、反応系内を酸性
にすれば反応が停止する。 本方法において使用できるハロゲン化剤は、一
般に陽性ハロゲン供給源として通常知られている
ものである。即ち、Cl⁺、Br⁺、またはI⁺等の陽性
ハロゲン原子を供給し得る任意のハロゲン化合物
を示す。具体的には、たとえば塩素、臭素等のハ
ロゲン、Ｎ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモ
スクシンイミド等のＮ−ハロイミド類；Ｎ−クロ
ロアセトアミド、Ｎ−ブロモアセトアミド等のＮ
−ハロアミド類；Ｎ−クロロベンゼンスルホンア
ミド、Ｎ−クロロ−ｐ−トルエンスルホンアミド
等のＮ−ハロスルホンアミド類；１−ハロベンゾ
トリアゾール類；１−ハロトリアジン類；tert.
−ブチルヒポクロライト、tert.−ブチルヨージ
ト等の有機ヒポハロゲナイト類；Ｎ・Ｎ−ジブロ
モヒダントイン等のハロヒダントインなどがあげ
られる。ハロゲン化剤はtert.−ブチルヒポクロ
ライトが好ましい。ハロゲン化剤は一般式（）
で表わされるセフアロスポリン類に対し、当量の
陽性ハロゲンを供給するのに十分な量を使用す
る。 また反応停止のための適当な酸としては、冷反
応混合物中に加えたとき、反応混合物の固化また
は重い粘稠混合物の凍結を惹起しないようなもの
であればよく、たとえば98％蟻酸、氷酢酸、トリ
クロロ酢酸、メタンスルホン酸などが使用でき
る。 反応停止後、過剰のハロゲン化剤は亜リン酸の
トリアルキルエステル、チオ硫酸ナトリウムなど
の還元剤で処理し除去する。 さらに一般式（）の本発明化合物において、
R₁が水素原子である場合はR¹が塩形成陽イオン
若しくはカルボキシル保護形成基に、R¹が塩形
成陽イオンである場合はR₁が水素原子若しくは
カルボキシル保護形成基に、又はR¹がカルボキ
シル保護形成基である場合はR¹が水素原子もし
くは塩形成陽イオンにそれぞれ常法によつて変換
することができる。 また本発明において、R²が反応に活性な基で
ある場合は、本反応に際し、通常カルボキシル
基、アミノ基またはヒドロキシル基などを保護す
るために用いられている任意の保護基で保護して
おくこともでき、反応後常法によりその保護基を
脱離させR²に変換させてもよい。 このようにして、得られる７α−メトキシセフ
アロスポリン類（）は常法に従つて反応混合物
中より単離採取される。 さらに本発明の一般式（）で表わされる化合
物はつぎに示す方法によつても製造できる。 〔製造法(2)〕 一般式（） で表わされる７α−メトキシセフアロスポリン類
と一般式（） R²M² （） で表わされる化合物を反応させる方法。 〔製造法(3)〕 一般式（） で表わされる化合物に、一般式（） で表わされる化合物のカルボキシル基における反
応性誘導体を反応させて得る方法。 〔製造法(4)〕 一般式（） で表わされる化合物に一般式（） で表わされる化合物またはそのカルボキシル基に
おける反応性誘導体を反応させる方法。 上記式（）〜（）においてR⁷は水素原
子、有機シリル基または有機リン基を示し、M²
は水素原子あるいはアルカリ金属、アルカリ土類
金属を示し、R¹、R²、R³、R⁴、ＡおよびＢは前
記した意味を有する。またR⁶は求核試薬により
容易に置きかえられる置換基を示し、たとえば塩
素、臭素等のハロゲン原子；ホルミル、アセトキ
シ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ピバ
ロイルオキシ等の低級アルカノイルオキシ基；ベ
ンゾイルオキシ、ナフトイルオキシ等のアリール
カルボニルオキシ基；チオベンゾイルオキシ、チ
オナフトイルオキシ等のアリールチオカルボニル
オキシ基；ベンゾイルチオ、ナフトイルチオ等の
アリールカルボニルチオ基；チオベンゾイルチ
オ、チオナフトイルチオ等のアリールチオカルボ
ニルチオ基；カルバモイルオキシ基；チオカルバ
モイルオキシ基；ピリジン−Ｎ−オキサイド−２
−イル基；ピリダジン−Ｎ−オキサイド−６−イ
ル基があげられる。これらR⁶で表わされる各基
はさらに、たとえばハロゲン原子、ニトロ基、ア
ルキル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アシ
ル基等の種々の置換基で置換されていてもよい。 上記一般式（）で表わされる化合物のカルボ
キシル基における反応性誘導体としては、一般に
酸アミド化合物の合成反応にもちいられているカ
ルボン酸の反応性誘導体が適用され、たとえば酸
ハロゲン化物、酸シアナイド、有機または無機酸
との混合酸無水物、活性エステル、活性アミドな
どがあげられる。 また、上記一般式（）で表わされる化合物の
カルボキシル基における反応性誘導体としては、
酸ハロゲン化物、酸無水物、有機または無機酸と
の混合酸無水物、活性アミド、活性エステル等の
如く通常酸アミドの合成反応に用いられている反
応性誘導体が使用できる。具体的には（）式の
化合物の酸塩化物；酸シアニド；酸アジド；脂肪
族カルボン酸、芳香族カルボン酸、アルキル炭
酸、アルアルキル炭酸、ジアルキルリン酸、ジフ
エニルリン酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸等との混合酸無水物；イミダゾール、
４−置換イミダゾール、ジメチルピラゾール、ト
リアゾール、テトラゾール、サツカリン等との酸
アミド；シアノメチルエステル、置換フエニルエ
ステル、置換フエニルチオエステルなどの活性エ
ステル等があげられる。 また、上記一般式（）および（）式の化合
物は公知の方法、たとえば有機合成化学協会誌第
35巻第47号563〜574頁に記載の方法に準じて合成
することができる。 また、本発明の一般式（）で表わされる化合
物の製造法はここに記載した製造法(1)〜(4)に限定
されるものではなく、他に従来公知の方法を適用
して製造することができる。 このようにして得られる一般式（）で表わさ
れる化合物はグラム陽性菌、ならびにグラム陰性
菌に対して広範囲な抗菌スペクトルを有するばか
りでなく、縁膿菌に対してきわめて優れた抗菌活
性を有し、β−ラクタマーゼに対しても安定であ
り、人および動物の疾病に対する治療薬として価
値ある新規な化合物である。 つぎに、本発明化合物（）の代表的化合物の
抗菌力を示す。

【表】

【表】

【表】 本発明の一般式（）で表わされる化合物は、
遊離酸の形、また非毒性塩、もしくは生理的に許
容されるエステルの形にして人および動物に投与
される。当該化合物は通常のペニシリンまたはセ
フアロスポリン系薬剤の場合に適用されている剤
形、たとえば錠剤、カプセル剤、シロツプ剤、注
射剤の形に調製し、経口的もしくは非経口的に投
与される。 つぎに、本発明の一般式（）で表わされる化
合物の実施例を示す。 実施例 １ (1) DL−α−アミノ−２−フリル酢酸2.55ｇを
塩化メチレン35mlに懸濁し、氷冷下にトリメチ
ルクロロシラン4.81mlを加え、ついでこれにト
リエチルアミン5.04mlを５〜10℃で10分間を要
して滴下する。15〜20℃で１時間反応させたの
ち、４−エチル−２・３−ジオキソ−１−ピペ
ラジンカルボニルクロリドとトリエチルアミン
塩酸塩との混合物7.01ｇ〔（４−エチル−２・
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボニルクロ
リドの含有率；58.02％（重量／重量）〕を５〜
10℃で15分間を要して添加し、10〜15℃で１時
間反応させる。つぎに反応液に水20mlを加え室
温で１時間、さらに５〜７℃で30分間撹拌す
る。析出結晶を取し、塩化メチレン５ml、水
５mlで順次洗浄したのち乾燥すれば融点179〜
181℃（分解）を示すDL−α−（４−エチル−
２・３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）２−フリル酢酸4.75ｇ（収率85.6％）を
得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1735、1709、1650 NMR（DMSO−d₆）ppm値；1.09（3H、ｔ、−
CH₃）、3.18〜3.71（4H、ｍ、

【式】）、3.78 〜4.09（2H、ｍ、

【式】）、5.53（1H、ｄ、

【式】）、6.44（2H、ｍ、

【式】）、 7.61（1H、ｓ、

【式】）、9.69（1H、 ｄ、

【式】） (2) DL−α−（４−エチル−２・３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）−２−フリル
酢酸0.94ｇを乾燥塩化メチレン15mlに懸濁し、
氷冷下Ｎ−メチルモルホリン0.35mlを加え、均
一な溶液とする。ついでこの溶液を−20℃に冷
却し、クロロ炭酸エチル0.32mlの乾燥塩化メチ
レン２mlの溶液を５分間で滴下したのち−15℃
で60分間撹拌する。再び−20℃に冷却しジフエ
ニルメチル＝７−アミノ−３−〔５−（１−メチ
ル−１・２・３・４−テトラゾリル）チオメチ
ル〕−Δ^３−セフエム−４−カルボキシラート
1.50ｇの乾燥塩化メチレン15mlの溶液を10分間
で滴下し、さらに−10℃で90分間撹拌する。反
応混合物を室温まで昇温させたのち水10ml中に
投入し、有機層を分取する。新しく水10mlを加
え、炭酸水素ナトリウム水溶液でPH6.5とな
し、有機層を分取して、水10ml、飽和食塩水10
mlで順次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥
後、溶媒を減圧下に留去し、残留物をジエチル
エーテルで処理すると白色粉末2.0ｇを得る。
このものは薄層クロマトグラフイー（展開液；
ベンゼン：酢酸エチル＝１：３）で２成分（Ｒ
値；0.28および0.24）であることがわかつ
た。これをシリカゲル40ｇのカラムクロマトグ
ラフイー（展開液；ベンゼン：酢酸エチル＝
２：１）で展開して薄層クロマトグラフイーの
上部成分と下部成分を分離し上部部分および下
部成分1.1ｇを得た。 Γ上部成分（推定構造；ジフエニルメチル＝７
−〔Ｄ−α−（４−エチル−２・３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（２
−フリル）アセトアミド〕−３−〔５−（１−
メチル−１・２・３・４−テトラゾリル）チ
オメチル〕−Δ^３−セフエム−４−カルボキ
シラート 融点 128〜138℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1800、1705、1680 NMR（CDCl₃）ppm値；1.11（3H、ｔ、−
CH₃）、3.30〜4.30（10H、ｍ、

【式】）、 3.76（3H、ｓ、−CH₃）、4.91（1H、ｄ、

【式】）、5.72〜5.93（2H、ｍ、

【式】）、6.25（2H、ｍ、

【式】）、6.82（1H、ｓ、

【式】）、7.20〜7.53（12H、ｍ、ph×２、

【式】

【式】）、9.80（1H、ｄ、

【式】） Γ下部成分（推定構造；ジフエニルメチル＝７
−〔Ｌ−α−（４−エチル−２・３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（２
−フリル）アセトアミド〕−３−〔５−（１−
メチル−１・２・３・４−テトラゾリル）チ
オメチル〕Δ^３−セフエム−４−カルボキシ
ラート 融点 128〜136℃（分解） IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1800、1705、1680 NMR（CDCl₃）ppm値；1.08（3H、ｔ、−
CH₃）、3.20〜4.30（10H、ｍ、

【式】）、 3.86（3H、ｓ、−CH₃）、5.00（1H、ｄ、

【式】）5.61〜5.98（2H、ｍ、

【式】）、6.31（2H、ｍ、

【式】）、6.83（1H、ｓ、

【式】）、7.29（11H、ｍ、ph×２、

【式】）、7.94（1H、ｄ、

【式】）、 9.88（1H、ｄ、

【式】） (3) 実施例１−(2)で得た上部成分0.86ｇを乾燥ク
ロロホルム14mlと乾燥テトラヒドロフラン3.5
mlの混合溶媒に溶解し、ドライアイス−メタノ
ール浴で−75℃に冷却する。リチウムメトキシ
ドのメタノール溶液（1.948mmole／ml）1.97
mlを加え、同温度で３分間撹拌し、ついで
tert.−ブチルビポクロライト0.20mlを加え−70
〜−65℃で15分間撹拌する。酢酸0.20mlを加
え、室温にもどし、溶媒を減圧下に留去し、残
留物を酢酸エチル10ml、水10mlの混合液に溶解
する。有機層を分取し、新たに水10mlを加え、
2N−塩酸でPH2.5とし有機層を分取する。飽和
食塩水10mlずつで２回洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、減圧下に溶媒を留去する。残留物
をシリカゲル15ｇのカラムクロマトグラフイー
（展開液：ベンゼン：酢酸エチル＝２：１）で
展開し、精製すると白色粉末0.30ｇを得る。 上記で得た白色粉末をアニソール3.0mlに溶
解し、氷冷下トリフルオロ酢酸3.0mlを加え同
温度で30分間撹拌する。減圧下に溶媒を留去
し、残留物に酢酸エチル５ml、水５mlを加え、
ついで撹拌下、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を
加え、PH6.5となし溶解する。水層を分取し、
酢酸メチル10mlを加え、2N−塩酸でPH2.0とし
有機層を分取する。水層よりさらに酢酸メチル
10mlで抽出し、先の有機層と合わせ飽和食塩水
10mlずつで２回洗浄する。硫酸マグネシウムで
乾燥後減圧下に溶媒を留去し残留物にエーテル
を加え、処理すると融点130〜138℃（分解）を
示す白色粉末状の７β−〔Ｄ−α−４−エチル
−２・３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキ
サミド）−α−（２−フリル）アセトアミド〕−
７α−メトキシ−３−〔５−（１−メチル−１・
２・３・４−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ
^３−セフエム−４−カルボン酸0.17ｇ（収率
70.8％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1770、1700、1670 NMR（DMSO−d₆）ppm値；1.07（3H、ｔ、−
CH₃）、3.28〜4.01（8H、ｍ、

【式】）、3.38 （3H、ｓ、−CH₃）、3.88（3H、ｓ、−CH₃）、4.10
〜4.45（2H、ｍ、

【式】）、5.03（1H、ｓ、

【式】）、5.73（1H、ｄ、

【式】）6.39 （2H、ｍ、

【式】）、7.54（1H、bs、

【式】）、9.51〜9.70（2H、ｍ、

【式】） 同様にしてつぎの化合物を得た。 Γ７β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２・３−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−α
−（２−フリル）アセトアミド〕−７α−メト
キシ−３−〔５−（１−カルバモイルメチル−
１・２・３・４−テトラゾリル）チオメチ
ル〕−Δ^３−セフエム−４−カルボン酸 Γ７β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２・３−ジオ
オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−
α−（２−フリル）アセトアミド〕−７α−メ
トキシ−３−〔５−（１−β−ヒドロキシエチ
ル−１・２・３・４−テトラゾリル）チオメ
チル〕−Δ^３−セフエム−４−カルボン酸 Γ７β−〔Ｄ−α−（４−エチル−２・３−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−α
−（２−フリル）アセトアミド〕−７α−メト
キシ−３−〔５−（１−ビニル−１・２・３・
４−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ^３−セ
フエム−４−カルボン酸 実施例 ２ (1) Ｄ（−）−α−アミノ−１・４−シクロヘキ
サジエニル酢酸2.5ｇを水20mlにけんだくし氷
冷下トリエチルアミン2.3mlを滴下し溶解す
る。５〜10℃で４−エチル−２・３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボニルクロリド（純度
58.02％）6.3％をトリエチルアミン2.5mlでPH
6.5〜8.0に調整しながら30分間要して添加す
る。10〜15℃で30分間撹拌後、反応液を酢酸エ
チル20mlで洗浄し、新たに酢酸エチル30mlを加
え6N−塩酸でPH2.2とする。有機層を分取し、
さらに水層を酢酸エチル15mlで抽出し、先の有
機層と合せ水20mlで２回、飽和食塩水20mlで順
次洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥後減圧下
溶媒を留去すると融点104〜108℃を示す白色粉
末状のＤ（−）−α（４−エチル−２・３−ジ
オキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−
１・４−シクロヘキサジエニル酢酸4.2ｇ（収
率80.0％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1705、1670 NMR（DMSO−d₆）ppm；1.10（3H、ｔ、−
CH₃）、2.61（4H、ｍ、

【式】）、3.18〜 3.69（4H、ｍ、

【式】）、3.70〜4.13 （3H、ｍ、

【式】

【式】）、4.56（1H、 ｄ、

【式】）、5.60（2H、ｍ、

【式】）、5.70（1H、ｓ、

【式】）、9.49 （1H、ｄ、

【式】） (2) Ｄ（−）−α−（４−エチル−２・３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−１・４
−シクロヘキサジエニル酢酸2.3ｇを乾燥塩化
メチレン20mlに溶解し、−20℃でＮ−メチルモ
ルホリン0.79mlを加え、ついで−20〜−15℃で
クロロ炭酸エチル0.75mlを５分間要して滴下す
る。同温度で60分間撹拌した後、ジフエニルメ
チル＝７−アミノ−３−〔５−（１−メチル−
１・２・３・４−テトラゾリル）チオメチル〕
−Δ^３−セフエム−４−カルボキシラート3.0
ｇの乾燥塩化メチレン30mlの溶液を−20℃で15
分間要して滴下し、さらに−10℃で120分間撹
拌する。反応液を水50ml中に投入し、有機層を
分取する。新たに水30mlを加え飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液でPH7.0となし有機層を取りさ
らに水30ml飽和食塩水30mlで順次洗浄後硫酸マ
グネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し
残留物にベンゼン30mlを加え析出物を取する
と、融点151〜155℃を有するジフエニルメチル
＝７β−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−２・３
−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
−α−（１・４−シクロヘキサジエニル）アセ
トアミド〕−３−〔５−（１−メル−１・２・
３・４−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ^３−
セフエム−４−カルボキシラート3.9ｇ（収率
80.7％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1770、1700、1665 NMR（CDCl₃）ppm値；1.15（3H、ｔ、−
CH₃）、2.62（4H、ｍ、

【式】）、3.23〜 3.70（6H、ｍ、

【式】）3.71（3H、ｓ、− CH₃）、3.70〜4.35（4H、ｍ、

【式】）、 4.92〜5.28（2H、ｍ、

【式】）、5.57 （2H、ｍ、

【式】）、5.75〜5.97（2H、 ｍ、

【式】）、6.78（1H、ｓ、

【式】）、7.75（11H、ｍ、

【式】）、9.57（1H、ｄ、

【式】） (3) ジフエニルメチル＝７β−〔Ｄ（−）−α−
（４−エチル−２・３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）−α−（１・４−シクロヘ
キサジエニル）アセトアミド〕−３−〔５−（１
−メチル−１・２・３・４−テトラゾリル）チ
オメチル〕−Δ^３−セフエム−４−カルボキシ
ラート0.80ｇを乾燥クロロホルム15mlと乾燥ラ
トラヒドロフラン４mlの混合液に溶解し、モレ
キユラーシーブ3A1.0ｇ加え、ドライアイス−
メタノール浴で−70℃に冷却する。リチウムメ
トキシドのメタノール溶液（1.948ｍmol／ml）
1.8mlを加え同温度で３分間撹拌し、ついで
tert。−ブチルヒポクロライド0.18を一度に加
える。−70〜−65℃で15分間撹拌後、酢酸0.2ml
を加え室温まで昇温する。モレキユラーシーブ
を別後減圧下に溶媒を留去する。残留物に酢
酸エチル20ml水10mlを加えて溶解し、飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液でPH6.5とした後有機層
を分取する。 新たに水10mlを加え、6N−塩酸でPH2.5とし
有機層は、水10ml、飽和食塩水10mlで順次洗浄
する。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル15ｇ
のカラムクロマトグラフイー（展開液；ベンゼ
ン：酢酸エチル＝２：１）で分離精製し、その
溶離液の溶媒を減圧下に留去し、残留物をエー
テルで処理すると白色粉末状のジフエニルメチ
ル＝７β−〔Ｄ（−）−α−（４−エチル−２・
３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−α−（１・４−シクロヘキサジエニル）ア
セトアミド〕−７α−メトキシ−３−〔５−（１
−メチル−１・２・３・４−テトラゾリル）チ
オメチル〕−Δ^３−セフエム−４−カルボキシ
ラート0.5ｇ（収率60.3％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1775、1710、1675 NMR（CDCl₃）ppm値；1.17（3H、ｔ、−
CH₃）、2.75（4H、ｍ、

【式】）、3.29〜 3.68（6H、ｍ、

【式】）、3.47（3H、ｓ、 −CH₃）、3.77（3H、ｓ、−CH₃）、3.80〜4.89
（4H、ｍ、

【式】）4.99（1H、ｓ、

【式】）、5.61（2H、ｍ、

【式】）、5.95（1H、ｓ、

【式】） 6.87（1H、ｓ、

【式】）、7.28〜7.45 （11H、ｍ、

【式】）9.55（1H、ｄ、

【式】） (4) ジフエニルメチル＝７β〔Ｄ（−）−α−（４
−エチル−２・３−ジオキソ−１−ピペラジン
カルボキサミド）−α−（１・４−シクロヘキサ
ジエニル）アセトアミド〕−７α−メトキシ−
３−〔５−（１−メチル−１・２・３・４−テト
ラゾリル）チオメチル〕−Δ^３−セフエム−４
−カルボキシラート0.4ｇをアニソール５mlに
溶解し、氷冷下トリフルオロ酢酸５mlを加え、
同温度で30分撹拌する。減圧下に溶媒を留去し
残留物に酢酸メチル10ml水10mlを加えついで撹
拌下飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えPH
6.5に調整する。 水層を分取し、新しく酢酸メチル５mlを加
え、6N−HClでPH2.2に調整し、一夜冷蔵庫中
に放置する。析出晶を取し、水５mlずつ２
回、酢酸メチル３mlで順次洗浄し乾燥すると融
点177〜178℃（分解）を示す、７β−〔Ｄ
（−）−α−（４−エチル−２・３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（１・４
−シクロヘキサジエニル）アセトアミド〕−７
α−メトキシ−３−〔５−（１−メチル−１・
２・３・４−テトラゾリル）チオメチル〕−Δ
^３−セフエム−４−カルボン酸0.2ｇ（収率
62.7％）を得る。 IR（KBr）cm^-1；ν_C=O1770、1710、1685 NMR（DMSO−d₆）ppm値；1.10（3H、ｔ、−
CH₃）、2.18（4H、ｍ、

【式】）、3.34〜 3.73（6H、ｍ、

【式】）、3.41（3H、ｓ、 −CH₃）、3.79〜4.37（4H、ｍ、

【式】）、 3.93（3H、ｓ、−CH₃）、4.97（1H、ｄ、

【式】）、5.06（1H、ｓ、

【式】）、5.61（2H、ｍ、

【式】）、5.87（1H、ｓ、

【式】）、9.38（1H、ｄ、

【式】）、9.53（1H、ｓ、

【式】）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、R¹は水素原子、カルボキシル保護形成基
   または塩形成陽イオンを；R²はアルキル、カル
   バモイルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはア
   ルケニル基を有していてもよい含窒素五員環より
   なる複素環式チオ基を；R³及びR⁴は水素原子
   を；Ａはアルキル基を；Ｂはフリル基または１・
   ４−シクロヘキサジエニル基を示す。） で表わされる７α−メトキシセフアロスポリン
   類。 ２ 一般式 （式中、R¹は水素原子、カルボキシル保護形成基
   または塩形成陽イオンを；R⁵はアルキル、カル
   バモイルアルキル、ヒドロキシアルキルもしくは
   アルケニル基を有していてもよい１・２・３・４
   −テトラゾリルチオまたは１・３・４−チアジア
   ゾリルチオ基を；A¹はC_1〜4のアルキル基を；Ｂ
   はフリル基または１・４−シクロヘキサジエニル
   基を示す。） で表わされる特許請求の範囲第１項記載の７α−
   メトキシセフアロスポリン類。 ３ R⁵がアルキル、カルバモイルアルキル、ヒ
   ドロキシアルキルもしくはアルケニル基を有する
   ５−（１・２・３・４−テトラゾリル）チオまた
   は２−（１・３・４−チアジアゾリル）チオ基で
   ある特許請求の範囲第２項記載の７α−メトキシ
   セフアロスポリン類。 ４ R⁵が５−（１−メチル−１・２・３・４−テ
   トラゾリル）チオ基、５−（１−カルバモイルメ
   チル−１・２・３・４−テトラゾリル）チオ基、
   ５−［１−（２−ヒドロキシエチル）−１・２・
   ３・４−テトラゾリル］チオ基、５−（１−ビニ
   ル−１・２・３・４−テトラゾリル）チオ基であ
   る特許請求の範囲第３項記載の７α−メトキシセ
   フアロスポリン類。 ５ 一般式 ［式中、R¹は水素原子、カルボキシル保護形成基
   または塩形成陽イオンを；R²はアルキル、カル
   バモイルアルキル、ヒドロキシアルキルまたはア
   ルケニル基を有していてもよい含窒素五員環より
   なる複素環式チオ基を；R³及びR⁴は水素原子
   を；Ａはアルキル基を；Ｂはフリル基または１・
   ４−シクロヘキサジエニル基を示す。］ で表わされるセフアロスポリン類に、メタノール
   の存在下に 一般式 M^1+-OCH₃ （式中、M¹アルカリ金属を示す。） で表わされるメタノールのアルカリ金属塩を反応
   させ、ついでハロゲン化剤と反応させることを特
   徴とする、一般式 （式中、R¹、R²、R³、R⁴、ＡおよびＢは前記した
   意味を有する。）で表わされる７α−メトキシセ
   フアロスポリン類の製造法。