JPS6259210A

JPS6259210A - 振戦抑制剤

Info

Publication number: JPS6259210A
Application number: JP20024485A
Authority: JP
Inventors: Mitsuo Mazaki; 光夫真崎; Atsuhiko Shinozaki; 温彦篠崎; Kenji Hirate; 謙二平手
Original assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Current assignee: Nippon Chemiphar Co Ltd
Priority date: 1985-09-10
Filing date: 1985-09-10
Publication date: 1987-03-14
Also published as: JPH0482130B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（式中、Ｒは水素原子、低級アルカノイル基、ベンゾイ
ル基、フェニルアセチル基またはフェニルアルキル基を
、ｎは２〜６の整数を示す）であられされるインオキサゾール誘導体又はその酸付加
塩を有効成分とする振戦抑制剤に関する。

実験動物における全体の動きを記録する一般的な方法は
、薬物誘発振戦の定量的解析に用いるには、十分とは、
言いがたいが、薬物誘発振戦に関するいくつかの報告が
ある。（Ｍｏｏｒｅ＋Ｒ，＋５１ｇｇ、Ｅ、Ｂ、　　ａ
ｎｄ　　５ｃｈｎｅｉｄｅｒ＋Ｊ、Ａ、＋　　Ａ　　ｓ
ｉｍｐｌｅ＋ｎｅｔ、ｈｏｄ　　ｆｏｒ　　ｒｅｃｏｒ
ｄｉｎｇｔｒｅｍｏｒＳｉｎ　　ｍ１ｃｅ、Ｊ、ａｐｐ
ｌ。

ｐ１１ｙ３ｉｏ１．、↓ユ、４８８（１９５７）　　；
Ｇｒｕｅｎａｕ、Ｓ、Ｐ、ａｎｄＡｃｋｅｒｍａｎ＋Ｍ
、Ｊ、：　　Ｔｒｅｍｏｒ　　ｐｏｕ＋ｅｒ　　５ｐｅ
ｃｔ、ｒａ　　ｉｎ　　ｇｕｉｎｅａｐｉｅｓ　：　ｅ
ｆｆｅｃＬ　　ｏｆ　　ｉｎｔ、ｅｒｍｅｄｉａｔｅ　
　ｈｏｌｄｉｎｇｐｒｅｓｓｕｒｅ　＋Ｕｎｄｅｒｓｅ
ａ　　Ｂｉｏｍｅｄ、Ｒｅｓ、、５，３３５−３４０）
篠崎は、フィル上を磁石を付けたマウスが動くことによ
って生じるランダム電流のパワースペクトル解析を行な
うことにより、薬物によって誘発されるマウスの振戟を
定量的に解析する方法を確立した。

薬物によって誘発された振戦のパワースペクトルは、パ
ワー密度の大きさに関係なく、いくつかの異なる振戦成
分と−っの自発運動成分とからなる。たとえばトレモリ
ン誘発振戦では、パワースペクトルはっぎのように表現
される。

１）、Ｃその成分のパワーを１／２に減少させる周波数
の幅”ｌ＋ａＨ−νａｌｕｅ”、Ａ、ＢおよびＣは定数
、αおよびβはピーク周波数を示す。

各成分のうち、第１成分（第１．３図におけるＣ１成分
）は、自発運動に関係し、Ｌｏｒｅｎｔｚｉａｎ分布に
従う。第２および第３成分（それぞれ第１．３図におけ
るＣ２、Ｃ３成分）は薬物誘発振戦に相当し、Ｃａｕｃ
ｈｙ分布に従う。なお、この３番目の成分はハルマリン
誘発振戦には存在しない。（Ｓｌ＋１ｎｏｚａｋｉ、：
ＱｕａｎＬｉｌ、ａｔｉｖｅａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　
ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕｃｅｄ　ｔｒｅｍｏｒ　ｉｎ　ｍ１
ｃｅ、　Ｎｅｕｒｏｓｃｉ、　Ｒ（！Ｓ。

？、　６３−７６（１９８４）　；　Ｓｌ＋１ｎｏｚａ
ｋｉ　＋Ｈ，、ＨｉｒａＬｅ、に、　ａｎｄ　ｌ５ｈｉ
ｄａ＋ｊ１．：　　Δ　ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ　　
ａｎａｌｙｚｉｎｇ　ｍｅＬｌ＋ｏｄ　　ｆｏｒ　　ｄ
ｒｕｇ　　市］ｄｕｃｅｄｔ、ｒｅｍｏｒ、Ｆｏｌｉａ
　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、Ｊａｐｏｎ、８３，４７９−４
８３（１９８４）　　：５ｈｉｎｏｚａｋｉ＋Ｈ，＋　
）Ｉｉｒａｔｅ、　Ｋ、ａｎｄ　ｌ５ｈｉｄａ＋　Ｍ＋
：　Ｆｕｒｔｈｅｒ　５ｔｕｄｉｅｓｏｎ　　ｑｕａｎ
ｔｉｆｉｃａＬｉｏｎ　　ｏｆ　　ｄｒｕｇ−ｉｎｄｕ
ｃｅｄ　ｔｒｅｍｏｒ　ｉｎ　ｍ１ｃｅ　：Ｅｆｆｅｃ
ｔｓ　ｏｆ　ａｎｌ、ｉＬｒｅｍｏｒｇｅｎｉｃ　ａｇ
ｅｎｌ；ｓ　ｏｎ　ｔｒｅｍｏｒ　ｆｒｅｑｕｅｎｃｙ
。

Ｅｘｐ、　Ｎｅｕｒｏｌ、　８８．３０３−３］５（１
９８５）　）本発明者らは、このパワースペクトル解析
法を用いて、自発運動には、殆ど影響を与えずに強力な
振戦抑制作用を有する化合物を見出だすべく鋭意研究し
本発明を完成した。

即ち、本発明の目的は、上記一般式（Ｉ）で表わされる
イソオキサゾール誘導体を有効成分とする振戦抑制剤を
提供するにある。

一般式（Ｉ）で表わされる化合物は、本発明者らにより
既に特開昭５８−４６０７７として公知で、たとえば以
下の方法により得られる。

３一方法１゜（式中、Ｒ１は水素原子またはフェニルアルキル基を、
又はハロゲン原子を示し、■１は前記と同し）（式中、
■は前記と同じ）（式中、Ｒ２は低級アルカノイル基、ベンゾイル基また
はフェニルアセチル基を、又はハロゲン原子を示し、１
１は前記と同じ）一般式（Ｉ）であられされる代表化合
物としては、たとえば以下の化合物があげられる。

化合物　］：５−（２−ピペリジノエチル）アミノ−３
−７エニルイソオキサゾール化合物　２：５−（３−ピペリジ７プロビル）アミ７−
３−フェニルイソオキサゾール一４＝化合物　３：５−ｉＮ−フェニルアセチル−Ｎ−（３−
ピペリジノプロビル））アミノ−３−フェニルイソオキ
サゾアミノ−３−フェニルイソオキサゾール化合物　５
：５−（Ｎ−ベンツルーＮ−（３−ピペリジ７プロビル
））アミノ−３−フェニルイソオキサゾール化合物　６
：５−ｉＮ−ペンシル−Ｎ−（２−ピペリジノエチル）
）アミノ−３−７工ニルイソオキサゾール化合物　７：
５−（Ｎ−７エネチルーＮ−（３−ピペリジ７プロビル
））アミノ−３−フェニルイソオキサゾール化合物　８
：５−ｉＮ−７セチルーＮ−（３−ピペリジ７プロビル
））アミノ−３−７工ニルイソオキサゾール化合物　９
：５−ＩＮ−ベンジル−Ｎ−（４−ピペリジ７ブチル）
）アミノ−３−フェニルイソオキサゾール化合物１０：
５−ｉＮ−ベンジル−Ｎ−（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミ
ノプロピル））アミノ−３−７エニルイソオキサゾール化合物１１　：５−ＩＮ−ベンジル−Ｎ−（６−ピペリ
ジノヘキシル））アミノ−３−７工ニルイソオキサゾー
ル以上の如くしてえられた一般式（Ｉ）のイソオキサゾ
ール誘導体は、上述したパワースペクトル解析法を用い
た振戦抑制作用の試験において優れた効果を示した。

一般式（Ｉ）で表わされる本発明の活性成分の一つであ
る５−ｉＮ−ベンシル−Ｎ−（３−ピペリジノプロピル
））アミノ−３−量依存的に強力に抑制した。またハル
マリン誘発振戦に対しても振戦のパワーを有意に抑制し
た。

上記活性成分Ａは、正常マウスにおいて、この振戟を抑
制する用量では、鎮静、自発運動量の減少、筋弛緩作用
あるいは体温下降などは認められなかった。

一方、公知の振戦抑制作用を有するノアゼパムでは、２
．５ｍｇ／　ｋｇ（ｉ、ｐ、　）でトレモリンおよびハ
ルマリン誘発振戦を抑制するが、この用量では正常マウ
スにおいて鎮静・自発運動量の低下および体緊張の低下
などが認められた。又、中枢性筋弛緩剤であるトルペリ
ゾンについては、パワースペクトル解析を行なら前の電
圧変動波形で定性的に観察したところＭ　１．、、　Ｄ
の１／３用量である４　０　ｍｇ／ｋｇ（ｉ、　＋１．
　）で抑制が認められる程度であった。

従って、一般式（Ｉ）であられされる化合物は、自発運
動成分に対する影響の少ない有用な振戦抑制剤である。

次に、本発明の活性成分の急性毒性の結果を示す。

急性毒性ｄｄＮ系雄性マウス２０±２ｇを用い、ｕｐ　　ａ口ｄ
　　ｃｌｏｗｎ　法にて行なった。結果を表１に示す。

（Ａ）：５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（２−ピペリジノエ
チル））アミノ−３−フェニルイソオキサゾールニ塩酸
塩（Ｂ）：５−（Ｎ−ベンジル−Ｎ−（３−ピペリジ７
プロビル））アミノ−３−７エニルイソオキサゾールニ
塩酸塩（Ｃ）：５−（Ｎ−７エニルアセチルーＮ−（３
−ピペリジノプロピル））アミノ−３−フェニルイソオ
キサゾールニ塩酸塩尚、」二記試験化合物（Ｂ）の腹腔
内投与におけるＬＤ５０は９６　、８　ｍｇ／ｋｇであ
る。

前記一般式（Ｉ）で表わされるイソオキサゾール誘導体
を有効成分とする振戦抑制剤は、経口、非経口のいずれ
においても投与できる。経口投与剤の剤型としては、た
とえば錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤及びシロップ剤
等があげられ、非経口投与剤の剤型としては、注射剤等
があげられる。これらの調製には、＝７＝通常の賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、色素、希釈剤
などが用いられる。賦形剤としては、ブドウ糖、乳糖な
どが、崩壊剤としてはテ゛ンブン、カルレボキシ所メチ
ルセルロースカルシウムクなどが、結合剤としては、ヒ
ドロキシプロピルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピ
ロリドンなどが用いられる。

投与量は、通常成人において、注射剤で一日約１ｍｇ〜
５０＋ｎｇ、経口投与で一口約１０ｍｇ〜５００ｍｇで
あるが、年令、症状等により増減することができる。

次に参考例、実施例をあげて本発明の詳細な説明するが
、もとより本発明はこれにより何ら制限されるものでは
ない。

実施例１ヱ又冬茸おける歪ンオキサＡ二火４臀俸例豫潰４虜１１
へｐ抑制作用１　６００ｇａｕｓｓ　　Ｏ，４ｇの小さな円形磁石を
マウスの尾のつ悦は根背側部に固着し、直ＭＯ．１＋ｎｍのエナメル線を
厚＠１．ｃｍのＬ円板状に巻いた直Ｊｌ’２０ｃｍのコイル（電気抵抗：
４２にΩ）上に放つ。マウスの自発運動および振戦に応
じて、コイルに電流が生じる。これを電流電圧変換器と
増幅器を介して、三栄測器製シグナルプロセッサー７Ｔ
Ｏ７Ａに接続し、周波数分解能０．４８　８　Ｈｚで連
続１００回の単純平均加算によりパワースペクトル密度
を演算し、Ｘ−Ｙレコーダーに記録した。この−繰作に
５、５分要するため、各データは５．５分毎にとること
にした。

さらに最小二乗法によＩ）得られたパワースペクトルへ
の理論曲線の波形適合を行なうとともに各成分の二乗平
均値（面積）を計算した。

被験薬物として用いた５−ｉＮ−ベンジル−Ｎ−（３−
ピペリジ７プロビル））アミノ−３−７エニルイソオキ
サゾールニ塩酸塩は、生理食塩水に溶解し、体重１０ｇ
あたり０，１ｍｌをトレモリンおよびハルマリン投与１
０分前に腹腔内投与した。　　トレモリンおよびハルマ
リンは、生理食塩水に溶解し、体重１０ｇあな９０．１
ｍｌを皮下投与した。

薬理実験の結果を図１〜６にて示す。

第１〜４図は、振戦強度が最大に達する時点での被験薬
物存在下および非存在下のパワースペクトルを示す図で
ある。これらの図において被験薬物を投与することで、
トレモリンおよびハルマリン誘発振戦は強力に抑制され
ている。

一方、第５、６図は、コントロール及び被験薬物存在下
の振戦成分の経時変化を示す図である。これらの図か呟
被験薬物が用量依存的に薬物誘発振戟を抑制することが
示された。

実施例２゜製剤例　（錠剤）１錠（２２０＋ｎｇ）中下記成分を含有する。

活性成分　　　　　　　　　　　　　５ＱｍＨラクトー
ス　　　　　　　　　　　　　１０３でんぷん　　　　
　　　　　　　　　　５０ステアリン酸マグネシウム　
　　　　　　２ヒドロキシプロピルセルロース　　　　
１５実施例３゜製剤例　（カプセル剤）ゼラチン硬カプセル１球中に下記成分（３５０ｔｎｇ）
を含有ｒる。

活性成分　　　　　　　　　　　　　４０ｍｇラクＦ−
ス　　　　　　　　　　　２００でんぷん　　　　　　
　　　　　　　　７０ポリビニルピロリドン　　　　　
　　　　　５結晶セルロース　　　　　　　　　　　３
５実施例４゜製剤例　傾粒）顆粒１ｇ中中下記号を含有する。

活性成分　　　　　　　　　　　　２００ｍｇラクトー
ス　　　　　　　　　　　　　４５０トウモロコシデン
プン　　　　　　　３００ヒドロキシプロピルセルロー
ス　　　　５０参考例１５−（２−ピペリジ７エチル）アミノ−３−７エニルイ
ソオキサゾール：５−クロロ−３−７工ニルイソオキサゾール６１０ｍＨ
および２−アミ７エチルビペリノン９００　Ｉｆｌｇを
無水トルエン６ｍｌとともに５時間加熱還流した。溶媒
を留去し、残さに１０％塩酸２０＋＋１１を加え、エー
テル２０１＋１１で２回振とうした。水層を分離し、１
０％水酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性として、エー
テルで抽出した。エーテル層を水洗し、ぼう硝で乾燥し
た。エーテルを留去し、残さをシリカゲルカラムクロマ
トグラフィーに付すことにより淡黄色油状物３０ｍＦＫ
を得た。さらに、これに刺激を加えることにより５−（
２−ピペリジノエチル）アミ７−３−７エニルイソオキ
サゾールの結晶を得た２、１０〜２．４５（４Ｈｖ　　
Ｃ枇玉　）２．４．３（２Ｈ，ｔ、＋Ｊ＝７１−１ｚ＋
　　ｃい７−ＮＯ）３．１０（２Ｈ，ｍ、ＮＨｃＨ２）５、１９（１，Ｈ，ｂｒｏａｄ　　ｓ、Ｎ旦）７．１．
０（３Ｈ，ｍ、芳香族水素）７．４５（２Ｈ，ｍ、芳香族水素）上記の結晶をクロロホルムに溶かし塩化水素ガスを約１
０分間ふきこんだ。クロロホルムを留去後、残さに少量
のエーテルを加えて結晶化させた。これをエタノール−
エーテルより再結晶して、融点１５５〜１５８℃の微黄
色結晶性粉末として５−（２−ピペリジノエチル）アミ
ノ−３−７エニルイソオキサゾール塩酸塩を得た。

参考例２５−（Ｎ−ベンツルーＮ−（３−ピペリジ／プロピル）
）アミ／−３−フェニルイソオキサゾール：Ｎ−（３−クロロプロピル）ピペリンン塩酸塩とベンジ
ルアミンより製した１−（３−ベンジルアミノプロビル
）ピペリジン６］、Ｏｍｇのベンゼン４ｍｌ溶液にナト
リウムアミド１ｌ１０Ｉｎを加え３時間還流した。これ
に５−クロロ−３−フェニルイソオキサゾール４７２ｍ
ｇを加え１６時間還流した。室温まで冷却後、反応混合
物に水を加えベンゼンで抽出した。ベンゼン層を水洗後
、ぼう硝にて乾燥した。ベンゼンを留去し、残さをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付すことにより、微
黄色油状物として５−ｉＮ−ペンシル−Ｎ−（３−ピペ
リジ７プロビル））アミノ−３−７工ニルイソオキサゾ
ール３２０ｍｇ（収率３２．５％）を得た。

１．７６（２Ｈ１ｍｌ−ｃ、ｌ−１２−ＣＩ−１２Ｎり
）３．３５（２ト）山　、Ｊ　　＝　　７　　Ｈｚ＋　
　　　　％Ｎ−ｃＡ１−　　　　　）＝Ｌ５５（２１−
ｉ、ｓ、Ｃ汎、−ｐｌ＋　）５．３０（Ｉ　Ｈ９ｓ９丈
）７．４．０（８Ｈ，ｍ、芳香族水素）７　、８０　（２Ｈ，ｍ、芳香族水素）上記の油状物を
参考例１と同様にして塩酸塩となしこれをエタ７−ルー
エーテルより再ＭｉＡして５−ｉＮ−ベンジル−Ｎ−（
３−ピペリジ７プロビル））アミノ−３−フェニルイソ
オキサゾールニ塩酸塩を融点１３６〜１３７℃の無色粉
末として得た。

【図面の簡単な説明】

第１．２図は、それぞれトレモリン誘発発振において発
振強度が最大に達する時点での被験薬物の存在下（第２
図）、非存在下（第１図）のパワースペクトルを表わし
、第３．４図は、ハルマリン誘発振戦において発振強度
が最大に達する時点での被験薬物の存在下（第４図）、
非存在下（第３図）のパワースペクトルを表わす。第５．６図は、それぞれトレモリン及びハルマリン誘発
発振のコントロール及び被験薬物の存在下での発振成分
の経時変化を表わす。周　３ｆｊ−表（Ｈｚ　）

Claims

【特許請求の範囲】１一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素原子、低級アルカノイル基、ベンゾイ
ル基、フェニルアセチル基またはフェニルアルキル基を
、ｎは２〜６の整数を示す）であらわされるイソオキサゾール誘導体又はその酸付加
塩を有効成分とする振戦抑制剤。