JPH05310564A - インシュリン耐性被験者の高血圧症の治療用ｄ−フェンフルラミンおよびフェンフルラミン化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 ｄ−フェンフルラミンおよびフェンフルラミ
ン誘導体含有インシュリン耐性の被験者の高血圧症の治
療用薬の提供。 【構成】 次式 （Ｒは、Ｈ、ハロゲン原子；Ｒ′は、飽和、不飽和Ｃ１
〜５炭化水素基、−ＣＨ₂ ＣＯＯＲ₁ 、（−ＣＨ₂)_n Ｏ
Ｒ₄ 、−ＣＨ₂ ＣＯＮＲ₂ Ｒ₃ 、−ＣＯＯＲ₅ ；Ｒ₁ 、
Ｒ₂ 、Ｒ₃ はＨ、Ｃ１〜５アルキル基等；Ｒ₄ はＨ、
（アルコキシ又はカルボキシ置換）Ｃ１〜５炭化水素
基；Ｒ₅ はＣ１〜４アルキル基；ｎは２，３）を有する
化合物およびそれらの生理的に許容し得る付加塩。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、他の代謝異常と関連す
る又は関連しないインシュリン耐性を示す被験者の高血
圧症の治療を意図する医薬を得るために、ｄ−フェンフ
ルラミンおよびフェンフルラミン化合物を使用すること
に関する。

【０００２】

【発明の内容】さらに詳しくは、本発明は、次の式Ｉ：

【０００３】

【化５】

【０００４】（式中、Ｒは、水素原子または、例えば、
塩素、臭素またはフッ素原子のようなハロゲン原子を表
わし；

【０００５】Ｒ′は、 １）炭素原子数１〜５個を有し、任意に二重結合または
三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基、

【０００６】２）次の式： −ＣＨ₂ ＣＯＯＲ₁ （式中、Ｒ₁ は： ａ）水素原子、 ｂ）炭素原子数１〜５個の直鎖または分枝アルキル基、 ｃ）炭素原子数３〜７個のシクロアルキル基、 ｄ）ベンジル、ハロベンジル、（Ｃ_1-5 アルキル）ベン
ジル、（Ｃ_1-5 アルコキシ）ベンジルまたはメチレンジ
オキシベンジル基、または ｅ）次の式：

【０００７】

【化６】

【０００８】（式中、ｎは、２〜３を表わし、そしてＲ
_a とＲ_b は、同一または相違しており、各々は炭素原子
数１〜５個の直鎖または分枝アルキル基を表わし、また
はＲ_a とＲ_b は、それらが結合される窒素原子と一緒
に、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリノ、チオモ
ルホリノ、アザビシクロ〔３．３．０〕オクチルまたは
アザビシクロ〔３．２．２〕ノニル基を形成する）を表
わす）の基、

【０００９】３）次の式：

【００１０】

【化７】

【００１１】（式中、Ｒ₂ とＲ₃ は、同一または相違し
ており、各々は： ａ）水素原子、 ｂ）炭素原子数１〜５個の直鎖または分枝アルキル基、 ｃ）その各々が任意に１個またはそれ以上のハロゲン原
子によって、または各々炭素原子数１〜４個の１個また
はそれ以上のアルキルまたはアルコキシ基によってまた
はトリフルオロメチル基によって置換される、フェニル
基またはピリジル基、を表し、または ｄ）Ｒ₂ とＲ₃ は、それらが結合される窒素原子と一緒
に、次の基：モルホリノ、ピロリジニル、ピペリジン、
インドリニルおよびイソインドリニルから選ばれる複素
環式基を形成し、そして ｅ）Ｒ₂ が水素原子を表わすとき、Ｒ₃ は、さらに： −ＣＯＮＨ₂ 基 または次の基：

【００１２】

【化８】

【００１３】（式中、Ｒ_c とＲ_d は、同一または相違し
ており、各々は水素原子、または炭素原子数１〜４個の
直鎖または分枝アルキル基を表わす）を表わす）の基、

【００１４】４）次の式： −（ＣＨ₂)_n −ＯＲ₄ （式中、ｎは、２または３を表わし、そしてＲ₄ は、 ａ）水素原子、または ｂ）次の式： −ＣＯＲ′₄ 式中、Ｒ₄ は： α）任意に二重結合または三重結合を含み、そして／ま
たは任意に１個またはそれ以上の水素原子あるいは１個
またはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ_{1- 3} ）アルコキシま
たはカルボキシ基によって置換される、炭素原子数１〜
５個の直鎖または分枝炭化水素基、 β）炭素原子数３〜７個のシクロアルキル基、 γ）その各々が任意に、各々炭素原子数１〜５個の１個
またはそれ以上のアルキルまたはアルコキシ基、ニト
ロ、アミノ、トリフルオロメチルまたはメチレンジオキ
シによって置換されるフェニルまたはナフチル基、 δ）その各々が、任意に１個またはそれ以上のハロゲン
原子、または各々炭素原子数１〜５個の１個またはそれ
以上のアルキルまたはアルコキシ基、ニトロ、アミノ、
トリフルオロメチルおよびメチレンジオキシによってフ
ェニル核において置換されるベンジル、フェネチルまた
はシンナミル基、または ε）任意に１個またはそれ以上のハロゲン原子によって
フェニル核において置換される、フェノキシ（Ｃ_1-4 ）
アルキル基、を表わす）を表わす）の基、または

【００１５】５）次の式： −ＣＯＯＲ₅ （式中、Ｒ₅ は、炭素原子数１〜４個のアルキル基を表
わす）の基、を表わす）の化合物及びその生理学的に許
容し得る塩の、他の代謝異常と関連する又は関連しない
インシュリン耐性を示す被験者の高血圧症の治療を意図
する医薬を得るための、使用に関する。

【００１６】ここで、式Ｉの化合物は、Ｒ′が右施性異
性体のみが関係する場合にエチル基を表す時を除いてラ
セミ体または光学活性体にある。

【００１７】式Ｉの化合物およびそれらの塩は、特に、
フランス特許第１，３２４，２２０号、第１，４６１，
１６２号、第１，５１７，５８７号、第１，５７０，８
２２号、第２，０２９，３８５号、第２，０３４，５７
１号、第２，２４０，７２６号、第２，２６９，７２６
号、および６６２６Ｍの主題であった。

【００１８】さらに、化合物（Ｉ）に関するある生成物
は、例えばｄｌフェンフルラミンがその一つであるが、
インシュリン耐性および基礎高インシュリン血症を低下
させることができるということが知られている。Ｓｔｏ
ｒｌｉｅｎ ｅｔ ａｌ．Ｄｉａｂｅｔｅｓ（１９８
９）、３８，４９９−５０３；Ｂｒｉｎｄｌｅｙ ｅｔ
ａｌ．Ｂｉｏｃｈｉｍ，Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ
（１９９１）、１０８５，１１９−１２５；Ｃａｒｒ
ｅｔ ａｌ．Ｐｒｏｃ．Ｓｏｃ．Ｅｘｐ．Ｂｉｏｌ．Ｍ
ｅｄ．（１９７７）、１５４，１１６−１２０；Ｄｕｈ
ａｕｌｔ ｅｔ ａｌ．Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉ
ｓ（１９７６）、２３，６３−７２；Ｐｅｓｔｅｌｌ
ｅｔ ａｌ．ＤｉａｂｅｔｅｓＣａｒｅ（１９８９）、
１２，２５２−２５８．

【００１９】本出願人は、式Ｉの化合物およびそれらの
生理的に許容し得る塩が、内因性血圧降下活性の不足に
もかかわらず、インシュリン耐性被験者の動脈圧を低下
させ、そしてその結果として、インシュリン耐性および
例えば、肥満症、異常脂肪血症、高インシュリン血症な
どのような他の代謝異常、それらは重大な心臓血管の危
険因子（冠動脈症、巨大動脈症など）を構成するが、そ
れらの状態に関連する高血圧症の治療において治療学的
に使用できるということを本明細書において開示する。

【００２０】本発明はまた、活性成分として、適当な製
薬学的賦形剤と混合したまたは結合する、式Ｉの化合物
またはそれらの生理的に許容し得る塩を活性成分として
含有する医薬組成物にも関する。

【００２１】このようにして得られた医薬組成物は、都
合の良いことに、例えば、錠剤、糖衣錠、カプセルまた
は注射もしくは飲料溶液のような、経口または非経口投
与に適した形態で与えられる。

【００２２】投薬量は、患者の年齢および体重、投与の
経路および関連治療の性質によって変化し、そして一日
に１〜３回の投与につき活性成分１５〜１５０ｍｇの範
囲にわたる。

【００２３】薬理学的研究を続いて説明するが、これは
本発明を限定するものではない。

【００２４】薬理学的研究１−ＳＨＲラットにおける研究 この種類のラットは、遺伝的高血圧症を有する。３ｍｇ
／ｋｇ ｐ．ｏ．のｄ−フェンフルラミン投与は、これ
らの動物において、９×１０² Ｐａだけ動脈圧を低下さ
せる。

【００２５】２−老齢ラットにおける慢性的治療の研究 加齢に伴って、インシュリンに対する耐性は、高インシ
ュリン血症および動脈圧の上昇を伴なって起こる（下記
の表１参照）。

【００２６】

【表１】

【００２７】１日２回２．５ｍｇ／ｋｇの投薬量におけ
るｄ−フェンフルラミンを用いた３週間にわたる治療
は、若いラットの動脈圧を変化させることなく、老齢ラ
ットのそれを１２×１０² Ｐａだけ低下させる。

【００２８】この効果は、血管反応性の、特にセロトニ
ンおよびＡＤＰに関する正常化を伴う（下記の表２参
照）。

【００２９】

【表２】

【００３０】１００％の収縮があるとされるＫＣｌ^* ま
たはフェニレフリン^**に関する相対値として表されてい
る。

【００３１】例えば、一日につき５回５０ｍｇ／ｋｇの
投薬量におけるベンフルオレックスのような、本発明の
他の生成物についても、類似した結果が得られる。

【００３２】３−結論 上記の研究は、他の代謝異常を伴うかまたは伴わないイ
ンシュリンに対する耐性を表す被験者の高血圧症の治療
を意図した医薬を得るために、化合物Ｉおよび主にｄ−
フェンフルラミンおよびベンフルオレックスを使用する
ことの価値を示している。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 237/06 7106−4Ｈ 237/08 7106−4Ｈ Ｃ０７Ｄ 295/12 Ｚ (72)発明者 ジャック デュオール フランス国クルワシ シュル セーヌ，リ ュ ポール ドゥマンジュ 14 ビス (72)発明者 ジョセフ エスピナル フランス国パリ，リュ シャトーブリアン 11

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の式Ｉ： 【化１】 （式中、 Ｒは、水素原子またはハロゲン原子を表わし；Ｒ′は、 １）炭素原子数１〜５個を有し、任意に二重結合または
   三重結合を含む直鎖または分枝鎖炭化水素基、 ２）次の式： −ＣＨ₂ ＣＯＯＲ₁ （式中、Ｒ₁ は： ａ）水素原子、 ｂ）炭素原子数１〜５個の直鎖または分枝アルキル基、 ｃ）炭素原子数３〜７個のシクロアルキル基、 ｄ）ベンジル、ハロベンジル、（Ｃ_1-5 アルキル）ベン
   ジル、（Ｃ_1-5 アルコキシ）ベンジルまたはメチレンジ
   オキシベンジル基、または ｅ）次の式： 【化２】 （式中、 ｎは、２〜３を表わし、そしてＲ_a とＲ_b は、同一また
   は相違しており、各々は炭素原子数１〜５個の直鎖また
   は分枝アルキル基を表わし、またはＲ_a とＲ_b は、それ
   らが結合される窒素原子と一緒に、ピロリジニル、ピペ
   リジル、モルホリノ、チオモルホリノ、アザビシクロ
   （３．３．０）オクチルまたはアザビシクロ〔３．２．
   ２〕ノニル基を形成する）を表わす）の基、 ３）次の式： 【化３】 （式中、 Ｒ₂ とＲ₃ は、同一または相違しており、各々は： ａ）水素原子、 ｂ）炭素原子数１〜５個の直鎖または分枝アルキル基、 ｃ）その各々が任意に１個またはそれ以上のハロゲン原
   子によって、または各々炭素原子数１〜４個の１個また
   はそれ以上のアルキルまたはアルコキシ基によって、ま
   たはトリフルオロメチル基によって置換される、フェニ
   ル基またはピリジル基、を表し、または ｄ）Ｒ₂ とＲ₃ は、それらが結合される窒素原子と一緒
   に、次の基：モルホリノ、ピロリジニル、ピペリジノ、
   インドリニルおよびイソインドリニルから選ばれる複素
   環式基を形成し、そして ｅ）Ｒ₂ が水素原子を表わすとき、Ｒ₃ は、さらに： −ＣＯＮＨ₂ 基 または次の基： 【化４】 （式中、Ｒ_c とＲ_d は、同一または相違しており、各々
   は水素原子、または炭素原子数１〜４個の直鎖または分
   枝アルキル基を表わす）を表わす）の基、 ４）次の式： −（ＣＨ₂)_n −ＯＲ₄ （式中：ｎは、２または３を表わし、そしてＲ₄ は： ａ）水素原子、または ｂ）次の式： −ＣＯＲ′₄ （式中、Ｒ′₄ は： α）任意に二重結合または三重結合を含み、そして／ま
   たは任意に１個またはそれ以上の水素原子あるいは１個
   またはそれ以上のヒドロキシ、（Ｃ_{1- 3} ）アルコキシま
   たはカルボキシ基によって置換される、炭素原子数１〜
   ５個の直鎖または分枝炭化水素基、 β）炭素原子数３〜７個のシクロアルキル基、 γ）その各々が任意に、各々炭素原子数１〜５個の１個
   またはそれ以上のアルキルまたはアルコキシ基、ニト
   ロ、アミノ、トリフルオロメチルまたはメチレンジオキ
   シによって置換されるフェニルまたはナフチル基、 δ）その各々が、任意に１個またはそれ以上のハロゲン
   原子、または各々炭素原子数１〜５個の１個またはそれ
   以上のアルキルまたはアルコキシ基、ニトロ、アミノ、
   トリフルオロメチルおよびメチレンジオキシによってフ
   ェニル核において置換されるベンジル、フェネチルまた
   はシンナミル基、または ε）任意に１個またはそれ以上のハロゲン原子によって
   フェニル核において置換される、フェノキシ（Ｃ_1-4 ）
   アルキル基を表わす）を表わす）の基、または ５）次の式： −ＣＯＯＲ₅ （式中、 Ｒ₅ は、炭素原子数１〜４個のアルキル基を表わす）の
   基を表す）の化合物から選ばれる一化合物（ただし、
   Ｒ′がエチル基を表わすときは右施性異性体の形であ
   り、そしてすべての他の場合においてはラセミ体および
   光学活性体である）、同様にそれらの生理学的に許容で
   きる塩の有効量を活性成分として含有するインシュリン
   に耐性を示す被験者の高血圧症の治療のための医薬組成
   物。
2. 【請求項２】 活性成分として有効量のｄ−フェンフル
   ラミンを含有する、インシュリン耐性の被験者の高血圧
   症の治療のための、請求項１に記載の医薬組成物。
3. 【請求項３】 活性成分として有効量のベンフルオレッ
   クスを含有する、インシュリン耐性の被験者の高血圧症
   の治療のための、請求項１に記載の医薬組成物。
4. 【請求項４】 適当な医薬的賦形剤と混合または結合し
   て１５〜１５０ｍｇの活性成分を含有することを特徴と
   する、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成
   物。