JPS6259249A

JPS6259249A - 抗痙攣剤

Info

Publication number: JPS6259249A
Application number: JP61205021A
Authority: JP
Inventors: デイビッド・ウェイン・ロバートソン; エドワード・アール・ビードル
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1985-08-30
Filing date: 1986-08-29
Publication date: 1987-03-14
Also published as: PT83253A; DK412286D0; CN86105906A; HU197029B; EP0213924A2; EP0213924A3; KR900000275B1; PT83253B; NZ217356A; CN1010680B; DE3674971D1; IL79835A0; PH23173A; AU580890B2; ES2001411A6; DK412286A; ZA866429B; HUT41817A; EP0213924B1; SU1486055A3

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】良策よｑ程里分野本発明は哺乳動物の痙牽の治療および予防に有用な有機
化合物に関するものである。

従来技術アメリカ国内の市場に出回っている数種類の抗痙攣剤は
、てんかん患者の５　（１−７５％に対してのみ、有意
な発作の解消をもたらすにすぎない。

しかも、治療効果と共に、時に鎮静、運動失調、精神病
、自殺に至る様な抑うつ症、胃腸障害、歯肉の過形成、
リンパ腺症、巨大赤芽球性貧血症、肝毒性、腎臓病症、
粗毛症および胎生奇形等の重篤な副作用を伴うことがあ
る。その重篤度が軽度な鎮静から死（再生不良性貧血症
に起因する）に至るこれら数々の副作用は、市場化され
ている抗痙牽剤の大多数が、極めて低い治癒率しか示さ
ないということから、特に厄介な問題である。例えば、
最も広範に用いられている抗痙牽剤であるフェニトイン
は、血漿中の濃度が］　Ｏｍｃｇ／ｍＱに達したときに
のみ、ヒトでの発作を制御することができる。眼振等の
毒性作用は約２０　ｍｃｇ、／ｍＱでみられ、運動失調
作用は３０ｍｃｇ／ｍρで明らかとなり、約４０ｍｃｇ
／ｍＱになると嗜眠効果が認められる。“ザ・ファーマ
コロジカル・ベイシス・オブ・セラビューティックス（
Ｔｈｅ　　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｇｉｃａｌ　　Ｂａ５ｉ
ｓｏｆ　　Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）”〔ギルマン、
グツドマンおよびギルマン（ＧｉｌｍａｎＳＧｏｏｄｍ
ａｎおよびＧ　ｉｌｍａｎ）著、第６版、マクミラン（
Ｍ　ａＣＭｉｌｌａｎ）出版、ニューヨーク、ニューヨ
ーク（＋９８０））４．５５頁参照。この様な事実に照
らし、大多数のてんかん科の学者は、より選択的で低毒
性の抗痙攣剤が必要であることを指摘している。

進潤朋−吻腹グ（至）橡處本発明は、式（■）：〔式中、Ｒ１はＣｏｃｏアルキル、Ｃ３−Ｃ，シクロア
ルキルまたはＲ’Ｒ９Ｎ−アルク−（ただし、Ｒ８およ
びＲ９は各々個別に水素、Ｃ，−Ｃ６アルキルまたはＯ
ｓ　　Ｃ？シクロアルキルであるか、またはＲ８および
Ｒ９はこれらが結合している窒素原子と一緒になってピ
ロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、モルホリノま
たはＮ−メチルピペラジノを構成していてもよ＜、「ア
ルク」はＣｏ−ＣＢ脂肪族炭化水素から誘導された２価
の有機ラジカルである）であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ７は各々個別に
水素またはメチルであり；ｎは０またはｌである。〕で示されるｐ−アシルアミノベンズアミドおよびその薬
学的に許容し得る酸付加塩を提供するものである。

さらにまた本発明は、活性成分である式（Ｉ）のベンズ
アミドと、薬学的に許容し得る担体または希釈剤とを含
有する医薬製剤を提供するものである。

また、本発明は、式（ＩＩ）：〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８、Ｒ７およびｎ
は前記と同意義であり、Ｒｌｏはブロモ置換またはクロ
ロ置換Ｃ＋　　Ｃｅアルキルである〕で示される化合物
群を提供するものである。これらのハローアシル誘導体
は、抗痙牽剤である式（■）で示されるある種のｐ−ア
シルアミノベンズアミド類を製造するための中間体とし
て有用である。

ｒｃ＋　　０６アルキルチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル
等の様な炭素原子１〜６個の直鎖状および分枝鎖状脂肪
族残基を意味する。「アルクＪという語句は、−ＣＨ，
−、−ＣＨ（ＣＩ−１３）−、−Ｃ（ＣＨ３）２へ、　
　　　Ｃ　Ｉ（　（　Ｃ　２　Ｈ　５）−、　　　　Ｃ
Ｈ２ＣＨ２−、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｃ）Ｔ，−、−ＣＩ−
Ｉ，ＣＨ（ＣＨ３）−、−ＣＨ，ＣＨ２ＣＨ２−、　Ｃ
Ｈ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃ　Ｈ　、　Ｃ　Ｉ−（　２−
等の様なＣ，−Ｃ６直鎖状または分枝鎖状脂肪族炭化水
素から誘導された２価の有機ラジカルを意味する。

「ｃｓ　　Ｃ？シクロアルキル」という語句は、シクロ
プロピル、メチルシクロプロピル、シクロブチル、シク
ロペンチル、シクロヘキシル、■−、２−、３−または
４−メチルシクロヘキシル、シクロプロル等の様な炭素
原子３〜７個の飽和脂環式環を意味する。

本発明の好ましい化合物は、ｎが０であり、Ｒ２とＲ３
が各々水素であり、Ｒ６とＲ７の少なくとも一方、好ま
しくは両方がメチルである化合物である。また、ｎカ月
である場合、Ｒ４とＲ５の少なくとも一方がメチルであ
り、Ｒ６とＲ７が各々水素であることが好ましい。Ｒ１
はＲ８Ｒ９Ｎ−アルク−（式中、Ｒ８とＲ８は共に水素
ではなく、「アルク」はメチレンである）であるのが好
まし℃）。

本発明の薬学的に許容し得る酸付加塩は、Ｒ１がＲ８Ｒ
’Ｎ−アルク−である化合物の酸付加塩を形成するのに
充分な酸性度の酸を使用し、当分野で周知の標準的手法
により、調製することができる。その様な塩には、塩酸
、硝酸、りん酸、硫酸、臭化水素酸、沃化水素酸、亜り
ん酸等の無機酸から導かれる塩、および脂肪族モノ−お
よびジカルボン酸、フェニル−置換アルカン酸、ヒドロ
キシ−アルカン−酸およびアルカンニ酸、芳香族酸並び
に脂肪族および芳香族スルホン酸等の有機酸から導かれ
る塩が含まれる。このような薬学的に許容し得る酸付加
塩には、硫酸塩、メタりん酸塩、ピロりん酸塩、塩酸塩
、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、弗化水素酸塩、修酸塩
、マレイン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスル
ホン酸塩、クロロベンゼンスルポン酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ナフタレン−■−スル
ホン酸塩、ナフタレン−２−スルホン酸塩等が含まれる
。本発明において好ましい塩は無機酸から得られる塩で
あり、塩酸塩が特に好ましい。

式（１）および式（ＩＩ）で示されるある種の化合物は
、以下の反応式で示される当分野周知の標準的アシル化
法によって製造することができる：〔式中、ＲａはＣ＋
　　Ｃｅアルキル、Ｃ３−０７シクロアルキルまたはブ
ロモ置換あるいはクロロ置換Ｃ０−Ｃ，アルキルであり
、Ｘはブロモ、クロロ、−ＯＨまたは一０ＣＯＲａであ
る〕。

多数の一般的アシル化法を使用することができるが、酸
ハライドまたは酸無水物（ＩＩＩ）とアニリン（ＩＶ）
をテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミドの様
な非反応性溶媒中、好ましくはとりわは炭酸カリウムの
如き炭酸塩またはトリエチルアミンあるいはピリジン等
の有機塩基の様な酸捕捉剤の存在下で反応させるのが好
ましい。反応物を約１．２５：１（ＩＩＩ：ＩＶ）の適
切なモル比で加えるのが好ましいが、他の比率でも反応
する。はぼ室温から反応混合物の還流温度で反応させる
。反応は約２５℃の好ましい条件下では、通常１〜２時
間で終了する。

カルボン酸（式（Ｉ）においてＸ−−０Ｈ）を使用する
一般的なカップリング手法をＤＣＣＳＥＥＤＱＳＣＤＴ
等の様なカップリング試薬を用いて行なってもよい。

本発明のアミノアシル置換化合物は、式（ＩＩ）の化合
物を式：Ｒ８Ｒ８ＮＨで示されるアミンと反応させるこ
とによって、対応するハロアシル化化合物から製造する
ことができる。通常この反応は、好ましくはテトラヒド
ロフランの様な非反応性溶媒の存在下で、大過剰量のア
ミンをハロ中間体と反応させることによって行なう。水
混和性溶媒の場合、水を共溶媒として使用してもよい。

通常、約り０℃〜反応混合物の還流温度の温度で反応を
行なう。２０〜３０℃の好適な反応温度では、通常、約
１２時間以内に反応が終了する。

従って本発明は、式（Ｉ）：〔式中、Ｒ１はＣ，−Ｃｅアルキル、０３　Ｃ７シクロ
アルキルまたはＲ８Ｒ９Ｎ−アルク−（ただし、Ｒ８お
よびＲ８は各々個別に水素、Ｃ＋　　Ｃｏアルキルまた
はＣ３−Ｃ，シクロアルキルであるか、またはＲ８およ
びＲ９はこれらが結合している窒素原子と一緒になって
ピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ、モルホリノ
またはＮ−メチルピペラジノを構成していてもよく、「
アルク」はＣ３二Ｃ６脂肪族炭化水素から誘導された２
価の有機ラジカルである）であり、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ８およびＲ７は各々個別に
水素またはメチルであり；ｎは０または１である〕で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
塩の製造方法であって、（ａ）式（ＩＶ）：〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、ＲＢおよびＲ７は各
々個別に水素またはメチルである〕で示される化合物を、式；％式％〔式中、ＲａはＣ＋　　Ｃｅアルギルまたは０３Ｃ７ン
クロアルキルであり、Ｘはブロモ、クロロ、−〇■−■
または一０ＣＯＲａである〕で示されるアシル化試薬でアシル化するか、または（ｂ）式（ＩＩ）。

〔式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７およびｎ
は前記と同意義であり、Ｒ１’はブロモ置換またはクロ
ロ置換Ｃ，−Ｃ６アルキルである〕で示される化合物を
、式：％式％〔式中、Ｒ８およびＲ９は各々個別に水素、Ｃ２−０６
アルキルまたはＣ３−Ｃ７シクロアルキルであるか、ま
たはＲｏおよびＲ９はこれらが結合している窒素原子と
一緒になってピロリジノ、ピペリジノ、ホモピペリジノ
、モルホリノまたはＮ−メチルピペラジノを構成してい
てもよく、「アルク」はＣ＋０８脂肪族炭化水素から誘
導された２価の有機ラジカルである〕で示されるアミンと反応させ、所望により、その生成物の薬学的に許容し得る酸付加塩
を製造することからなる方法を提供するものである。

本発明はまた、式（Ｕ）で示される化合物の製造方法で
あって、式（ＩＶ）の化合物（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４
、Ｒ５、Ｒ６およびＲ７は各々個別に水素またはメチル
である）を、式Ｒ＋”−〇−Ｘ（式中、Ｒ１’はブロモ
置換またはクロロ置換Ｃｚ　　Ｃｅアルギルである）で
示されるアシル化試薬でアシル化することからなる方法
を提供するものである。

式（ＩＩ）および式（ＩＶ）で示される中間体、並びに
その他の必要な試薬は市販品から入手可能であるか、当
分野で既知のものであるか、あるいは、文献記載の方法
によって調製することができる。なかても、式（ＩＶ）
で示される化合物は、米国特許第４．３７９，１６５号
に記載の方法に従って調製することかできる。

本発明のｐ−アシルアミノベンズアミド類は抗痙申開で
あり、経口、経直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内また
は鼻孔内等、種々の投与経路で、通常、医薬組成物の形
で投与される。本発明化合物群が経口投与時に有効であ
るということは特筆すべき特徴である。従って、本発明
は、約１％（Ｗ／ｗ）〜約９５％（ｗ／　ｗ）の式（１
）で示されるｐ−アミノベンズアミドまたはその薬学的
に許容し得る酸付加塩を、薬学的に許容し得る担体と共
に含有する医薬組成物を包含するものである。

本発明の組成物を調製するには、通常、活性成分を担体
と混合するか、担体で希釈するか、またはカプセルの形
の担体に封入するかあるいは、袋（ザンエ）、紙その他
の容器に充填する。担体を希釈剤とするときには、それ
は固型、半固型または液状物質であって活性成分に対す
る賦形薬、補形薬または媒質として作用するものである
。この様に、本発明の組成物は、錠剤、火剤、粉剤、ロ
ゼンジ、ザシエ剤（ｓａｃｈｅｔ）、カシェ剤、エリキ
シル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル
剤（固体または液体媒質）、軟膏剤（例えば１０重量％
までの活性化合物を含有するもの）、ゼラチン軟カプセ
ルおよびゼラチン硬カプセル、座薬、滅菌注射用液並び
に滅菌包装粉剤等の剤形をとり得る。

適当な担体および希釈剤の例には、乳糖、デキストロー
ス、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプ
ン、アカシアゴム、りん酸カルシウム、アルギネート類
、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶
セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、水、
シロップ、メチルセルロース、オキシ安息香酸メチルお
よびオキシ安息香酸プロピル、タルク、ステアリン酸マ
グネシウムおよび鉱油が含まれる。また、製剤には潤滑
剤、湿潤剤、乳化剤および懸濁化剤、防腐剤、甘味料ま
たはフレーバー等を添加してもよい。本発明の組成物は
、患者に投与した後に活性成分を迅速に、持続的にまた
は遅延して放出する様に製剤化することができる。

この組成物は各投与剤形中に活性成分が約５〜５００ｍ
ｙ、より一般的には２５〜３００ｍｇ含有される様に、
投与単位剤形に製剤化することが好ましい。“投与単位
剤形”という語句は、ヒト対象または他の哺乳類に対し
て適切な単一の用量の、物理的に独立した一つの投与単
位であって、所望の治療効果を現す様子め決定して計算
されている量の活性成分と、所望の製薬用担体とを含有
する製剤形を指す。

この活性化合物は広範な用量域で有効である。

例えば１日当たりの投与量は、体重光たり通常的０．５
〜３００　ｍ９／ｋｇの範囲内となろう。ヒト成人に対
する治療時には、約１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲を一回で
または分割して投与するとよい。しかしながら、実際に
投与される化合物の量は、治療条件、選ばれた投与用化
合物、採用される投与経路、個々の患者の年令、体重お
よび応答の程度、および患者の症状の重篤塵等を含む関
連の状況に照らして医師が決定するものであるというこ
とは理解されるであろう。

以下に実施例を挙げ、本発明の中間体および目的化合物
の製造方法並びに医薬製剤の調製法を更に詳しく説明す
る。以下の実施例は単なる例示にすぎず、如何なる意味
においても本発明の範囲を制限するものでない。

１９一実施例１４〜（アセチルアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメ
チルフェニル）ベンズアミド４−アミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズ
アミド２．０７のジメチルホルムアミド溶液にピリジン
１　ｔｔｒ（１、次いで塩化アセチル７１０１．ｚ１２
を加えた。反応混合物を室温で２時間攪拌し、水で希釈
し、約４℃に冷却した。この混合物を濾過して、表題の
生成物を回収した。８５％収率、ｍ。

ｐ、２９３−２９５°Ｃ：元素分析値（ＣＩ　７　Ｈ＋　ｅ　Ｎ　ｔ　Ｏｔとして
）ε　　　焦　　　斗理論値　７２．３２．６．４３．９．９２、実測値　７
２．１２．６．１９．９．７０゜実施例２−１１実施例１の一般法に従い、適当な４−アミノベンズアミ
ド誘導体および対応する酸クロリドを使用して以下の化
合物を製造した。

２、　　Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−４−（（
ｌ−オキソプロピル）アミノコベンズアミド、８４％収
率、ｍ、Ｉ）、２８５−２８６℃：元素分析値（ＣＩｌ
ｌＨ２ＯＮ２０２として）以　　　ＨＮ理論値　７２．９５．６．８０．９．４５、実測値　７
２．７０．６，５７．９．Ｉ５゜３、　　Ｎ−（２，６
−ジメチルフェニル）−４−（（２−メチル−Ｉ−オキ
ソプロピル）アミノコベンズアミド、７３％収率、ｍ、
ｐ、　２８３−２８４℃：元素分析値（Ｃ＋７ＨｔｔＮ
ｔＯｔとして）旦　　　旦　　　Ｎ理論値　７３．５２．７．１４．９．ｏ３、実測値　７
３．５７．７．１５．８．８２゜４、　　（Ｓ）−４−
（アセチルアミノ）−Ｎ−（１−フェニルエチル）ベン
ズアミド、８８％収率、ｍ、ｐ。

２２５−２２６°Ｃ：元素分析値（Ｃ＋７Ｈ＋ｓＪ’ＬＯｚとシテ）夏　　　
！ｉ　　　凡理論値　７２．３２．６．４３．９．９２、゛実測値　
７２．３３．６．５７．９，８６゜５、　　（Ｒ）−４
，−（アセチルアミノ）−Ｎ−（４−フェニルエチル）
ベンズアミド、８８％収率、ｍ、ｐ。

２２５−２２６°Ｃ：及Δ分析Ｌ（ＣＩ　？　Ｈ＋　ｓ　Ｎ　、０２として）
片　　　比　　　Ｎ理論値　７２．３２．６．４３．９．９２、実測値　７
２．０８．６．２０，９．６８゜６．４．−（アセデル
アミノ）−Ｎ−（１−フェニルエヂル）ベンズアミド、
９４％収率、ｍ、ｐ、２２７−２２８．５°Ｃ・田瑯−（Ｃ７７ＨＩ［１Ｎ２０２として）以　　　辻　
　　Ｎ理論値　７２．３２．６．４３．９．９２、実測値　７
２８５．６．３０．９．６２゜７、　４．−［：（クロ
ロアセチル）アミノ〕−Ｎ−（２，６−ジメチルフエニ
ル）ベンズアミド、９２％収率、ｍ、ｐ、２４６−２４
．８°Ｃ：田分析舅−（Ｃ５７Ｈ１□ＣタＮ２０．として）ｑ−川
　　　Ｎ理論値　６４−．４６．５．／ｌｌ、８．ＥＬｌ、実測
値　６４．６８．５．４８．９．０１゜８、　４．−［
’（３−り四ロー１−オキソプロピル）アミノ：１−Ｎ
−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド、８８％
収率、ｍ、ｐ、　２５４°Ｃ：来県分析値（Ｃ＋ｓＩ（
＋ｓＣρＮ、０．として）ｑＨ＼理論値　６５．３５．５，７９．８．４７、実測値　６
５４３．５．８９．８３０゜９、　４−ＣＣ２−クロロ
−１−オキソプロピル）アミノ）−Ｎ−（２，６−ジメ
チルフェニル）ベンズアミド、９１％収率、ｍ、ｐ、２
６９−２７０°Ｃ・示股公鎖（ｃ、８Ｈ，９ｃ（！Ｎ２
ｏ、として）ＣＨＮ理論値　６５．３５．５．７９．８．４７、実測値　６
５．３７．５．７５．８．６６゜１．０．　４．−　（
（／Ｉ−クロロ−１−オキツブチル）アミノ）　−Ｎ−
（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド、８８％収
率。ｍ、ｐ、２５８−２５９°Ｃ：元濡４１戸顛（Ｃ１
９Ｈ２，ＩＪＮ、０２として）旦　　　−朋　　　Ｎ理論値　６６．１８．６．Ｉ４．８．Ｉ２、実測値　６
６、＋２．５．９０．７８７゜＝２３− １．１．、　　ｌ（アセデルアミノ）−Ｎ−（２，６−
ジメチルフエニル）−３−メチルベンズアミド、８２％
収率、ｍ、ｐ、　２７３−２７５°Ｃ：元索分析黄（ｃ
　１８　Ｈ２゜Ｎ２Ｏ２として）μ　　　ＨＮ理論値　７２．９５．６，８０．９．４５、実測値　７
２．９６．６．５８．９．１７゜求旌ＰＪ１２　４−（
（（ジメヂルアミノ）アセチルコアミノ）−Ｎ−（２，
６−ジメチルフェニル）ベンズアミド４−〔（クロロアセデル）アミノ）−Ｎ−（２，６−ジ
メチルフエニル）ベンズアミド３．０ｇおよび４０％の
水性ジメチルアミン２２ｍＱをテトラヒドロフランに入
れた混合物を室温で一夜攪拌した。

反応混合物を蒸発乾固した後、残留物をクロロホルムに
とり、１０％炭酸ナトリウム水溶液、水および飽和塩化
ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥して、
蒸発乾固した。メタノール／水から結晶化して、所望の
表題生成物２．８ｇを得た。ｍ、ｒ）、２７６−２７８
°Ｃ・示達４υ戸１ｊｊ（Ｃ＋９Ｈｔ３Ｎ３０２として）以　
　　　川　　　　　凡理論値　７０．１３．７．１２、］、２．９１゜実測値
　７０．４．０．７．１０、＋２．６３゜実施例］　３
−２３実施例Ｉ２の一般法に従い、対応するクロロ中間体およ
び適当なアミンから以下の生成物を製造した。

１３、　　Ｎ−（２，６−ジメチルフエニル）−４−（
（（メヂルアミノ）アセチルコアミノ）ベンズアミド・
エタンジカルボン酸塩（８％収率、ｍ、ｐ、２５７−２
５８°Ｃ）。

＆Δ分−＋Ｆ　（Ｌ（Ｃ＋　ｅ　Ｈ２１Ｎ　３０２・Ｃ
２Ｈ２０４として）ＣＨ斗理論値　５９．８４．５．７８．１０．４−７、実測値
　５９．６１．５．７９、Ｉ　Ｏ，２６゜１．４．　４
．−（（（ジエヂルアミノ）アセデルアミノ）−Ｎ−（
２，６−ジメチルフエニル）ベンズアミド・エタンジカ
ルボン酸塩、５８％収率、ｍ、ｐ、　２０５−２０６°
Ｃ：元素分析値（Ｃ２ｏＨｔ７ＮａＯ２・Ｃ２Ｈ２０４とし
て）以　　　比　　　Ｎ理論値　６２．２９．６．５９．９，４７、実測値　６
２．２４．６，６４．９．１４゜１．５．　　Ｎ−（４
−（（（２，６−ジメチルフェニル）アミノコカルボニ
ル）フェニル）−１−ピペリジンアセトアミド、８３％
収率、ｍ、ｐ、２１５−２１７°Ｃ：丞素分析値（Ｃ２ｔＨ２７ＮａＯ２として）夏　　　川
　　　　札理論値　７２．３０．７．４５．１１．５０゜実測値　
７２．４２．７．４５．１１．３２゜１６、　　Ｎ−（
４，−（（（２，６−ジメチルフェニル）アミノコカル
ボニル）フェニル）−１−ピロリジンアセトアミド、８
５％収率、ｍ、ｐ、　２５４−２５７℃ 元素分析値（Ｃ２＋ＨｔｓＮ３０ｔとして）以　　　Ｈ
Ｎ理論値　７１．７７．７．１７．１１．９６、実測値　
７］、５２．７．０９．１１．６９゜１７、　　Ｎ−（
４−（（（２，６−ジメチルフェニル）アミノコカルボ
ニル）フェニル〕−４−メチルー１〜ピペラジンアセト
アミド、５３％収率、ｍ、ｐ。

１９０１９１°Ｃ：元素分析値（Ｃ２２Ｈｔ　ａ　Ｎ　４０２として）以　
　　焦　　　　＼理論値　６９．４５．７．４２．１４．７３、実測値　
６９．４１，７．４６．１４．５００１８、　　Ｎ−（
１−（（（２，６−ジメチルフェニル）アミノコカルボ
ニル）フェニル〕−４−モルホリンアセトアミド、８３
％収率、ｍ、ｐ、２０１−２０３°Ｃ：元素分析値（Ｃ２＋　Ｈ２ｓ　Ｎ　３０２として）以　
　　ＨＮ理論値　６８．６４．６，８６．１１．４４、実測値　
６８．６６．６．８３．１１．１８゜１９、　　Ｎ−（
４，−（（（２，６−ジメチルフェニル）アミノコカル
ボニル）フェニルＬ−１−ピロリジンプロパンアミド、
８３％収率、ｍ、ｐ、　１８０°Ｃ：元素分析値（ｃ　
２ｔ　Ｈ２？　Ｎ　３０２として）＝２７− 見　　　　ＨＮ理論値　７２．３０．７．４５．１１．５０、実測値　
７２．１７．７．２３．１１．２５゜２０、　　Ｎ−（
４，−（（（２，６−ジメチルフェニル）アミノコカル
ボニル）フェニルクーα−メチル−１−ピロリジンアセ
トアミド、７７％収率、ｍ、ｐ。

２１８−２２０６Ｃ：　− 元素分析値ＣＣ２２Ｈ２７ＮｓＯｔとして）ＣＨ斗理論値　７２．３０．７．４５．１１．５０、実測値　
７２．５０．７．２６．１１．４４゜２１、　　Ｎ−（
４，−（（（２，６−ジメチルフェニル）アミノコカル
ボニル）フェニル〕へキサヒドロ−ＩＨ−アゼピン−１
−アセトアミド、８１％収率、ｍ、ｐ、　２０７−２０
８°Ｃ：元素分析値（Ｃ２３Ｈ２１１Ｎ３０２として）ｑ　　　
焦　　　　＼理論値　７２．７９．７．７０．１１．０７、実測値　
７２．６８．７．５０．１０．８８゜２２、　４−（（
（エチルアミン）アセチルコアミノ）−Ｎ−（１−フェ
ニルエチル）ベンズアミド・塩酸　　′塩、６１％収率
、ｍ、ｐ、２０７−２１０℃：元素分析値（Ｃ＋ｅＨｚ
３ＮｓＯ２・ＨＣｌ２として）ｑ　　　焦　　　　Ｎ理論値　６３．２４．６．４２．１１．６４、実測値　
６３．２３．６．１７．１１．５０゜２３、　　Ｎ−（
２，６−ジメチルフェニル）−４−（（（エチルアミノ
）アセチルコアミノ）ベンズアミド、５８％収率、ｍ、
ｐ、２０３　２０４°Ｃ：元素分析値（Ｃ１９Ｈ２３Ｎ
３０２として）ＣＨ斗理論値　７０’、１３．７．１２．１２．９１゜実測値
　７０．２５．７．３６．１３．００゜以下の製剤例は
、活性化合物として本発明の医薬用化合物またはその薬
学的に許容し得る塩を使用するものである。

実施例２４以下の成分を使用してゼラチン硬カプセルを製造する：４、−（〔（ジエヂルアミノ）アセチルコアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド　　　　　　２５０乾燥デ
ンプン　　　　　　　　　　　　２００ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　ＩＯ上記の成分を混合し、ゼ
ラチン硬カプセルに内容量４．６０　ｍｇで充填する。

実施例２５以下の成分を使用して錠剤を製造する：含有量（１７錠
）４−（アセデルアミノ）−Ｎ−（２゜６−ジメチルフエニル）ベンズアミ　ド　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　２５０微結晶セルロース　　　　　　　　　　４０
０溶融二酸化ケイ素　　　　　　　　　■０　ステアリ
ン酸　　　　　　　　　　　　　　　５　上記の成分を
混合し、６６５ｍｇづつの錠剤に打錠する。

実施例２６以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造す重量％Ｎ−（２−メチルフェニル）−４ −〔（２−メチル−１−オキソプロピル）アミノコベンズアミド　　　　０．２５エタ
ノール　　　　　　　　　　　　　２９．７５プロペラ
ント２２（クロロジフルオロメタン）　　　　　　　　　　　　　７０．００活
性化合物をエタノールと混合し、この混合物をプロペラ
ント２２の一部に加えて一３０℃に冷却し、充填装置に
移す。次いで、所望量をステンレス鋼製の容器に入れ、
プロペラント２２の残分て希釈する。次にバルブ一式を
容器に取り付ける。

実施例２７活性成分６０ｔｎｇを含有する錠剤を下記の如くにして
製造する・含有量（ｍｇ）（Ｒ）−４，−（アセデルアミノ） −Ｎ−（＋−フェニルエチル）ベンズアミド　　　　　　　　　　　　　６０デンプン
　　　　　　　　　　　　　　　４５微結晶セルロース
　　　　　　　　　　３５ポリビニルピロリドン（１０％水溶液として）　　　　　　　　　４カルボキ
シメヂルデンプン・ナトリウム　　　　　　　　　　　　　　　４．５ステ
アリン酸マグネシウム　　　　　　　０．５タルク　　
　　　　　　　　　　　　　　　ｌ計１５０活性成分、デンプンおよびセルロースを４５メツシユの
Ｕ、Ｓ　ふるい（アメリカ標準ふるい）に通して充分混
合する。得られた粉末とポリビニルピロリドン溶液を混
合し、次いで１４メツシユのＵ。

Ｓ、ふるいに通す。こうして調製した顆粒を５０−６０
℃で乾燥し、１８メツシユのＵ、Ｓ、ふるいに通す。こ
の顆粒に、予め６０メツシユのＵ、Ｓ　ふるいに通して
おいたカルボキシメチルデンプン・ナトリウム、ステア
リン酸マグネシウムおよびタルクを加え、混合した後、
打錠機にかけて１５０Ｈづつの錠剤を得る。

３２一実施例２８薬物８０ｍｇを含有するカプセル剤を下記の如くにして
製造する：含有量（ｍｇ）４−（［（エチルアミノ）アセチルコアミノ−Ｎ−（α、α、２，６−チトラメチルベンジル）ベンズアミド・硫酸塩　　　　　　　　　　　　　８０デンプン　　
　　　　　　　　　　　　　５９微結晶セルロース　　
　　　　　　　　５９ステアリン酸マグネシウム　　　
　　　　２計２００活性成分、セルロース、デンプンおよびステアリン酸マ
グネシウムを混合し、４５メツシユのＵ。

Ｓ、ふるいに通し、内容量２００ｍｙでゼラチン硬カプ
セルに充填する。

実施例２９活性成分２２５Ｆｌｙを含有する座薬を下記の如くにし
て製造する。

Ｎ−（４，−（（（２，６−ジメチルフェニル）アミノコカルボニル）フェニル〕−４−メチル−１− ピペラジンアセトアミド　　　　　　２２５靜飽和脂肪
酸のグリセリンエステルを加えて合計２０００尻９とす
る。

活性成分を６０メツシユのＵ、Ｓ、ふるいに通し、最小
必要限度の加熱により予め溶融させておいた飽和脂肪酸
のグリセリンエステル中に懸濁する。

次いでこの混合物を公称容Ｍ２ｇの座薬型に注ぎ入れ、
放冷する。

実施例３０用量５ｍρにつき薬物５０即を含有する懸濁剤を下記の
如くにして製造する：含有量１−（（（ジメチルアミノ）アセチルコアミノ）−Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）ベンズアミド・エタンジカルボン酸塩　　　　　　５０ｍ９カルボキシ
メヂルセルロース・ナトリウム　　　　　　　　　　　　５０ｍ９シロツプ
　　　　　　　　　　　　　　１．２釦ρ安息香酸溶液
　　　　　　　　　　　０．１０７１１１２フレーバー
　　　　　　　　　　　ｑ、ｖ。

着色料　　　　　　　　　　　　　　ｑ・■・精製水を
加えて計５靜とする薬物を４５メツシユのＵ、Ｓ、ふるいに通し、カルボキ
シメチルセルロース・ナトリウムおよびシロップと混合
して滑らかなペースト状にする。安息香酸溶液、フレー
バーおよび着色料を少量の水で薄めて攪拌しながら加え
る。適量の水を加えて所望の容量に調節する。

式（１）の化合物は、治癒率が高く、半減期の長い抗痙
重刑であり、従って、哺乳類動物における痙牽の治療お
よび予防に有用である。更に、本発明の抗痙申開化合物
は、当該技術分野で知られている抗痙攣剤ベンズアミド
類と異なり、溶血現象を起こさない。本発明化合物は、
最大電撃ショックで誘発される緊張性伸筋発作に対して
有効であることから、ヒトでの全身性の緊張間代性てん
かん発作（大発作）、並びに皮質てんかん、複雑部分性
てんかん（側頭性てんかん）、単純部分性てんかん（焦
点性てんかん）および外傷性てんかん等の発作を治療す
るのに有用である。この様な活性作用は、以下に述べる
電撃ショック誘発性の痙牽に対する阻害作用を調べるこ
とにより、証明される。

電撃ショック誘発性痙孝阻害試験（Ｅ、Ｓ、）の実施に
際しては、まず被検化合物をアラビアゴムに懸濁し、こ
れを試験すべき用量レベルで１０匹づつのＣｏｘ標準ア
ルピノ種の雄性白マウス（１８〜２４ｇ）に強制投与し
た。化合物投与の３０〜１８０分後、これらのマウスに
、角膜電極を介して５０ｍＡの電撃ショックを０．１秒
間課した。電撃ショックの直後における動物の間代性痙
牽、緊張性筋屈折痙章または緊張性伸筋発作の発現、あ
るいは死、について検討し評価すると共に、電撃ショッ
クの直後の緊張性伸筋発作の発現を１／２の動物に関し
て阻止するのに充分な投与量としてのＥＤ５ｏを、各化
合物について求めた。比較のために示すと、対照動物の
約半数に緊張性伸筋発作を誘発するには、通常、１８ｍ
Ａで充分であり、５０ｍＡ＝８６− では殆んど全ての対照動物（賦形剤のみを投与）が死亡
した。この試験結果を、薬物の投与後、望ましい応答が
得られる時間におけるＥＤ５゜値として記録した。これ
を表１に示す。

紅　式（１）で示される化合物の抗痙彎活性番　号　Ｅ
　Ｄ　ｒ、　ｏ　Ｃ７Ａ！７／　ｋ！７）　　　　　時
間（分）＊８＊１　　　　　　　　３．６　　　　　　　　　１２０２
　　　　　　　１０．５　　　　　　　　　　６０３　
　　　　　　　８．２　　　　　　　　　１２０４　　
　　　　　２２．２　　　　　　　　　　６０５　　約
１００　　　　　　　６０６　　　　　　　５４、　　　　　　　　　　　　］　
　８０ＩＩ　　　　　　　　　４．．５６０］　　２　　　　　　　　８．０　　　　　　　　　　
３０１３　　　　　　６．３　　　　　　１．２０＋４
．　　　　　　　　３．６　　　　　　　　　　６０＋
５　　　　　　　　９．５　　　　　　　　　　６０　
　。

Claims

【特許請求の範囲】１、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿３−Ｃ
＿７シクロアルキルまたはＲ＾６Ｒ＾９Ｎ−アルク−（
ただし、Ｒ＾８およびＲ＾９は各々個別に水素、Ｃ＿１
−Ｃ＿６アルキルまたはＣ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル
であるか、またはＲ＾８およびＲ＾９はこれらが結合し
ている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ
、ホモピペリジノ、モルホリノまたはＮ−メチルピペラ
ジノを構成していてもよく、「アルク」はＣ＿１−Ｃ＿
６脂肪族炭化水素から誘導された２価の有機ラジカルで
ある）であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７
は各々個別に水素またはメチルであり；ｎは０または１である〕で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
塩。２、ｎが０である第１項に記載の化合物。３、Ｒ＾６およびＲ＾７が各々メチルである第２項に記
載の化合物。４、４−（〔（ジエチルアミノ）アセチル〕アミノ）−
Ｎ−（２，６−ジメチルフェニル）−ベンズアミドまた
はその薬学的に許容し得る酸付加塩である第１項に記載
の化合物。５、４−アセチルアミノ−Ｎ−（２，６−ジメチルフェ
ニル）ベンズアミドまたはその薬学的に許容し得る酸付
加塩である第１項に記載の化合物。６、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）〔式中、Ｒ＾１はＣ＿１−Ｃ＿６アルキル、Ｃ＿３−Ｃ
＿７シクロアルキルまたはＲ＾８Ｒ＾９Ｎ−アルク−（
ただし、Ｒ＾８およびＲ＾９は各々個別に水素、Ｃ＿１
−Ｃ＿６アルキルまたはＣ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル
であるか、またはＲ＾８およびＲ＾９はこれらが結合し
ている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ
、ホモピペリジノ、モルホリノまたはＮ−メチルピペラ
ジノを構成していてもよく、「アルク」はＣ＿１−Ｃ＿
６脂肪族炭化水素から誘導された２価の有機ラジカルで
ある）であり、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７
は各々個別に水素またはメチルであり；ｎは０または１である〕で示される化合物またはその薬学的に許容し得る酸付加
塩の製造方法であって、（ａ）式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）〔式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およ
びＲ＾７は各々個別に水素またはメチルである〕で示される化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＲａはＣ＿１−Ｃ＿６アルキルまたはＣ＿３−
Ｃ＿７シクロアルキルであり、Ｘはブロモ、クロロ、−
ＯＨまたは−ＯＣＯＲａである〕で示されるアシル化試薬でアシル化するか、または（ｂ）式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６、Ｒ
＾７およびｎは前記と同意義であり、Ｒ＾１＾’はブロ
モ置換またはクロロ置換Ｃ＿１−Ｃ＿６アルキルである
〕で示される化合物を、式：Ｒ＾８Ｒ＾９ＮＨ〔式中、Ｒ＾８およびＲ＾９は各々個別に水素、Ｃ＿１
−Ｃ＿６アルキルまたはＣ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル
であるか、またはＲ＾８およびＲ＾９はこれらが結合し
ている窒素原子と一緒になってピロリジノ、ピペリジノ
、ホモピペリジノ、モルホリノまたはＮ−メチルピペラ
ジノを構成していてもよく、「アルク」はＣ＿１−Ｃ＿
６脂肪族炭化水素から誘導された２価の有機ラジカルで
ある〕で示されるアミンと反応させ、所望により、その生成物の薬学的に許容し得る酸付加塩
を製造することからなる方法。７、第１項に記載の化合物を活性成分とし、薬学的に許
容し得る担体または希釈剤を共に含有することを特徴と
する抗痙攣剤。８、式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II）〔式中、Ｒ＾１＾’はブロモ置換またはクロロ置換Ｃ＿
１−Ｃ＿６アルキルであり；Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５、Ｒ＾６およびＲ＾７
は各々個別に水素またはメチルであり；ｎは０または１である〕で示される化合物。９、４−〔（クロロアセチル）アミノ〕−Ｎ−（２，６
−ジメチルフェニル）ベンズアミドである第８項に記載
の化合物。