JPS6259718B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアントラサイクリン型の新規な抗腫瘍
性グリコシドおよびその製造法に関する。 本発明により式 （ただし式中、Ｒは水素原子またはヒドロキシ
基である）の抗腫瘍性グリコシドおよびその薬学
的に許容しうる酸付加塩が提供される。Ｒが水素
原子を表わす場合の化合物は3′，4′−ジエピ−
4′−Ｏ−メチル−ダウノルビシンであり、そして
Ｒがヒドロキシ基を表わす場合の化合物は3′，
4′−ジエピ−4′−Ｏ−メチル−ドキソルビシンで
ある。 さらに本発明により3′，4′−ジエピ−4′−Ｏ−
メチル−ダウノルビシン（Ｉ，Ｒ＝Ｈ）の製造法
が提供され、その方法はダウノマイシンを不活性
有機溶媒中で触媒としての溶解性銀塩および脱水
剤としての分子ふるいの存在下に式 の４−Ｏ−メチル−２，３，６−トリデオキシ−
３−トリフルオロアセトアミド−リボヘキソピラ
ノシルクロリドと縮合させて保護されたα−グリ
コシド を得、そしてそれから穏和なアルカリ加水分解に
より保護基であるＮ−トリフルオロアセチル基を
除去することから成る。3′，4′−ジエピ−4′−Ｏ
−メチル−ダウノルビシンはその塩酸塩として単
離される。 縮合が行なわれる際の不活性有機溶媒はクロロ
ホルムまたはメチレンジクロリドが適当である。
溶解性銀塩はトリフルオロメタンスルホン酸銀で
あることができる。分子ふるいはメルク社からモ
レキユラーシーブという商品名で市販されている
ものであつてもよい。縮合が行なわれる際の条件
は本発明者らの米国特許第4112076号明細書に記
載された条件であつてもよい。 保護されたハロゲン化糖もまた新規な化合物
である。 保護されたハロゲン化糖は式 のメチル２，３，６−トリデオキシ−３−トリフ
ルオロアセトアミド−α−Ｌ−リボヘキソピラノ
シドから製造することができる。この化合物は米
国特許第4112076号明細書に記載されている。 J.O.Deferrari氏ら〔Methods in
Carbohydrate Chemistry第巻第365頁（1972
年）、アカデミツクプレス社発行、ニユーヨーク
およびロンドン参照〕および本発明者ら（ベルギ
ー特許第862102号明細書参照）により記載された
ようにして化合物をメチレンジクロリド中でジ
アゾメタン−三弗化硼素エーテル化物試薬で処理
するが、ただし低温（−70℃）で行なうと以前に
は知られていない４−Ｏ−メチル−誘導体 が得られる。化合物の酸加水分解により１位に
遊離のヒドロキシ基を有する化合物 が得られる。対応する１−Ｏ−ｐ−ニトロベンゾ
イル誘導体 を得るために化合物を無水ピリジンン中でｐ−
ニトロベンゾイルクロリドと反応させる。最後に
化合物を無水メチレンジクロリド中で乾燥塩化
水素を用いて処理すると１−クロロ誘導体が得
られる。 さらに本発明により3′，4′−ジエピ−4′−Ｏ−
メチル−ドキソルビシン（Ｉ，Ｒ＝OH）の製造
法が提供され、その方法は3′，4′−ジエピ−4′−
Ｏ−メチル−ダウノルビシン（Ｉ，Ｒ＝Ｈ）をブ
ロム化し、そして得られた14−ブロモ誘導体を水
性蟻酸ナトリウムで加水分解することから成る。
その方法が行なわれる際の条件は米国特許第
3803124号明細書に記載されたものであつてもよ
い。3′，4′−ジエピ−4′−Ｏ−メチル−ドキソル
ビシンはその塩酸塩として単離することができ
る。 本発明をさらによく理解せしめるために以下に
実施例をあげて説明する。 実施例 １ 中間体である４−Ｏ−メチル−２，３，６−ト
リデオキシ−３−トリフルオロアセトアミド−
リボヘキソピラノシルクロリド（）の製造 無水メチレンジクロリド（100ml）中メチル
２，３，６−トリデオキシ−３−トリフルオロア
セトアミド−α−Ｌ−リボヘキソピラノシド
（Ｖ，11.7ｇ，45ミリモル）の溶液を−70℃で三
弗化硼素エーテル化物（0.6ml）を用いて処理す
る。その温度を−70℃に保持しながら微黄色が消
失しなくなるまでメチレンジクロリド中ジアゾメ
タンの過剰量を加える。−70℃で60分間保持した
のち白色固体分（ポリメチレン）を去する。
液を順次に10％炭酸水素ナトリウム溶液および水
で洗浄し、つぎに無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。蒸発させることにより得られた残留物をシリ
カゲルのカラムクロマトグラフイーに付す。クロ
ロホルムで溶出すると純粋なメチル４−Ｏ−メチ
ル−２，３，６−トリデオキシ−３−トリフルオ
ロアセトアミド−α−Ｌ−リボヘキソピラノシド
（）が無定形の固体分（m.p.55〜60℃）として
得られる。〔α〕^２３゜_Ｄ＝−110゜（ｃ＝0.5、メタノ
ール中）。マススペクトル：ｍ／e271（M⁺）。そ
のp.m.r.スペクトルはつぎの吸収を示す。1.30
（ｄ，CH₃−Ｃ−５）、2.95（dd，Ｊ＝9.5および
4.0Hz，Ｃ−４−Ｈ）、3.42および3.43（ｓ，２
CH₃O−）、3.70（dq，Ｊ＝6.0および9.0Hz，Ｃ−
５−Ｈ）、4.45〜4.85（ｍ，Ｃ−３−Ｈ）および
4.75δ（幅広いｓ，Ｗ_H＝5.5Hz，Ｃ−１−Ｈ）。 酢酸（35ml）中化合物（1.76ｇ，6.5ミリモ
ル）の溶液に水140mlを加える。つぎにその溶液
を100℃で１時間加熱する。ついで溶媒を蒸発除
去し、そして残留物を四塩化炭素から再結晶する
と４−Ｏ−メチル−２，３，６−トリデオキシ−
３−トリフルオロアセトアミド−α−Ｌ−リボヘ
キソピラノース（，1.64ｇ，98％、m.p.113〜
115℃）が得られる。〔α〕^２３゜_Ｄ＝−61.5゜（ｃ＝
0.5クロロホルム中）。マススペクトル：ｍ／e257
（M⁺）。p.m.r.スペクトルはつぎの吸収を示す。
1.27（ｄ，CH₃−Ｃ−５）、2.96（dd，Ｊ＝9.5お
よび4.0Hz，Ｃ−４−Ｈ）、3.44（ｓ，CH₃O）、
4.00（dq，Ｊ＝6.5および9.5Hz，Ｃ−５−Ｈ）、
4.69（ｍ，Ｃ−３−Ｈ）および5.32（幅広いｓ，
Ｗ_H＝6.0Hz，Ｃ−１−Ｈ）。 無水ピリジン（76ml）中化合物（1.64ｇ，
6.38ミリモル）の溶液を撹拌下０℃でｐ−ニトロ
ベンゾイルクロリド（２ｇ）で処理する。０℃で
30分間、そして室温で20時間保持したのちその反
応混合物を氷水に注ぎ、そしてクロロホルム抽出
液を順次に10％硫酸水素カリウム溶液、10％炭酸
水素ナトリウム溶液および水で洗浄し、無水硫酸
ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮乾固する。残
留物をシリカゲルのカラムクロマトグラフイーに
付す。クロロホルム：アセトンの混合物（95：
５、容量比）で溶出すると４−Ｏ−メチル−１−
Ｏ−ｐ−ニトロベンゾイル−２，３，６−トリデ
オキシ−３−トリフルオロアセトアミド−Ｌ−リ
ボヘキソピラノース（，1.76ｇ，68％）が得ら
れる。 無水メチレンジクロリド（48ml）中化合物
（1.76ｇ，4.34ミリモル）の溶液を０℃で無水塩
化水素で飽和させる。生成したｐ−ニトロ安息香
酸の沈澱を無水の条件下で去し、そして液を
蒸発させると残留物すなわち４−Ｏ−メチル−
２，３，６−トリデオキシ−３−トリフルオロア
セトアミド−Ｌ−リボヘキソピラノシルクロリド
（，1.2ｇ，100％）が得られる。 この物質はさらに精製することなく実施例２に
記載されたカツプリング反応において使用するの
に適している。 実施例 ２ 3′，4′−ジエピ−4′−Ｏ−メチル−ダウノルビ
シン（Ｉ，Ｒ＝Ｈ）（IMI94） 無水メチレンジクロリド（310ml）中ダウノマ
イシノン（2.7ｇ，6.78ミリモル）の溶液に４−
Ｏ−メチル−２，３，６−トリデオキシ−３−ト
リフルオロアセトアミド−Ｌ−リボヘキソピラノ
シルクロリド（，1.2ｇ、無水メチレンジクロ
リド25mlに溶解する）および分子ふるい（４Åの
モレキユラーシーブ、メルク社製8.2ｇ）を加え
る。つぎにこの反応混合物を急激に撹拌しながら
無水ジエチルエーテル（34ml）中のトリフルオロ
メタンスルホン酸銀1.4ｇで処理する。室温で１
時間放置後その反応混合物をｓ−コリジン0.72ml
で中和し、過し、0.1N水性塩酸で、つぎに水
で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そし
て真空下で蒸発させる。粗製の残留物を溶媒とし
てクロロホルム：アセトン（９：１容量比）を使
用してシリカゲルのカラムクロマトグラフイーに
より精製すると3′，4′−ジエピ−4′−Ｏ−メチル
−Ｎ−トリフルオロアセチル−ダウノルビシン
（，1.42ｇ，51％，m.p.94〜95℃）が得られ
る。〔α〕^２３゜_Ｄ＝＋137.5゜（ｃ＝0.05、クロロホ
ル
ム中）。p.m.r.スペクトルはつぎの吸収を示す。
1.29（ｄ，CH₃−Ｃ−5′）、2.40（ｓ，CH₃CO）、
2.97（dq，Ｊ＝9.0および4.0Hz，Ｃ−4′−Ｈ）、
3.40（ｓ，CH₃O−Ｃ−４）、4.04（ｓ，CH₃O−
Ｃ−４）、4.47〜4.91（ｍ，Ｃ−3′−Ｈ）、5.13
（幅広いｓ，Ｗ_H＝8.0z，Ｏ−７−Ｈ）、5.42（幅
広いｓ，Ｗ_H＝6.0Hz，Ｃ−１−Ｈ）、7.35（dd，
Ｊ＝7.5および2.0Hz，Ｃ−３−Ｈ）、7.33（dd，
Ｊ＝7.5Hz，Ｃ−２−Ｈ）、7.87（dd，Ｊ／7.5お
よび2.0Hz，Ｃ−１−Ｈ）、13.40および14.20δ
（２個のｓ，Ｃ−６−OHおよびＣ−11−OH）。 アセトン（24ml）中化合物（1.4ｇ，2.2ミリ
モル）の溶液を0.2N水性水酸化ナトリウム（57
ml）で処理し、且つ窒素気流中室温で撹拌する。
３時間後にこの反応混合物を1N水性塩酸でPH４
に調節し、つぎにクロロホルムで抽出してかなり
の不純物を除去する。PH7.5に調節した水相をク
ロロホルムで抽出し、合した抽出液を蒸留水で洗
浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、少量まで
濃縮し、そして0.5Nメタノール性塩化水素でPH
4.5まで酸性にするジエチルエーテルを加えると
3′，4′−ジエピ−4′−Ｏ−メチル−ダウノルビシ
ン（Ｉ，Ｒ＝Ｈ）の沈澱が塩酸塩〔500mg，39
％，m.p.188〜192℃（分解）〕として得られる。
〔α〕_D＝＋373゜（ｃ＝0.015、メタノール中）。 実施例 ３ 3′，4′−ジエピ−4′−Ｏ−メチル−ドキソルビ
シン（Ｉ，Ｒ＝OH） 無水メタノール（４ml）、ジオキサン（11.5
ml）およびエチルオルトホルメート（0.3ml）の
混合物中3′，4′−ジエピ−4′−Ｏ−メチル−ダウ
ノルビシン塩酸塩（0.29ｇ，0.5ミリモル）の溶
液をクロロホルム中臭素の1.3M溶液（1.2ml）で
処理する。10℃で２時間保持したのちこの反応混
合物をジエチルエーテルおよびｎ−ヘキサンの混
合物（２：１、容量比）（90ml）に注ぐ。生成し
た沈澱を過し、そしてジエチルエーテルで洗浄
したのちアセトンおよび0.25N水性臭化水素酸の
混合物（１：１、容量比、20ml）に溶解する。30
℃で20時間保持したのちこの反応混合物に蟻酸ナ
トリウムの1.3N水性溶液（５ml）を加え、そし
てその混合物を30℃で48時間撹拌する。得られた
混合物をクロロホルムで抽出してかなりの脂肪親
和性の不純物を除去し、つぎに水相をPH7.6でく
り返しクロロホルムで抽出する。合した抽出液を
無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空下で
少量まで蒸発させる。得られた溶液を無水のメタ
ノール性塩化水素でPH3.5に調節し、それにジエ
チルエーテルを加えて3′，4′−ジエピ−4′−Ｏ−
メチル−ドキソルビシン（Ｉ，Ｒ＝OH）をその
塩酸塩〔m.p.185〜187℃（分解）〕として沈澱さ
せる。〔α〕_D＝＋188゜（ｃ＝0.05、メタノール
中）。 生物学的活性

【表】

【表】 シン
4.4 181、187 0／18 0／1
8
6.6 163 3／8 0／8

【表】

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （ただし式中、Ｒは水素原子またはヒドロキシ
   基である）を有する化合物またはその薬学的に許
   容しうる酸付加塩。 ２ 3′，4′−ジエピ−4′−Ｏ−メチル−ダウノル
   ビシン塩酸塩である前記第１項に記載の塩。 ３ 3′，4′−ジエピ−4′−Ｏ−メチル−ドキソル
   ビシン塩酸塩である前記第１項に記載の塩。 ４ ダウノマイシノンを不活性有機溶媒中で触媒
   としての溶解性銀塩および脱水剤としての分子ふ
   るいの存在下に４−Ｏ−メチル−２，３，６−ト
   リデオキシ−３−トリフルオロアセトアミド−リ
   ボヘキソピラノシルクロリドと縮合せしめ、そし
   て得られた縮合物から穏和なアルカリ加水分解に
   より保護基であるＮ−トリフルオロアセチル基を
   除去することから成る3′，4′−ジエピ−4′−Ｏ−
   メチル−ダウノルビシンの製造法。 ５ 不活性有機溶媒がクロロホルムまたはメチレ
   ンジクロリドである前記第４項記載の方法。 ６ 溶解性銀塩がトリフルオロメタンスルホン酸
   銀である前記第４項または第５項記載の方法。 ７ 3′，4′−ジエピ−4′−Ｏ−メチル−ダウノル
   ビシンをブロム化し、そして得られた14−ブロモ
   誘導体を水性蟻酸ナトリウムで加水分解すること
   から成る3′，4′−ジエピ−4′−Ｏ−メチル−ドキ
   ソルビシンの製造法。