JPS6328078B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は既知の抗腫瘍性抗生物質4′−エピダウ
ノルビシン、3′，4′−ジエピダウノルビシンおよ
びそれらのドキソルビシン同族体の新規な合成法
に関する。本発明はまたこの方法に使用されるあ
る種の新規の中間体にも関する。

米国特許第4039663号明細書は４−エピダウノ
ルビシンおよびある種の哺乳類の腫瘍の処置にお
けるその使用を開示している。米国特許第
4058519号明細書は同様に４−エピドキソルビシ
ンおよびその使用を開示している。最後に米国特
許第4112076号明細書も同様に3′，4′−ジエピダ
ウノルビシンおよび3′，4′−ジエピドキソルビシ
ンを開示している。

本発明の方法の出発物質はＮ−トリフルオロア
セチルダウノルビシンであるが、これはそのダウ
ノルビシン（これまた既知）からの製造が米国特
許第3803124号明細書に記載されている既知の物
質である。

その一態様において、本発明は式 〔式中、(a)R₁が水素でありそしてR₂がNH₂であ
るか、または(b)R₁がNH₂でありそしてR₂が水素
である〕の既知のダウノルビシン同族体の新規な
製造法を提供する。

この方法は、これまた本発明の一部である4′−
ケト−Ｎ−保護ダウノルビシン化合物（ａ、ｂ
〜ａ、ｂ）である新規な第一中間体を経て進行
する。その他の新規の中間体もまたこの方法には
包含されておりそしてこれらもまた本発明の態様
中にある。

模式的に次に示されている本発明の方法によれ
ば、Ｎ−保護ダウノルビシン誘導体（、）は
4′−エピダウノルビシン（）および3′，4′−ジ
エピダウノルビシン（）に変換される。化合物
およびを次いで相当するドキソルビシン同族
体に変換させることができる。

この方法によれば、ダウノルビシンのＣ−4′位
のヒドロキシル基の酸化の実施のためには、最初
に適当な保護基例えばアシル誘導体またはシツク
塩基によつて糖部分のアミノ基を保護することが
必要である。適当にＮ−保護されたダウノルビシ
ン（または）を次いで活性化ジメチルスルホ
キサイドによる酸化反応に付する
〔「Tetrahedron」第34巻第1651〜1660頁
（1978）〕。前記図に示されているように、かさ高
い塩基例えば１，５−ジアゾビシクロ（4.3.0）
ノン−５−エン（DBN）を酸化の塩基性化段階
で使用することは、高収率でケトンａおよび
ｂを与え、一方その代りにトリエチルアミンを使
用することは選択的に不斎Ｃ−3′炭素原子に影響
を与えてＣ−3′位のエピ体のケトンすなわち約
１：１比のａ、ｂ−ａ、ｂの混合物を与える
ことは認識する価値がある。更に、前記エピメリ
ゼーシヨンは、単にケトンａおよびｂを、燐
酸バツフアーでPH７に緩衝させたシリカゲルで処
理することによつて達成しうる。ａ、ｂ−
ａ、ｂの糖部分のカルボニル官能部分の選択的且
つ立体特異的還元はそれぞれＬ−アラビノおよび
Ｌ−リボ配位を有するＮ−保護グリコサイド
ａ、ｂ−ａ、ｂを与える。最後に、Ｎ−保護基
の加水分解はグリコサイドおよびを与え、こ
れらは塩酸塩として単離される。

その他の一つの態様においては、本発明は新規
な中間体ａ、ｂ，ａ、ｂ、ａ、ｂ、
ａおよびｂを与える。

前記のように、化合物および（ならびにそ
れらのドキソルビシン同族体）は既知の化合物で
あり、そしてそれらの哺乳類腫瘍の処置における
使用は文献上既知である。

本発明の方法の出発物質は、ダウノルビシン
（ダウノマイシン）であり、これはその製造およ
び使用が文献に充分記載されている既知の抗腫瘍
性抗生物質である。ダウノルビシンのＮ−トリフ
ルオロアセチル誘導体（）は米国特許第
3803124号明細書に記載の方法によつて有機溶媒
の存在下にトリフルオロ酢酸無水物とそれを反応
させ、次いでメタノールでＤ−トリフルオロアセ
チル基を加水分解することによつて容易に製造さ
れる。Ｎ−トリクロロエトキシカルボニルダウノ
ルビシン（）は、水性溶液状態のダウノルビシ
ン（遊離塩基）をトリクロロエトキシカルボキシ
クロリドで処理することにより製造される。ま
たはのＣ−4′位のヒドロキシル基の酸化は、ト
リフルオロ酢酸無水物で活性化されたジメチルス
ルホキサイド（DMSO）により行われる。この
試薬は好ましくは−50゜〜−70℃に冷却した無水
メチレンクロリド中で製造される。ジメチルアル
コキシスルホニウム塩形成のために−65℃の温度
を保持しつつ無水メチレンクロリド中に溶解させ
た基質（または）をこの試薬の懸濁液に加え
る。この塩の形成は、薄層クロマトグラフイーに
よつて容易に追跡することができる。出発物質の
消失は約30分で完了する。その後でかさ高い塩基
例えば１，５−ジアゾ−ビシクロ（4.3.0）ノン
−５−エン（DBN）を−65℃に保持されている
この反応混合物に速やかに加える。塩基の添加が
完了した時点でこの反応混合物を酢酸で中和しそ
してそれを有機溶媒例えばメチレンクロリドに注
ぐことにより急冷する。次いでこの溶液を水、希
水性重炭酸ナトリウム溶液そして最後に水で洗
う。溶媒を蒸発乾固させるとケトンａおよび
ｂが定量的収率で得られる。

他方、DBNの代りのトリエチルアミンの使用
は、約１：１の比のケトンａ、ｂおよび
ａ、ｂの混合物の生成を招来する。

次の還元段階は水混和性有機溶媒例えばメタノ
ールまたはジオキサン中でNaBH₄を使用して−
10℃に冷却して10分間で行われる。これら条件下
には、発色団の側鎖のカルボニル基の還元は最小
化されそしてハイドライドイオンのアキシヤル付
加（axial attachment）は好都合または好適に
なり、それによつてＣ−4′位にエクエトリアルヒ
ドロキシル基を有する相当するグリコサイドが得
られる。還元が完了したら反応混合物をエチレン
クロリドで希釈し、そして水、希HCl、水、希
NaHCO₃そして最後に水で洗う。溶媒を蒸発さ
せると粗ａおよびｂ、または粗ａおよび
ｂ〜ａおよびｂの混合物が得られ、これは硅
酸カラム上でのクロマトグラフイーにより精製さ
れる。穏和なアルカリ処理はａおよびａから
Ｎ−トリフルオロアセチル基を除去する。他方、
トリクロロエトキシカルボキシアミド基はｂお
よびｂを酢酸およびエタノールの存在下に亜鉛
末で処理することによつて切断されて、化合物
およびが製造される。それに続く、化合物お
よびの、米国特許第4058519号および同第
4112076号各明細書記載の方法による処理は、そ
れぞれ、相当するダウノルビシン誘導体すなわち
4′−エピドキソルビシンおよび3′，4′−ジエピド
キソルビシンを与える。

例 １ 4′−ケト−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノル
ビシンａ −60℃以下に冷却した60mlのメチレンクロリド
および５mlの無水ジメチルスルホキサイドの混合
物に、10mlの無水メチレンクロリド中の４mlのト
リフルオロ酢酸無水物の溶液を15分間かけて加え
た。添加期間の間に白色沈澱が形成された。−60
℃に15分置いた後、40mlのメチレンクロリド中
6.25ｇのＮ−トリフルオロアセチルダウノルビシ
ン（）の溶液を、15分間にわたつて−60℃のこ
の混合物に滴加した。30分間−60℃で撹拌されつ
つあるこの反応混合物を速やかに９mlの１，５−
ジアゾビシクロ（４、３、０）ノン−５−エン
（DBN）で処理しその間−60℃の温度に保つた。
１分後この反応混合物を化学量論的量の酢酸で中
和しそして次いで300mlのメチレンクロリド中に
注いだ。有機相を0.1N HCl、水性NaHCO₃溶液
および次いで水で洗つた。無水Na₂SO₄上で乾燥
させた後その有機溶液を蒸発させて残渣とすると
粗製の4′−ケト−Ｎ−トリフルオロアセチルダウ
ノルビシン（ａ）が得られた。これを溶出媒と
してクロロホルム−アセトン〔98：２（ｖ／ｖ）〕
混合物を使用するシリカゲルカラム上でのクロマ
トグラフイーにより処理すると4.8ｇのａが得
られた。FDMS〔M⁺〕：621PMR（CDCl₃）：1.37
（ｄ、CH₃−Ｃ−5′）、2.38（Ｓ、CH₃CO）、3.95
（Ｓ、CH₃O）、4.78（広い、ｑ、Ｃ−5′−Ｈ）、5.20
（広い、Ｓ、Ｃ−７−Ｈ）、5.58（広いＳ、Ｃ−
1′−Ｈ）、12.93および13.83δ（Ｓ、フエノールプロ
トン）。

例 ２ 4′−エピダウノルビシン（） 150mlのメタノール中1.5ｇの4′−ケト−Ｎ−ト
リフルオロアセチルダウノルビシン（ａ）の溶
液を−10℃に冷却しそして５mlのメタノールに溶
解せしめた0.035ｇのNaBH₄で処理した。10分後
にこの還元は完了した。この反応混合物を0.1N
HClで中和し、真空下に蒸発させて少量（約30
ml）とし、そして200mlのメチレンクロリドで希
釈した。有機相を水洗し、Na₂SO₄上で乾燥させ
そして蒸発させて残渣とした。粗4′−エピ−Ｎ−
トリフルオロアセチルダウノルビシン（ａ）で
あるこの残渣を50mlの0.1N水性水酸化ナトリウ
ムに溶解させた。30分間５℃に放置した後、この
生成溶液を0.1N水性塩化水素で処理してPHを4.5
に調整しそしてアグリコンを除去するためにクロ
ロホルムで抽出した。次いでこの水性溶液をPH
8.6に調整しそしてクロロホルムで反復抽出した。
合したクロロホルム抽出液を無水Na₂SO₄上で乾
燥させ、濃縮して少量とし、そして0.1Nメタノ
ール塩酸でPH4.5の酸性として4′−エピダウノル
ビシン塩酸塩（）〔m.p.199〜201゜、〔α〕_D＋320゜
（c0.045、CH₃OH）〕を結晶化せしめた。

例 ３ Ｎ−トリクロロエトキシカルボニルダウノルビ
シン（） 180mlの水中３ｇのダウノルビシン塩酸塩の水
性溶液を水性0.2N NaOHでPH10に調整し、そし
て撹拌しつつ続いて２，２，２−トリクロロエチ
ルクロロホルメート２ｇのアセトン10ml中溶液で
処理した。0.2N水性NaOHの添加によつてこの
反応混合物をPH10に保ち、そして室温に30分放置
した後、200mlのメチレンクロリドを加えた。有
機相を分離し、100ml量の水で２回洗い、無水
Na₂SO₄上で乾燥させそして真空下に蒸発させ
る。残渣として3.1ｇのＮ−トリクロロエトキシ
カルボニルダウノルビシン（）が得られた。シ
リカゲルプレートF₂₅₄（メルク）上でのCHCl₃／
（CH₃）₂CO〔４：１（ｖ／ｖ）〕系の使用のTLCの
R_f＝0.4であつた。PMR（CDCl₃）：1.33（ｄ、CH₃
−Ｃ−5′）、2.38（Ｓ、CH₃CO）、4.03（Ｓ、
CH₃CO）、4.63（Ｓ、Ｃ−CH₂−CCl₃）、5.20（広い
Ｓ、Ｃ−7H）、5.60（広いＳ、Ｃ−1′−Ｈ）、13.13
および13.92δ（Ｓ、フエノールプロトン）。

例 ４ 4′−ケト−Ｎ−トリクロロエトキシカルボニル
ダウノルビシン（ｂ） 7.04ｇのＮ−トリクロロエトキシカルボニルダ
ウノルビシン（）を例１に記載のようにして酸
すると、4′−ケト−Ｎ−トリクロロエトキシカル
ボニルダウノルビシン（ｂ）が得られた。
FDMS〔M⁺〕699PMR（CDCl₃）：1.37（ｄ、CH₃
−Ｃ−5′）、2.38（Ｓ、CH₃CO）、4.05（Ｓ、
CH₃O）、4.63（Ｓ、Ｏ−CH₂−CCl₃）、5.30（広い
Ｓ、Ｃ−７−Ｈ）、5.60（広いＳ、Ｃ−1′−Ｈ）、
13.12および13.95δ（Ｓ、フエノールプロトン）。

例 ５ 4′−エピダウノルビシン（） 200mlのメタノール中1.7ｇの4′−ケト−Ｎ−ト
リクロロエトキシカルボニルダウノルビシン（
ｂ）の溶液を−10℃に冷却しそして0.035ｇの
NaBH₄で処理した。10分間後還元は完了した。
この反応混合物を真空下に蒸発させて残渣とし、
そして200mlのメチレンクロリドに溶解されたこ
の残渣を水洗した。溶媒の蒸発後に得られた残渣
を120mlのエタノール／メタノール混合物〔３：
１（ｖ／ｖ）〕に溶解させ、そして撹拌しつつ氷酢
酸の存在下に水性0.1N塩酸で予め処理した1.5ｇ
の亜鉛末で処理した。60分間室温に放置した後、
この反応混合物をセライト上で過し、300mlの
クロロホルムで希釈し、そして水洗した。4′−エ
ピダウノルビシン（）を含有する赤色水性溶液
を分離し、そしてアグリコンの除去のためにクロ
ロホルムで抽出した。次いでこの水性溶液をPH
8.6に調製しそしてクロロホルムで反復抽出した。
合したクロロホルム抽出液をNa₂SO₄上で乾燥さ
せ、濃縮して少量とし、そして0.1Nメタノール
塩酸でPH4.5の酸性として4′−エピダウノルビシ
ン塩酸塩（）を結晶化させた。

例 ６ 4′−ケト−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノル
ビシン（ａ）および3′−エピ−4′−ケト−Ｎ
−トリフルオロアセチルダウノルビシン（
ａ） −60℃以下に冷却した60mlのメチレンクロリド
および５mlの水性ジメチル−スルホキサイドの混
合物に、10mlの無水メチレンクロリド中４mlのト
リフルオロ酢酸無水物の溶液を15分間かけて加え
た。添加の間に白色沈澱が形成された。−60℃に
15分放置した後、40mlの無水メチレンクロリド中
6.25ｇのＮ−トリフルオロアセチルダウノルビシ
ン（）の溶液を15分間かけて−60℃のこの混合
物に滴加した。次いでこの反応混合物を30分間60
℃で撹拌し、そしてそれをその温度を−60℃に保
ちつつ９mlのトリメチルアミンで処理した。この
反応混合物を300mlのメチレンクロリドに注ぎ、
そして0.1N水性HCl、水性飽和NaHCO₃溶液お
よび水で洗つた。Na₂SO₄上で乾燥後、この有機
相を蒸発させると化合物（ａ）および（ａ）
の粗製混合物が得られた。これを溶出媒としてク
ロロホルム／アセトン〔98：2v／ｖ）〕の混合物
を使用するシリカゲルカラム上でのクロマトグラ
フイーにより精製すると大約１：１比の（ａ）
および（ａ）の混合物4.6ｇが得られた。
FDMS〔M⁺〕：621、PMR（CDCl₃）：1.38および
1.45（２のｄ〔等しい強度〕、CH₃−Ｃ−5′）、4.01
および4.03（２のｓ〔等しい強度〕CH₃O）；13.10
および13.13（２のｓ〔等しい強度〕、Ｃ−11−OH）
および13.90および13.97δ（２のｓ〔等しい強度〕、
Ｃ−６−OH）。

この１：１比の（ａ）および（ａ）の混合
物はまた単にＭ／15燐酸バツフアーでPH７に緩衝
させたシリカゲル層上での純ａのクロロホルム
溶液の過によつても得ることができる。

例 ７ 4′−ケト−Ｎ−トリクロロエトキシカルボニル
ダウノルビシン（ｂ）および3′−エピ−4′−
ケト−Ｎ−トリクロロエトキシカルボニルダウ
ノルビシン（ｂ） 7.04ｇのＮ−トリクロロエトキシカルボニルダ
ウノルビシン（）を例６に記載のようにして酸
化すると、4′−ケト−Ｎ−トリクロロエトキシカ
ルボニルダウノルビシン（ｂ）および3′−エピ
−4′−ケト−Ｎ−トリクロロエトキシカルボニル
ダウノルビシン（ｂ）の混合物が得られた。

例 ８ 3′，4′−ジエピダウノルビシン（） 例６に記載の方法により得られた4′−ケト−Ｎ
−トリフルオロアセチルダウノルビシン（ａ）
および3′−エピ−4′−ケト−Ｎ−トリフルオロア
セチルダウノルビシン（ａ）の混合物６ｇのメ
タノール600ml中の溶液を−10℃に冷却し、そし
て20mlのメタノールに溶解させた0.140ｇの
NaBH₄で処理した。10分後還元は完了した。こ
の反応混合物を水性の0.1N HClで中和し、真空
下に蒸発させて少量（50ml）とし、そして250ml
のメチレンクロリドで希釈した。水洗後この有機
溶液をNa₂SO₄上で乾燥させそして蒸発させて残
渣とした。１：１比の4′−エピ−Ｎ−トリフルオ
ロアセチルダウノルビシン（ａ）および3′，
4′−ジエピ−Ｎ−トリフルオロアセチルダウノル
ビシン（ａ）の混合物であるこの残渣（5.7ｇ）
を溶出媒としてクロロホルム／アセトン〔96：４
（ｖ／ｖ）〕の溶媒系を使用するＭ／15燐酸バツフ
アーでPH７に緩衝させたシリカゲルカラム上での
クロマトグラフイーに付した。等量（1.9ｇ）の
Vaおよびが得られた。（ａ）と（ａ）のＮ
−保護基の加水分解を例２に記載の方法を使用し
て実施すると定量的収率で4′−エピダウノルビシ
ン塩酸塩（）および3′，4′−ジエピダウノルビ
シン（）〔m.p.180〜181℃（分解）、〔α〕²⁵ _D＋
243.5゜（C0.05、メタノール）〕が得られた。

勿論本発明の精神から逸脱することなしに種種
の変形実施しうることができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 4′−エピダウノルビシン塩酸塩（）および
   3′，4′−ジ−エピダウノルビシン塩酸塩（） を製造するにあたり、Ｎ−トリフルオロアセチル
   ダウノルビシン（） をトリフルオロ酢酸無水物で活性化されたジメチ
   ルスルホキサイドで処理することによつて約−65
   〜−60℃の温度でＣ−4′−ヒドロキシル基の酸化
   に付し、次いでかさ高い塩基でその塩基性化を実
   施することによつて4′−ケト−Ｎ−トリフルオロ
   アセチルダウノルビシン（ａ） を生成させ、そして前記4′−ケト−Ｎ−トリフル
   オロアセチルダウノルビシン（ａ）を約−10℃
   の温度でナトリウムボロハイドライドによる選択
   的立体特異性還元に付して4′−エピ−Ｎ−トリフ
   ルオロアセチルダウノルビシン（ａ） を生成させ、前記4′−エピ−Ｎ−トリフルオロア
   セチルダウノルビシン（ａ）をＮ−トリフルオ
   ロアセチル基を除去する穏和なアルカリ処理によ
   つて4′−エピ−ダウノルビシン塩基（）に変換
   させ、そして前記4′−エピ−ダウノルビシンをそ
   の塩酸塩として単離するか、または前記4′−ケト
   −Ｎ−トリフルオロアセチルダウノルビシン（
   ａ）をＭ／15燐酸バツフアーでPH７に緩衝された
   シリカゲルカラムでその溶液を過することによ
   るエピメリゼーシヨンに付して前記（ａ）およ
   び3′−エピ−4′−ケト−Ｎ−トリフルオロアセチ
   ルダウノルビシン（ａ） の１：１エピマー混合物を生成させ、前記エピマ
   ー混合物を前記のナトリウムボロハイドライドに
   よる立体特異性還元に付して4′−エピ−Ｎ−トリ
   フルオロアセチルダウノルビシン（ａ）および
   3′，4′−ジエピ−Ｎ−トリフルオロアセチルダウ
   ノルビシン（ａ） の１：１混合物を生成させ、Ｍ／15燐酸バツフア
   ーでPH７に緩衝されたシリカゲルカラム上でのク
   ロマトグラフイーにより前記混合物から、純粋の
   （ａ）を分離し、それからＮ−トリフルオロア
   セチル基を除去して遊離の3′，4′−ジエピ−ダウ
   ノルビシン塩基（）を生成させ、そしてこれを
   塩酸塩として単離することを包含する、方法。 ２ かさ高い塩基が１，５−ジアゾビシクロ
   （4.3.0）−ノン−５−エンである、特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ３ Ｎ−トリフルオロアセチル保護基が希水性水
   酸化ナトリウムによる加水分解により除去され
   る、特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４ 4′−エピ−ダウノルビシンおよび3′，4′−ジ
   エピ−ダウノルビシンの遊離塩基（）および
   （）をメタノール性塩酸で処理することによつ
   てそれらの塩酸塩に変換させる、特許請求の範囲
   第１項記載の方法。 ５ 選択的立体特異性還元をメタノール中で実施
   する、特許請求の範囲第１項記載の方法。