JPS6263549A - フエニルエタノ−ルアミノテトラリン類、その製造法及びそれを含有する薬理組成物 - Google Patents
フエニルエタノ−ルアミノテトラリン類、その製造法及びそれを含有する薬理組成物Info
- Publication number
- JPS6263549A JPS6263549A JP61163514A JP16351486A JPS6263549A JP S6263549 A JPS6263549 A JP S6263549A JP 61163514 A JP61163514 A JP 61163514A JP 16351486 A JP16351486 A JP 16351486A JP S6263549 A JPS6263549 A JP S6263549A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- formula
- amino
- tetrahydro
- naphthyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/46—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C215/64—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
１泉よ１．里方１
本発明は、脂肪分解活性を有する新規なフェニルエタノ
ールアミノテトラリン類、その製造法及びそれを有効成
分として含有する薬理組成物に関する。
ールアミノテトラリン類、その製造法及びそれを有効成
分として含有する薬理組成物に関する。
炙米五辣Ｉ
褐色脂肪組織（以下ＢＡＴとする）及び白色脂肪組織（
以下ＷＡＴとする）が、脂肪分解及び熱産生に大きな役
割を有しており、特にＢＡＴ中には熱産生の代謝源が存
在する可能性があるということは公知で必る［ネイチャ
ー（Ｎａｔｕｒｅ ）、１９７９．２８１．３１−３５
］。
以下ＷＡＴとする）が、脂肪分解及び熱産生に大きな役
割を有しており、特にＢＡＴ中には熱産生の代謝源が存
在する可能性があるということは公知で必る［ネイチャ
ー（Ｎａｔｕｒｅ ）、１９７９．２８１．３１−３５
］。
ある種の肥満症が、食事で得られたエネルギーを熱とし
て消費する能力の減少と関連していること、並びにゲラ
菌類動物及び人間において食事によって誘発される熱産
生の作動因子としてのＢＡＴの役割が、明白にされてい
る一方で、特にＢＡＴが肥満症の制御に関係しているこ
とも証明されている。
て消費する能力の減少と関連していること、並びにゲラ
菌類動物及び人間において食事によって誘発される熱産
生の作動因子としてのＢＡＴの役割が、明白にされてい
る一方で、特にＢＡＴが肥満症の制御に関係しているこ
とも証明されている。
一明が解゛しようとするＵ携
本発明者らは、おる種のフェニルエタノールアミノテト
ラリン類及びその塩が、ＢＡＴ及びＷＡＴに対する優れ
た刺激活性を有し、それらが肥満症の治療に有効である
ことを見出した。
ラリン類及びその塩が、ＢＡＴ及びＷＡＴに対する優れ
た刺激活性を有し、それらが肥満症の治療に有効である
ことを見出した。
間口点を解決するための 段
即ち本発明は、一般式
［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基又は低級アルキル基を示し、Ｒは水素原子、置換
基を有し又は有しない低級アルキル基（該置換基は、炭
素数３〜７のシクロアルキル基、水酸基、低級アルコキ
シ、カルボキシ、若しくは低級カルボアルコキシ基）、
炭素数３〜７のシクロアルキル基又は低級アルカノイル
基を示す。］ で表わされるフェニルエタノールアミノテトラリン類及
びその薬理的に許容される塩を提供するものである。
チル基又は低級アルキル基を示し、Ｒは水素原子、置換
基を有し又は有しない低級アルキル基（該置換基は、炭
素数３〜７のシクロアルキル基、水酸基、低級アルコキ
シ、カルボキシ、若しくは低級カルボアルコキシ基）、
炭素数３〜７のシクロアルキル基又は低級アルカノイル
基を示す。］ で表わされるフェニルエタノールアミノテトラリン類及
びその薬理的に許容される塩を提供するものである。
上記一般式１の化合物（以下化合物■とする）は、光学
的に不活性であるか又は、エナンチオマー、ジアステレ
オマー及びそれらの混合物から成る群から選ばれた光学
的活性形態をとることができる。これら全ての化合物及
びその薬理的に許容される塩は、本発明の範囲に包含さ
れる。
的に不活性であるか又は、エナンチオマー、ジアステレ
オマー及びそれらの混合物から成る群から選ばれた光学
的活性形態をとることができる。これら全ての化合物及
びその薬理的に許容される塩は、本発明の範囲に包含さ
れる。
本明細書において、低級アルキル基とは、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等の１価の飽
和炭化水素基を示す。
ル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル等の１価の飽
和炭化水素基を示す。
低級アルコキシ基及び低級カルボアルコキシ基とは、水
酸基及びカルボキシル基を夫々上記低級アルキル基でエ
ーテル化及びエステル化した基を示す。
酸基及びカルボキシル基を夫々上記低級アルキル基でエ
ーテル化及びエステル化した基を示す。
低級アルカノイル基とは、カルボニル基に上記低級アル
キル基が置換した基を示す。
キル基が置換した基を示す。
ハロゲン原子としては、塩素、フッ素、臭素、ヨウ素が
挙げられ、最初の３つが特に好ましい。
挙げられ、最初の３つが特に好ましい。
化合物■及びその薬理的に許容される塩は、顕著な脂肪
分解活性を有し、肥満症の治療に使用できる。
分解活性を有し、肥満症の治療に使用できる。
本発明の他の目的は、化合物Ｉ及びその薬理的に許容さ
れる塩の製造法を提供することにおる。
れる塩の製造法を提供することにおる。
化合カニ及びその薬理的に許容される塩は、一般式
［式中、Ｘは上記に同じ。Ｚ′及びＺＩＩの一方は水素
原子を示し、他方は水酸基を示すか又は、Ｚ′及びＺｌ
ｌは両者でオキソ基を形成する。
原子を示し、他方は水酸基を示すか又は、Ｚ′及びＺｌ
ｌは両者でオキソ基を形成する。
Ｙ′及びＹ ／／の一方は水素原子を示し、他方は塩素
、臭素及びヨウ素から成る群から選ばれたハロゲン原子
若しくはアミノ基を示すか又は、Ｙ′及びＹ ｆｌは両
者ですキソ基を形成する。又はＹ′及びＺ ｎの両方が
水素原子を示し、Ｙ′及びＺ′は両者でエポキシ酸素原
子を形成する。］で表わされる化合物と一般式 ［式中、Ｒは上記に同じ。Ｗ′及びＷ“のいずれか一方
は水素原子を示し、他方がアミン基を示すか又は、Ｗ′
及びＷ“は両者でオキソ基を形成している。］ で表わされるテトラリン（置換基として水酸基又はカル
ボキシ基を有する時、該置換基は保護されていてもよい
）とを反応させ、必要に応じて得られる化合カニの立体
異性体を分離し、任意に存在する保護基を除去し、必要
に応じて得られる生成物をその薬理的に許容される塩に
変換することによって製造される。また化合物■と化合
物■の一方に少なくとも１つのオキソ基が存在する場合
、化合物■と化合物■との反応は、還元剤の存在下に行
なわれる。但し、上記反応の一般式■の化合物（以下化
合物■とする）と一般式■の化合物（以下化合物■とす
る）において、１）Ｙ′又はＹ“がアミノ基である場合
、Ｗ′及びＷ“の一方はアミノ基以外の基であり、２）
Ｙ′及びＹ″が両者でオキソ基を形成する場合、Ｗ′及
びＶＶＩ／は共にオキソ基以外の基であり、３）Ｙ′及
びＺ′が両者でエポキシ酸素原子を形成する場合、Ｗ′
及びＷ″は共にオキソ基以外の基でおる。
、臭素及びヨウ素から成る群から選ばれたハロゲン原子
若しくはアミノ基を示すか又は、Ｙ′及びＹ ｆｌは両
者ですキソ基を形成する。又はＹ′及びＺ ｎの両方が
水素原子を示し、Ｙ′及びＺ′は両者でエポキシ酸素原
子を形成する。］で表わされる化合物と一般式 ［式中、Ｒは上記に同じ。Ｗ′及びＷ“のいずれか一方
は水素原子を示し、他方がアミン基を示すか又は、Ｗ′
及びＷ“は両者でオキソ基を形成している。］ で表わされるテトラリン（置換基として水酸基又はカル
ボキシ基を有する時、該置換基は保護されていてもよい
）とを反応させ、必要に応じて得られる化合カニの立体
異性体を分離し、任意に存在する保護基を除去し、必要
に応じて得られる生成物をその薬理的に許容される塩に
変換することによって製造される。また化合物■と化合
物■の一方に少なくとも１つのオキソ基が存在する場合
、化合物■と化合物■との反応は、還元剤の存在下に行
なわれる。但し、上記反応の一般式■の化合物（以下化
合物■とする）と一般式■の化合物（以下化合物■とす
る）において、１）Ｙ′又はＹ“がアミノ基である場合
、Ｗ′及びＷ“の一方はアミノ基以外の基であり、２）
Ｙ′及びＹ″が両者でオキソ基を形成する場合、Ｗ′及
びＶＶＩ／は共にオキソ基以外の基であり、３）Ｙ′及
びＺ′が両者でエポキシ酸素原子を形成する場合、Ｗ′
及びＷ″は共にオキソ基以外の基でおる。
出発原料となるテトラリン（化合物■）において、存在
することのある水酸基及びカルボキシ基は、遊離してい
るか又は保護されていてもよい。
することのある水酸基及びカルボキシ基は、遊離してい
るか又は保護されていてもよい。
水酸基の保護基としては、例えば、ホルミル、アセチル
、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシア
セチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、ベンゾイル
ホルミル、ρ−ニトローベンゾイル、エトキシカルボニ
ル、β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル、β、
β、β−トリブロモエトキシカルボニル、ｐ−ニトロ−
フェノキシカルボニル等のアシル基、例えばテトラヒド
ロピラニル、テトラヒドロチオフラニル、メトキテトラ
ヒドロピラニル等の比較的穏やかな加水分解条件下で容
易に除去される保護基又は例えばベンジル、ベンズヒド
リル、メトキシベンジル、トリチル等の接触還元によっ
て除去される保護基等を挙げることができる。
、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシア
セチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、ベンゾイル
ホルミル、ρ−ニトローベンゾイル、エトキシカルボニ
ル、β、β、β−トリクロロエトキシカルボニル、β、
β、β−トリブロモエトキシカルボニル、ｐ−ニトロ−
フェノキシカルボニル等のアシル基、例えばテトラヒド
ロピラニル、テトラヒドロチオフラニル、メトキテトラ
ヒドロピラニル等の比較的穏やかな加水分解条件下で容
易に除去される保護基又は例えばベンジル、ベンズヒド
リル、メトキシベンジル、トリチル等の接触還元によっ
て除去される保護基等を挙げることができる。
フェノール性水酸基も、低級アルキル基で保護されてい
てもよい。
てもよい。
カルボキシル基は通常、そのエステルのうちの１つの形
態として保護されている。
態として保護されている。
保護された水酸基は、通常の方法によって分離できる。
従って、例えば三臭化硼素／ジメチルスルファイドの様
な三弗化硼素若しくは三臭化硼素複合体による処理とい
った公知の脱メチル化法で、芳香族のメトキシ基を、対
応するフェノールに変゛換できる。ベンジルオキシ基、
ベンズヒドリルオキシ基、メトキシベンジルオキシ基及
びトリチルオキシ基を接触還元によって分離してもよい
。
な三弗化硼素若しくは三臭化硼素複合体による処理とい
った公知の脱メチル化法で、芳香族のメトキシ基を、対
応するフェノールに変゛換できる。ベンジルオキシ基、
ベンズヒドリルオキシ基、メトキシベンジルオキシ基及
びトリチルオキシ基を接触還元によって分離してもよい
。
公知のケン化法によって、ホルミルオキシ基１、アセト
キシ基等のアルカノイルオキシ基は対応する遊離の水酸
基に導かれる。
キシ基等のアルカノイルオキシ基は対応する遊離の水酸
基に導かれる。
同様に、カルボアルコキシ基は、ケン化によって対応す
るカルボキシル基に変換される。
るカルボキシル基に変換される。
テトラ・リン（化合物■）の水酸基及びカルボキシル基
の保護は必ずしも必要ではないが、出発原料の有効性を
より高める場合又はより優れた反応結果を得るためには
これらの基の保護は有効である。例えば、６−メドキシ
ー２−テトラリン及び７−メドキシー２−テトラリンは
、６−ヒドロキシ−２−テトラリン及び７−ヒドロキシ
−２−テトラリンよりも有用である。また、カルボン酸
のエステルは、対応する遊離酸よりも有機溶媒によく溶
解する。
の保護は必ずしも必要ではないが、出発原料の有効性を
より高める場合又はより優れた反応結果を得るためには
これらの基の保護は有効である。例えば、６−メドキシ
ー２−テトラリン及び７−メドキシー２−テトラリンは
、６−ヒドロキシ−２−テトラリン及び７−ヒドロキシ
−２−テトラリンよりも有用である。また、カルボン酸
のエステルは、対応する遊離酸よりも有機溶媒によく溶
解する。
本発明方法の好ましい実施態様では、一般式［式中、Ｘ
は上記に同じ。］ で表わされるラセミ若しくは光学活性フェニルエタノー
ルアミンと、一般式、 ［式中、Ｒは上記に同じ。］ で表わされるテトラロン（置換基として水酸基又はカル
ボキシ基を有する時、該置換基は保護されていてもよい
）とを、還元剤の存在下に有機溶媒中で反応させ、必要
に応じて得られる化合物Ｉの立体異性体を、好ましくは
適当な溶媒中での分別結晶又はクロマトグラフィーによ
って分離し、次いで存在することのある保護基を除去し
、必要に応じて得られる生成物をその薬理的に許容され
る塩に変換することによって、化合カニ及びその薬理的
に許容される塩を得ることができる。
は上記に同じ。］ で表わされるラセミ若しくは光学活性フェニルエタノー
ルアミンと、一般式、 ［式中、Ｒは上記に同じ。］ で表わされるテトラロン（置換基として水酸基又はカル
ボキシ基を有する時、該置換基は保護されていてもよい
）とを、還元剤の存在下に有機溶媒中で反応させ、必要
に応じて得られる化合物Ｉの立体異性体を、好ましくは
適当な溶媒中での分別結晶又はクロマトグラフィーによ
って分離し、次いで存在することのある保護基を除去し
、必要に応じて得られる生成物をその薬理的に許容され
る塩に変換することによって、化合カニ及びその薬理的
に許容される塩を得ることができる。
好ましい有機溶媒としては、メタノール、エタノール、
ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール等の炭素数１〜６の
脂肪族アルコールを使用できるが、他にヘキサン、ベン
ゼン、トルエン等溶媒も使用可能である。還元的なアミ
ノ化を包含するこの製造法によれば、反応は、水素及び
適当な触媒又は他の還元剤の存在下に行なわれる。適当
な触媒の具体例としては、二酸化白金、ラネーニッケル
若しくはパラジウム炭等を挙げることができ、他の還元
剤としては、シアン化水素化硼素ナトリウム（ｓｏｄｉ
ｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ ） 、水素
化硼素ナトリウム、シアン化水素化硼素テトラブチルア
ンモモニウム（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ
ｃｙａｒ＋ｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ ） 、シアン化
水素化硼素リチウム、水素化トリエチル硼素リチウム（
Ｉ ｉｔｈｉｕｍｔｒｉｅｔｈｙＴｏｏｒｏｈｙｄｒｉ
ｄｅ ＞等を挙げることができる。 ゛該反応は
、氷酢酸等の有機溶媒の存在下で有利に行なわれる。
ｎ−ブタノール、ｎ−ペンタノール等の炭素数１〜６の
脂肪族アルコールを使用できるが、他にヘキサン、ベン
ゼン、トルエン等溶媒も使用可能である。還元的なアミ
ノ化を包含するこの製造法によれば、反応は、水素及び
適当な触媒又は他の還元剤の存在下に行なわれる。適当
な触媒の具体例としては、二酸化白金、ラネーニッケル
若しくはパラジウム炭等を挙げることができ、他の還元
剤としては、シアン化水素化硼素ナトリウム（ｓｏｄｉ
ｕｍ ｃｙａｎｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ ） 、水素
化硼素ナトリウム、シアン化水素化硼素テトラブチルア
ンモモニウム（ｔｅｔｒａｂｕｔｙｌａｍｍｏｎｉｕｍ
ｃｙａｒ＋ｏｂｏｒｏｈｙｄｒｉｄｅ ） 、シアン化
水素化硼素リチウム、水素化トリエチル硼素リチウム（
Ｉ ｉｔｈｉｕｍｔｒｉｅｔｈｙＴｏｏｒｏｈｙｄｒｉ
ｄｅ ＞等を挙げることができる。 ゛該反応は
、氷酢酸等の有機溶媒の存在下で有利に行なわれる。
反応温度は、室温（２０℃程度）から５０℃程度、好ま
しくは３０〜４０℃程度であり、反応時間は適宜選択す
ればよいが、通常３０〜４０℃で３〜６時間程度加熱す
ることによって反応は終了する。かくして得られる生成
物を、通常の方法に従って単離すればよい。
しくは３０〜４０℃程度であり、反応時間は適宜選択す
ればよいが、通常３０〜４０℃で３〜６時間程度加熱す
ることによって反応は終了する。かくして得られる生成
物を、通常の方法に従って単離すればよい。
本発明製造法の他の好ましい実施例態様では、一般式
（式中、Ｘは上記に同じ。］
で表わされるエポキシ化合物と、一般式［式中、Ｒは上
記に同じ。］ で表わされるアミノテトラリン（置換基として水酸基又
はカルボキシ基を有する時、該置換基は保護されていて
もよい）とを反応させる。
記に同じ。］ で表わされるアミノテトラリン（置換基として水酸基又
はカルボキシ基を有する時、該置換基は保護されていて
もよい）とを反応させる。
該反応は、溶媒の不存在下又は有機溶媒の存在下に行な
えばよい。通常Ｏ〜５０℃程度の温度下に、５〜９６時
間程度で反応は終了する。かくして得られる生成物は単
離され、必要に応じて脱保護され、次いで必要に応じて
その塩に変換される。
えばよい。通常Ｏ〜５０℃程度の温度下に、５〜９６時
間程度で反応は終了する。かくして得られる生成物は単
離され、必要に応じて脱保護され、次いで必要に応じて
その塩に変換される。
本発明製造法におけるもう１つの好ましい実施態様では
、一般式 ［式中、Ｘは上記に同じ。コ で表わされるフェニルグリオキサールと、一般式ｍｂで
表わされるアミノテトラリン（置換基として水酸基又は
カルボキシル基を有する時、該置換基は保護されていて
もよい、以下化合物ｍｂとする）とを、還元剤の存在下
に反応させる。
、一般式 ［式中、Ｘは上記に同じ。コ で表わされるフェニルグリオキサールと、一般式ｍｂで
表わされるアミノテトラリン（置換基として水酸基又は
カルボキシル基を有する時、該置換基は保護されていて
もよい、以下化合物ｍｂとする）とを、還元剤の存在下
に反応させる。
上記反応は、有機溶媒中で通常室温（２０℃程度）下に
行なわれる。
行なわれる。
還元剤としては上記のものをいずれも使用でき、例えば
水素化硼素ナトリウムを挙げることができる。
水素化硼素ナトリウムを挙げることができる。
生成物である化合カニは、単離され、必要に応じて脱保
護され、必要に応じてその塩に変換される。
護され、必要に応じてその塩に変換される。
本発明製造法における別の好ましい実施態様では、一般
式 ［式中、Ｘは上記に同じ。ハロゲン（Ｈａ Ｉ ）は、
塩素、臭素及びヨウ素から選ばれたものを示す。］ で表わされるα−ハロアセトフェノンと化合物■ｂとを
還元剤の存在下に反応させる。
式 ［式中、Ｘは上記に同じ。ハロゲン（Ｈａ Ｉ ）は、
塩素、臭素及びヨウ素から選ばれたものを示す。］ で表わされるα−ハロアセトフェノンと化合物■ｂとを
還元剤の存在下に反応させる。
反応条件は上記と同様である。しかしハロゲン化水素が
遊離するので、ハロゲン化水素を、トリエチルアミン等
の第３級アミンで中和し、ケトンを分離し、得られた生
成物を還元するのが好ましい。かくして得られるフェニ
ルエタノールアミノテトラリンは単離され、必要に応じ
て脱保護され、次いで必要に応じてその塩に変換される
。
遊離するので、ハロゲン化水素を、トリエチルアミン等
の第３級アミンで中和し、ケトンを分離し、得られた生
成物を還元するのが好ましい。かくして得られるフェニ
ルエタノールアミノテトラリンは単離され、必要に応じ
て脱保護され、次いで必要に応じてその塩に変換される
。
出発原料となる一般式ｎｄのα−ハロアセトフェノンの
うち、好ましいものはα−ブロモアセトフェノンである
。
うち、好ましいものはα−ブロモアセトフェノンである
。
化合カニには、２個の不整炭素原子が存在する。
本発明の実Ｍ態様によれば、ジアステレオマーの混合物
は、適当な溶媒中、好ましくはインプロピルアルコール
、エタノール若しくはそれらの混合物等の低級アルカノ
ール中で結晶化することによって得られる。立体異性体
は、公知の方法、例えばクロマトグラフィによる分離、
光学的に活性な酸と反応させて分離可能な塩を形成する
ことによって、ジアステレオマーの混合物から得られる
・溶解操作に有用な光学的に活性な酸は、ステレオケミ
ストリー（Ｓ ｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） ［
第６巻、ワイリイ インターサイエンス（ＷｉｌｅｙＩ
ｎｔｅｒｓｃｉｎｃｅ） １９７１ 、７１Ｊ ンｉ
−エヌ、 エル、 （Ａｌｌｉｎｇｅｒ Ｎ、 Ｌ、
）及びイライエル ダプリュ、エル、 （Ｅｌｉｅ
ｌ Ｗ、 Ｌ、 ）ら］の要旨に記載されている。
は、適当な溶媒中、好ましくはインプロピルアルコール
、エタノール若しくはそれらの混合物等の低級アルカノ
ール中で結晶化することによって得られる。立体異性体
は、公知の方法、例えばクロマトグラフィによる分離、
光学的に活性な酸と反応させて分離可能な塩を形成する
ことによって、ジアステレオマーの混合物から得られる
・溶解操作に有用な光学的に活性な酸は、ステレオケミ
ストリー（Ｓ ｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ） ［
第６巻、ワイリイ インターサイエンス（ＷｉｌｅｙＩ
ｎｔｅｒｓｃｉｎｃｅ） １９７１ 、７１Ｊ ンｉ
−エヌ、 エル、 （Ａｌｌｉｎｇｅｒ Ｎ、 Ｌ、
）及びイライエル ダプリュ、エル、 （Ｅｌｉｅ
ｌ Ｗ、 Ｌ、 ）ら］の要旨に記載されている。
立体異性体は、一般式■ａのフェニルエタノールアミン
のエナンチオマーの１種を一般式［［ａの化合物と反応
させ、並びに還元することによっても製造できる。こう
して得られる立体異性体は、公知の方法、例えば適当な
溶媒中、好ましくは低級アルカノール中での分別結晶化
によって分離できる。低級アルカノールとしては、イソ
プロピルアルコール、エタノール若しくはこれらの混合
物を挙げることができる。
のエナンチオマーの１種を一般式［［ａの化合物と反応
させ、並びに還元することによっても製造できる。こう
して得られる立体異性体は、公知の方法、例えば適当な
溶媒中、好ましくは低級アルカノール中での分別結晶化
によって分離できる。低級アルカノールとしては、イソ
プロピルアルコール、エタノール若しくはこれらの混合
物を挙げることができる。
更に立体異性体は、化合物ｍｂのエナンチオマーの１種
と一般式ｌＩｂ５ＩＩｃ若しくはＩｒｄの化合物とを反
応させることによっても製造でき、上記と同様にして単
離できる。
と一般式ｌＩｂ５ＩＩｃ若しくはＩｒｄの化合物とを反
応させることによっても製造でき、上記と同様にして単
離できる。
純粋な立体異性体は、一般式ｍｂのエポキシドのエナン
チオマーの１種と化合物ｍｂのエナンチオマーの１種か
ら得られる。
チオマーの１種と化合物ｍｂのエナンチオマーの１種か
ら得られる。
本明細書において、ラセミ体並びに立体異性体とその混
合物の命名は、以下の基準に従った。
合物の命名は、以下の基準に従った。
−ラセミ体から出発して得られた生成物は、立体化学の
呼称を用いることなく、その化学的名称で命名した。
呼称を用いることなく、その化学的名称で命名した。
一化合物■若しくは化合物■のいずれかのエナンチオマ
ーの１種から出発して得られたジアステレオマーの混合
物は、夫々（１Ｒ，２’ Ｒ３）、（ＩＳ、２’ Ｒ３
＞、（１Ｒ３，２’ Ｒ＞及び（１Ｒ３，２’ Ｓ）で
示した。
ーの１種から出発して得られたジアステレオマーの混合
物は、夫々（１Ｒ，２’ Ｒ３）、（ＩＳ、２’ Ｒ３
＞、（１Ｒ３，２’ Ｒ＞及び（１Ｒ３，２’ Ｓ）で
示した。
−立体異性体のうち、不整中心がただ１つでおり、ぞの
配置がわかっているものは、光学的回流の記号である（
＋）若しくは（−）により且つ唯〜明らかな中心の配置
によって示した。
配置がわかっているものは、光学的回流の記号である（
＋）若しくは（−）により且つ唯〜明らかな中心の配置
によって示した。
本発明では、化合物■をその薬理的に許容される塩に変
換できる。
換できる。
化合カニが遊離塩基の形態である場合、塩形成は有機溶
媒中で適当な酸で処理することによって行なわれる。
媒中で適当な酸で処理することによって行なわれる。
化合カニが遊離カルボキシ基を有する場合には、その両
性特性によって、震又は塩基のいずれかと反応させて塩
とすることができる。薬理的に許容される塩基との塩と
しては、ナトリウム等のアルカリ金属との塩が好ましい
が、例えばトロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）
との塩のように有機塩基トノ塩も好ましい。
性特性によって、震又は塩基のいずれかと反応させて塩
とすることができる。薬理的に許容される塩基との塩と
しては、ナトリウム等のアルカリ金属との塩が好ましい
が、例えばトロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）
との塩のように有機塩基トノ塩も好ましい。
本発明化合物■の薬理的に許容される酸付加塩は、遊離
塩基を、例えばイソプロピルアルコール等のアルコール
中に溶解し・、適当な酸を含む同じ溶媒の溶液Ｃ処理す
ることによって製造される。
塩基を、例えばイソプロピルアルコール等のアルコール
中に溶解し・、適当な酸を含む同じ溶媒の溶液Ｃ処理す
ることによって製造される。
対応する塩は、通常の方法Ｍよって分離される。
こうして、例えば塩酸塩、臭酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩
、リン酸２水素塩、メタンスルホン酸塩、ｌａ酸メメチ
塩、修酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、ナフタレン
−２−スルホン酸塩等が（ワられる。
、リン酸２水素塩、メタンスルホン酸塩、ｌａ酸メメチ
塩、修酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、ナフタレン
−２−スルホン酸塩等が（ワられる。
化合物■と化合物■との反応終了時に、化合物■をその
塩の１つの形態、例えば塩酸塩として中離することもで
きる。この場合必要に応じて、該塩を、水酸化ナトリウ
ム、トリエチルアミン等の無機酸若ｂ＜は有機酸又は炭
酸すｌ−リウム塩、炭酸カリウム塩、重炭酸すトリウム
塩、重炭酸カリウム塩等のアルカリ金属の炭酸塩若しく
は重炭酸塩で中和することによって、遊離塩基が得られ
る。
塩の１つの形態、例えば塩酸塩として中離することもで
きる。この場合必要に応じて、該塩を、水酸化ナトリウ
ム、トリエチルアミン等の無機酸若ｂ＜は有機酸又は炭
酸すｌ−リウム塩、炭酸カリウム塩、重炭酸すトリウム
塩、重炭酸カリウム塩等のアルカリ金属の炭酸塩若しく
は重炭酸塩で中和することによって、遊離塩基が得られ
る。
本発明化合物Ｉ及びその薬理的に許容される塩は、興味
深い薬理的特性を有する。特に、本発明化合物は、著し
い脂肪分解活性を示す。このことは、生体内でのラット
の熱産生に基づく試験、生体外でのＢＡＴとＷＡＴに対
する試験等から明らかである。
深い薬理的特性を有する。特に、本発明化合物は、著し
い脂肪分解活性を示す。このことは、生体内でのラット
の熱産生に基づく試験、生体外でのＢＡＴとＷＡＴに対
する試験等から明らかである。
更に詳しくは、生体外の試験では、夫々体重１００〜１
２５ｇの雄うツ１〜群を殺し、エム、ロドベル（Ｍ、
Ｒｏｄｂｅｌｌ）の方法［ジャーナル オブバイオロジ
カル ケミストリー（Ｊ、３ｉｏ１ 。
２５ｇの雄うツ１〜群を殺し、エム、ロドベル（Ｍ、
Ｒｏｄｂｅｌｌ）の方法［ジャーナル オブバイオロジ
カル ケミストリー（Ｊ、３ｉｏ１ 。
Ｃｈｅｍ、） 、１９６７．２４２．５７４４−５７５
０］に従って、肩甲骨間のＳＡＴの過脂肪及び副翠丸の
ＷＡＴの過脂肪を摘出し、別々に以下の通り処理した。
０］に従って、肩甲骨間のＳＡＴの過脂肪及び副翠丸の
ＷＡＴの過脂肪を摘出し、別々に以下の通り処理した。
過脂肪を供試化合物とともに、アルブミンを４％の濃度
で含むＩ）Ｉ（７，４のリン酸塩クレブス−リンゲル溶
液中にて、３７°Ｃで１時間保温した。溶液中に放出さ
れる長鎖脂肪酸を、ディー、フイ、トラウド（Ｄ、
１． Ｔｒｏｕｔ）らによって報告された方法（Ｊ、
Ｌｉｔ）、 Ｒｅｓ、 、 １９６０．１，１９９−２
０２＞で測定し、過脂肪中に存在するトリグリセリドの
量と比較した。トリグリセリド量は、イー、パン、パン
デル（Ｅ、Ｖａｎ）−１ａｎｄｅｌ ）らの方法（Ｊ、
１−ａｄ、Ｃｌ１ｒ＋ 。
で含むＩ）Ｉ（７，４のリン酸塩クレブス−リンゲル溶
液中にて、３７°Ｃで１時間保温した。溶液中に放出さ
れる長鎖脂肪酸を、ディー、フイ、トラウド（Ｄ、
１． Ｔｒｏｕｔ）らによって報告された方法（Ｊ、
Ｌｉｔ）、 Ｒｅｓ、 、 １９６０．１，１９９−２
０２＞で測定し、過脂肪中に存在するトリグリセリドの
量と比較した。トリグリセリド量は、イー、パン、パン
デル（Ｅ、Ｖａｎ）−１ａｎｄｅｌ ）らの方法（Ｊ、
１−ａｄ、Ｃｌ１ｒ＋ 。
Ｍｅｄ、、１９５７，５０，１５２−１５７＞に従って
測定された。
測定された。
代表的な本発明化合物についての試験結果を第１表に示
す。投与量１０″″６の化合物の脂肪分解活性を、放出
された遊離脂肪Ｍ（μＥ（１）として測定し、投与量５
Ｘ１０’″６Ｍのノルアドレナリンの効果（ＢＡＴとＷ
ＡＴの両方についての最大効果）に対する百分率として
表現した。
す。投与量１０″″６の化合物の脂肪分解活性を、放出
された遊離脂肪Ｍ（μＥ（１）として測定し、投与量５
Ｘ１０’″６Ｍのノルアドレナリンの効果（ＢＡＴとＷ
ＡＴの両方についての最大効果）に対する百分率として
表現した。
第 １ 表
生体内試験では、ＢＡＴの熱産生に対する活性を、ピー
、ジエイ、ワイルマン（Ｐ、Ｊ。
、ジエイ、ワイルマン（Ｐ、Ｊ。
Ｗｅｌｌｆｌｌａｎ）によって報告された方法［リサー
チコミュニュケイション イン ケミカル バソロジー
アンド ファーマコロジー（Ｒｅｓｅａｒｃｈｃｏｍ
ｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐａｔｈ
ＯＩＯ（ＩＶ ａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇＶ １９
８３． ４１ 、 １７３−１７６］によって測定した
。
チコミュニュケイション イン ケミカル バソロジー
アンド ファーマコロジー（Ｒｅｓｅａｒｃｈｃｏｍ
ｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐａｔｈ
ＯＩＯ（ＩＶ ａｎｄＰｈａｒｍａｃｏｌｏｇＶ １９
８３． ４１ 、 １７３−１７６］によって測定した
。
麻酔されたラット群に、賦形剤と供試化合物７．５ａｔ
ｙ／Ｋｓとを腹腔内に投与した。肩甲骨間のＳＡＴの温
度及び直腸の温度を、注射後１０．２０及び３０分に記
録した。
ｙ／Ｋｓとを腹腔内に投与した。肩甲骨間のＳＡＴの温
度及び直腸の温度を、注射後１０．２０及び３０分に記
録した。
第２表に、代表的な本発明化合物で処理されたラット群
の、肩甲骨間のＳＡＴの温度と直腸温度との差の平均（
Δ丁）を示す。コントロールとして、賦形剤だけを投与
したラット群を用いた。
の、肩甲骨間のＳＡＴの温度と直腸温度との差の平均（
Δ丁）を示す。コントロールとして、賦形剤だけを投与
したラット群を用いた。
第 ２ 表
生体外及び生体内における試験で得られた結果から、本
発明化合物がＢＡＴとＷＡＴの両方に対して顕著な脂肪
分解活性を有し、麻酔されたラットのＳＡＴの熱産生を
著しく活性化することが判る。
発明化合物がＢＡＴとＷＡＴの両方に対して顕著な脂肪
分解活性を有し、麻酔されたラットのＳＡＴの熱産生を
著しく活性化することが判る。
上記化合物■及びその薬理的に許容される塩は、ラット
の結腸及び子宮における試験並びに犬の胃腸能動試験に
おいて示されるように、腸及び子宮の能動物のモデュレ
ーター（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ）ともなる。
の結腸及び子宮における試験並びに犬の胃腸能動試験に
おいて示されるように、腸及び子宮の能動物のモデュレ
ーター（ｍｏｄｕｌａｔｏｒ ）ともなる。
更に、本発明化合物は、モルモットの分離された右心房
及び気管における鋳型的な試験において示されるように
、β−１若しくはβ−２アドレナリン作動刺激剤として
は不活性である。
及び気管における鋳型的な試験において示されるように
、β−１若しくはβ−２アドレナリン作動刺激剤として
は不活性である。
上記化合カニ及びその薬理的に許容される塩はその毒性
が低く、マウスにおけるＬＤｓｏは、静脈内投与では１
５〜３５ｔｒｒｙ／Ｋｙ、経口投与では約３５０Ｉｒｔ
ｇ／Ｎｙより高い。例えば、化合物５Ｒ５８３８０Ａ（
実施例１１）及び化合物５Ｒ５８３３９Ａ（実施例８）
は、経口投与量が２００１１１！ｊ／に９より下ではマ
ウスの死亡させるには至らない。
が低く、マウスにおけるＬＤｓｏは、静脈内投与では１
５〜３５ｔｒｒｙ／Ｋｙ、経口投与では約３５０Ｉｒｔ
ｇ／Ｎｙより高い。例えば、化合物５Ｒ５８３８０Ａ（
実施例１１）及び化合物５Ｒ５８３３９Ａ（実施例８）
は、経口投与量が２００１１１！ｊ／に９より下ではマ
ウスの死亡させるには至らない。
従って、本発明の今一つの目的は、本発明化合カニ並び
にその薬理的に許容される塩を有効成分として含み、特
に肥満症の治療に有効な薬理組成物を提供することにお
る。
にその薬理的に許容される塩を有効成分として含み、特
に肥満症の治療に有効な薬理組成物を提供することにお
る。
経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮的、又は直腸
投与するための本発明薬理組成物においては、有効成分
である上記化合物■を、通常使用されている担体ととも
に投与単位形態に製剤化し、肥満症の治療のため動物及
び人間に投与すればよい。適当な投与単位形態としては
、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、経口溶液剤、経口
懸濁剤等の経口投与形態、舌下及び頬投与形態、皮下、
筋肉内若しくは静脈内注射に有効な非経口投与形態、並
びに直腸投与形態が挙げられる。
投与するための本発明薬理組成物においては、有効成分
である上記化合物■を、通常使用されている担体ととも
に投与単位形態に製剤化し、肥満症の治療のため動物及
び人間に投与すればよい。適当な投与単位形態としては
、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、経口溶液剤、経口
懸濁剤等の経口投与形態、舌下及び頬投与形態、皮下、
筋肉内若しくは静脈内注射に有効な非経口投与形態、並
びに直腸投与形態が挙げられる。
所望の脂肪分解効果を得るためには、有効成分の投与量
を、１日につき体重１ Ｋ’Ｊ当たり０．０１〜１ｏｏ
ｍｙ程度とすればよい。
を、１日につき体重１ Ｋ’Ｊ当たり０．０１〜１ｏｏ
ｍｙ程度とすればよい。
夫々の投与単位には、薬理的な担体とともに０．１〜５
００ηの有効成分が含まれていればよく、この投与単位
を１日に１〜４回に分けて投与してもよい。
００ηの有効成分が含まれていればよく、この投与単位
を１日に１〜４回に分けて投与してもよい。
錠剤の形態で固形剤を調製する場合には、主な有効成分
を、ゲラチン、スターチ、乳糖、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、アラビアゴム等の薬理的な賦形剤と混合
する。錠剤をシュークロース又は他の適当な材料でコー
ティングしてもよく、また活性の発睨がのびるか若しく
は遅れるように該錠剤を処理してもよく、更に予め決定
された量の有効成分が継続的に放出されるように該錠剤
を処理してもよい。
を、ゲラチン、スターチ、乳糖、ステアリン酸マグネシ
ウム、タルク、アラビアゴム等の薬理的な賦形剤と混合
する。錠剤をシュークロース又は他の適当な材料でコー
ティングしてもよく、また活性の発睨がのびるか若しく
は遅れるように該錠剤を処理してもよく、更に予め決定
された量の有効成分が継続的に放出されるように該錠剤
を処理してもよい。
カプセル剤を調製するには、有効成分と希釈剤とを混合
し、次いで軟質若しくは硬質カプセルに得られる混合物
を注入すればよい。
し、次いで軟質若しくは硬質カプセルに得られる混合物
を注入すればよい。
シロップ若しくはエリキシルの形態の液体製剤又は滴下
投与のための液体製剤には、有効成分とともに甘味剤、
防腐剤としてのメチルパラベンと１日ビルパラベン、賦
香剤、適当な色素等が含有されていてもよい。
投与のための液体製剤には、有効成分とともに甘味剤、
防腐剤としてのメチルパラベンと１日ビルパラベン、賦
香剤、適当な色素等が含有されていてもよい。
水分散性の散剤又は顆粒剤には、有効成分とともに、分
散剤若しくは湿潤剤又はポリビニルピロリドン等の懸濁
剤、甘味剤若しくは賦香剤等が含有されていてもよい。
散剤若しくは湿潤剤又はポリビニルピロリドン等の懸濁
剤、甘味剤若しくは賦香剤等が含有されていてもよい。
直腸投与用の坐剤は、ココアバター、ポリエチレングリ
コール等の直腸の温度で融解する結合剤とともに調製さ
れる。
コール等の直腸の温度で融解する結合剤とともに調製さ
れる。
非経口投与のためには、水性懸濁液、等張塩溶液、無菌
注射液等が使用される。これらの製剤には、プロピレン
グリコール、ブチレングリコール等の、薬理的に適合す
る分散剤及び／又は湿潤剤が含有されている。
注射液等が使用される。これらの製剤には、プロピレン
グリコール、ブチレングリコール等の、薬理的に適合す
る分散剤及び／又は湿潤剤が含有されている。
本発明組成物には、必要に応じて１種又はそれ以上の支
持剤又は添加剤とともに、マイクロカプセルの形態に製
剤化されてもよい。
持剤又は添加剤とともに、マイクロカプセルの形態に製
剤化されてもよい。
本発明組成物には、上記化合物又はその薬理的に許容さ
れる塩の他に、有効成分として、食欲抑制剤、１−ラン
キライザー、抗うつ薬、肥満症の治療に有効な他の医薬
等が含有されていてもよい。
れる塩の他に、有効成分として、食欲抑制剤、１−ラン
キライザー、抗うつ薬、肥満症の治療に有効な他の医薬
等が含有されていてもよい。
Ｘ−簾一１
以下に実施例を挙げ本発明を説明するが、本発明はこれ
に限定されるものではない。回流力価（ｒｏｔａｔｉｏ
ｎ １）ＯＷｅｒ’ ｖａｌｕｅ）は１回の測定の結果
でおり、［α］と記されている。これは［α］、を示す
。
に限定されるものではない。回流力価（ｒｏｔａｔｉｏ
ｎ １）ＯＷｅｒ’ ｖａｌｕｅ）は１回の測定の結果
でおり、［α］と記されている。これは［α］、を示す
。
実施例 １
（ａ）７−メドキシー２−テトラロン１ｇと２−アミノ
−１−フェニルエタノール０．８９とを、水素及び２酸
化白金０６１ｇの存在下にメタノール３０！１ｍ！及び
木酢Ｍｉｒｌｔｌ中にて３５℃で４時間反応させた。濾
過及び濃縮後、残渣を水で処理し濃水酸化ナトリウムで
アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。
−１−フェニルエタノール０．８９とを、水素及び２酸
化白金０６１ｇの存在下にメタノール３０！１ｍ！及び
木酢Ｍｉｒｌｔｌ中にて３５℃で４時間反応させた。濾
過及び濃縮後、残渣を水で処理し濃水酸化ナトリウムで
アルカリ性とし、酢酸エチルで抽出した。
得られた溶液を無水＠酸ナトリウムで乾燥し、蒸発屹固
した。残渣をイソプロピルアルコールで溶解し、この溶
液に塩化水素の飽和イソプロピルアルコール溶液を加え
、２− ［（７−メドキシー１．２，３．４−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノー
ル塩酸塩（コードＮＱＳＲ５８２７９Ａ＞を得た。
した。残渣をイソプロピルアルコールで溶解し、この溶
液に塩化水素の飽和イソプロピルアルコール溶液を加え
、２− ［（７−メドキシー１．２，３．４−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノー
ル塩酸塩（コードＮＱＳＲ５８２７９Ａ＞を得た。
イソプロピルアルコールで結晶化した後の融点は１８５
〜１８７℃であり、収率は理論値の３７％あった。
〜１８７℃であり、収率は理論値の３７％あった。
（ｂ）２−アミノ−７−メドキシー１，２，３゜４−テ
トラヒドロナフタレン３．０１ｇとスチレン２．０４ｇ
とを、撹拌上室温で４日間反応させた。酢酸エチルを添
加後、反応混合物に塩化水素の飽和インプロピルアルコ
ール溶液を加え、２− ［（７−メドキシー１，２，３
．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノコ−１−フ
ェニルエタノール塩酸塩を得た。収率は理論値の３１％
であった。
トラヒドロナフタレン３．０１ｇとスチレン２．０４ｇ
とを、撹拌上室温で４日間反応させた。酢酸エチルを添
加後、反応混合物に塩化水素の飽和インプロピルアルコ
ール溶液を加え、２− ［（７−メドキシー１，２，３
．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノコ−１−フ
ェニルエタノール塩酸塩を得た。収率は理論値の３１％
であった。
（Ｃ）フェニルグリオキサル３．５３ｇと２−アミノ−
７−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレ
ン塩酸塩５びとを、水素化硼素ナトリウム０．９ｇの存
在下にメタノール１００ｄ中撹拌下室温で３時間反応さ
せた。４℃まで冷却した後、水素化硼素ナトリウム４．
３ｇを加え、反応混合物を撹拌上室温で１夜放置した。
７−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロナフタレ
ン塩酸塩５びとを、水素化硼素ナトリウム０．９ｇの存
在下にメタノール１００ｄ中撹拌下室温で３時間反応さ
せた。４℃まで冷却した後、水素化硼素ナトリウム４．
３ｇを加え、反応混合物を撹拌上室温で１夜放置した。
水２０ｍ添加後、溶液を室温で１５分撹拌し、次いで蒸
発乾固した。残渣を酢酸エチル３００ｍ１と水６０ｒｎ
ｌとに溶解した。濾過後有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。かくして得られ
た油状物をフラッシュクロマトグラフィ（ｆｌａｓｈ
−ｃｈｒｏｍａｔｏｇａｐｈｙ ＞にかけ、酢酸エチル
／メタノールく８／２）の混合物で溶出して精製し、２
− ［（７−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノール塩
酸塩を得た。収率は理論値の２０％であった。
発乾固した。残渣を酢酸エチル３００ｍ１と水６０ｒｎ
ｌとに溶解した。濾過後有機層を分離し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。かくして得られ
た油状物をフラッシュクロマトグラフィ（ｆｌａｓｈ
−ｃｈｒｏｍａｔｏｇａｐｈｙ ＞にかけ、酢酸エチル
／メタノールく８／２）の混合物で溶出して精製し、２
− ［（７−メドキシー１．２，３．４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノール塩
酸塩を得た。収率は理論値の２０％であった。
（ｄ）２−アミノ−７−メドキシー１，２，３゜４−テ
トラヒドロナフタレンｌ ７７９とトリエチルアミン１
．１ｇとを含むテトラヒドロフラン２５ｍの混合物に、
ブロモアセトフェノン１．９４９を含むテトラヒドロフ
ラン５０ｄをゆっくりと加えた。反応混合物を、撹拌上
室温で２時間放置し、濾過し、蒸発させた。かくして得
られた残漬をインプロピルアルコールに溶解し、塩化水
素のイソプロピルアルコール溶液で酸性化し、エーテル
性の溶液で沈澱させ、濾過し、乾燥した。残渣をメタノ
ール７０ｍ１に溶解した。この溶液を４℃まで冷却し、
これに水素化硼素ナリウム１．５ｇをゆっくりと加えた
。
トラヒドロナフタレンｌ ７７９とトリエチルアミン１
．１ｇとを含むテトラヒドロフラン２５ｍの混合物に、
ブロモアセトフェノン１．９４９を含むテトラヒドロフ
ラン５０ｄをゆっくりと加えた。反応混合物を、撹拌上
室温で２時間放置し、濾過し、蒸発させた。かくして得
られた残漬をインプロピルアルコールに溶解し、塩化水
素のイソプロピルアルコール溶液で酸性化し、エーテル
性の溶液で沈澱させ、濾過し、乾燥した。残渣をメタノ
ール７０ｍ１に溶解した。この溶液を４℃まで冷却し、
これに水素化硼素ナリウム１．５ｇをゆっくりと加えた
。
反応混合物を室温で１時間撹拌した後、水に注ぎ、酢酸
で酸性化した。溶液を重炭酸ナトリウムでアルカリ性化
し、有機層をメチレンクロライドで抽出し、乾燥し、蒸
発乾固した。かくして得られた油状物をフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノール（８／
２゜の混合物を使用して精製した。イソプロピルアルコ
ールで再結晶した後、２− ［（７−メドキシー１，２
，３．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ１−１
−フェニルエタノール塩酸塩を得た。収率は理論値の３
０％であった。
で酸性化した。溶液を重炭酸ナトリウムでアルカリ性化
し、有機層をメチレンクロライドで抽出し、乾燥し、蒸
発乾固した。かくして得られた油状物をフラッシュクロ
マトグラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノール（８／
２゜の混合物を使用して精製した。イソプロピルアルコ
ールで再結晶した後、２− ［（７−メドキシー１，２
，３．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ１−１
−フェニルエタノール塩酸塩を得た。収率は理論値の３
０％であった。
実施例 ２
６−メドキシー２−テトラロン４ｇと２−アミノ−１−
フェニルエタノール３．２Ｉｊとを、水素及び２Ｍ化白
金０．３ｇの存在下、メタノール１００−及び氷酢酸Ｊ
Ｉｎｉ中にて３５℃で３時間反応させた。炉下及び濃縮
後、残渣を水酸化ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽
出した。この溶液を無水硫酸ナトリウで乾燥し、蒸発さ
せた。かくして得られた黒色油状の残渣をフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、メチレンクロライド／メタノ
ール（９／’ｌ ）の混合物で溶出して精製した。生成
物を含有するフラクションを集め、蒸発乾固し・ た
。残渣をイソプロピルアルコール２０ｄに溶解し、この
溶液に塩化水素の飽和イソプロピルアルコール溶液を加
えた。かくして２− ［（６−メドキシー１，２，３．
４−テトラヒドロ−２−ナフチル〉アミノ］−１−フェ
ニルエタノール塩酸塩（コードＮαＳＲ５８２８０Ａ）
を得た。イソプロピルアルコールで結晶化した後の融点
は１７４〜１７６°Ｃであった。収率は理論値の４７．
５％であった。
フェニルエタノール３．２Ｉｊとを、水素及び２Ｍ化白
金０．３ｇの存在下、メタノール１００−及び氷酢酸Ｊ
Ｉｎｉ中にて３５℃で３時間反応させた。炉下及び濃縮
後、残渣を水酸化ナトリウムで処理し、酢酸エチルで抽
出した。この溶液を無水硫酸ナトリウで乾燥し、蒸発さ
せた。かくして得られた黒色油状の残渣をフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、メチレンクロライド／メタノ
ール（９／’ｌ ）の混合物で溶出して精製した。生成
物を含有するフラクションを集め、蒸発乾固し・ た
。残渣をイソプロピルアルコール２０ｄに溶解し、この
溶液に塩化水素の飽和イソプロピルアルコール溶液を加
えた。かくして２− ［（６−メドキシー１，２，３．
４−テトラヒドロ−２−ナフチル〉アミノ］−１−フェ
ニルエタノール塩酸塩（コードＮαＳＲ５８２８０Ａ）
を得た。イソプロピルアルコールで結晶化した後の融点
は１７４〜１７６°Ｃであった。収率は理論値の４７．
５％であった。
実施例 ３
実施例１で得られた２−［（７−メドキシー１゜２．３
．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミンゴー１−フ
ェニルエタノール塩酸塩（ＳＲ５８２，７９Ａ＞３．３
９を、三臭化硼素／硫化メチル複合体９．５ｇと無水メ
チレンクロライド１００ｍ１との混合物で、窒素蒸気下
に１６時間還流した。かくして得られた反応溶液を冷却
し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和溶液でアルカ
リ性化した水とで処理した。この溶液を酢酸エチルで抽
出し、＠酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し
た。かくして得られたこね粉のような固形生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム／メタ
ノール（８／２＞の混合物で溶出して精製し・た。酢酸
エチル７ｍｌで２回結晶化し、２− ［（７−ヒトロキ
シー１，２，３．４−テ１〜ラヒドロー２−ナフヂル）
７ミノ１−１−フェニルエタノール（］−ドＮ０３Ｒ５
８３０６）を冑た。融点１５６〜１５８°Ｃ１収率：理
論値の６０％ この生成物には、２種のジアスプレＡ−マー、即ら（Ｉ
Ｒ，２’ Ｒ：１Ｓ、 ２’ Ｓ）と（１［又。
．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミンゴー１−フ
ェニルエタノール塩酸塩（ＳＲ５８２，７９Ａ＞３．３
９を、三臭化硼素／硫化メチル複合体９．５ｇと無水メ
チレンクロライド１００ｍ１との混合物で、窒素蒸気下
に１６時間還流した。かくして得られた反応溶液を冷却
し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽和溶液でアルカ
リ性化した水とで処理した。この溶液を酢酸エチルで抽
出し、＠酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し
た。かくして得られたこね粉のような固形生成物をフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけ、クロロホルム／メタ
ノール（８／２＞の混合物で溶出して精製し・た。酢酸
エチル７ｍｌで２回結晶化し、２− ［（７−ヒトロキ
シー１，２，３．４−テ１〜ラヒドロー２−ナフヂル）
７ミノ１−１−フェニルエタノール（］−ドＮ０３Ｒ５
８３０６）を冑た。融点１５６〜１５８°Ｃ１収率：理
論値の６０％ この生成物には、２種のジアスプレＡ−マー、即ら（Ｉ
Ｒ，２’ Ｒ：１Ｓ、 ２’ Ｓ）と（１［又。
２’ Ｓ：ＩＳ、２’ Ｒ）とが約１：１：の９１合で
含まれている（ＮＭＲを使用し２５０ＭＨｚで測定した
）。
含まれている（ＮＭＲを使用し２５０ＭＨｚで測定した
）。
実施例 ４
実施例３で得られた２−［（７〜ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノコ−１−
フェニル玉タノール１．７３を含むイソプロピルアルコ
ール溶液に、塩酸を○むイソプロピルアルコール で沈澱させた後、２−［（７−ヒドロキシ〜１。
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノコ−１−
フェニル玉タノール１．７３を含むイソプロピルアルコ
ール溶液に、塩酸を○むイソプロピルアルコール で沈澱させた後、２−［（７−ヒドロキシ〜１。
２、３．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノコ−
１−フェニルエタノール塩酸塩（コードＮαＳＲ ５
８３０６△）を得た。乾燥後の融点は１５７〜１５９°
Ｃ、収率は理論値の５６％であった。
１−フェニルエタノール塩酸塩（コードＮαＳＲ ５
８３０６△）を得た。乾燥後の融点は１５７〜１５９°
Ｃ、収率は理論値の５６％であった。
実施例 ５
実施例３で得られた２−［ （７−ヒドロキシ−１、２
．３．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ１−１
−フェニルエタノール３．９９を含むジメチルスルホキ
シド４０ｄを、油に分散させた水素化ナトリウム０．６
３ｇ（５５％）の存在下に、室温で３０分撹拌した。ブ
ロム酢酸エチル２、１ｍ（０．０１３７ｍｏｌ＞を添加
した後、反応混合物を室温で３．５時間放置した。これ
を水３００ｄに注ぎ、酢酸エチル３００ｄで抽出し、乾
燥し、濾過し、蒸発乾固した。かくして１７られた油状
物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル
／メタノール（９５１５）の混合物で溶出してｔ１１製
した。精製された油状物を、過剰のシュウ酸を含むイソ
プロピルアルコール５ｍｌと１夜反応させ、２− ［
（７−カルボエトキシメトキシ−’１．２，３．４−テ
トラヒドロ−２−−一−犬ノチル）アミノコ−１−フェ
ニルエタノールショウ１塩（コードＮＱＳＲ ５８４
３６Ａ＞を（ｑた。融点１５９〜１６２℃、収率：理論
値の５％実施例 ６ 実施例２で得られた２−［ （６−メドキシー１。
．３．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ１−１
−フェニルエタノール３．９９を含むジメチルスルホキ
シド４０ｄを、油に分散させた水素化ナトリウム０．６
３ｇ（５５％）の存在下に、室温で３０分撹拌した。ブ
ロム酢酸エチル２、１ｍ（０．０１３７ｍｏｌ＞を添加
した後、反応混合物を室温で３．５時間放置した。これ
を水３００ｄに注ぎ、酢酸エチル３００ｄで抽出し、乾
燥し、濾過し、蒸発乾固した。かくして１７られた油状
物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル
／メタノール（９５１５）の混合物で溶出してｔ１１製
した。精製された油状物を、過剰のシュウ酸を含むイソ
プロピルアルコール５ｍｌと１夜反応させ、２− ［
（７−カルボエトキシメトキシ−’１．２，３．４−テ
トラヒドロ−２−−一−犬ノチル）アミノコ−１−フェ
ニルエタノールショウ１塩（コードＮＱＳＲ ５８４
３６Ａ＞を（ｑた。融点１５９〜１６２℃、収率：理論
値の５％実施例 ６ 実施例２で得られた２−［ （６−メドキシー１。
２、３．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノコ−
１−フェニルエタノール塩酸塩１．５ｇを、三臭化硼素
／硫化メチル複合体４．３７を含む無水メチレンクロラ
イド８０ｍ溶液中で、窒素蒸気下に１６時間還流した。
１−フェニルエタノール塩酸塩１．５ｇを、三臭化硼素
／硫化メチル複合体４．３７を含む無水メチレンクロラ
イド８０ｍ溶液中で、窒素蒸気下に１６時間還流した。
この溶液を冷却し、酢酸エチルと重炭酸ナトリウムの飽
和溶液で゛アルカリ性化した水とで処理した。この溶液
を耐酸エチルで抽出し、硫酸マグネジ・クムで乾燥し、
濾過し、蒸発乾固した。かくして得られた生成物をイソ
プロピルアルコールに溶解し、この溶液を塩化水素を含
むイソプロピルアルコールで酸性化した。これにエチル
エーテルを加えて生成物を沈澱させ、２− ［（６−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）アミノコ−１−フェニルエタノール塩酸塩（コード
ＮαＳＲ５８３０７Ａ）を得た。乾燥後に測定した融点
は１６６〜１６８°Ｃであり、収率は理論値の３５％で
あった。
和溶液で゛アルカリ性化した水とで処理した。この溶液
を耐酸エチルで抽出し、硫酸マグネジ・クムで乾燥し、
濾過し、蒸発乾固した。かくして得られた生成物をイソ
プロピルアルコールに溶解し、この溶液を塩化水素を含
むイソプロピルアルコールで酸性化した。これにエチル
エーテルを加えて生成物を沈澱させ、２− ［（６−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）アミノコ−１−フェニルエタノール塩酸塩（コード
ＮαＳＲ５８３０７Ａ）を得た。乾燥後に測定した融点
は１６６〜１６８°Ｃであり、収率は理論値の３５％で
あった。
実施例 ７
２−アミノ−１−（３−クロロフェニル）エタノール４
．８ｇと７−メドキシー２−テトラロン５ｇとを含むメ
タノール８０ｒｒ１１と氷酢酸５ｒｒｄｌとの混合物を
、室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物にシアン化
水素化硼素ナトリウム２．７ｇを加え、得られた溶液を
撹拌下１夜放置した。混合物を酸性化し、蒸発乾固した
。次いで残漬をアルカリ性化した水４０Ｉｄで処理し、
酢酸エチルを２００ｄで抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、枦下し、蒸発乾固した。かくして得
られた油状物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
酢酸エチル／メタノール（９５１５）で溶出して精製し
た。かくして得られた溶液に、イソプロピルアルコール
４０ｒｎｌとエチルエーテル１５０ｄとを加え、次いで
塩化水素で飽和されたイソプロピルアルコール数滴を加
え２− ［（７−メドキシー１，２，３．４−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）アミノ］−１−（３−クロロフェ
ニル）エタノール塩酸塩（コードＮαＳＲ５８３３８Ａ
）を得た。イソプロピルアルコールで結晶化した後に測
定した融点は１８６〜１８８°Ｃ１収率は理論値の４０
％であった。
．８ｇと７−メドキシー２−テトラロン５ｇとを含むメ
タノール８０ｒｒ１１と氷酢酸５ｒｒｄｌとの混合物を
、室温で３時間撹拌した。次いで反応混合物にシアン化
水素化硼素ナトリウム２．７ｇを加え、得られた溶液を
撹拌下１夜放置した。混合物を酸性化し、蒸発乾固した
。次いで残漬をアルカリ性化した水４０Ｉｄで処理し、
酢酸エチルを２００ｄで抽出した。有機層を無水硫酸ナ
トリウムで乾燥し、枦下し、蒸発乾固した。かくして得
られた油状物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、
酢酸エチル／メタノール（９５１５）で溶出して精製し
た。かくして得られた溶液に、イソプロピルアルコール
４０ｒｎｌとエチルエーテル１５０ｄとを加え、次いで
塩化水素で飽和されたイソプロピルアルコール数滴を加
え２− ［（７−メドキシー１，２，３．４−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）アミノ］−１−（３−クロロフェ
ニル）エタノール塩酸塩（コードＮαＳＲ５８３３８Ａ
）を得た。イソプロピルアルコールで結晶化した後に測
定した融点は１８６〜１８８°Ｃ１収率は理論値の４０
％であった。
実施例 ８
実施例７で得られた２−［（７−メドキシー１゜２．３
．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−１−（
３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩３．７ｇを含む
無水メチレンクロライド６０ｄの懸濁液に、窒素蒸気下
−２０°Ｃで、三臭化硼素の濃度が１モルであるメチレ
ンクロライド溶液６０ｄを滴下した。反応混合物を、撹
拌下−２０°Ｃで３．５時間放置した。この混合物に過
剰の氷を加え、濃アンモニアでアルカリ性化した。有機
層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し
た。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにか
け、メチレンクロライド／メタノール（９／１ ）で溶
出して精製した。塩基の形態で得られた２−［（７−ヒ
ドロキシ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール
を、イソプロピルアルコール１０ｍ１とエチルエーテル
３０ｒｎ１との混合物に溶解した。得られた溶液に、塩
化水素の飽和イソプロピルアルコール溶液を添加し、２
− ［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）アミノ］−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール塩酸塩（コードＮＣＸ５Ｒ５８３３９Ａ
＞を得た。無水エタノール２０戒で結晶化した後に測定
した融点は１１３〜１１５℃であり、収率は理論値の３
０％であった。
．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−１−（
３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩３．７ｇを含む
無水メチレンクロライド６０ｄの懸濁液に、窒素蒸気下
−２０°Ｃで、三臭化硼素の濃度が１モルであるメチレ
ンクロライド溶液６０ｄを滴下した。反応混合物を、撹
拌下−２０°Ｃで３．５時間放置した。この混合物に過
剰の氷を加え、濃アンモニアでアルカリ性化した。有機
層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発乾固し
た。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィーにか
け、メチレンクロライド／メタノール（９／１ ）で溶
出して精製した。塩基の形態で得られた２−［（７−ヒ
ドロキシ−１，２，３゜４−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール
を、イソプロピルアルコール１０ｍ１とエチルエーテル
３０ｒｎ１との混合物に溶解した。得られた溶液に、塩
化水素の飽和イソプロピルアルコール溶液を添加し、２
− ［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）アミノ］−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノール塩酸塩（コードＮＣＸ５Ｒ５８３３９Ａ
＞を得た。無水エタノール２０戒で結晶化した後に測定
した融点は１１３〜１１５℃であり、収率は理論値の３
０％であった。
実施例 ９
実施例８で得られた塩基に臭酸の４８％水溶液を加える
ことによって２− ［（７−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミン］−１−（３
−クロロフェニル）エタノール臭酸塩（コードＮｏ、ｓ
Ｒ５８３３９Ｂ）を得た。
ことによって２− ［（７−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミン］−１−（３
−クロロフェニル）エタノール臭酸塩（コードＮｏ、ｓ
Ｒ５８３３９Ｂ）を得た。
融点１２６〜１２８°Ｃ１収率：理論値の６５％実施例
１０ 実施例８で得られた塩基にフマール酸水溶液を加えるこ
とによって、２− ［（７−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミン］−１−（３
−クロロフェニル）エタノールフマール酸塩（コードＮ
αＳＲ５８３３９Ｃ）を得た。融点２２３〜２２５°Ｃ
１収率：理論値の５６％ 実施例 １１ 実施例８で得られた２−［（７−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−１−
（３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩７．１９を含
むジメチルスルホキシド５０ｄの溶液を、５５％水素化
ナトリウムを含む油１．９ｙ （ＦＬＵＫＡ）中にて、
撹拌上室温で３０分放置した。反応混合物を臭化酢酸エ
チル３．３７で処理し、撹拌上室温で２４時間敢装した
。得られた溶液を３００ｄの水に注ぎ、酢酸エチル３０
０ｄで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、蒸発乾固した。（ｑられた油状物をフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノール（９
５１５）の混合物で溶出して精製した。精製した油状物
を過剰のシュウ酸を含むイソプロピルアルコール２０ｍ
１と３６時間反応させ、２− ［（７−カルポエトキシ
メトキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）アミン］−１−（３−クロロフェニル）エタノール
シュウ酸塩（コードＮｏ、ＳＲ５８３８０Ａ）を得た。
１０ 実施例８で得られた塩基にフマール酸水溶液を加えるこ
とによって、２− ［（７−ヒドロキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミン］−１−（３
−クロロフェニル）エタノールフマール酸塩（コードＮ
αＳＲ５８３３９Ｃ）を得た。融点２２３〜２２５°Ｃ
１収率：理論値の５６％ 実施例 １１ 実施例８で得られた２−［（７−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−１−
（３−クロロフェニル）エタノール塩酸塩７．１９を含
むジメチルスルホキシド５０ｄの溶液を、５５％水素化
ナトリウムを含む油１．９ｙ （ＦＬＵＫＡ）中にて、
撹拌上室温で３０分放置した。反応混合物を臭化酢酸エ
チル３．３７で処理し、撹拌上室温で２４時間敢装した
。得られた溶液を３００ｄの水に注ぎ、酢酸エチル３０
０ｄで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、蒸発乾固した。（ｑられた油状物をフラッシュク
ロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル／メタノール（９
５１５）の混合物で溶出して精製した。精製した油状物
を過剰のシュウ酸を含むイソプロピルアルコール２０ｍ
１と３６時間反応させ、２− ［（７−カルポエトキシ
メトキシー１．２，３．４−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）アミン］−１−（３−クロロフェニル）エタノール
シュウ酸塩（コードＮｏ、ＳＲ５８３８０Ａ）を得た。
融点１４５〜１４７°Ｃ１収率：理論値の５％
実施例 １２
Ｄ （−）フェニルエタノールアミン［ジャーナル オ
ブ オーガニック ケミストリー（Ｊ。
ブ オーガニック ケミストリー（Ｊ。
０ｒｔｒ、Ｃｈｅｍ、＞１９８０．４５．２７８５］８
．５ｇと７−メドキシー２−テトラロン１２ｇ−とを含
むメタノール１５０Ｊを木酢ｍ ９ ｍＱの存在下にて
、撹拌しながら室温で３時間反応させた。
．５ｇと７−メドキシー２−テトラロン１２ｇ−とを含
むメタノール１５０Ｊを木酢ｍ ９ ｍＱの存在下にて
、撹拌しながら室温で３時間反応させた。
反応混合物を、シアン化水素化ホウ素ナトリウム５．８
９の存在下に、撹拌しながら室温で１夜放置した。次い
でこの混合物を、濃塩酸でｐＨ３に酸性化し、撹拌上室
温で３０分放置（）た。混合物を蒸発乾固し、残渣を水
８０ｍｆ！で処理し、溌アンモニアでアルカリ性化した
。有機層を酢酸エチル４００ｄで抽出し、水４０ｍで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固
した。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル／メタノール（９／１ ）で溶出し
て精製した。生成物をイソプロピルアルコール７０ｍ１
に溶解し、得られた溶液に塩化水素の飽和イソプロピル
アルコール溶液を加え、（１Ｒ，２’ Ｒ８）−２−［
（７−メドキシー１，２，３゜４−テトラヒドロ−２−
ナフチル）アミノ］−１−フェニルエタノール塩酸塩（
コードＮ（ｌｓＲ５８３’６１Ａ）を得た。融点１９５
〜１９９℃、［α］＝−３０’ （水／エタノール−
１／１、Ｃ＝２％）収率：理論値の４３．５％ この生成物には、２種のジアステレオマー即ち、（ＩＲ
，２’ Ｒ＞と（ＩＲ，２’ Ｓ）とが約１＝１の割合
で存在する［高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
で測定された。］。
９の存在下に、撹拌しながら室温で１夜放置した。次い
でこの混合物を、濃塩酸でｐＨ３に酸性化し、撹拌上室
温で３０分放置（）た。混合物を蒸発乾固し、残渣を水
８０ｍｆ！で処理し、溌アンモニアでアルカリ性化した
。有機層を酢酸エチル４００ｄで抽出し、水４０ｍで洗
浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固
した。得られた生成物をフラッシュクロマトグラフィー
にかけ、酢酸エチル／メタノール（９／１ ）で溶出し
て精製した。生成物をイソプロピルアルコール７０ｍ１
に溶解し、得られた溶液に塩化水素の飽和イソプロピル
アルコール溶液を加え、（１Ｒ，２’ Ｒ８）−２−［
（７−メドキシー１，２，３゜４−テトラヒドロ−２−
ナフチル）アミノ］−１−フェニルエタノール塩酸塩（
コードＮ（ｌｓＲ５８３’６１Ａ）を得た。融点１９５
〜１９９℃、［α］＝−３０’ （水／エタノール−
１／１、Ｃ＝２％）収率：理論値の４３．５％ この生成物には、２種のジアステレオマー即ち、（ＩＲ
，２’ Ｒ＞と（ＩＲ，２’ Ｓ）とが約１＝１の割合
で存在する［高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）
で測定された。］。
実施例 １３
実施例１２と同様にして、Ｌ（＋）フェニルエタ／−）
Ｉ、ｔアミン（Ｊ、 ０ｒ（Ｉｌ、 Ｃｈｅｍ 、 １
９８０゜４５．２７８５）１１と７−メドキシー２−テ
トラロン１９．８ｙとを原料とし、（１３，２’Ｒ８）
−２−［（７−メドキシー１．２，３．４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）アミン］−１−フェニルエタノール
塩酸塩（］−ドＮ（ｌｓＲ５８３５８Ａ）を得た。融点
１９４〜１９８°Ｃ１［α］−十２８° （水／エタノ
ール−１／１、Ｃ＝２％）、収率：理論値の４７．６％ この生成物には、２種のジアステレオマー即ち、（１３
，２’ Ｒ）と（１８，２’ Ｓ）とが約１：１の割合
で存在する（ＨＰＬＣによって測定されｌこ ） 。
Ｉ、ｔアミン（Ｊ、 ０ｒ（Ｉｌ、 Ｃｈｅｍ 、 １
９８０゜４５．２７８５）１１と７−メドキシー２−テ
トラロン１９．８ｙとを原料とし、（１３，２’Ｒ８）
−２−［（７−メドキシー１．２，３．４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）アミン］−１−フェニルエタノール
塩酸塩（］−ドＮ（ｌｓＲ５８３５８Ａ）を得た。融点
１９４〜１９８°Ｃ１［α］−十２８° （水／エタノ
ール−１／１、Ｃ＝２％）、収率：理論値の４７．６％ この生成物には、２種のジアステレオマー即ち、（１３
，２’ Ｒ）と（１８，２’ Ｓ）とが約１：１の割合
で存在する（ＨＰＬＣによって測定されｌこ ） 。
実施例 １４
実施例１２で得られた（１Ｒ，２’ Ｒ８） −２−［
（７−メドキシー１，２，３．４−テ１−ラヒドロー２
−ナフチル）アミン］−１−フェニルエタノール塩酸塩
６９を、イソプロピルアルコール／９５％エタノール（
６／４）の混合物で４回結晶化した。結晶母液を集め、
蒸発乾固した。１ｑられた生成物を、無水エタノール４
０威で結晶化した。この最後の結晶母液を蒸発し、残渣
をエチルエーテル２０ｄでこねて（−）−（ＩＲ）−２
−［（７−メドキシー１．２，３．４−テ１〜ラヒドロ
ー２−ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノール塩
酸塩（コードＮｏ、ｓＲ５８３６２Ａ）を得た。融点１
６９〜１７１℃、［α］＝−９２゜（水／エタノール−
１／１、Ｃ＝２％）、収率：理論値の２５％ 実施例１５ 実施例１４と同様にして、実施例１３で得られた（１３
．２’ Ｒ８）−２−［（７−メドキシー１．２，３．
４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミン］−１−フェ
ニルエタノール塩酸塩１１ｇを原料とし、（十）−（１
Ｓ）−２−［（７−メドキシー１，２，３．４−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノ
ール塩酸塩（コードＮｏ、ＳＲ５８３５９Ａ＞を得た。
（７−メドキシー１，２，３．４−テ１−ラヒドロー２
−ナフチル）アミン］−１−フェニルエタノール塩酸塩
６９を、イソプロピルアルコール／９５％エタノール（
６／４）の混合物で４回結晶化した。結晶母液を集め、
蒸発乾固した。１ｑられた生成物を、無水エタノール４
０威で結晶化した。この最後の結晶母液を蒸発し、残渣
をエチルエーテル２０ｄでこねて（−）−（ＩＲ）−２
−［（７−メドキシー１．２，３．４−テ１〜ラヒドロ
ー２−ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノール塩
酸塩（コードＮｏ、ｓＲ５８３６２Ａ）を得た。融点１
６９〜１７１℃、［α］＝−９２゜（水／エタノール−
１／１、Ｃ＝２％）、収率：理論値の２５％ 実施例１５ 実施例１４と同様にして、実施例１３で得られた（１３
．２’ Ｒ８）−２−［（７−メドキシー１．２，３．
４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミン］−１−フェ
ニルエタノール塩酸塩１１ｇを原料とし、（十）−（１
Ｓ）−２−［（７−メドキシー１，２，３．４−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノ
ール塩酸塩（コードＮｏ、ＳＲ５８３５９Ａ＞を得た。
融点１７２〜１７５℃、［α］＝＋９５° （水／エタ
ノール−１／１、Ｃ＝２％）、収率：理論値の２０％ 実施例 １６ 実施例１２で得られた（１Ｒ，２’ Ｒ８）−２−［（
７−メドキシー１，２，３．４−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）アミノコ−１−フェニルエタノール塩酸塩６ｇ
を、イソプロピルアルコール／９５％エタノール（６／
４）の混合物で６回結晶化し、（＋）−（１Ｒ）−２−
［（７−メドキシー１，２，３．４−テトラヒドロ−２
−ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノール塩酸塩
（コードＮＱＳＲ５８３６３Ａ＞を得た。融点２２０〜
２２２℃、［α］＝＋３２° （水／エタノール−１／
１、Ｃ＝２％）、収率：理論値の３０％ 実施例 １７ 実施例１６と同様にして、実施例１３で得られた（ＩＳ
、２’ Ｒ８） −２−［（７−メドキシー１．２，３
．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミン］−１−フ
ェニルエタノール塩酸塩１１ｇから、（−）−（１Ｓ）
−２−［（７−メドキシー１，２，３．４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）アミン］−１−フェニルエタノール
塩酸塩（コードＮｏ、ＳＲ５８３６０Ａ＞を得た。融点
２１９〜２２１°Ｃ１［α］＝−３５° （水／エタノ
ール＝１／ＬＣ＝２％）、収率：理論値の２０％実施例
１８ 三臭化硼素の１Ｍメチレンクロライド溶液４５戒に、窒
素蒸気下−２０℃で１５分にわたって、実施例１２で得
られた（１Ｒ，２’ Ｒ３）−２−［（７−メドキシー
１，２，３．４−テトラヒドロ−２−す゛フチル）アミ
ノコ−１−フェニルエタノール塩酸塩を含む無水メチレ
ンクロライド８０ｍ１の懸濁液２．５ｇを滴下した。反
応混合物を、撹拌下−２０℃で３．５時間放置し、氷１
５０ｍＱを加えた。この混合物を濃アンモニアでアルカ
リ性化した。反応混合物を、撹拌上室温で３０分放置し
、酢酸エチル３００ｍ１で抽出した。有機層を分離し、
乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。かくして得られた油状
物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル
／メタノール（９／１ ）の混合物で溶出して精製した
。得られた生成物を、イソプロピルアルコールに溶解し
、この溶液に塩化水素で飽和されたエチルエーテルを含
むイソプロピルアルコールを加え、溶媒を留去した。残
漬をエチルエーテルでこね、＜１Ｒ，２’ Ｒ８）−２
−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノール塩
酸塩（コードＮｏ、ＳＲ５８３６５Ａ）を得た。融点１
５０〜１５２°Ｃ１［α］＝−３５° （水／エタノー
ル＝１／１．Ｃ＝２％）、収率：理論値の３７％ 実施例 １９ 実施例１８と同様にして、実施例１３で１昇られた（１
８．２’ Ｒ３）−２’−［（７−メドキシー１．２，
３．４−テトラヒト日−２−ナフチル）アミノコ−１−
フェニルエタノール塩酸塩２．５３から、（１３，２’
Ｒ８） −２−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］〜１−フェニ
ルエタノール塩酸塩（］−ドＮｏ、ＳＲ５８３６４Ａ＞
を得た。融点１５３〜１５５℃、［α］ ＝＋３７°
（水／エタノール−１／１．０＝２％）、収率：理論値
の７％ 実施例 ２０ 三臭化硼素の１Ｍメチレンクロライド溶液２７ｍ１に、
窒素蒸気下−１８℃で１０分にわたって、実施例１４で
１ｑられた（−） −（Ｉ Ｒ）−２’−［（７−メド
キシー１，２．３．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）
アミノコ−１−フェニルエタノール塩酸塩を含む無水メ
ールンクロライト４０ｍ１の懸濁液１．５ｇを滴１ζし
た。反応混合物を“、撹拌下−１８℃で０時間放置し、
氷１００Ｉｄを・加えた。この混合物を濃アンモニア′
Ｃアルカリ性化し、酢酸エチル２００ｍＮで抽出しＬこ
。４１機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発乾固（７・
た。かくして１１１られだ油状物をフラッジ１り目マ［
−グラフィーにかけ、酢酸］：ヂル／′メタノール（９
／’１）の混合物で溶出して精製した。生成物をイソプ
ロピルアルコール１０威に溶解し、この）ｄ液に塩化水
素の飽和インプロピルアルコール溶液を加え、次いでエ
チルエーテル６０ｍＱを加え、（−１−（ＩＲ＞−２−
［（７−ヒド［１キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナノデル）７ミ／ １−１−フェニルエタノール
塩酸塩くコードＮＱＳＲ５８３７４Ａ＞をｊｑだ。融点
２０５〜２０７℃、［α］−−９１° （水／エタノー
ル＝１／１．Ｃ＝２％）、収率：理論値の１７％ 実施例 ２１ 実施例２０と同様にして、実施例１５で得られた（十）
−（ＩＳ）−２’−［（７−メドキシー１゜２．３．４
−テトラヒドロ−２−ナノデル）アミノコ−１−フェニ
ルエタノール塩酸塩３．２ｇｈＳら、（＋）−（１Ｓ）
−２−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノー
ル塩酸塩（コードＮＱＳＲ５８３７２Ａ）を得た。融点
２００へ一２０２℃、［α］＝＋８９° （水／エタノ
ール・−１／１．Ｃ＝２％）、収率：理論値の３０％実
施例 ２２ 三臭化硼素の１Ｍメチレンクロライド溶液２３゜４ｄに
、窒素蒸気下−１８°Ｃで１０分にわたって、実施例１
６で１ｑられだ（＋＞ −（ＩＲ）−２−［（７−メド
キシー１，２，３．４−テ１〜ラヒドロー２−ナフチル
）アミノコ−１−フェニルエタノール塩酸塩を含む無水
メチレンクロライド懸濁１．３ｇを滴トした。反応混合
物を、撹拌下−′１８℃で３．５時間放置し、氷１００
ｄを如えた。
ノール−１／１、Ｃ＝２％）、収率：理論値の２０％ 実施例 １６ 実施例１２で得られた（１Ｒ，２’ Ｒ８）−２−［（
７−メドキシー１，２，３．４−テトラヒドロ−２−ナ
フチル）アミノコ−１−フェニルエタノール塩酸塩６ｇ
を、イソプロピルアルコール／９５％エタノール（６／
４）の混合物で６回結晶化し、（＋）−（１Ｒ）−２−
［（７−メドキシー１，２，３．４−テトラヒドロ−２
−ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノール塩酸塩
（コードＮＱＳＲ５８３６３Ａ＞を得た。融点２２０〜
２２２℃、［α］＝＋３２° （水／エタノール−１／
１、Ｃ＝２％）、収率：理論値の３０％ 実施例 １７ 実施例１６と同様にして、実施例１３で得られた（ＩＳ
、２’ Ｒ８） −２−［（７−メドキシー１．２，３
．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミン］−１−フ
ェニルエタノール塩酸塩１１ｇから、（−）−（１Ｓ）
−２−［（７−メドキシー１，２，３．４−テトラヒド
ロ−２−ナフチル）アミン］−１−フェニルエタノール
塩酸塩（コードＮｏ、ＳＲ５８３６０Ａ＞を得た。融点
２１９〜２２１°Ｃ１［α］＝−３５° （水／エタノ
ール＝１／ＬＣ＝２％）、収率：理論値の２０％実施例
１８ 三臭化硼素の１Ｍメチレンクロライド溶液４５戒に、窒
素蒸気下−２０℃で１５分にわたって、実施例１２で得
られた（１Ｒ，２’ Ｒ３）−２−［（７−メドキシー
１，２，３．４−テトラヒドロ−２−す゛フチル）アミ
ノコ−１−フェニルエタノール塩酸塩を含む無水メチレ
ンクロライド８０ｍ１の懸濁液２．５ｇを滴下した。反
応混合物を、撹拌下−２０℃で３．５時間放置し、氷１
５０ｍＱを加えた。この混合物を濃アンモニアでアルカ
リ性化した。反応混合物を、撹拌上室温で３０分放置し
、酢酸エチル３００ｍ１で抽出した。有機層を分離し、
乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。かくして得られた油状
物をフラッシュクロマトグラフィーにかけ、酢酸エチル
／メタノール（９／１ ）の混合物で溶出して精製した
。得られた生成物を、イソプロピルアルコールに溶解し
、この溶液に塩化水素で飽和されたエチルエーテルを含
むイソプロピルアルコールを加え、溶媒を留去した。残
漬をエチルエーテルでこね、＜１Ｒ，２’ Ｒ８）−２
−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノール塩
酸塩（コードＮｏ、ＳＲ５８３６５Ａ）を得た。融点１
５０〜１５２°Ｃ１［α］＝−３５° （水／エタノー
ル＝１／１．Ｃ＝２％）、収率：理論値の３７％ 実施例 １９ 実施例１８と同様にして、実施例１３で１昇られた（１
８．２’ Ｒ３）−２’−［（７−メドキシー１．２，
３．４−テトラヒト日−２−ナフチル）アミノコ−１−
フェニルエタノール塩酸塩２．５３から、（１３，２’
Ｒ８） −２−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］〜１−フェニ
ルエタノール塩酸塩（］−ドＮｏ、ＳＲ５８３６４Ａ＞
を得た。融点１５３〜１５５℃、［α］ ＝＋３７°
（水／エタノール−１／１．０＝２％）、収率：理論値
の７％ 実施例 ２０ 三臭化硼素の１Ｍメチレンクロライド溶液２７ｍ１に、
窒素蒸気下−１８℃で１０分にわたって、実施例１４で
１ｑられた（−） −（Ｉ Ｒ）−２’−［（７−メド
キシー１，２．３．４−テトラヒドロ−２−ナフチル）
アミノコ−１−フェニルエタノール塩酸塩を含む無水メ
ールンクロライト４０ｍ１の懸濁液１．５ｇを滴１ζし
た。反応混合物を“、撹拌下−１８℃で０時間放置し、
氷１００Ｉｄを・加えた。この混合物を濃アンモニア′
Ｃアルカリ性化し、酢酸エチル２００ｍＮで抽出しＬこ
。４１機層を分離し、乾燥し、濾過し、蒸発乾固（７・
た。かくして１１１られだ油状物をフラッジ１り目マ［
−グラフィーにかけ、酢酸］：ヂル／′メタノール（９
／’１）の混合物で溶出して精製した。生成物をイソプ
ロピルアルコール１０威に溶解し、この）ｄ液に塩化水
素の飽和インプロピルアルコール溶液を加え、次いでエ
チルエーテル６０ｍＱを加え、（−１−（ＩＲ＞−２−
［（７−ヒド［１キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナノデル）７ミ／ １−１−フェニルエタノール
塩酸塩くコードＮＱＳＲ５８３７４Ａ＞をｊｑだ。融点
２０５〜２０７℃、［α］−−９１° （水／エタノー
ル＝１／１．Ｃ＝２％）、収率：理論値の１７％ 実施例 ２１ 実施例２０と同様にして、実施例１５で得られた（十）
−（ＩＳ）−２’−［（７−メドキシー１゜２．３．４
−テトラヒドロ−２−ナノデル）アミノコ−１−フェニ
ルエタノール塩酸塩３．２ｇｈＳら、（＋）−（１Ｓ）
−２−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノー
ル塩酸塩（コードＮＱＳＲ５８３７２Ａ）を得た。融点
２００へ一２０２℃、［α］＝＋８９° （水／エタノ
ール・−１／１．Ｃ＝２％）、収率：理論値の３０％実
施例 ２２ 三臭化硼素の１Ｍメチレンクロライド溶液２３゜４ｄに
、窒素蒸気下−１８°Ｃで１０分にわたって、実施例１
６で１ｑられだ（＋＞ −（ＩＲ）−２−［（７−メド
キシー１，２，３．４−テ１〜ラヒドロー２−ナフチル
）アミノコ−１−フェニルエタノール塩酸塩を含む無水
メチレンクロライド懸濁１．３ｇを滴トした。反応混合
物を、撹拌下−′１８℃で３．５時間放置し、氷１００
ｄを如えた。
この混合物を濃アンモニアでアルカリ性化し、酢酸エチ
ル２５０ｄで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、滑過
し、蒸発乾固した。かくして胃られたオイルをフラッシ
ュクロマｉ〜グラノイーにかけ、酢酸エチル／メタノー
ル（９／１ ）の混合物−Ｃ溶出して精製した。得られ
た生成物をインブしＪビルアルコールに溶解し、この溶
液に塩化水素で飽和したイソプロピルアルコールを加え
、次いて蒸発乾固した。残漬をエチルニーデル６０ｒｄ
てこね（十）−（１Ｒ）−２−［（７−ヒドロキシ−１
゜２．３．４−テＩ〜ラヒドロー２−犬フデル）アミノ
コ−１−フェニルエタノール塩１．１福（］−ドＮ。
ル２５０ｄで抽出した。有機層を分離し、乾燥し、滑過
し、蒸発乾固した。かくして胃られたオイルをフラッシ
ュクロマｉ〜グラノイーにかけ、酢酸エチル／メタノー
ル（９／１ ）の混合物−Ｃ溶出して精製した。得られ
た生成物をインブしＪビルアルコールに溶解し、この溶
液に塩化水素で飽和したイソプロピルアルコールを加え
、次いて蒸発乾固した。残漬をエチルニーデル６０ｒｄ
てこね（十）−（１Ｒ）−２−［（７−ヒドロキシ−１
゜２．３．４−テＩ〜ラヒドロー２−犬フデル）アミノ
コ−１−フェニルエタノール塩１．１福（］−ドＮ。
ＳＲ５８３７５Ａ）を１９だ。融点１７５へ一１７７°
Ｃ１［α］＝＋３０’ （水／″エタノール−１２，
／１、Ｃ＝２％）、収率：理論値の５０％実施例 ２３ 実施例２２と同様にして、実施例１７で得られた（−）
−（ＩＳ）−２−［（７−メドキシー１２．３．４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）アミノコ−１−フェニルエ
タノール塩酸塩２Ｉｊから、（−）−（ＩＳ）−２−［
（７−ヒドロキシ−１２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノール塩酸塩（
コードＮαＳＲ５８３７３Ａ＞を得た。融点１７７〜１
７９℃、［α］＝−３３° （水／エタノール＝１／１
、Ｃ＝２％）、収率：理論値の３０％実施例 ２４ 実施例１〜２３で製造された本発明化合物の１種を含有
し、以下の組成を有するカプセル剤を製造した。即ち、
下記成分の所定但をよく混合し、この混合物を硬質ゲラ
チンカプセルに充填した。
Ｃ１［α］＝＋３０’ （水／″エタノール−１２，
／１、Ｃ＝２％）、収率：理論値の５０％実施例 ２３ 実施例２２と同様にして、実施例１７で得られた（−）
−（ＩＳ）−２−［（７−メドキシー１２．３．４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）アミノコ−１−フェニルエ
タノール塩酸塩２Ｉｊから、（−）−（ＩＳ）−２−［
（７−ヒドロキシ−１２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノール塩酸塩（
コードＮαＳＲ５８３７３Ａ＞を得た。融点１７７〜１
７９℃、［α］＝−３３° （水／エタノール＝１／１
、Ｃ＝２％）、収率：理論値の３０％実施例 ２４ 実施例１〜２３で製造された本発明化合物の１種を含有
し、以下の組成を有するカプセル剤を製造した。即ち、
下記成分の所定但をよく混合し、この混合物を硬質ゲラ
チンカプセルに充填した。
有効成分（本発明化合物＞ １５ｍｙ乳＠
１２０ｍ１ステアリ
ン酸マグネシウム ５ｍｙ実施例 ２５ 実施例１〜２３で製造された本発明化合物の１種を含有
し、下記の組成を有する錠剤を製造した。
１２０ｍ１ステアリ
ン酸マグネシウム ５ｍｙ実施例 ２５ 実施例１〜２３で製造された本発明化合物の１種を含有
し、下記の組成を有する錠剤を製造した。
即ち、有効成分（本発明化合物）を粒径０．４ｍ、
の大きさに粉砕し、０．４ｍのふるいにかけ、これに他
の成分を加え、圧縮して錠剤に成形した。
の大きさに粉砕し、０．４ｍのふるいにかけ、これに他
の成分を加え、圧縮して錠剤に成形した。
有効成分（本発明化合物） ２０η乳糖
１００ｍｇミクロクリス
タリンセルロース ３０ｗＪ乾燥コーンスターチ
４０Ｍｇステアリン酸マグネシウム
５ｍｇ上記と同様にして、本発明化合物
４０ｍ９を含有する錠剤を製造した。
１００ｍｇミクロクリス
タリンセルロース ３０ｗＪ乾燥コーンスターチ
４０Ｍｇステアリン酸マグネシウム
５ｍｇ上記と同様にして、本発明化合物
４０ｍ９を含有する錠剤を製造した。
実施例 ２６
実施例２５と同様にして、以下の組成を有する錠剤を製
造した。
造した。
有効成分（本発明化合物＞ ５０ｍ１乳糖
９５ｑ乾燥コーンス
ターチ １１００Ｗタルク
４．５ｍｙステアリン酸マグネシウ
ム ０．５ｍ’ｊ実施例 ２７ ２− ［（７−メドキシー１，２，３．４−テトラヒド
ロ−２−・ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノー
ル塩酸塩（ＳＲ５８２７９Ａ＞５００ｇ、ミクロクリス
タリンセルロース４９５ｇ及び塊状の（ａｍｏｒｐｈｏ
ｕｓ ）シリカゲル５１を十分混合し、寸法４の硬質ゲ
ラチンカプセルに充填して、有効成分５０ｍｇを含有す
るカプセル剤１００００錠を製造した。
９５ｑ乾燥コーンス
ターチ １１００Ｗタルク
４．５ｍｙステアリン酸マグネシウ
ム ０．５ｍ’ｊ実施例 ２７ ２− ［（７−メドキシー１，２，３．４−テトラヒド
ロ−２−・ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノー
ル塩酸塩（ＳＲ５８２７９Ａ＞５００ｇ、ミクロクリス
タリンセルロース４９５ｇ及び塊状の（ａｍｏｒｐｈｏ
ｕｓ ）シリカゲル５１を十分混合し、寸法４の硬質ゲ
ラチンカプセルに充填して、有効成分５０ｍｇを含有す
るカプセル剤１００００錠を製造した。
実施例 ２８
２− ［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−２−ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノー
ル塩酸塩（ＳＲ５８３０’６Ａ＞を含有し、下記の組成
を有する非経口投与用の殺菌水溶液を製造し、殺菌アン
プルに充填した。
ドロ−２−ナフチル）アミノコ−１−フェニルエタノー
ル塩酸塩（ＳＲ５８３０’６Ａ＞を含有し、下記の組成
を有する非経口投与用の殺菌水溶液を製造し、殺菌アン
プルに充填した。
５Ｒ５８３０６Ａ ３０ｍｇ塩
化ナトリウム ５ｍｇ注射用水
（全量で２ｍｌとなるように加える） 実施例 ２９ 実施例１〜２３で＠造された本発明化合物の１種を含有
し、以下の組成を有する坐剤を製造した。
化ナトリウム ５ｍｇ注射用水
（全量で２ｍｌとなるように加える） 実施例 ２９ 実施例１〜２３で＠造された本発明化合物の１種を含有
し、以下の組成を有する坐剤を製造した。
即ち、有効成分（本発明化合物）と乳糖とを混合し、得
られた混合物を、坐剤用モルテンマス（ｍｏｌｔｅｎ
ｍａｓｓ）中で均一に懸濁した。この懸濁液を冷却し
た容器（ｍｏｕｌｄ ）に入れて成形し、重さ１．７ｇ
の坐剤を製造した。
られた混合物を、坐剤用モルテンマス（ｍｏｌｔｅｎ
ｍａｓｓ）中で均一に懸濁した。この懸濁液を冷却し
た容器（ｍｏｕｌｄ ）に入れて成形し、重さ１．７ｇ
の坐剤を製造した。
有効成分（本発明化合物） ５０ｍｇ乳糖
２５０ｍｇヴイテスポ
ール（Ｗｉｔｅｓｐｏｌ ＞ Ｗ４５ （全量が１．７
ｇとなるように加え る） 実施例 ３０ 実施例１〜２３で製造された本発明化合物の１種を含有
し、以下の組成を有する錠剤を製造した。
２５０ｍｇヴイテスポ
ール（Ｗｉｔｅｓｐｏｌ ＞ Ｗ４５ （全量が１．７
ｇとなるように加え る） 実施例 ３０ 実施例１〜２３で製造された本発明化合物の１種を含有
し、以下の組成を有する錠剤を製造した。
即ら、有効成分（本発明化合物）と補助薬の１部分とを
混合し、１ｑられた混合物を溶解性スターチの水溶液で
顆粒化した。（ｑられた顆粒を乾燥した後、残りの補助
薬を添加し、圧縮して、錠剤を製造した。
混合し、１ｑられた混合物を溶解性スターチの水溶液で
顆粒化した。（ｑられた顆粒を乾燥した後、残りの補助
薬を添加し、圧縮して、錠剤を製造した。
有効成分（本発明化合物＞ ２５ｍｇ乳糖
９５ｍ１乾燥コーン
スターチ ４５ｍｔ；ｉコロイド状シ
リカ ２ｍｙ溶解性（ｓｏｌｕｂ
ｌｅ ）スターチ ５ηステアリン酸マグネ
シウム ３ｍｇ（以 上）
９５ｍ１乾燥コーン
スターチ ４５ｍｔ；ｉコロイド状シ
リカ ２ｍｙ溶解性（ｓｏｌｕｂ
ｌｅ ）スターチ ５ηステアリン酸マグネ
シウム ３ｍｇ（以 上）
Claims (20)
- （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基又は低級アルキル基を示し、Ｒは水素原子、置換
基を有し又は有しない低級アルキル基（該置換基は、炭
素数３〜７のシクロアルキル基、水酸基、低級アルコキ
シ、カルボキシ、若しくは低級カルボアルコキシ基であ
る）、炭素数３〜７のシクロアルキル基又は低級アルカ
ノイル基を示す。］ で表わされるフェニルエタノールアミノテトラリン類又
はその薬理的に許容される塩。 - （２）２−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−１−フェニルエタ
ノール、２−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−１−（３−クロ
ロフェニル）エタノール、２−［（７−カルボエトキシ
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル）アミノ］−１−（３−クロロフェニル）エタノール
、２−［（７−カルボエトキシメトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−１−フェ
ニルエタノール及びそれらの薬理的に許容される塩から
なる群から選ばれた特許請求の範囲第１項に記載の化合
物。 - （３）単独の立体異性体又は立体異性体の混合物の形態
にある特許請求の範囲第１項又は第２項に記載の化合物
。 - （４）（１Ｒ，２′ＲＳ）−２−［（７−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ
］−１−フェニルエタノール、（１Ｓ，２′ＲＳ）−２
−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノ］−１−フェニルエタノール、
（＋）−（１Ｒ）−２−［（７−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−１−
フェニルエタノール、（＋）−（１Ｓ）−２−［（７−
ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフ
チル）アミノ］−１−フェニルエタノール、（−）−（
１Ｒ）−２−［（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル）アミノ］−１−フェニルエ
タノール、（−）−（１Ｓ）−２−［（７−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミ
ノ］−１−フェニルエタノール及びそれらの薬理的に許
容される塩から成る群から選ばれた特許請求の範囲第１
項に記載の化合物。 - （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II ［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基又は低級アルキル基を示し、Ｚ′及びＺ″の一方
は水素原子をを示し、他方が水酸基を示すか又は、Ｚ′
及びＺ″は両者でオキソ基を形成する。Ｙ′及びＹ″の
一方は水素原子を示し、他方が塩素、臭素及びヨウ素か
ら選ばれたハロゲン原子若しくはアミノ基を示すか又は
、Ｙ′及びＹ″は両者でオキソ基を形成する。又は、Ｙ
″及びＺ″の両方が水素原子を示し、Ｙ′及びＺ′は両
者でエポキシ酸素原子を形成する。］ で表わされる化合物と一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III ［式中、Ｒは水素原子、置換基を有し又は有しない低級
アルキル基（該置換基は、炭素数３〜７のシクロアルキ
ル基、水酸基、低級アルコキシ、カルボキシ若しくは低
級カルボアルコキシ基、低級カルボアルコキシ基である
）、炭素数３〜７のシクロアルキル基又は低級アルカノ
イル基を示す。Ｗ′及びＷ″のいずれか一方は水素原子
を示し、他方がアミノ基を示すか又は、Ｗ′及びＷ″は
両者でオキソ基を形成している。上記化合物IIにおいて
、Ｙ′又は Ｙ″がアミノ基の場合には、Ｗ′及びＷ″の一方はアミ
ノ基以外の基であり、Ｙ′及びＹ″が両者でオキソ基を
形成する場合には、 Ｗ′及びＷ″は共にオキソ基以外の基であ り、更にＹ′及びＺ′が両者でエポキシ酸素原子を形成
する場合には、Ｗ′及びＷ″は共にオキソ基以外の基で
ある。］ で表わされるテトラリン（置換基として水酸基又はカル
ボキシル基を有するとき、該置換基は保護されていても
よい）とを反応させ、化合物IIと化合物IIIの一方に少
なくとも１個のオキソ基が存在する場合には、該反応を
還元剤の存在下に行ない、次いで必要に応じて得られる
後記化合物 I の立体異性体を分離し、任意に存在する
保護基を除去し、必要に応じて得られる生成物をその薬
理的に許容される塩に変換することを特徴とする、一般
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｘ及びＲは上記に同じ。］ で表わされるフェニルエタノールアミノテトラリン類又
はその薬理的に許容される塩の製造法。 - （６）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ ［式中、Ｘは上記に同じ。］ で表わされるラセミ若しくは光学活性フェニルエタノー
ルアミンと、一般式、 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIａ ［式中、Ｒは上記に同じ。］ で表わされるテトラロン（置換基として水酸基又はカル
ボキシル基を有するとき、該置換基は保護されていても
よい）とを、還元剤の存在下に有機溶媒中で反応させ、
必要に応じて得られる化合物 I の立体異性体を分離し
、次いで任意に存在する保護基を除去し、必要に応じて
得られる生成物をその薬理的に許容される塩に変換する
ことを特徴とする特許請求の範囲第５項に記載の製造法
。 - （７）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIｂ ［式中、Ｘは上記に同じ。］ で表わされるエポキシ化合物と、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｂ ［式中、Ｒは上記に同じ。］ で表わされるアミノテトラリン（置換基として水酸基又
はカルボキシ基を有する時、該置換基は保護されていて
もよい）とを反応させ、必要に応じて得られる化合物
I の立体異性体を分離し、任意に存在する保護基を除去
し、必要に応じて得られる生成物をその薬理的に許容さ
れる塩に変換することを特徴とする特許請求の範囲第５
項に記載の製造法。 - （８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｘは上記に同じ。］ で表わされるフェニルグリオキサールと、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIIｂ ［式中、Ｒは上記に同じ。］ で表わされるアミノテトラリン（置換基として水酸基又
はカルボキシ基を有する時、該置換基は保護されていて
もよい）とを還元剤の存在下に反応させ、必要に応じて
得られる化合物 I の立体異性体を分離し、任意に存在
する保護基を除去し、必要に応じて得られる生成物をそ
の薬理的に許容される塩に変換することを特徴とする特
許請求の範囲第５項に記載の製造法。 - （９）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIｄ ［式中、Ｘは上記に同じ。Ｈａｌは、塩素、臭素及びヨ
ウ素から成る群から選ばれたハロゲン原子を示す。］ で表わされるハロアセトフェノンと、一般式▲数式、化
学式、表等があります▼IIIｂ ［式中、Ｒは上記に同じ。］ で表わされるアミノテトラリン（置換基として水酸基又
はカルボキシ基を有する時、該置換基は保護されていて
もよい）とを還元剤の存在下に反応させ、必要に応じて
得られる化合物 I の立体異性体を分離し、任意に存在
する保護基を除去し、必要に応じて得られる生成物をそ
の薬理的に許容される塩に変換することを特徴とする特
許請求の範囲第５項に記載の製造法。 - （１０）反応が、第三級アミンの存在下でも行なわれる
特許請求の範囲第９項に記載の製造法。 - （１１）得られるケトンを中和した後に、還元剤を添加
する特許請求の範囲第５項、第９項及び第１０項のいず
れかに記載の製造法。 - （１２）得られる化合物 I の立体異性体の分離を、溶
媒中での分別結晶又はクロマトグラフィーによつて行な
う特許請求の範囲第５項乃至第１１項のいずれかに記載
の製造法。 - （１３）分別結晶用の溶媒が、イソプロピルアルコール
とエタノールとの混合物である特許請求の範囲第１２項
に記載の製造法。 - （１４）還元剤が、水素添加触媒存在下の水素である特
許請求の範囲第５項、第６項及び第８項乃至第１３項の
いずれかに記載の製造法。 - （１５）還元剤が金属水素化物複合体である特許請求の
範囲第５項、第６項及び第８項乃至第１３項のいずれか
に記載の製造法。 - （１６）金属水素化物複合体がシアン化水素化硼素ナト
リウムである特許請求の範囲第１５項に記載の製造法。 - （１７）最終生成物を、その塩の形態で単離し、次いで
該塩を対応する遊離塩基に変換する特許請求の範囲第５
項乃至第１６項に記載の製造法。 - （１８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ［式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基又は低級アルキル基を示し、Ｒは水素原子、置換
基を有し又は有しない低級アルキル基（該置換基は、炭
素数３〜７のシクロアルキル基、水酸基、低級アルコキ
シ、カルボキシ、若しくは低級カルボアルコキシ基であ
る）、炭素数３〜７のシクロアルキル基又は低級アルカ
ノイル基を示す。］ で表わされるフェニルエタノールアミノテトラリン類又
はその薬理的に許容される塩を有効成分として含有する
肥満症治療剤。 - （１９）投与単位形態において、有効成分とともに薬理
的担体を含有する特許請求の範囲第１８項に記載の治療
剤。 - （２０）有効成分を０．１〜５００ｍｇ含有する特許請
求の範囲第１８項及び第１９項のいずれかに記載の治療
剤。
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8510559A FR2584712B1 (fr) | 1985-07-10 | 1985-07-10 | Phenylethanolamines a activite lipolytique, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
| FR8510559 | 1985-07-10 | ||
| FR8606626 | 1986-05-07 | ||
| FR8606626A FR2598410B1 (fr) | 1986-05-07 | 1986-05-07 | Phenylethanolamines optiquement actives, un procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6263549A true JPS6263549A (ja) | 1987-03-20 |
| JP5071581B2 JP5071581B2 (ja) | 1993-10-07 |
Family
ID=26224609
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61163514A Granted JPS6263549A (ja) | 1985-07-10 | 1986-07-10 | フエニルエタノ−ルアミノテトラリン類、その製造法及びそれを含有する薬理組成物 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4707497A (ja) |
| EP (1) | EP0211721B1 (ja) |
| JP (1) | JPS6263549A (ja) |
| KR (1) | KR940007739B1 (ja) |
| AR (1) | AR241014A1 (ja) |
| AT (1) | ATE46900T1 (ja) |
| AU (1) | AU596976B2 (ja) |
| CA (1) | CA1260493A (ja) |
| DE (1) | DE3666036D1 (ja) |
| DK (1) | DK167353B1 (ja) |
| ES (1) | ES2002717A6 (ja) |
| FI (1) | FI85692C (ja) |
| GR (1) | GR861764B (ja) |
| IE (1) | IE59399B1 (ja) |
| IL (1) | IL79323A (ja) |
| NO (1) | NO165190C (ja) |
| NZ (1) | NZ216793A (ja) |
| PT (1) | PT82930B (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6466152A (en) * | 1987-08-12 | 1989-03-13 | Sanofi Sa | O-alkylation of n-(hydroxy) aralkylphenyl ethanol amines |
| WO1997005091A1 (en) * | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyloxyacetic acid derivatives and drugs comprising the same as active ingredients |
Families Citing this family (41)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3623941A1 (de) * | 1986-07-16 | 1988-01-28 | Bayer Ag | Substituierte amino-5,6,7,8-tetrahydronaphthyl-oxyessigsaeuren, verfahren zu deren herstellung sowie die verwendung als arzneimittel |
| US5153225A (en) * | 1986-12-10 | 1992-10-06 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituted basic 2-aminotetralin in pharmaceuticals |
| DE3718317A1 (de) * | 1986-12-10 | 1988-06-16 | Bayer Ag | Substituierte basische 2-aminotetraline |
| IT1199339B (it) * | 1986-12-23 | 1988-12-30 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | N-alchil derivati della 2-ammino-6,7-dimetossi tetralina,procedimenti per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche ad attivita'an tiipertensiva che li contengono |
| FR2629453B1 (fr) * | 1988-03-30 | 1990-10-05 | Midy Spa | Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines |
| US5235103A (en) * | 1987-08-12 | 1993-08-10 | Sanofi | Process for the preparation of phenylethanolaminotetralins |
| FR2619378B1 (fr) * | 1987-08-12 | 1989-12-15 | Midy Spa | Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines |
| FR2632636B1 (fr) * | 1988-06-14 | 1991-03-22 | Midy Spa | Procede pour la preparation de phenylethanolaminotetralines |
| US5198586A (en) * | 1987-08-12 | 1993-03-30 | Sanofi | Process for the preparation of phenylethanolaminotetralins |
| FR2632637B1 (fr) * | 1988-06-14 | 1990-10-12 | Midy Spa | Ethers de la 2-amino-7-hydroxytetraline |
| FR2619379B1 (fr) * | 1987-08-12 | 1990-01-12 | Midy Spa | Procede pour la o-alkylation de n-(hydroxy) aralkyl-phenylethanolamines |
| EP0303545B1 (fr) * | 1987-08-12 | 1992-06-17 | Elf Sanofi | Procédé pour la préparation de phényléthanolaminotétralines |
| FR2619718B1 (fr) * | 1987-09-02 | 1991-07-12 | Medibrevex | Nouvelles formes galeniques de beta-2-mimetiques pour administration par voie per- et sublinguale |
| CA1331191C (en) * | 1988-03-25 | 1994-08-02 | Bengt Ronny Andersson | Therapeutically useful tetralin derivatives |
| US5202466A (en) * | 1988-06-14 | 1993-04-13 | Sanofi | 2-amino-7-hydroxytetraline ethers |
| FR2648042B1 (fr) * | 1989-06-13 | 1994-06-10 | Midy Spa | Utilisation de phenylethanolaminotetralines pour la preparation de medicaments pour le traitement des affections oculaires |
| FR2643076B1 (fr) * | 1989-02-14 | 1991-06-21 | Midy Spa | Carboxyalkyl-ethers de la 2-amino-7-hydroxytetraline |
| SE8901889D0 (sv) * | 1989-05-26 | 1989-05-26 | Astra Ab | Novel 8-substituted-2-aminotetralines |
| IT1230931B (it) * | 1989-06-27 | 1991-11-08 | Chiesi Farma Spa | Derivati di 2 ammino 1,2,3,4 tetraidronaftalene ad attivita' cardiovascolare, procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
| FR2653765B1 (fr) * | 1989-10-31 | 1993-08-06 | Midy Spa | Procede pour la preparation enantioselective de 2-aminotetralines. |
| FR2656607B1 (fr) * | 1989-12-29 | 1994-03-11 | Midy Spa | Phenylethanolaminomethyltetralines. |
| IE65511B1 (en) * | 1989-12-29 | 1995-11-01 | Sanofi Sa | New phenylethanolaminomethyltetralins |
| FR2669821A1 (fr) * | 1990-12-04 | 1992-06-05 | Sanofi Sa | Utilisation de phenylethanolaminotetralines pour la preparation de medicaments destines au traitement de la depression. |
| EP0499755A1 (fr) * | 1991-02-18 | 1992-08-26 | MIDY S.p.A. | Nouvelles phényléthanolaminotétralines, procédé pour leur préparation, intermédiaires dans ce procédé et compositions pharmaceutiques les contenant |
| GB9107827D0 (en) * | 1991-04-12 | 1991-05-29 | Fujisawa Pharmaceutical Co | New ethanolamine derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition comprising the same |
| IL104567A (en) * | 1992-02-03 | 1997-03-18 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Ethanolamine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| SG47557A1 (en) * | 1993-01-29 | 1998-04-17 | American Cyanamid Co | Aminocycloalkanobenzodioxoles as beta-3 selective adrenergic agents |
| EP0627407A1 (fr) * | 1993-05-28 | 1994-12-07 | MIDY S.p.A. | Acide (7S)-7-[(2R)-2(3-chlorophényl)-2-hydroxyéthylamino]-5,6,7,8-tétrahydronaphtalèn-2-yloxy acétique, ses sels pharmaceutiquement acceptables, à action agoniste bêta-3 adrénergique et compositions pharmaceutiques le contenant |
| US5578638A (en) * | 1993-11-05 | 1996-11-26 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3 -adrenergic agonists |
| US5563171A (en) * | 1993-11-05 | 1996-10-08 | American Cyanamid Company | Treatment of glaucoma and ocular hypertension with β3-adrenergic agonists |
| US5776983A (en) * | 1993-12-21 | 1998-07-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
| US5491134A (en) * | 1994-09-16 | 1996-02-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Sulfonic, phosphonic or phosphiniic acid β3 agonist derivatives |
| US5541204A (en) * | 1994-12-02 | 1996-07-30 | Bristol-Myers Squibb Company | Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists |
| US6197993B1 (en) | 1996-07-02 | 2001-03-06 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyloxyacetic acid derivatives and a pharmaceutical composition comprising them as an active ingredient |
| ZA967892B (en) * | 1995-09-21 | 1998-03-18 | Lilly Co Eli | Selective β3 adrenergic agonists. |
| US5770615A (en) * | 1996-04-04 | 1998-06-23 | Bristol-Myers Squibb Company | Catecholamine surrogates useful as β3 agonists |
| DE69711519T2 (de) | 1996-09-05 | 2002-10-31 | Eli Lilly And Co., Indianapolis | Carbazolanaloge als selektive beta3-adrenergische Agonisten |
| US5808080A (en) * | 1996-09-05 | 1998-09-15 | Eli Lilly And Company | Selective β3 adrenergic agonists |
| FR2758723B1 (fr) * | 1997-01-28 | 1999-04-23 | Sanofi Sa | Utilisation des antagonistes des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments |
| CO5011072A1 (es) * | 1997-12-05 | 2001-02-28 | Lilly Co Eli | Etanolaminas pirazinil substituidas como agfonistas de los receptores |
| EP1070046A1 (en) * | 1998-04-06 | 2001-01-24 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Propanolamine derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK254975A (da) * | 1974-06-12 | 1975-12-13 | Takeda Chemical Industries Ltd | Fremgangsmade til fremstilling af aminotetralolforbindelser |
| DE2803582A1 (de) * | 1978-01-27 | 1979-08-02 | Sandoz Ag | Neue tetralinderivate, ihre herstellung und verwendung |
| ATE6500T1 (de) * | 1980-01-30 | 1984-03-15 | American Hospital Supply Corporation | 2-alpha-methyl-dopaminimino-6,7-dihydroxy-1,2,3 4-tetrahydronaphthalin, seine salze, und verfahren zu dessen herstellung. |
-
1986
- 1986-07-02 IL IL79323A patent/IL79323A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 ES ES868600121A patent/ES2002717A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-04 AT AT86401494T patent/ATE46900T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-07-04 EP EP86401494A patent/EP0211721B1/fr not_active Expired
- 1986-07-04 DE DE8686401494T patent/DE3666036D1/de not_active Expired
- 1986-07-07 IE IE182086A patent/IE59399B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-07-07 GR GR861764A patent/GR861764B/el unknown
- 1986-07-07 PT PT82930A patent/PT82930B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-07-08 CA CA000513357A patent/CA1260493A/en not_active Expired
- 1986-07-09 AU AU59889/86A patent/AU596976B2/en not_active Ceased
- 1986-07-09 NO NO862773A patent/NO165190C/no unknown
- 1986-07-09 NZ NZ216793A patent/NZ216793A/xx unknown
- 1986-07-10 KR KR1019860005581A patent/KR940007739B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1986-07-10 FI FI862907A patent/FI85692C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-07-10 US US06/883,961 patent/US4707497A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-07-10 AR AR304485A patent/AR241014A1/es active
- 1986-07-10 JP JP61163514A patent/JPS6263549A/ja active Granted
- 1986-07-10 DK DK328586A patent/DK167353B1/da not_active IP Right Cessation
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6466152A (en) * | 1987-08-12 | 1989-03-13 | Sanofi Sa | O-alkylation of n-(hydroxy) aralkylphenyl ethanol amines |
| JPH09110811A (ja) * | 1987-08-12 | 1997-04-28 | Sanofi Sa | Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化された化合物 |
| WO1997005091A1 (en) * | 1995-07-26 | 1997-02-13 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Naphthyloxyacetic acid derivatives and drugs comprising the same as active ingredients |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI85692B (fi) | 1992-02-14 |
| PT82930A (fr) | 1986-08-01 |
| NO862773L (no) | 1987-01-12 |
| AR241014A1 (es) | 1991-04-30 |
| DK328586A (da) | 1987-01-11 |
| NZ216793A (en) | 1990-05-28 |
| JP5071581B2 (ja) | 1993-10-07 |
| GR861764B (en) | 1986-11-10 |
| IL79323A0 (en) | 1986-10-31 |
| EP0211721B1 (fr) | 1989-10-04 |
| FI862907L (fi) | 1987-01-11 |
| NO862773D0 (no) | 1986-07-09 |
| CA1260493A (en) | 1989-09-26 |
| KR940007739B1 (ko) | 1994-08-24 |
| IE861820L (en) | 1987-01-10 |
| DK167353B1 (da) | 1993-10-18 |
| IL79323A (en) | 1990-03-19 |
| AU596976B2 (en) | 1990-05-24 |
| KR870001151A (ko) | 1987-03-11 |
| DK328586D0 (da) | 1986-07-10 |
| AU5988986A (en) | 1987-01-15 |
| US4707497A (en) | 1987-11-17 |
| NO165190C (no) | 1991-01-09 |
| ATE46900T1 (de) | 1989-10-15 |
| DE3666036D1 (en) | 1989-11-09 |
| NO165190B (no) | 1990-10-01 |
| PT82930B (pt) | 1989-01-30 |
| EP0211721A1 (fr) | 1987-02-25 |
| FI862907A0 (fi) | 1986-07-10 |
| AR241014A2 (es) | 1991-04-30 |
| FI85692C (fi) | 1992-05-25 |
| ES2002717A6 (es) | 1992-04-16 |
| IE59399B1 (en) | 1994-02-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI85692B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av fenyletanolamintetraliner med lipolytisk aktivitet. | |
| JPH06102623B2 (ja) | 中枢神経興奮剤 | |
| GB2106105A (en) | Benzo-heterocycles | |
| EP1096926B1 (en) | Methods and compounds for treating depression | |
| JPS58131945A (ja) | 第二アミン化合物およびその塩の製造方法 | |
| KR100360954B1 (ko) | 페닐알칸올아민유도체,이의제조방법및이를함유하는신경변성질환억제또는예방용약제 | |
| US4224332A (en) | 1-Aza-[2,2,2]-bicyclooctanes and anti-depressant and anti-parkinsonian compositions thereof | |
| DE2020864B2 (de) | p-Substituierte 1-Phenoxy-3-alkylaminopropan-2-ole, Herstellungsverfahren und Arzneimittel | |
| US5266591A (en) | Ethanolamine benzoate compounds | |
| JPS61501854A (ja) | 新規なド−パミン・アゴニスト | |
| JPH08510222A (ja) | 欝病、不安神経症およびパーキンソン病を治療するための１−アリールシクロアルキルスルフィド、スルホキシドおよびスルホン | |
| JP2010535174A (ja) | Ｎ−ピペリジン−４−イルメチルアミド誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害薬としてのその使用 | |
| CN1469862A (zh) | 2,2-二苯基丁酰胺衍生物和含有它的药物 | |
| EP0076669A1 (en) | Novel 3-phenyl-1-indanamines, pharmaceutical compositions and methods of preparation | |
| JPS5950671B2 (ja) | フェニルエタノ−ルアミン誘導体およびその製造法 | |
| CN1337956A (zh) | 新的吗啉代苯甲酰胺盐 | |
| EP0518769B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzoate d'éthanolamine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP2438050B9 (en) | Novel derivatives of aryl-{4-halogeno-4-[aminomethyl]-piperidin-1-yl}-methanone, their method of preparation and their use as medicinal products | |
| US4605785A (en) | 1,1-diphenylpropanol derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| FR2653999A1 (fr) | Nouveaux derives de la morpholine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| FR2500823A1 (fr) | 1-aminoalkyl-1, 2, 3, 4-tetrahydroanphtalenes mono- ou disubstitues utiles notamment comme adrenergiques et medicaments les contenant | |
| MXPA06007686A (es) | Proceso para la obtencion del tartrato de tolterodina. | |
| AT343626B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 3-aminoalkylamino -2-hydroxy-1- phenoxypropanen und deren saureadditionssalzen | |
| DE2148553A1 (de) | Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen | |
| PT89981B (pt) | Processo para a preparacao de quinolina-2,5-dionas e de composicoes farmaceuticas que as contem |