JPH09110811A - Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化された化合物 - Google Patents
Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化された化合物Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノ
ールアミン類をより高い収率で得ることが可能な化合物
を提供する。 【解決手段】一般式Ｖ 【化１】 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基または低級アルキル基を表わす。Ｗはメチル基
を、Ｑは水素原子を表わすか、或いはＷとＱは結合して
エチレン基を形成する。Ｒ''は水素原子またはＣＨ2−
ＣＯＯＲ’基を表わし、ここにＲ’は低級アルキル基を
表わす。Ｙは保護基を表わす。〕で表わされる化合物。
ールアミン類をより高い収率で得ることが可能な化合物
を提供する。 【解決手段】一般式Ｖ 【化１】 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基または低級アルキル基を表わす。Ｗはメチル基
を、Ｑは水素原子を表わすか、或いはＷとＱは結合して
エチレン基を形成する。Ｒ''は水素原子またはＣＨ2−
ＣＯＯＲ’基を表わし、ここにＲ’は低級アルキル基を
表わす。Ｙは保護基を表わす。〕で表わされる化合物。
Description
【０００１】本発明は、Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキル
−フェニルエタノールアミン類のＯ−アルキル化の方法
に関し、より詳しくは、上記（ヒドロキシ）アラルキル
化−フェニルエタノールアミン類のフェノール性ヒドロ
キシル基のアルキル化方法及び該方法において使用され
る中間体に関する。
−フェニルエタノールアミン類のＯ−アルキル化の方法
に関し、より詳しくは、上記（ヒドロキシ）アラルキル
化−フェニルエタノールアミン類のフェノール性ヒドロ
キシル基のアルキル化方法及び該方法において使用され
る中間体に関する。
【０００２】欧州特許第２１１７２１号明細書には、下
記の一般式
記の一般式
【０００３】
【化２】
【０００４】〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基または低級アルキル基を表わし、Ｒ
は水素原子、置換基として炭素数３〜７のシクロアルキ
ル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基
または低級カルバルコキシ（carbalkoxy）基を有するこ
とのある低級アルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキ
ル基または低級アルカノイル基を表わす。〕で表わされ
るフェニルエタノールアミノテトラリン類及びその薬学
的に許容される塩が開示されている。
リフルオロメチル基または低級アルキル基を表わし、Ｒ
は水素原子、置換基として炭素数３〜７のシクロアルキ
ル基、ヒドロキシ基、低級アルコキシ基、カルボキシ基
または低級カルバルコキシ（carbalkoxy）基を有するこ
とのある低級アルキル基、炭素数３〜７のシクロアルキ
ル基または低級アルカノイル基を表わす。〕で表わされ
るフェニルエタノールアミノテトラリン類及びその薬学
的に許容される塩が開示されている。
【０００５】上記の一般式（Ａ）の生成物の製造方法の
うち、Ｏ−アルキル化による方法に関する記載によれ
ば、２−〔（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）アミノ〕−１−フェニルエタノ
ールまたは２−〔（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ〕−１−（３−ク
ロロフェニル）エタノールを原料として、ブロモ酢酸エ
チルと反応させ、２−〔（７−カルボエトキシメトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミ
ノ〕−１−フェニルエタノールまたは、２−〔（７−カ
ルボエトキシメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノ〕−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノールを生成している。この反応では、目的物
の収率が極めて低く、良好な結果は得られていない。
うち、Ｏ−アルキル化による方法に関する記載によれ
ば、２−〔（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル）アミノ〕−１−フェニルエタノ
ールまたは２−〔（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフチル）アミノ〕−１−（３−ク
ロロフェニル）エタノールを原料として、ブロモ酢酸エ
チルと反応させ、２−〔（７−カルボエトキシメトキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）アミ
ノ〕−１−フェニルエタノールまたは、２−〔（７−カ
ルボエトキシメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）アミノ〕−１−（３−クロロフェニ
ル）エタノールを生成している。この反応では、目的物
の収率が極めて低く、良好な結果は得られていない。
【０００６】上記の一般式（Ａ）においてＲが水素原子
を表わす化合物におけるアミノ基を、アルキル化を行う
前に保護し、その後脱保護することにより、上記の生成
物をより高い収率で得ることが可能であることが、今回
発見された。
を表わす化合物におけるアミノ基を、アルキル化を行う
前に保護し、その後脱保護することにより、上記の生成
物をより高い収率で得ることが可能であることが、今回
発見された。
【０００７】従って、本発明は一般式
【０００８】
【化３】
【０００９】〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基または低級アルキル基を表わす。Ｗ
はメチル基を、Ｑは水素原子を表わすか、或いはＷとＱ
は結合してエチレン基を形成する。Ｒ”は水素原子また
はＣＨ2−ＣＯＯＲ’基を表わし、ここにＲ’は低級ア
ルキル基を表わす。Ｙは保護基を表わす。〕で表わされ
る化合物に関する。
リフルオロメチル基または低級アルキル基を表わす。Ｗ
はメチル基を、Ｑは水素原子を表わすか、或いはＷとＱ
は結合してエチレン基を形成する。Ｒ”は水素原子また
はＣＨ2−ＣＯＯＲ’基を表わし、ここにＲ’は低級ア
ルキル基を表わす。Ｙは保護基を表わす。〕で表わされ
る化合物に関する。
【００１０】本発明の化合物は、下記の一般式
【００１１】
【化４】
【００１２】〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、ト
リフルオロメチル基または低級アルキル基を表わし、Ｗ
はメチル基を、Ｑは水素原子を表わすか、或いはＷとＱ
は結合してエチレン基を形成し、Ｒ’は低級アルキル基
を表わす。〕で表わされる化合物及び該化合物の薬学的
に許容される塩の製造方法により製造できる。この製造
方法は、下記の(a) 、(b) 、(c) の工程を備えている。
リフルオロメチル基または低級アルキル基を表わし、Ｗ
はメチル基を、Ｑは水素原子を表わすか、或いはＷとＱ
は結合してエチレン基を形成し、Ｒ’は低級アルキル基
を表わす。〕で表わされる化合物及び該化合物の薬学的
に許容される塩の製造方法により製造できる。この製造
方法は、下記の(a) 、(b) 、(c) の工程を備えている。
【００１３】(a) 下記の一般式
【００１４】
【化５】
【００１５】〔式中、Ｘ、Ｗ及びＱは、前記に同じ。〕
で表わされる化合物のアミノ基を保護する工程； (b) このようにして得られた下記の一般式
で表わされる化合物のアミノ基を保護する工程； (b) このようにして得られた下記の一般式
【００１６】
【化６】
【００１７】〔式中、Ｘ、Ｗ及びＱは、前記に同じであ
り、ＹはＮ−保護基を表わす。〕で表わされる化合物
を、式Ｈａｌ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ’〔式中Ｒ’は前記に
同じであり、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子またはヨウ素
原子を表わす。〕で表わされる化合物によりアルキル化
する工程； (c) こうして得られた下記の一般式
り、ＹはＮ−保護基を表わす。〕で表わされる化合物
を、式Ｈａｌ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ’〔式中Ｒ’は前記に
同じであり、Ｈａｌは塩素原子、臭素原子またはヨウ素
原子を表わす。〕で表わされる化合物によりアルキル化
する工程； (c) こうして得られた下記の一般式
【００１８】
【化７】
【００１９】〔式中、Ｘ、Ｙ、Ｗ、Ｑ及びＲ’は、前記
に同じ。〕で表わされる化合物のアミノ基を脱保護し、
必要に応じて、このようにして得られた生成物をその薬
学的に許容される塩の１種に変換する工程。
に同じ。〕で表わされる化合物のアミノ基を脱保護し、
必要に応じて、このようにして得られた生成物をその薬
学的に許容される塩の１種に変換する工程。
【００２０】本明細書において、低級アルキル基は、１
〜４の炭素数を持つ。
〜４の炭素数を持つ。
【００２１】ハロゲン原子のうち、フッ素原子、臭素原
子、及び特に塩素原子がより好ましい。
子、及び特に塩素原子がより好ましい。
【００２２】Ｙで示される保護基のうち、Ｂｏｃ基（te
rt−ブチルオキシカルボニル基）と、Ｚ基（ベンジルオ
キシカルボニル基）が有利である。
rt−ブチルオキシカルボニル基）と、Ｚ基（ベンジルオ
キシカルボニル基）が有利である。
【００２３】本明細書においては、「テトラリン」及び
「テトラロン」なる語は、１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレンを指す。
「テトラロン」なる語は、１，２，３，４−テトラヒド
ロナフタレンを指す。
【００２４】上記製造方法によって得ることのできる本
発明の好ましい化合物は、一般式Ｉの化合物において、
Ｘが前記に同じのもの、特に３−クロロであり、Ｒ’が
メチル基又はエチル基であり、Ｑなる置換基に関して
は、Ｑが水素原子の場合、Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ’基は
メタ位にあり、ＷとＱが結合してエチレン基を形成する
場合、パラ位にある。
発明の好ましい化合物は、一般式Ｉの化合物において、
Ｘが前記に同じのもの、特に３−クロロであり、Ｒ’が
メチル基又はエチル基であり、Ｑなる置換基に関して
は、Ｑが水素原子の場合、Ｏ−ＣＨ2−ＣＯＯＲ’基は
メタ位にあり、ＷとＱが結合してエチレン基を形成する
場合、パラ位にある。
【００２５】特に好ましいのは以下の化合物である。
【００２６】・Ｎ−〔（２Ｒ）−７−エトキシカルボニ
ルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフ
チル〕−（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシエタンアミン ・Ｎ−〔（２Ｓ）−７−エトキシカルボニルメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン ・Ｎ−〔（２Ｒ）−７−メトキシカルボニルメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン 及びこれら化合物の薬学的に許容される塩。
ルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフ
チル〕−（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシエタンアミン ・Ｎ−〔（２Ｓ）−７−エトキシカルボニルメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン ・Ｎ−〔（２Ｒ）−７−メトキシカルボニルメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン 及びこれら化合物の薬学的に許容される塩。
【００２７】上記の化合物は新規であり、非常に興味深
い薬理学的性質を示す。
い薬理学的性質を示す。
【００２８】一般式IIで表わされる原料化合物は文献、
より詳しくは、欧州特許第２１１７２１号明細書（Ｗ＋
Ｑ＝エチレン基）、同第６６３５１号明細書（Ｗ＝メチ
ル基、Ｑ＝水素原子、Ｘ＝トリフルオロメチル基）、同
第７０１３４号明細書（Ｗ＝メチル基、Ｑ＝水素原子、
Ｘ＝ハロゲン原子）に記載されているか、或いは公知の
方法、より詳しくは、上記の３件の特許明細書に記載の
方法により容易に製造することができる。
より詳しくは、欧州特許第２１１７２１号明細書（Ｗ＋
Ｑ＝エチレン基）、同第６６３５１号明細書（Ｗ＝メチ
ル基、Ｑ＝水素原子、Ｘ＝トリフルオロメチル基）、同
第７０１３４号明細書（Ｗ＝メチル基、Ｑ＝水素原子、
Ｘ＝ハロゲン原子）に記載されているか、或いは公知の
方法、より詳しくは、上記の３件の特許明細書に記載の
方法により容易に製造することができる。
【００２９】本発明方法は、まず、例えば一般式IIで表
わされる化合物を、エム．ボダンスキー他著、ペプチド
・シンセシス、第２版、ジョン・ウィリー アンド サ
ンズ（M. Bodanszky and al., Peptide Synthesis, 2nd
Edition, John Wiley & Sons ）１９７６年、第１８−
４９頁に記載されたような適当な試薬との反応によっ
て、アミノ基を保護することにより、行うことができ
る。
わされる化合物を、エム．ボダンスキー他著、ペプチド
・シンセシス、第２版、ジョン・ウィリー アンド サ
ンズ（M. Bodanszky and al., Peptide Synthesis, 2nd
Edition, John Wiley & Sons ）１９７６年、第１８−
４９頁に記載されたような適当な試薬との反応によっ
て、アミノ基を保護することにより、行うことができ
る。
【００３０】ＢＯＣ基は、例えば塩基性媒質中でジ−te
rt−ブチルジカーボネートと反応させることにより導入
することができる。Ｚ基はイー．シー．ホーニング著、
オルガニック シンセシス、第３巻、ウィリー、ニュー
ヨーク（E. C. Horning, Organic Synthesis, vol II
I，Wiley, New York)１９５５年、第１６７頁に記載さ
れた公知の方法に従って導入することができる。こうし
て得られた一般式IIIで表わされる化合物は、アルカリ
金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば炭酸カリウム等の塩
基性縮合剤の存在下で、一般式Ｈａｌ−ＣＨ2−ＣＯＯ
Ｒ’〔式中、Ｒ’及びＨａｌは前記に同じ〕で表わされ
るハロゲン化物と反応させることによりアルキル化され
る。
rt−ブチルジカーボネートと反応させることにより導入
することができる。Ｚ基はイー．シー．ホーニング著、
オルガニック シンセシス、第３巻、ウィリー、ニュー
ヨーク（E. C. Horning, Organic Synthesis, vol II
I，Wiley, New York)１９５５年、第１６７頁に記載さ
れた公知の方法に従って導入することができる。こうし
て得られた一般式IIIで表わされる化合物は、アルカリ
金属の水酸化物又は炭酸塩、例えば炭酸カリウム等の塩
基性縮合剤の存在下で、一般式Ｈａｌ−ＣＨ2−ＣＯＯ
Ｒ’〔式中、Ｒ’及びＨａｌは前記に同じ〕で表わされ
るハロゲン化物と反応させることによりアルキル化され
る。
【００３１】このようにして得られた一般式IVで表わさ
れる化合物における保護基Ｙの除去は、文献に記載され
た方法に従って行われる。
れる化合物における保護基Ｙの除去は、文献に記載され
た方法に従って行われる。
【００３２】例えば、ＢＯＣ基の除去は、トリフルオロ
酢酸を、そのままで、或いはその塩化メチレン又はクロ
ロホルム溶液により、又は塩化水素の酢酸エチル溶液に
より、又は、塩化水素の酢酸溶液により、又はギ酸によ
り処理することによって行われる。トリフルオロ酢酸に
より除去が行われる場合には、一般式Ｉで表わされる生
成物がトリフルオロアセテートとして単離される。この
ようにして得られた塩は塩基、例えば水酸化アンモニウ
ムで中和することができ、遊離塩基は、単離されるか、
又は、直接別の塩、例えば塩酸塩又は臭化水素酸塩に変
換することができる。
酢酸を、そのままで、或いはその塩化メチレン又はクロ
ロホルム溶液により、又は塩化水素の酢酸エチル溶液に
より、又は、塩化水素の酢酸溶液により、又はギ酸によ
り処理することによって行われる。トリフルオロ酢酸に
より除去が行われる場合には、一般式Ｉで表わされる生
成物がトリフルオロアセテートとして単離される。この
ようにして得られた塩は塩基、例えば水酸化アンモニウ
ムで中和することができ、遊離塩基は、単離されるか、
又は、直接別の塩、例えば塩酸塩又は臭化水素酸塩に変
換することができる。
【００３３】Ｚ基は、例えば水素化分解により除去でき
る。前記一般式III及び一般式IVの化合物は、新規であ
り、本発明方法の重要な中間体である。
る。前記一般式III及び一般式IVの化合物は、新規であ
り、本発明方法の重要な中間体である。
【００３４】本発明方法の一連の反応は、関与する化合
物の立体化学に何ら影響を及ぼさない。従って、本発明
方法はラセミ混合物又は純粋な光学異性体に対しても、
適用することができる。
物の立体化学に何ら影響を及ぼさない。従って、本発明
方法はラセミ混合物又は純粋な光学異性体に対しても、
適用することができる。
【００３５】以下の実施例は、本発明を、その範囲を限
定せずに例証する。特定の旋光性を表わす符号を、／α
／と示したが、これは〔α〕D 20を意味する。
定せずに例証する。特定の旋光性を表わす符号を、／α
／と示したが、これは〔α〕D 20を意味する。
【００３６】製造例Ｉ Ｎ−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）−２−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシエタンアミン；ＳＲ５８５２３，ジアステレ
オマーＡの製造 欧州特許第２１１７２１号の実施例８に記載されたよう
な、ジアステレオマーが５０対５０の割合の混合物とし
て得られた３．９ｇのＮ−（７−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩基を１
５０ｍｌのアセトンに溶解し、適量の種晶を添加した後
一晩放置して晶出させた。沈澱した生成物を濾過し、濾
液をその体積が半分になるまで蒸発させた後、冷蔵庫中
に一晩放置した。このようにして全重量が１．８ｇの少
量の別の生成物が得られ、その融点は１７５℃であっ
た。この生成物を１２０ｍｌのアセトンから再結晶させ
た後、冷蔵庫中に一晩放置して晶出させることにより、
１．２ｇのＳＲ５８５２３を得た。その融点は１８２−
１８４℃であり、13Ｃ ＮＭＲ分析（５０ＭＨｚ）によ
り、純粋なジアステレオマーであることが確認された。
その立体配置は（ＲＳ，ＳＲ）であった。
−２−ナフチル）−２−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシエタンアミン；ＳＲ５８５２３，ジアステレ
オマーＡの製造 欧州特許第２１１７２１号の実施例８に記載されたよう
な、ジアステレオマーが５０対５０の割合の混合物とし
て得られた３．９ｇのＮ−（７−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩基を１
５０ｍｌのアセトンに溶解し、適量の種晶を添加した後
一晩放置して晶出させた。沈澱した生成物を濾過し、濾
液をその体積が半分になるまで蒸発させた後、冷蔵庫中
に一晩放置した。このようにして全重量が１．８ｇの少
量の別の生成物が得られ、その融点は１７５℃であっ
た。この生成物を１２０ｍｌのアセトンから再結晶させ
た後、冷蔵庫中に一晩放置して晶出させることにより、
１．２ｇのＳＲ５８５２３を得た。その融点は１８２−
１８４℃であり、13Ｃ ＮＭＲ分析（５０ＭＨｚ）によ
り、純粋なジアステレオマーであることが確認された。
その立体配置は（ＲＳ，ＳＲ）であった。
【００３７】製造例II Ｎ−（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル）−２−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシエタンアミン；ＳＲ５８５２４，ジアステレ
オマーＢの製造 製造例Ｉで得られたＳＲ５８５２３の晶出の母液を蒸発
乾固し、残渣を僅かに加温しながら２５ｍｌの酢酸エチ
ルに溶解し、濾紙で濾過し、冷蔵庫に一晩放置して晶出
させた後、濾過することにより、１．２ｇのＳＲ５８５
２４を得た。その融点は１３６−１３８℃であり、ま
た、13Ｃ ＮＭＲ分析（５０ＭＨｚ）により、ジアステ
レオマー（ＲＲ，ＳＳ）／（ＲＳ，ＳＲ）が７５／２５
の割合の混合物であることが確認された。
−２−ナフチル）−２−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシエタンアミン；ＳＲ５８５２４，ジアステレ
オマーＢの製造 製造例Ｉで得られたＳＲ５８５２３の晶出の母液を蒸発
乾固し、残渣を僅かに加温しながら２５ｍｌの酢酸エチ
ルに溶解し、濾紙で濾過し、冷蔵庫に一晩放置して晶出
させた後、濾過することにより、１．２ｇのＳＲ５８５
２４を得た。その融点は１３６−１３８℃であり、ま
た、13Ｃ ＮＭＲ分析（５０ＭＨｚ）により、ジアステ
レオマー（ＲＲ，ＳＳ）／（ＲＳ，ＳＲ）が７５／２５
の割合の混合物であることが確認された。
【００３８】製造例III Ｒ（＋）−２−アミノ−７−ヒドロキシテラリンの１水
和物；ＳＲ５８５５４の製造 対応する塩酸塩（ジャーナル オブ ケミカル ソサエ
ティ（J. Chem. Soc.），１９６５（４月），２６３６
−４１）を１０％水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチ
ルで抽出し、溶媒を留去することにより得られた５０ｇ
の２−アミノ−７−メトキシテトラリン粗塩基の無水エ
タノール５５０ｍｌ溶液に、４３ｇの（＋）マンデル酸
の無水エタノール５５０ｍｌ溶液を加えた。室温で一晩
放置した後、得られた沈殿物を濾過、無水エタノール中
で晶出させることを２回繰り返した。その際、各回ごと
に、一晩室温で放置した後に晶出生成物を回収した。こ
のようにして、（＋）マンデル酸の（＋）−２−アミノ
−７−メトキシテトラリンとの純粋な塩３４．２ｇ（７
４％）を得た。その融点は１９０−１９２℃であった。
最初の晶出の母液を分離し、下記の製造例IVで使用し
た。このようにして得られた塩３４ｇを３００ｍｌの水
に懸濁させ、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムでアル
カリ性にした。塩基を酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固
し、残渣を２６０ｍｌの４８％臭化水素酸に溶解した。
反応混合物を３時間加熱還流し、減圧下で蒸発乾固し、
得られた残渣を７０ｍｌの水に溶解した。該水溶液を濃
水酸化アンモニウムでアルカリ性にし、一晩冷却した後
に濾過した。かくして、Ｒ（＋）−２−アミノ−７−ヒ
ドロキシテトラリン（ＳＲ５８５５４）が１水和物とし
て得られた。その融点は１４３−１４４℃であり、／α
／＝＋８５．１゜（メタノール、ｃ＝０．５％）であっ
た。該生成物の塩酸塩は、文献（モレキュラー ファー
マコロジー（Molecular Pharmacology) 、１９８２、２
２、２８１−２８９）に記載のものに相当する旋光性
（rotatory power）を有する。
和物；ＳＲ５８５５４の製造 対応する塩酸塩（ジャーナル オブ ケミカル ソサエ
ティ（J. Chem. Soc.），１９６５（４月），２６３６
−４１）を１０％水酸化ナトリウムで中和し、酢酸エチ
ルで抽出し、溶媒を留去することにより得られた５０ｇ
の２−アミノ−７−メトキシテトラリン粗塩基の無水エ
タノール５５０ｍｌ溶液に、４３ｇの（＋）マンデル酸
の無水エタノール５５０ｍｌ溶液を加えた。室温で一晩
放置した後、得られた沈殿物を濾過、無水エタノール中
で晶出させることを２回繰り返した。その際、各回ごと
に、一晩室温で放置した後に晶出生成物を回収した。こ
のようにして、（＋）マンデル酸の（＋）−２−アミノ
−７−メトキシテトラリンとの純粋な塩３４．２ｇ（７
４％）を得た。その融点は１９０−１９２℃であった。
最初の晶出の母液を分離し、下記の製造例IVで使用し
た。このようにして得られた塩３４ｇを３００ｍｌの水
に懸濁させ、反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウムでアル
カリ性にした。塩基を酢酸エチルで抽出し、蒸発乾固
し、残渣を２６０ｍｌの４８％臭化水素酸に溶解した。
反応混合物を３時間加熱還流し、減圧下で蒸発乾固し、
得られた残渣を７０ｍｌの水に溶解した。該水溶液を濃
水酸化アンモニウムでアルカリ性にし、一晩冷却した後
に濾過した。かくして、Ｒ（＋）−２−アミノ−７−ヒ
ドロキシテトラリン（ＳＲ５８５５４）が１水和物とし
て得られた。その融点は１４３−１４４℃であり、／α
／＝＋８５．１゜（メタノール、ｃ＝０．５％）であっ
た。該生成物の塩酸塩は、文献（モレキュラー ファー
マコロジー（Molecular Pharmacology) 、１９８２、２
２、２８１−２８９）に記載のものに相当する旋光性
（rotatory power）を有する。
【００３９】製造例IV Ｓ（−）−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリン１水
和物；ＳＲ５８５５５の製造 ＳＲ５８５５４（製造例III）の最初の晶出母液を蒸発
乾固して、得られた残渣を３００ｍｌの水に懸濁し、懸
濁液を１Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。塩基
を酢酸エチルで抽出した。製造例IIIに記載された方法
において、上記塩基と（−）マンデル酸の（−）−２−
アミノ−７−メトキシテトラリンとの塩（融点１８９−
１９１℃）が得られ、更に１Ｎ水酸化ナトリウムで処理
することにより、Ｓ（−）−２−アミノ−７−ヒドロキ
シテトラリン即ちＳＲ５８５５５を１水和物として得
た。その融点は１４３−１４４℃であり、／α／＝−８
６．９゜（メタノール、ｃ＝０．５％）であった。得ら
れた生成物の塩酸塩は文献（モレキュラー ファーマコ
ロジー（Molecular Pharmacology) 、１９８２、２２、
２８１−２８９）に記載のものに相当する旋光性を有す
る。
和物；ＳＲ５８５５５の製造 ＳＲ５８５５４（製造例III）の最初の晶出母液を蒸発
乾固して、得られた残渣を３００ｍｌの水に懸濁し、懸
濁液を１Ｎ水酸化ナトリウムでアルカリ性にした。塩基
を酢酸エチルで抽出した。製造例IIIに記載された方法
において、上記塩基と（−）マンデル酸の（−）−２−
アミノ−７−メトキシテトラリンとの塩（融点１８９−
１９１℃）が得られ、更に１Ｎ水酸化ナトリウムで処理
することにより、Ｓ（−）−２−アミノ−７−ヒドロキ
シテトラリン即ちＳＲ５８５５５を１水和物として得
た。その融点は１４３−１４４℃であり、／α／＝−８
６．９゜（メタノール、ｃ＝０．５％）であった。得ら
れた生成物の塩酸塩は文献（モレキュラー ファーマコ
ロジー（Molecular Pharmacology) 、１９８２、２２、
２８１−２８９）に記載のものに相当する旋光性を有す
る。
【００４０】製造例Ｖ Ｎ−〔（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（Ｒ）−３−クロロマン
デルアミド、ＳＲ５８５８７の製造 ３．６ｇの（Ｒ）−３−クロロマンデル酸（ブレチン
ソシエテ キミク フランス（Bull. Soc. Chim. F
r.) ，１９７３、１２、３３３０）を窒素ガス気流中に
おいて６０ｍｌの無水塩化メチレン中で３．５ｇのＳ
（−）−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンの１水
和物（製造例IV）及び７．７ｇのＢＯＰ（ベンゾトリア
ゾリル−Ｎ−オキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウムのヘキサフルオロホスフェート）と反応させた。
更に２．７ｍｌのトリエチルアミンを加え、得られた溶
液を室温で撹拌下で５時間放置した後、４００ｍｌの酢
酸エチルを加えた。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム
溶液、水、塩酸、最後に再び水で順に洗浄した後、有機
相を分離し、蒸発乾固した。得られた残渣を１５０ｍｌ
の１Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、エチルエーテルで抽
出した後、使用したエチルエーテルを除去した。水相を
濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相は水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発乾固し
た。得られた油状物を酢酸エチル／シクロヘキサンの割
合が７０／３０の混合物で溶離してフラッシュクロマト
グラフィー（flash chromatography）に供することによ
り精製した。かくしてＮ−〔（２Ｓ）−７−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−
（Ｒ）−３−クロロマンデルアミドが、非常に粘度の高
い白色状の油状物として得られ、該油状物を石油エーテ
ルで処理することにより、特定の融点を有しない固体、
ＳＲ５８５８７が得られ、／α／＝−９５゜（メタノー
ル、ｃ＝１％）であった。
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（Ｒ）−３−クロロマン
デルアミド、ＳＲ５８５８７の製造 ３．６ｇの（Ｒ）−３−クロロマンデル酸（ブレチン
ソシエテ キミク フランス（Bull. Soc. Chim. F
r.) ，１９７３、１２、３３３０）を窒素ガス気流中に
おいて６０ｍｌの無水塩化メチレン中で３．５ｇのＳ
（−）−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリンの１水
和物（製造例IV）及び７．７ｇのＢＯＰ（ベンゾトリア
ゾリル−Ｎ−オキシトリス−（ジメチルアミノ）ホスホ
ニウムのヘキサフルオロホスフェート）と反応させた。
更に２．７ｍｌのトリエチルアミンを加え、得られた溶
液を室温で撹拌下で５時間放置した後、４００ｍｌの酢
酸エチルを加えた。得られた溶液を炭酸水素ナトリウム
溶液、水、塩酸、最後に再び水で順に洗浄した後、有機
相を分離し、蒸発乾固した。得られた残渣を１５０ｍｌ
の１Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、エチルエーテルで抽
出した後、使用したエチルエーテルを除去した。水相を
濃塩酸で酸性にし、酢酸エチルで抽出した。有機相は水
洗し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過して蒸発乾固し
た。得られた油状物を酢酸エチル／シクロヘキサンの割
合が７０／３０の混合物で溶離してフラッシュクロマト
グラフィー（flash chromatography）に供することによ
り精製した。かくしてＮ−〔（２Ｓ）−７−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−
（Ｒ）−３−クロロマンデルアミドが、非常に粘度の高
い白色状の油状物として得られ、該油状物を石油エーテ
ルで処理することにより、特定の融点を有しない固体、
ＳＲ５８５８７が得られ、／α／＝−９５゜（メタノー
ル、ｃ＝１％）であった。
【００４１】製造例VI Ｎ−〔（２Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（Ｓ）−３−クロロマン
デルアミド、ＳＲ５８５８８の製造 製造例Ｖに記載された方法において、（Ｒ）−３−クロ
ロマンデル酸の代わりに（Ｓ）−３−クロロマンデル酸
（ブレチン ソシエテ キミク フランス（Bull. Soc.
Chim. Fr.) ，１９７３、１２、３３３０）を、またＳ
（−）−２−アミノ−７−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレンの１水和物の代わりにＲ
（＋）−２−アミノ−７−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレンの１水和物（製造例III）を
使用することにより、Ｎ−〔（２Ｒ）−７−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−
（Ｓ）−３−クロロマンデルアミドを、特定の融点を有
しない固体、ＳＲ５８５８８として得た。／α／＝＋９
２．５゜（メタノール、ｃ＝１％）であった。
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（Ｓ）−３−クロロマン
デルアミド、ＳＲ５８５８８の製造 製造例Ｖに記載された方法において、（Ｒ）−３−クロ
ロマンデル酸の代わりに（Ｓ）−３−クロロマンデル酸
（ブレチン ソシエテ キミク フランス（Bull. Soc.
Chim. Fr.) ，１９７３、１２、３３３０）を、またＳ
（−）−２−アミノ−７−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレンの１水和物の代わりにＲ
（＋）−２−アミノ−７−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロナフタレンの１水和物（製造例III）を
使用することにより、Ｎ−〔（２Ｒ）−７−ヒドロキシ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−
（Ｓ）−３−クロロマンデルアミドを、特定の融点を有
しない固体、ＳＲ５８５８８として得た。／α／＝＋９
２．５゜（メタノール、ｃ＝１％）であった。
【００４２】製造例VII Ｎ−〔（２Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｓ）−２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン；ＳＲ５
８５９０の製造 製造例VIのＮ−〔（２Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（Ｓ）−３−
クロロマンデルアミド、即ちＳＲ５８５８８３ｇの、無
水テトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を、窒素ガス流れ中
で加熱還流し、ボラン−メチルスルフィド（ボランとジ
メチルスルフィドの錯体からなるディボランを発生させ
る試薬）の１０Ｍ溶液２．７ｍｌ及び２０ｍｌのテトラ
ヒドロフランの混合物を加え、４時間加熱還流した。得
られた溶液を室温で４時間冷却した後、２５ｍｌのメタ
ノールを加え、反応混合物を撹拌下で、最初の３０分間
は室温で放置し、次の３０分間は還流した。減圧下で濃
縮し、濾過した後、残渣をイソプロパノールから２回晶
出させて、Ｎ−〔（２Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｓ）−２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミ
ン；ＳＲ５８５９０を得た。その融点は１８６−１８８
℃であり、／α／＝＋７６゜（メタノール、ｃ＝０．５
％）であった。
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｓ）−２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン；ＳＲ５
８５９０の製造 製造例VIのＮ−〔（２Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（Ｓ）−３−
クロロマンデルアミド、即ちＳＲ５８５８８３ｇの、無
水テトラヒドロフラン４０ｍｌ溶液を、窒素ガス流れ中
で加熱還流し、ボラン−メチルスルフィド（ボランとジ
メチルスルフィドの錯体からなるディボランを発生させ
る試薬）の１０Ｍ溶液２．７ｍｌ及び２０ｍｌのテトラ
ヒドロフランの混合物を加え、４時間加熱還流した。得
られた溶液を室温で４時間冷却した後、２５ｍｌのメタ
ノールを加え、反応混合物を撹拌下で、最初の３０分間
は室温で放置し、次の３０分間は還流した。減圧下で濃
縮し、濾過した後、残渣をイソプロパノールから２回晶
出させて、Ｎ−〔（２Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｓ）−２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミ
ン；ＳＲ５８５９０を得た。その融点は１８６−１８８
℃であり、／α／＝＋７６゜（メタノール、ｃ＝０．５
％）であった。
【００４３】製造例VIII Ｎ−〔（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｒ）−２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン；ＳＲ５
８５８９の製造 製造例VIIに記載された方法において、原料として製造
例ＶのＳＲ５８５８７２．５ｇを利用することにより、
Ｎ−〔（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｒ）−２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン、ＳＲ５
８５８９を得た。その融点は１８５−１８７℃であり、
／α／＝−７８．５゜（メタノール、ｃ＝０．５％）で
あった。
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｒ）−２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン；ＳＲ５
８５８９の製造 製造例VIIに記載された方法において、原料として製造
例ＶのＳＲ５８５８７２．５ｇを利用することにより、
Ｎ−〔（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｒ）−２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン、ＳＲ５
８５８９を得た。その融点は１８５−１８７℃であり、
／α／＝−７８．５゜（メタノール、ｃ＝０．５％）で
あった。
【００４４】製造例IX Ｎ−〔（２Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（Ｒ）−３−クロロマン
デルアミド；ＳＲ５８５３３の製造 製造例IIIの（Ｒ）−２−アミノ−７−ヒドロキシテト
ラリン塩酸塩２．６ｇ及び２．４ｇの（Ｒ）−３−クロ
ロマンデル酸並びに５．２ｇのＢＯＰの、６０ｍｌの無
水塩化メチレンへの懸濁液に、３．６ｍｌのトリエチル
アミンをゆっくりと加えた後、得られた溶液を撹拌下、
室温で３時間放置した。更に５０ｍｌの飽和塩化ナトリ
ウム溶液を加え、反応混合物を撹拌下、室温で３０分間
放置した。該混合物に２００ｍｌの酢酸エチルを加えた
後、相の分離を行った。有機相を２規定の塩酸３０ｍｌ
で２回洗浄し、更に飽和塩化ナトリウム溶液３０ｍｌで
２回洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した後
濾過し、蒸発乾固した。このようにして得られた油状物
を酢酸エチル／シクロヘキサンの割合が５５／４５の混
合物で溶離するフラッシュクロマトグラフイーに供する
ことにより精製した。得られた練り粉状（doughy）の固
体を２０ｍｌのエチルエーテルに溶解した後、生成物を
晶出させた。１０ｍｌのシクロヘキサンを加えた後、生
成物を濾過し、シクロヘキサン／エチルエーテルの割合
が２／１の混合物で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥し
た。６０ＭＨｚでの13Ｃ ＮＭＲ分析により、純粋な立
体異性体が得られたことが確認され、融点は１３２−１
３４℃であり、／α／＝＋２４．９゜（メタノール、ｃ
＝１％）であった。クロマトグラフイーにより更に精製
を行うことにより、鏡像異性体的（enantiomerically）
且つ化学的に純粋なＮ−〔（２Ｒ）−７−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−
（Ｒ）−３−クロロマンデルアミド、即ちＳＲ５８５３
３を得た。その融点は１４３−１４７℃であり、／α／
＝＋３５．１゜（メタノール、ｃ＝１％）であった。
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（Ｒ）−３−クロロマン
デルアミド；ＳＲ５８５３３の製造 製造例IIIの（Ｒ）−２−アミノ−７−ヒドロキシテト
ラリン塩酸塩２．６ｇ及び２．４ｇの（Ｒ）−３−クロ
ロマンデル酸並びに５．２ｇのＢＯＰの、６０ｍｌの無
水塩化メチレンへの懸濁液に、３．６ｍｌのトリエチル
アミンをゆっくりと加えた後、得られた溶液を撹拌下、
室温で３時間放置した。更に５０ｍｌの飽和塩化ナトリ
ウム溶液を加え、反応混合物を撹拌下、室温で３０分間
放置した。該混合物に２００ｍｌの酢酸エチルを加えた
後、相の分離を行った。有機相を２規定の塩酸３０ｍｌ
で２回洗浄し、更に飽和塩化ナトリウム溶液３０ｍｌで
２回洗浄した。有機溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した後
濾過し、蒸発乾固した。このようにして得られた油状物
を酢酸エチル／シクロヘキサンの割合が５５／４５の混
合物で溶離するフラッシュクロマトグラフイーに供する
ことにより精製した。得られた練り粉状（doughy）の固
体を２０ｍｌのエチルエーテルに溶解した後、生成物を
晶出させた。１０ｍｌのシクロヘキサンを加えた後、生
成物を濾過し、シクロヘキサン／エチルエーテルの割合
が２／１の混合物で洗浄し、減圧下、５０℃で乾燥し
た。６０ＭＨｚでの13Ｃ ＮＭＲ分析により、純粋な立
体異性体が得られたことが確認され、融点は１３２−１
３４℃であり、／α／＝＋２４．９゜（メタノール、ｃ
＝１％）であった。クロマトグラフイーにより更に精製
を行うことにより、鏡像異性体的（enantiomerically）
且つ化学的に純粋なＮ−〔（２Ｒ）−７−ヒドロキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−
（Ｒ）−３−クロロマンデルアミド、即ちＳＲ５８５３
３を得た。その融点は１４３−１４７℃であり、／α／
＝＋３５．１゜（メタノール、ｃ＝１％）であった。
【００４５】製造例Ｘ Ｎ−〔（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（Ｓ）−３−クロロマン
デルアミド；ＳＲ５８５７４の製造 製造例IXに記載された方法において、（Ｒ）−３−クロ
ロマンデル酸の代わりに（Ｓ）−３−クロロマンデル酸
を、また（Ｒ）−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリ
ン塩酸塩の代わりに製造例IVの（Ｓ）−２−アミノ−７
−ヒドロキシテトラリン塩酸塩を使用することにより、
Ｎ−〔（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（Ｓ）−３−クロロマン
デルアミド、即ちＳＲ５８５７４を得た。その融点は１
４５−１４６℃であり、／α／＝−３４．２゜（メタノ
ール、ｃ＝１％）であった。
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（Ｓ）−３−クロロマン
デルアミド；ＳＲ５８５７４の製造 製造例IXに記載された方法において、（Ｒ）−３−クロ
ロマンデル酸の代わりに（Ｓ）−３−クロロマンデル酸
を、また（Ｒ）−２−アミノ−７−ヒドロキシテトラリ
ン塩酸塩の代わりに製造例IVの（Ｓ）−２−アミノ−７
−ヒドロキシテトラリン塩酸塩を使用することにより、
Ｎ−〔（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（Ｓ）−３−クロロマン
デルアミド、即ちＳＲ５８５７４を得た。その融点は１
４５−１４６℃であり、／α／＝−３４．２゜（メタノ
ール、ｃ＝１％）であった。
【００４６】製造例XI Ｎ−〔（２Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｒ）−２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩；
ＳＲ５８５７２Ａの製造 製造例IXで得られた生成物を、製造例VIIに記載された
ようにボラン−メチルスルフィドで還元することによ
り、Ｎ−〔（２Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｒ）−２−（３
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩基
を得た。該生成物をアセトンに溶解し、塩化水素のイソ
プロパノール飽和溶液で処理し、濾過した後、残渣をイ
ソプロパノールから２回晶出させた。得られた生成物を
冷却し、濾過した後、最初はイソプロパノールで次にア
セトンで洗浄することにより、Ｎ−〔（２Ｒ）−７−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル〕−（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシエタンアミン塩酸塩、即ちＳＲ５８５７２Ａを
得た。その融点は２０３−２０５℃であり、／α／＝＋
３６．４゜（メタノール、ｃ＝１％）であった。
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｒ）−２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩；
ＳＲ５８５７２Ａの製造 製造例IXで得られた生成物を、製造例VIIに記載された
ようにボラン−メチルスルフィドで還元することによ
り、Ｎ−〔（２Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｒ）−２−（３
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩基
を得た。該生成物をアセトンに溶解し、塩化水素のイソ
プロパノール飽和溶液で処理し、濾過した後、残渣をイ
ソプロパノールから２回晶出させた。得られた生成物を
冷却し、濾過した後、最初はイソプロパノールで次にア
セトンで洗浄することにより、Ｎ−〔（２Ｒ）−７−ヒ
ドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル〕−（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシエタンアミン塩酸塩、即ちＳＲ５８５７２Ａを
得た。その融点は２０３−２０５℃であり、／α／＝＋
３６．４゜（メタノール、ｃ＝１％）であった。
【００４７】製造例XII Ｎ−〔（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｓ）−２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩；
ＳＲ５８５７５Ａの製造 製造例Ｘで得られた生成物を、製造例VIIに記載された
ようにボラン−メチルスルフィドで還元することによ
り、Ｎ−〔（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｓ）−２−（３
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩基
が得られ、該塩基から、製造例XIに記載の方法により、
対応する塩酸塩、即ちＳＲ５８５７５Ａを得た。その融
点は２０３−２０５℃であり、／α／＝−３５．８゜
（メタノール、ｃ＝１％）であった。
トラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｓ）−２−（３−ク
ロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩；
ＳＲ５８５７５Ａの製造 製造例Ｘで得られた生成物を、製造例VIIに記載された
ようにボラン−メチルスルフィドで還元することによ
り、Ｎ−〔（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｓ）−２−（３
−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩基
が得られ、該塩基から、製造例XIに記載の方法により、
対応する塩酸塩、即ちＳＲ５８５７５Ａを得た。その融
点は２０３−２０５℃であり、／α／＝−３５．８゜
（メタノール、ｃ＝１％）であった。
【００４８】実施例１ Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（７−ヒドロ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）
−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタン
アミン；ジアステレオマーＡ 製造例Ｉで記載されたように得られたＳＲ５８５２３
１．５ｇを１００ｍｌのジオキサンに溶解した。得られ
た溶液に５．１ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム及び５．１
ｍＭのジ−tert−ブチルジカーボネートを室温下で加え
た。混合物を室温で１時間、次いで４０℃で２時間、更
に室温で一晩撹拌した。減圧下で蒸発させた後、残渣を
１５０ｍｌのエチルエーテルに溶解し、得られたエーテ
ル溶液を水洗し、乾燥してエーテルを除去して乾固し
た。残渣を1Ｈ ＮＭＲ分析することにより、上記の生
成物が得られたことを確認した。
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）
−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタン
アミン；ジアステレオマーＡ 製造例Ｉで記載されたように得られたＳＲ５８５２３
１．５ｇを１００ｍｌのジオキサンに溶解した。得られ
た溶液に５．１ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム及び５．１
ｍＭのジ−tert−ブチルジカーボネートを室温下で加え
た。混合物を室温で１時間、次いで４０℃で２時間、更
に室温で一晩撹拌した。減圧下で蒸発させた後、残渣を
１５０ｍｌのエチルエーテルに溶解し、得られたエーテ
ル溶液を水洗し、乾燥してエーテルを除去して乾固し
た。残渣を1Ｈ ＮＭＲ分析することにより、上記の生
成物が得られたことを確認した。
【００４９】1Ｈ ＮＭＲ：ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−Ｄ6） １．３２（９Ｈ，ｓ） １．５５−２．１２（２Ｈ，ｍ） ２．２５−２．８２（４Ｈ，ｍ） ３．１７（２Ｈ，ｍ） ３．４５−３．９０（１Ｈ，ｍ） ４．５０−４．８７（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝５Ｈｚ） ５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ６．１７−６．４８（２Ｈ，ｍ） ６．５７−６．８２（１Ｈ，ｍ） ７．０５−７．３０（４Ｈ，ｍ） ８．８０（１Ｈ，ｓ） 実施例２ Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（７−ヒドロ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）
−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタン
アミン；ジアステレオマーＢ 製造例IIで記載されたように得られたＳＲ５８５２４
１．５ｇを１００ｍｌのジオキサンに溶解した。得られ
た溶液に５．１ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム及び５．１
ｍＭのジ−tert−ブチルジカーボネートを室温下で加え
た。混合物を室温で１時間、次に４０℃で２時間、更に
室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた後、
残渣を１５０ｍｌのエチルエーテルに溶解し、得られた
エーテル溶液を水洗し、乾燥蒸発乾固した。残渣を1Ｈ
ＮＭＲ分析したところ、上記の生成物を得たことを確
認した。
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル）
−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタン
アミン；ジアステレオマーＢ 製造例IIで記載されたように得られたＳＲ５８５２４
１．５ｇを１００ｍｌのジオキサンに溶解した。得られ
た溶液に５．１ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム及び５．１
ｍＭのジ−tert−ブチルジカーボネートを室温下で加え
た。混合物を室温で１時間、次に４０℃で２時間、更に
室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた後、
残渣を１５０ｍｌのエチルエーテルに溶解し、得られた
エーテル溶液を水洗し、乾燥蒸発乾固した。残渣を1Ｈ
ＮＭＲ分析したところ、上記の生成物を得たことを確
認した。
【００５０】1Ｈ ＮＭＲ：ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−Ｄ6） １．３２（９Ｈ，ｓ） １．５５−２．１２（２Ｈ，ｍ） ２．２５−２．８２（４Ｈ，ｍ） ３．１７（２Ｈ，ｍ） ３．４５−３．９０（１Ｈ，ｍ） ４．５０−４．８７（１Ｈ，ｓ，Ｊ＝５Ｈｚ） ５．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ） ６．１７−６．４８（２Ｈ，ｍ） ６．５７−６．８２（１Ｈ，ｍ） ７．０５−７．３０（４Ｈ，ｍ） ８．８０（１Ｈ，ｓ） 実施例３ Ｎ−（７−エトキシカルボニルメトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエタンアミントリフルオロ
アセテート；ＳＲ５８５３８Ａ、ジアステレオマーＡ （ａ） 実施例１で得られた生成物を１９０ｍｌのアセ
トンに溶解して、得られた溶液に、５．４ｍｌのブロモ
酢酸エチル及び６．３６ｇの炭酸カリウムを加えた。混
合物を還流下、６時間撹拌した後、濾過し、蒸発乾固し
た。その結果得られた残渣を、エチルエーテルに溶解
し、溶液を濾過した。溶媒を留去することにより、Ｎ−
tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（７−エトキシカ
ルボニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−ナフチル−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエタンアミン、ジアステレオマーＡを得た。
４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエタンアミントリフルオロ
アセテート；ＳＲ５８５３８Ａ、ジアステレオマーＡ （ａ） 実施例１で得られた生成物を１９０ｍｌのアセ
トンに溶解して、得られた溶液に、５．４ｍｌのブロモ
酢酸エチル及び６．３６ｇの炭酸カリウムを加えた。混
合物を還流下、６時間撹拌した後、濾過し、蒸発乾固し
た。その結果得られた残渣を、エチルエーテルに溶解
し、溶液を濾過した。溶媒を留去することにより、Ｎ−
tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（７−エトキシカ
ルボニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−ナフチル−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロ
キシエタンアミン、ジアステレオマーＡを得た。
【００５１】1Ｈ ＮＭＲ：ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−Ｄ6） １．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．３５（９Ｈ，ｓ） １．６７−２．１１（２Ｈ，ｍ） ２．５２−２．９８（４Ｈ，ｍ） ３．０７−３．３２（２Ｈ，ｍ） ３．５５−３．８７（１Ｈ，ｍ） ４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．５１−４．８７（１Ｈ，ｍ） ４．６１（２Ｈ，ｓ） ５．２５−５．６２（１Ｈ，ｍ） ６．４０−６．６７（２Ｈ，ｍ） ６．７７−７．０２（１Ｈ，ｍ） ７．１５−７．４０（４Ｈ，ｍ） （ｂ） 工程（ａ）の生成物の塩化メチレン１２５ｍｌ
溶液を０〜５℃に冷却した後、４０ｍｌの塩化メチレン
に溶解した８ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物
を冷却状態で１５分間、更に室温で２時間撹拌した。そ
の後減圧下、４０℃で蒸発乾固した。残渣をエチルエー
テルから晶出させて、融点が１５７〜１５９℃の生成物
３．９ｇを得た。該生成物を７．５ｍｌの酢酸エチル及
び１５ｍｌのエチルエーテルの混合物から、晶出させ、
３．３ｇのＳＲ５８５３８Ａ、ジアステレオマーＡを得
た。その融点は１５６〜１５８℃（ＳＲ５８５２３を原
料とした全収率：４２％）であった 実施例４ Ｎ−（７−エトキシカルボニルメトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエタンアミントリフルオロ
アセテート；ＳＲ５８５３９Ａ、ジアステレオマーＢ （ａ） 実施例２で得られた生成物を２００ｍｌのアセ
トンに溶解して、得られた溶液に、５．６ｍｌのブロモ
酢酸エチル及び６．６３ｇの炭酸カリウムを加えた。混
合物を還流下６時間撹拌した後、濾過して蒸発乾固し
た。残渣をエチルエーテルに溶解し、得られたエーテル
溶液を濾過し、溶媒を留去した。かくして、Ｎ−tert−
ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（７−エトキシカルボニ
ルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフ
チル−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン、ジアステレオマーＢを得た。
溶液を０〜５℃に冷却した後、４０ｍｌの塩化メチレン
に溶解した８ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。混合物
を冷却状態で１５分間、更に室温で２時間撹拌した。そ
の後減圧下、４０℃で蒸発乾固した。残渣をエチルエー
テルから晶出させて、融点が１５７〜１５９℃の生成物
３．９ｇを得た。該生成物を７．５ｍｌの酢酸エチル及
び１５ｍｌのエチルエーテルの混合物から、晶出させ、
３．３ｇのＳＲ５８５３８Ａ、ジアステレオマーＡを得
た。その融点は１５６〜１５８℃（ＳＲ５８５２３を原
料とした全収率：４２％）であった 実施例４ Ｎ−（７−エトキシカルボニルメトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエタンアミントリフルオロ
アセテート；ＳＲ５８５３９Ａ、ジアステレオマーＢ （ａ） 実施例２で得られた生成物を２００ｍｌのアセ
トンに溶解して、得られた溶液に、５．６ｍｌのブロモ
酢酸エチル及び６．６３ｇの炭酸カリウムを加えた。混
合物を還流下６時間撹拌した後、濾過して蒸発乾固し
た。残渣をエチルエーテルに溶解し、得られたエーテル
溶液を濾過し、溶媒を留去した。かくして、Ｎ−tert−
ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（７−エトキシカルボニ
ルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフ
チル−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン、ジアステレオマーＢを得た。
【００５２】1Ｈ ＮＭＲ：ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−Ｄ6） １．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．３５（９Ｈ，ｓ） １．６７−２．１１（２Ｈ，ｍ） ２．５２−２．９８（４Ｈ，ｍ） ３．０７−３．３２（２Ｈ，ｍ） ３．５５−３．８７（１Ｈ，ｍ） ４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．５１−４．８７（１Ｈ，ｍ） ４．６１（２Ｈ，ｓ） ５．２５−５．６２（１Ｈ，ｍ） ６．４０−６．６７（２Ｈ，ｍ） ６．７７−７．０２（１Ｈ，ｍ） ７．１５−７．４０（４Ｈ，ｍ） （ｂ） 工程（ａ）の生成物の塩化メチレン１３０ｍｌ
溶液を０〜５℃に冷却した後、４０ｍｌの塩化メチレン
に溶解した１２．７ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。
混合物を冷却状態で１５分間、更に室温で２時間撹拌し
た。その後減圧下、４０℃で蒸発乾固した。残渣をエチ
ルエーテルから晶出させることにより、融点が１３２〜
１３４℃の生成物５ｇが得られ、該生成物を９ｍｌの酢
酸エチルに溶解した。得られた溶液に３５ｍｌのエチル
エーテルを加えて冷却した後、沈殿物を濾過した。かく
して、４．１ｇのＳＲ５８５３９Ａを得た。その融点は
１３４〜１３６℃（ＳＲ５８５２４を原料とした全収
率：４９％）であった。
溶液を０〜５℃に冷却した後、４０ｍｌの塩化メチレン
に溶解した１２．７ｍｌのトリフルオロ酢酸を加えた。
混合物を冷却状態で１５分間、更に室温で２時間撹拌し
た。その後減圧下、４０℃で蒸発乾固した。残渣をエチ
ルエーテルから晶出させることにより、融点が１３２〜
１３４℃の生成物５ｇが得られ、該生成物を９ｍｌの酢
酸エチルに溶解した。得られた溶液に３５ｍｌのエチル
エーテルを加えて冷却した後、沈殿物を濾過した。かく
して、４．１ｇのＳＲ５８５３９Ａを得た。その融点は
１３４〜１３６℃（ＳＲ５８５２４を原料とした全収
率：４９％）であった。
【００５３】実施例５ Ｎ−（エトキシカルボニルメトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフチル−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩；ＳＲ５８５
３９Ｂ、ジアステレオマーＢ 実施例４に記載されたように製造されたＳＲ５８５３９
Ａ ７．５ｇを１０ｍｌの１５％水酸化アンモニウムと
共に水中に懸濁した。懸濁液をエチルエーテルで抽出
し、エーテル相を水洗した。エーテルを蒸発させた後、
残渣をエタノールに溶解し、得られた溶液を塩化水素の
エタノール溶液で処理した。エタノールを蒸発させた
後、残渣をエチルエーテル中に入れ、得られた固体生成
物を酢酸エチルから晶出させた。かくして、上記の生成
物３．１ｇ（５０％）を得た。その融点は１３７〜１３
９℃であり、13Ｃ ＮＭＲ分析（５０ＭＨｚ）の結果か
ら、純粋のジアステレオマーであることが確認された。
その立体配置は（ＲＲ、ＳＳ）であった。
テトラヒドロ−２−ナフチル−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩；ＳＲ５８５
３９Ｂ、ジアステレオマーＢ 実施例４に記載されたように製造されたＳＲ５８５３９
Ａ ７．５ｇを１０ｍｌの１５％水酸化アンモニウムと
共に水中に懸濁した。懸濁液をエチルエーテルで抽出
し、エーテル相を水洗した。エーテルを蒸発させた後、
残渣をエタノールに溶解し、得られた溶液を塩化水素の
エタノール溶液で処理した。エタノールを蒸発させた
後、残渣をエチルエーテル中に入れ、得られた固体生成
物を酢酸エチルから晶出させた。かくして、上記の生成
物３．１ｇ（５０％）を得た。その融点は１３７〜１３
９℃であり、13Ｃ ＮＭＲ分析（５０ＭＨｚ）の結果か
ら、純粋のジアステレオマーであることが確認された。
その立体配置は（ＲＲ、ＳＳ）であった。
【００５４】実施例６ Ｎ−（７−エトキシカルボニルメトキシ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−２−ナフチル−２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩；ＳＲ５
８５３８Ｂ、ジアステレオマーＡ 実施例３に記載されたように製造されたＳＲ５８５３８
Ａ ５．１ｇを７ｍｌの１５％水酸化アンモニウムと共
に水中に懸濁した。懸濁液をエーテルで抽出し、エーテ
ル相を水洗し、エーテルを蒸発させた後、残渣をエタノ
ールに溶解して得られた溶液を塩化水素のエタノール溶
液で処理した。エタノールを蒸発させた後、残渣をエチ
ルエーテル中に入れ、得られた生成物をエタノール及び
エチルエーテルの混合物から晶出した。かくして、上記
の生成物３．４ｇ（７９％）を得た。その融点は１２４
〜１２６℃であり、13Ｃ ＮＭＲ分析（５０ＭＨｚ）の
結果から、純粋のジアステレオマーであることを確認し
た。その立体配置は（ＲＳ、ＳＲ）であった。
４−テトラヒドロ−２−ナフチル−２−（３−クロロフ
ェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩；ＳＲ５
８５３８Ｂ、ジアステレオマーＡ 実施例３に記載されたように製造されたＳＲ５８５３８
Ａ ５．１ｇを７ｍｌの１５％水酸化アンモニウムと共
に水中に懸濁した。懸濁液をエーテルで抽出し、エーテ
ル相を水洗し、エーテルを蒸発させた後、残渣をエタノ
ールに溶解して得られた溶液を塩化水素のエタノール溶
液で処理した。エタノールを蒸発させた後、残渣をエチ
ルエーテル中に入れ、得られた生成物をエタノール及び
エチルエーテルの混合物から晶出した。かくして、上記
の生成物３．４ｇ（７９％）を得た。その融点は１２４
〜１２６℃であり、13Ｃ ＮＭＲ分析（５０ＭＨｚ）の
結果から、純粋のジアステレオマーであることを確認し
た。その立体配置は（ＲＳ、ＳＲ）であった。
【００５５】実施例７ Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（７−ヒドロ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル−
２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンア
ミン；ジアステレオマーＡ 製造例Ｉに記載されたように得られたＳＲ５８５２３
４．９ｇのtert−ブタノール２００ｍｌ溶液に１６．９
ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム及び１６．９ｍＭのジ−te
rt−ブチルジカーボネートを室温で加えた。混合物を室
温で１時間、次に４０℃で２時間、更に室温で１晩、そ
れぞれ撹拌した。混合物を３５０ｍｌのエチルエーテル
に溶解し、得られたエーテル溶液を水洗し、乾燥蒸発乾
固した。残渣を1Ｈ ＮＭＲ分析したところ実施例１の
生成物と同じ上記の生成物が得られたことが確認され
た。
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル−
２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンア
ミン；ジアステレオマーＡ 製造例Ｉに記載されたように得られたＳＲ５８５２３
４．９ｇのtert−ブタノール２００ｍｌ溶液に１６．９
ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム及び１６．９ｍＭのジ−te
rt−ブチルジカーボネートを室温で加えた。混合物を室
温で１時間、次に４０℃で２時間、更に室温で１晩、そ
れぞれ撹拌した。混合物を３５０ｍｌのエチルエーテル
に溶解し、得られたエーテル溶液を水洗し、乾燥蒸発乾
固した。残渣を1Ｈ ＮＭＲ分析したところ実施例１の
生成物と同じ上記の生成物が得られたことが確認され
た。
【００５６】実施例８ Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−（７−ヒドロ
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル−
２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンア
ミン；ジアステレオマーＢ 製造例IIに記載されたように得られたＳＲ５８５２４
５．１ｇのtert−ブタノール２００ｍｌ溶液に１７．６
ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム及び１７．６ｍＭのジ−te
rt−ブチルジカーボネートを室温下で加えた。混合物を
室温で１時間、次に４０℃で２時間、更に室温で一晩、
それぞれ撹拌した。混合物を３５０ｍｌのエチルエーテ
ルに溶解し、エーテル相を水洗し、乾燥蒸発乾固した。
残渣を1Ｈ ＮＭＲ分析した結果実施例２の生成物と同
じ上記の生成物が得られたことが確認された。
キシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル−
２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンア
ミン；ジアステレオマーＢ 製造例IIに記載されたように得られたＳＲ５８５２４
５．１ｇのtert−ブタノール２００ｍｌ溶液に１７．６
ｍｌの１Ｎ水酸化ナトリウム及び１７．６ｍＭのジ−te
rt−ブチルジカーボネートを室温下で加えた。混合物を
室温で１時間、次に４０℃で２時間、更に室温で一晩、
それぞれ撹拌した。混合物を３５０ｍｌのエチルエーテ
ルに溶解し、エーテル相を水洗し、乾燥蒸発乾固した。
残渣を1Ｈ ＮＭＲ分析した結果実施例２の生成物と同
じ上記の生成物が得られたことが確認された。
【００５７】実施例９ Ｎ−〔２−（４−エトキシカルボニルメトキシフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミントリフルオロアセテ
ート （ａ） １．６ｇのＮ−〔２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミン（欧州特許第７０１
３４号の実施例２に記載されたように製造される。但
し、還元剤として、水素化ホウ素ナトリウムの代わりに
ナトリウムシアノボロヒドライド（sodium cyanoborohy
dride ）を使用した。）及び５．５ｍｌの１Ｎ水酸化ナ
トリウムの、ジオキサン５０ｍｌ溶液への混合物に、１
０ｍｌのジオキサンに溶解した１．２ｇのジ−tert−ブ
チルジカーボネートを室温下で滴下した。混合物を４０
℃で２時間、その後室温で一晩撹拌した。エチルエーテ
ルで希釈した後、有機溶液を２０ｍｌの水で３回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮
することにより２．５ｇのＮ−tert−ブチルオキシカル
ボニル−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−
メチルエチル〕−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシエタンアミンが油状物として生成し、以下の工
程においてそのまま使用した。
ル）−１−メチルエチル〕−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミントリフルオロアセテ
ート （ａ） １．６ｇのＮ−〔２−（４−ヒドロキシフェニ
ル）−１−メチルエチル〕−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミン（欧州特許第７０１
３４号の実施例２に記載されたように製造される。但
し、還元剤として、水素化ホウ素ナトリウムの代わりに
ナトリウムシアノボロヒドライド（sodium cyanoborohy
dride ）を使用した。）及び５．５ｍｌの１Ｎ水酸化ナ
トリウムの、ジオキサン５０ｍｌ溶液への混合物に、１
０ｍｌのジオキサンに溶解した１．２ｇのジ−tert−ブ
チルジカーボネートを室温下で滴下した。混合物を４０
℃で２時間、その後室温で一晩撹拌した。エチルエーテ
ルで希釈した後、有機溶液を２０ｍｌの水で３回洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥した。有機相を減圧下で濃縮
することにより２．５ｇのＮ−tert−ブチルオキシカル
ボニル−Ｎ−〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−
メチルエチル〕−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシエタンアミンが油状物として生成し、以下の工
程においてそのまま使用した。
【００５８】（ｂ） 工程（ａ）の生成物２．５ｇ及び
３．１ｇのブロモ酢酸エチル並びに２．５mgの炭酸カリ
ウムのアセトン８０ｍｌへの混合物を６時間加熱還流し
た。冷却後、沈澱した無機塩を濾去し、溶液を減圧下で
蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶離剤はシクロヘキサン／酢酸エチルの割合が７／
３の混合物）に供することにより生成した。かくして、
２ｇのＮ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−〔２−
（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−１−メ
チルエチル〕−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシエタンアミンを純粋な生成物として得た。該生成
物は黄色の油状物であり、収率は７０％であった。
３．１ｇのブロモ酢酸エチル並びに２．５mgの炭酸カリ
ウムのアセトン８０ｍｌへの混合物を６時間加熱還流し
た。冷却後、沈澱した無機塩を濾去し、溶液を減圧下で
蒸発させた。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフイ
ー（溶離剤はシクロヘキサン／酢酸エチルの割合が７／
３の混合物）に供することにより生成した。かくして、
２ｇのＮ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−〔２−
（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−１−メ
チルエチル〕−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシエタンアミンを純粋な生成物として得た。該生成
物は黄色の油状物であり、収率は７０％であった。
【００５９】1Ｈ ＮＭＲ：ｐｐｍ（ＣＤＣｌ3） ０．８７−１．５２（１５Ｈ，ｍ） ２．３２−２．８２（２Ｈ，ｍ） ３．００−３．３８（２Ｈ，ｍ） ３．７０−４．２５（２Ｈ，ｍ） ４．１０（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．４２（２Ｈ，ｓ） ４．３５−４．８７（２Ｈ，ｍ） ６．５２−７．００（４Ｈ，ｍ） ７．０５（３Ｈ，ｓ） ７．２２（１Ｈ，ｓ） ＩＲ １６５０−１６９０cm-1及び １７３５−１７６０cm-1 （ｃ） 工程（ｂ）の生成物１．５ｇの塩化メチレン１
０ｍｌ溶液に１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を０℃で加え
た。混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮し
た。残留した油状物をエチルエーテルで洗浄することに
より、１．４ｇのＮ−〔２−（４−エトキシカルボニル
メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕−２−（３−
クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミントリフ
ルオロアセテートが黄色の油状物として得られた。収率
は９０％であった。
０ｍｌ溶液に１０ｍｌのトリフルオロ酢酸を０℃で加え
た。混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮し
た。残留した油状物をエチルエーテルで洗浄することに
より、１．４ｇのＮ−〔２−（４−エトキシカルボニル
メトキシフェニル）−１−メチルエチル〕−２−（３−
クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミントリフ
ルオロアセテートが黄色の油状物として得られた。収率
は９０％であった。
【００６０】1Ｈ ＮＭＲ：ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−Ｄ6） １．１７（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） １．０７（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６Ｈｚ） ２．５０−２．８０（１Ｈ，ｍ） ２．８２−３．６０（４Ｈ，ｍ） ４．１（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．６５（２Ｈ，ｓ） ４．７７−５．０７（１Ｈ，ｍ） ５．１２−５．９２（３Ｈ，ｍ） ６．９５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ） ７．３（３Ｈ，ｓ） ７．４（１Ｈ，ｓ） ＩＲ １６７０cm-1，１７５０cm-1 このようにして得られた生成物は、その使用量を計算し
たアルカリ性試薬により容易に鹸化し、対応する遊離酸
に変換される。
たアルカリ性試薬により容易に鹸化し、対応する遊離酸
に変換される。
【００６１】実施例１０ 実施例９の工程（ａ）に記載の方法を正確に繰り返した
後、（ｂ） 得られた生成物を実施例９の工程（ｂ）に
記載された条件でブロモ酢酸メチルと反応させることに
より、Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−〔２−
（４−メトキシカルボニルメトキシフェニル）−１−メ
チルエチル〕−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシエタンアミンを得た。更に、（ｃ） このように
して得られた生成物を実施例９の工程（ｃ）に記載され
た条件でトリフルオロ酢酸で処理することにより、Ｎ−
〔２−（４−メトキシカルボニルメトキシフェニル）−
１−メチルエチル〕−２−（３−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシエタンアミントリフルオロアセテートを得
た。
後、（ｂ） 得られた生成物を実施例９の工程（ｂ）に
記載された条件でブロモ酢酸メチルと反応させることに
より、Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−〔２−
（４−メトキシカルボニルメトキシフェニル）−１−メ
チルエチル〕−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシエタンアミンを得た。更に、（ｃ） このように
して得られた生成物を実施例９の工程（ｃ）に記載され
た条件でトリフルオロ酢酸で処理することにより、Ｎ−
〔２−（４−メトキシカルボニルメトキシフェニル）−
１−メチルエチル〕−２−（３−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシエタンアミントリフルオロアセテートを得
た。
【００６２】実施例１１ 実施例６で記載されたように、実施例１０で得られた生
成物を、水酸化アンモニウムで中和し、臭化水素（塩化
水素に代えて）のエタノール溶液で塩形成（salificati
on）させて、Ｎ−〔２−（４−メトキシカルボニルメト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕−２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン臭化水素酸
塩を得た。
成物を、水酸化アンモニウムで中和し、臭化水素（塩化
水素に代えて）のエタノール溶液で塩形成（salificati
on）させて、Ｎ−〔２−（４−メトキシカルボニルメト
キシフェニル）−１−メチルエチル〕−２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン臭化水素酸
塩を得た。
【００６３】実施例１２ Ｎ−〔（２Ｓ）−７−エトキシカルボニルメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン塩酸塩；ＳＲ５８６１１Ａ （ａ） 製造例VIIIに記載されたように得られたＳＲ５
８５８９ １．８ｇを１２ｍｌのジメチルホルムアミド
に溶解し、４ｍｌのトリエチルアミンを加えた後、得ら
れた溶液を室温で１０分間撹拌した。該溶液に１．３６
ｇのジ−tert−ブチルジカーボネートを加え、反応混合
物を撹拌下、室温で３時間放置した。５０ｍｌの水を加
えた後、混合物を７０ｍｌのエチルエーテルで３回抽出
した。有機相を水洗し、乾燥蒸発乾固して、２．４ｇ
（１００％）のＮ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ
−〔（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフチル−（２Ｒ）−２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエタンアミンを油状生成物
として得た。
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン塩酸塩；ＳＲ５８６１１Ａ （ａ） 製造例VIIIに記載されたように得られたＳＲ５
８５８９ １．８ｇを１２ｍｌのジメチルホルムアミド
に溶解し、４ｍｌのトリエチルアミンを加えた後、得ら
れた溶液を室温で１０分間撹拌した。該溶液に１．３６
ｇのジ−tert−ブチルジカーボネートを加え、反応混合
物を撹拌下、室温で３時間放置した。５０ｍｌの水を加
えた後、混合物を７０ｍｌのエチルエーテルで３回抽出
した。有機相を水洗し、乾燥蒸発乾固して、２．４ｇ
（１００％）のＮ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ
−〔（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフチル−（２Ｒ）−２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエタンアミンを油状生成物
として得た。
【００６４】（ｂ） このようにして得られた生成物
を、９０ｍｌのアセトンに溶解し、１．９ｍｌのブロモ
酢酸エチル、更に２．３４ｇの無水炭酸カリウムを加え
た。反応混合物を６時間加熱還流し、濾過した後、アセ
トンを減圧下で蒸発させた。残渣を２０ｍｌの塩化メチ
レンに溶解し、得られた溶液を０〜５℃に冷却した後、
１０ｍｌの塩化メチレンに溶解した４．９７ｇのトリフ
ルオロ酢酸を加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌
した後、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。有機相を
分離した後、混合物を水洗し、蒸発乾固した。得られた
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エ
チルで溶離）に供することにより精製した。得られた生
成物をエタノールに溶解した溶液を塩酸のエタノール溶
液で処理した。溶媒を留去することにより、０．５５ｇ
（２２％）のＮ−〔（２Ｓ）−７−エトキシカルボニル
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル〕−（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシエタンアミン塩酸塩を、ガラス質の固体、ＳＲ
５８６１１Ａとして得た。／α／＝−７２．９゜（ｃ＝
０．５％、メタノール）であった。
を、９０ｍｌのアセトンに溶解し、１．９ｍｌのブロモ
酢酸エチル、更に２．３４ｇの無水炭酸カリウムを加え
た。反応混合物を６時間加熱還流し、濾過した後、アセ
トンを減圧下で蒸発させた。残渣を２０ｍｌの塩化メチ
レンに溶解し、得られた溶液を０〜５℃に冷却した後、
１０ｍｌの塩化メチレンに溶解した４．９７ｇのトリフ
ルオロ酢酸を加えた。反応混合物を、室温で４時間撹拌
した後、炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。有機相を
分離した後、混合物を水洗し、蒸発乾固した。得られた
生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフイー（酢酸エ
チルで溶離）に供することにより精製した。得られた生
成物をエタノールに溶解した溶液を塩酸のエタノール溶
液で処理した。溶媒を留去することにより、０．５５ｇ
（２２％）のＮ−〔（２Ｓ）−７−エトキシカルボニル
メトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチ
ル〕−（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒ
ドロキシエタンアミン塩酸塩を、ガラス質の固体、ＳＲ
５８６１１Ａとして得た。／α／＝−７２．９゜（ｃ＝
０．５％、メタノール）であった。
【００６５】1Ｈ−ＮＭＲ：ｐｐｍ（ＤＭＳＯ−Ｄ6） １．２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．１（３Ｈ，ｑ，Ｊ＝７Ｈｚ） ４．６２（２Ｈ，ｓ） ５．０（１Ｈ，ｍ） ＩＲ（ＫＢｒ）：１７５５cm-1，１６１２cm-1，１２０
３cm-1 イン ビトロでは、得られた生成物はネズミの結腸（欧
州特許第２５５４１５号明細書）の自動運動性を抑制し
た。その際ＩＣ50は３．５（信頼限界２．６〜４．７）
×１０-9Ｍであった。
３cm-1 イン ビトロでは、得られた生成物はネズミの結腸（欧
州特許第２５５４１５号明細書）の自動運動性を抑制し
た。その際ＩＣ50は３．５（信頼限界２．６〜４．７）
×１０-9Ｍであった。
【００６６】イン ビーボでは、麻酔をかけたネズミ
（欧州特許第２５５４１５号明細書）の腸の自動運動性
試験に於て、ＳＲ５８６１１Ａは活性であり、その際Ｉ
Ｄ50は、１３．０（１０．０〜１９．０）mcg ／kg
ｉ．ｖ．であった。
（欧州特許第２５５４１５号明細書）の腸の自動運動性
試験に於て、ＳＲ５８６１１Ａは活性であり、その際Ｉ
Ｄ50は、１３．０（１０．０〜１９．０）mcg ／kg
ｉ．ｖ．であった。
【００６７】更に、該生成物は隔離されたモルモットの
心房（atrium）には全く不活性であり、また隔離された
モルモットの子宮には極僅かに活性であった。
心房（atrium）には全く不活性であり、また隔離された
モルモットの子宮には極僅かに活性であった。
【００６８】実施例１３ Ｎ−〔（２Ｒ）−７−エトキシカルボニルメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン塩酸塩；ＳＲ５８６１２Ａ （ａ） 製造例XIのＳＲ５８５７２Ａ ２ｇを水中に懸
濁し、濃水酸化アンモニウムを加えた。混合物を１０％
ｖ／ｖのエタノールの酢酸エチル溶液で抽出し、乾燥し
た有機相を蒸発させて、１．６ｇのＮ−〔（２Ｒ）−７
−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナ
フチル〕−（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシエタンアミン塩基を得た。実施例１２の
（ａ）に記載されたような操作を行うことにより、２．
１ｇ（１００％）のＮ−tert−ブチルオキシカルボニル
−Ｎ−〔（２Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｒ）−２−（３−
クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミンを油状
の残渣として得た。
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン塩酸塩；ＳＲ５８６１２Ａ （ａ） 製造例XIのＳＲ５８５７２Ａ ２ｇを水中に懸
濁し、濃水酸化アンモニウムを加えた。混合物を１０％
ｖ／ｖのエタノールの酢酸エチル溶液で抽出し、乾燥し
た有機相を蒸発させて、１．６ｇのＮ−〔（２Ｒ）−７
−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナ
フチル〕−（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシエタンアミン塩基を得た。実施例１２の
（ａ）に記載されたような操作を行うことにより、２．
１ｇ（１００％）のＮ−tert−ブチルオキシカルボニル
−Ｎ−〔（２Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｒ）−２−（３−
クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミンを油状
の残渣として得た。
【００６９】（ｂ） 上記の生成物を原料として、実施
例１２の（ｂ）に記載されたような操作を行うことによ
り、０．６ｇ（２７％）のＮ−〔（２Ｒ）−７−エトキ
シカルボニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル〕−（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩、ＳＲ５８６
１２Ａを得た。その融点は１６４〜１６６℃であり、／
α／＝＋３２．５８゜（ｃ＝１％、メタノール）であっ
た。
例１２の（ｂ）に記載されたような操作を行うことによ
り、０．６ｇ（２７％）のＮ−〔（２Ｒ）−７−エトキ
シカルボニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル〕−（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩、ＳＲ５８６
１２Ａを得た。その融点は１６４〜１６６℃であり、／
α／＝＋３２．５８゜（ｃ＝１％、メタノール）であっ
た。
【００７０】イン ビトロでは、該生成物はネズミの結
腸（欧州特許第２５５４１５号明細書）の自動運動性を
抑制した。その際ＩＣ50は２．７（信頼限界：２．０〜
３．５）×１０-9Ｍであった。
腸（欧州特許第２５５４１５号明細書）の自動運動性を
抑制した。その際ＩＣ50は２．７（信頼限界：２．０〜
３．５）×１０-9Ｍであった。
【００７１】イン ビーボでは、麻酔をかけたネズミ
（欧州特許第２５５４１５号明細書）の腸の自動運動性
試験に於て、ＳＲ５８６１２Ａは活性であり、その際Ｉ
Ｄ50は、７．７（５．７〜１０．０）mcg ／kg ｉ．
ｖ．であった。
（欧州特許第２５５４１５号明細書）の腸の自動運動性
試験に於て、ＳＲ５８６１２Ａは活性であり、その際Ｉ
Ｄ50は、７．７（５．７〜１０．０）mcg ／kg ｉ．
ｖ．であった。
【００７２】更に、該生成物は隔離されたモルモットの
心房には全く不活性であり、また隔離されたモルモット
の子宮には極僅かに活性であった。
心房には全く不活性であり、また隔離されたモルモット
の子宮には極僅かに活性であった。
【００７３】実施例１４ Ｎ−〔（２Ｓ）−７−エトキシカルボニルメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン塩酸塩；ＳＲ５８６１３Ａ （ａ） 製造例XIIのＳＲ５８５７５Ａ ２ｇを水中に
懸濁し、濃水酸化アンモニウムを加えた後、懸濁液を１
０％ｖ／ｖのエタノールの酢酸エチル溶液で抽出し、溶
媒を蒸発除去することにより、１．６ｇのＮ−〔（２
Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル〕−（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩基を得た。実施例
１２の（ａ）に記載されたような操作を行うことによ
り、２．１ｇ（１００％）のＮ−tert−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｎ−〔（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｓ）−２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミ
ンを油状の残渣として得た。
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
Ｓ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン塩酸塩；ＳＲ５８６１３Ａ （ａ） 製造例XIIのＳＲ５８５７５Ａ ２ｇを水中に
懸濁し、濃水酸化アンモニウムを加えた後、懸濁液を１
０％ｖ／ｖのエタノールの酢酸エチル溶液で抽出し、溶
媒を蒸発除去することにより、１．６ｇのＮ−〔（２
Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル〕−（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩基を得た。実施例
１２の（ａ）に記載されたような操作を行うことによ
り、２．１ｇ（１００％）のＮ−tert−ブチルオキシカ
ルボニル−Ｎ−〔（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｓ）−２
−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミ
ンを油状の残渣として得た。
【００７４】（ｂ） 上記の生成物を原料として、実施
例１２の（ｂ）に記載されたような操作を行うことによ
り、０．４ｇ（１８％）のＮ−〔（２Ｓ）−７−エトキ
シカルボニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル〕−（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩、即ちＳＲ５
８６１３Ａを得た。その融点は１６４〜１６６℃であ
り、／α／＝−３４．３℃（ｃ＝１％、メタノール）で
あった。
例１２の（ｂ）に記載されたような操作を行うことによ
り、０．４ｇ（１８％）のＮ−〔（２Ｓ）−７−エトキ
シカルボニルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル〕−（２Ｓ）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミン塩酸塩、即ちＳＲ５
８６１３Ａを得た。その融点は１６４〜１６６℃であ
り、／α／＝−３４．３℃（ｃ＝１％、メタノール）で
あった。
【００７５】実施例１５ Ｎ−〔（２Ｒ）−７−メトキシカルボニルメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン塩酸塩；ＳＲ５８６３６Ａ 実施例１３の（ａ）に記載されたように得られた４．６
ｇのＮ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−〔（２
Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル〕−（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミンのアセトン１００ｍ
ｌ溶液を、１．５ｇの無水炭酸カリウムで処理した後、
３０分間還流した。混合物を冷却し、５．３ｇの無水炭
酸カリウム及び０．９ｇのヨウ化カリウム並びに５．９
ｇのブロモ酢酸メチルをそれぞれ加えた。反応混合物を
５時間還流させた後、濾過して蒸発乾固した。残渣をエ
チルエーテルに溶解し、得られたエーテル溶液を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を４０
ｍｌの塩化メチレンに溶解した。得られた溶液を、０〜
５℃に冷却し、２０．７ｇのトリフルオロ酢酸の塩化メ
チレン３０ｍｌ冷却溶液を加えた。反応混合物を０℃で
３０分間、更に室温で５時間撹拌した。この溶液を炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄した後、水洗した。更に硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発除去し、結晶性残
渣をエーテルで濾過した。更に酢酸エチルから晶出させ
た後、得られた固体に５０ｍｌの水及び１０ｍｌの水酸
化アンモニウムを加えて、混合物を酢酸エチルで抽出
し、乾燥蒸発乾固した。残渣を１０ｍｌの酢酸エチルに
溶解し、得られた溶液を塩化水素のイソプロパノール溶
液で酸性にした。沈澱した生成物を濾過し、少量の酢酸
エチル及びエーテルで洗浄して、０．７ｇ（１５％）の
Ｎ−〔（２Ｒ）−７−メトキシルカルボニルメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン塩酸塩、ＳＲ５８６３６Ａを得た。その融点
は１５２〜１５４℃であり、／α／＝＋３２．４゜（ｃ
＝１％、メタノール）であった。
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン塩酸塩；ＳＲ５８６３６Ａ 実施例１３の（ａ）に記載されたように得られた４．６
ｇのＮ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−〔（２
Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ
−２−ナフチル〕−（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニ
ル）−２−ヒドロキシエタンアミンのアセトン１００ｍ
ｌ溶液を、１．５ｇの無水炭酸カリウムで処理した後、
３０分間還流した。混合物を冷却し、５．３ｇの無水炭
酸カリウム及び０．９ｇのヨウ化カリウム並びに５．９
ｇのブロモ酢酸メチルをそれぞれ加えた。反応混合物を
５時間還流させた後、濾過して蒸発乾固した。残渣をエ
チルエーテルに溶解し、得られたエーテル溶液を水洗
し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させた。残渣を４０
ｍｌの塩化メチレンに溶解した。得られた溶液を、０〜
５℃に冷却し、２０．７ｇのトリフルオロ酢酸の塩化メ
チレン３０ｍｌ冷却溶液を加えた。反応混合物を０℃で
３０分間、更に室温で５時間撹拌した。この溶液を炭酸
水素ナトリウム溶液で洗浄した後、水洗した。更に硫酸
ナトリウムで乾燥した後、溶媒を蒸発除去し、結晶性残
渣をエーテルで濾過した。更に酢酸エチルから晶出させ
た後、得られた固体に５０ｍｌの水及び１０ｍｌの水酸
化アンモニウムを加えて、混合物を酢酸エチルで抽出
し、乾燥蒸発乾固した。残渣を１０ｍｌの酢酸エチルに
溶解し、得られた溶液を塩化水素のイソプロパノール溶
液で酸性にした。沈澱した生成物を濾過し、少量の酢酸
エチル及びエーテルで洗浄して、０．７ｇ（１５％）の
Ｎ−〔（２Ｒ）−７−メトキシルカルボニルメトキシ−
１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフチル〕−（２
Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン塩酸塩、ＳＲ５８６３６Ａを得た。その融点
は１５２〜１５４℃であり、／α／＝＋３２．４゜（ｃ
＝１％、メタノール）であった。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 セルジオ ボベリ イタリア国 15057 アレッサンドリア トルトナコルソ レプブリカ，48
Claims (14)
- 【請求項１】一般式Ｖ 【化１】 〔式中、Ｘは水素原子、ハロゲン原子、トリフルオロメ
チル基または低級アルキル基を表わす。Ｗはメチル基
を、Ｑは水素原子を表わすか、或いはＷとＱは結合して
エチレン基を形成する。Ｒ''は水素原子またはＣＨ2−
ＣＯＯＲ’基を表わし、ここにＲ’は低級アルキル基を
表わす。Ｙは保護基を表わす。〕で表わされる化合物。 - 【請求項２】Ｙがtert−ブチルオキシカルボニル基であ
る請求項１に記載の一般式Ｖで表わされる化合物。 - 【請求項３】Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−
（７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２
−ナフチル）−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒド
ロキシエタンアミン。 - 【請求項４】Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−
（７−エトキシカルボニルメトキシ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−２−ナフチル）−２−（３−クロロフェ
ニル）−２−ヒドロキシエタンアミン。 - 【請求項５】Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−
〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−１−メチルエチ
ル〕−２−（３−クロロフェニル）−２−ヒドロキシエ
タンアミン。 - 【請求項６】Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−
〔２−（４−エトキシカルボニルメトキシフェニル）−
１−メチルエチル〕−２−（３−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシエタンアミン。 - 【請求項７】Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−
〔２−（４−メトキシカルボニルメトキシフェニル）−
１−メチルエチル〕−２−（３−クロロフェニル）−２
−ヒドロキシエタンアミン。 - 【請求項８】Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−
〔（２Ｒ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｒ）−２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン。 - 【請求項９】Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ−
〔（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｒ）−２−（３−クロロ
フェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン。 - 【請求項１０】Ｎ−tert−ブチルオキシカルボニル−Ｎ
−〔（２Ｓ）−７−ヒドロキシ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−ナフチル〕−（２Ｓ）−２−（３−クロ
ロフェニル）−２−ヒドロキシエタンアミン。 - 【請求項１１】Ｎ−〔（２Ｒ）−７−エトキシカルボニ
ルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフ
チル）−（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）〕−２
−ヒドロキシエタンアミン及びその薬学的に許容される
塩。 - 【請求項１２】Ｎ−〔（２Ｓ）−７−エトキシカルボニ
ルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフ
チル〕−（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシエタンアミン及びその薬学的に許容される
塩。 - 【請求項１３】Ｎ−〔（２Ｒ）−７−メトキシカルボニ
ルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフ
チル〕−（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシエタンアミン及びその薬学的に許容される
塩。 - 【請求項１４】Ｎ−〔（２Ｓ）−７−エトキシカルボニ
ルメトキシ−１，２，３，４−テトラヒドロ−２−ナフ
チル〕−（２Ｒ）−２−（３−クロロフェニル）−２−
ヒドロキシエタンアミン塩酸塩。
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