JPS6264863A - 小球状重合体粒子の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一方の相が１種またはそれ以上の溶解された物
質を含有し、そして他方の相中に小滴の形態で分散され
て乳濁液を形成し、その後小滴を固化させる、２液相を
含有する系から小球状重合体粒子を製造する方法に関す
る。

上述した型の多数の方法が肖該技術において知られてい
る。これら既知の方法は、主として小滴を固体（不溶性
）形態に変換するのに種々の異なった原理を適用する点
で互いに異なっている。

例えば、Ｄｗ−Ｂ−１４４５３５９明細書は１相中溶解
された物質が多糖類よシなシ、交さ結合剤を添加し、そ
れによって交さ結合型多糖類を形成させ、これが析出す
ることによって小滴が固体形態（ゲル形態）に変換され
る方法を開示している。

ＵＳ−Ａ−３６３４３９４明細書中開示されている他の
既知の１方法においては、使用される溶解された物質は
その溶解度がｐＨに依存するものであシ、この−値を変
化させることによって析出（小滴の固体形態への変換）
が行なわれる。

前述した種類の他の既知の１方法を開示するｔｒｓ−Ａ
−４０６１４６６明細書によれば、溶解された物質は重
合系の単量体を構成し、小滴の固体形態への変換はこの
単量体を重合させて不溶性の重合体を生成させることに
よって行なわれる。

これらすべての既知の方法においては、１方の相は水相
であり、他方の相は水非混和性である有機溶媒よりなシ
、その結果いくつかの欠点を生じる。

例えば、この種の有機溶媒の取扱いは環境保護および作
業関係者の福祉の見地からきわめては望ましくはない。

多くの場合、得られる粒子生成物が企図する用途（例え
ば、治療目的）は溶媒の最後の残留物を除去するために
生成物が注意深く精製されることを必要とする。

その他の場合には、得られた粒子、或いは粒子中に封入
されるかまたは他の方法で固定されている生物活性物質
が、有機溶媒によって傷害されることがある。

その結果、前に使用された２相系よシ実質的に危険が少
なく、そして有機溶媒に対して敏感外固定された物質を
該物質を損なうことなしに得ることができる、２相液体
系を使用して実施される前述した種類の方法を提供する
ことが本発明の目的である。

この目的は液相として２つの互いに混和しない水相を使
用することを特徴とする前述した種類の方法によシ本発
明に従って達成される。

２つまたはそれ以上の互いに混和しない水相よりなる系
は巨大分子物質の分離、即ち例えばＢＰ−Ｂ１−００１
１８３７およびＴ７１１１＋−Ａ−３８９７４１４にお
いて以前使用されている。

この種類の水性２相系においては、各相は普通食なくと
も１種の重合体がその内に溶解されている。重合体水溶
液の前記の２相系の例は次のとおりである：デキストラ
ン／シュクロースおよびエピクロロヒドリンの水溶性共
重合体（フイコル■）／水、デキストラ／／ヒドロキシ
プロピルデキストラン／水、ポリエチレングキストラン
／ポリエチレングリコール／水、ポリプロピレングリコ
ール／メトキシポリエチレンクリコール／水、ｚリプロ
ピレングリコール／ポリエチレングリコール／水、ポリ
エチレングリコール／ポリビニルアルコール／水、ホリ
プロピレングリコール／ポリビニルピロリドン／水、ポ
リプロピレングリコール／ヒドロキシプロピルデキスト
ラン／水、ポリプロピレングリコール／デキストラン／
水、ポリエチレングリコール／ポリビニルアルコール／
水、ポリエチレングリコール／ホリビニルピロリドン／
水、ポリエチレングリコール／フイコル＠／水。

ポリエチレングリコール／可溶性デンプン／水、ポリエ
チレングリコール／グリコーゲン／水、ポリビニルアル
コール／メチルセルロース／水、ポリビニルアルコール
／ヒドロキシプロピルデキストラン／水、ポリビニルア
ルコール／デキストラン／水、ポリビニルピロリＶン／
メチルセルロース／水、ポリビニルピロリＶン／テキス
トラン／水、メチルセルロース／ヒｒロキシゾロビルデ
キストラン／水、メチルセルロース／デキストラン／水
、ならびにエチルヒドロキシエチルセルロース／テキス
ト２ン／水。

他の群の水性２相液体系は次のとおりである：少なくと
も１種の重合体／少なくとも１種の塩／水、ならびに少
なくとも１種の重合体／少たくとも１種の水混和性有機
溶媒／水。塩は水に可溶性である無機または有機の塩５
例えば、硫酸塩、燐酸塩または塩化物、例えば硫酸マグ
ネシウム、燐酸カリウムまたは塩化ナトリウムであって
よい。本発明による方法に関連する水性２相系中使用す
ることができる水溶性有機溶媒の例としてはプロピルア
ルコール、グリセロ一ル、エタノール、アセトン、なら
びにイソプロビルアルコールカアル。

上の系のあるものの中、１相の重合体成分を固体形態に
変換することは可能である。他の系を使用する時には、
２相のうちの１つに溶解する第３の重合体成分を使用す
ることができ、次いで固化させることができる。

第３の重合体成分が存在する場合には、この成分の主要
部分が１つの相に分配される２相系が選ばれる。その外
、該成分の主要部分を取り入れる相中の重合体はこの重
合体が最終生成物中に存在するので、最終生成物が治療
目的に使用される時には、生理的に特に害のないのが好
ましい。

本発明による方法において物質がその中に溶解されてい
る小滴の固体形態への変換は、物理的および化学的方法
を共に用いて行たうことができ１選ぶべき方法は、選ば
れる溶解された物質の種類によってきまる。

本発明による方法の１集施態様によれば、分散されて小
滴を形成する相中の溶解された物質として、水に対して
中程度に可溶性である物質が使用され、それから水を除
くことによって小滴は固化される。

この点に関して使用することができる物質の例としては
、デンプン、寒天、ゼラチン、Ｒクチン、コラーゲン、
カラゲーナンおよびフィブリンがある。

２相系の平衡を乱すことによって分散相から水を除くこ
とができ、それによって分散相から連続相へ水を移行さ
せることによ）、系は新しい平衡を達成するように働き
、その結果物質の溶解度を越える時分散相中に存在する
水に中程度の溶解度の物質の析出がおこる。

分散相からの水の除去を達成する１方法は、蒸発、透析
または限外ｐ過のような方法を適用することよりなる。

蒸発は連続相中の浸透活性物質の含量を増大させる（「
溶媒蒸発」）。この蒸発法は系を攪拌しながら加熱する
ことによって行なうことができる。所望によ＃）％この
方法は減圧においても実施することができる。

透析が用いられる時、浸透活性成分の濃縮もおこる。こ
の目標に対して水にのみ浸透性を有する膜が使用され、
これによって分散相の水含量も精密にコントロールされ
る。

限外濾過を用いて同じ結果が達成される。

分散相からの水の除去を達成する他の１方法は、例えば
浸透により、分散相への水の移行をもたらす物質の連続
相への添加よシなる。

例えば、ポリエチレングリコールが連続相（外相）中の
重合体である時には、主として更にポリエチレングリコ
ールをそれに添加し、この添加は仁の相に対してはじめ
に使用された溶液よシ高いポリエチレングリコール含量
を有する水溶液の形態でなされることが適当である。

しかし、この添加は塩化ナトリウムまたはマグネシウム
、亜鉛、その他の金属の他の浸透上昇性の塩の水溶液よ
シなっていてもよい。

ゲル形態の粒子の形成に続いて、エタノールおよびアセ
トンのよう々水混和性溶媒を添加することによってゲル
粒子から更に水を抽出することができる。

この２相系はまた、それ自体の特定の相へはいるべき２
種の重合体の各々を水中側々に溶解することによって製
造することができ、夫々の溶液中の重合体の濃度は溶液
が共に攪拌され・て乳濁液を形成する時、水が内相（分
散相）から外相に送られるように選ばれる。

仁の実施例を実施する時、連続相中の重合体としてポリ
エチレングリコールを使用するのが好適であり、このポ
リエチレングリコールの平均分子量（Ｍｙ）は普通１０
０〜２００００００ダルトンの範囲から選ｄれる。

２相中の重合体の濃度は、重合体粒子が析出するために
少量の水のみの除去が必要となるように、一部２相液体
系を形成する目的、そして一部分数相中の高い重合体濃
度を得る目的に左右される。適当な濃度は両型合体が水
に溶解される場合、簡単力実験によって各特定の場合に
ついて最も容易に定めることができる。

との点で、内相を形成する重合体に対して適当表（高）
濃度を定め、そして２相系を達成するために他の重合体
の濃度を変えることが有利である。

一般的にいうと、本発明に従って進める時、連続相に取
シ入れられる重合体の量は明瞭に限定された２相系を得
るのに十分であればよく、この量以上に重合体を添加す
ることによって特に利点は生じない。

本発明の方法の他の１実施態様によれば、分散相中の溶
解された物質としてメチルセルロースまたは１種または
それ以上のタンノククが使用され、系を加熱することに
よって小滴の固体形態への変換が達成される。

この実施態様はある種の重合体がテータ温度より上の温
度において相分離するという事実を基にしている。この
実施態様においては、重合体溶液は相分離の間に脱水し
、分散相は固体粒子として析出される。

分散相中の重合体がメチルセルロースである場合には、
連続相中の重合体は例えば、ポリビニルピロリドン、ポ
リビニルアルコール、ヒドロキシプロピルデキスト２ン
またはデキストランであってよい。

重合体は好適には別々に溶解させ、次に別々の溶液を攪
拌しながらそれ自体既知の方式で混合して分散液を形成
する。次に粒子が形成するまで、または温度が沸点、例
えば９５℃に近づくまで、分散液の温度を徐々に上昇さ
せる。形成されたビーズは、遠心分離または濾過によっ
て分離されるが、これは好適には温環境中で実施して、
メチルセルロースの再溶解を防止し、その後粒子は乾燥
される。

２相中の重合体の適当な濃度は分散相から水を除くこと
によって該相が固体形態に変換される実施態様の場合説
明されたのと同様にして単純な実験によって定めること
ができる。

分散相中使用される重合体が１種またはそれ以上のタン
パクよシなる時には、タンパクが固化するようにタンパ
クを変性させるように系を加熱することが考えられる。

この方法は、当然タンパクを変性されない状態で保ちた
い場合には適用されない。

連続相中使用される重合体社主としてポリエチレングリ
コールであるが、デキストランおよびポリビニルアルコ
ールのような他の重合体も企図することができる。使用
されるポリエチレングリコールの平均分子量（Ｍｖｒ）
は通常前述した１００〜２００００００ダルトンの範囲
から選ばれる。

２相系の形成を容易にするために、例えば、４００００
〜２００００００ダルトンの平均分子量をもつ、デキス
トランのような他の重合体と共にタンパクを使用するこ
とが必要である。メチルセルロースはこの関係で使用す
ることができる他の１重合体である。

粒子の形成および単離はメチルセルロースに関して上述
したのと類似の方法で行なわれる。

本発明による方法の第６の実施態様によれば、水中の溶
解度の温度に対する依存度の高い重合体が、溶解された
物質として使用され、系を冷却することによって小滴の
固体形態への変換が行なわれる。

この点について分散相中の適当な重合体としては、デン
プン、寒天、ゼラチン、ペクチン、並びにカラゲーナン
がある。デンプンは種々の型のものであってよく、デン
プン誘導体も水中でゲルを形成することができるかぎり
使用することができる。

この重合体は高温において、好適には夫々の重合体に関
してできるだけ高い温度で、そして重合体の溶解度限界
になるべく近い濃度まで溶解される。

一般的にいうと、連続相中に使用される重合体は温度を
変化させた時内相中の重合体と同様な挙動を示さないか
ぎり、この内相中の重合体とともに２相を形成すること
ができる任意の重合体であってもよい。分散相中の重合
体がデンゾｙである時には、連続相中の重合体は主に前
述した平均分子量を有するポリエチレングリコールであ
る。

連続相中に使用される重合体は、別々に溶解され、この
溶液は分散相を形成する溶液が、第１の溶液と共に攪拌
されて分散液の形態で２相系を形成する時、あまりに早
く冷却するのを防止する温度にされる。次に系を放冷し
、それによって分散相中の重合体は徐々に析出する。こ
の混合物が室温に達した時、例えば濾過により。

粒子を単離する。場合によりエタノールまたはアセトン
のような脱水剤を濾過の前に冷却混合物に添加すること
ができる。

本発明による第４の実施態様によれば、ヒドロキシル基
および（または）アミノ基または構造０Ｈ２＝ＯＨ−を
含有する基を有する重合体が溶解された物質として使用
され、交さ結合反応によって小滴は固化される。

この点に関して、ヒドロキシル基含有重合体は主として
多糖類である。これらの化合物はジクロロヒドリンまた
はジブロモヒドリンの種類の２官能性グリセロ一ル誘導
体、またはハロゲン化水素を開裂除去することによって
得られる対応するエポキシド化合物、即ちエビクロロヒ
ドリンまたはエビブロモヒドリン、或いは例えば１．２
−５．４−　：）エポキシブタンのようなジェポキシド
のような、２官能性交さ結合剤を用いることによって交
さ結合させることができる。

例えば、分散相中の重合体がデキストランスルフェート
である時には、外相はデキストランスルフェートと２相
系を形成する塩の水溶液よシなっていてよい。交さ結合
はエビクロロヒドリンのエタノール溶液を添加すること
によって行表うことかできる。

本発明のこの実施態様の場合に使用するアミノ基を含有
する重合体物質の例としては、タンパクを含むポリＲプ
チドがある。これらの物質はそれ自体既知の方法１例え
ば交さ結合剤としてグルタルアルデヒドまたはホルムア
ルデヒドを用いて交さ結合させることができる。

この場合には、連続相中重合体は好適にはポリエチレン
グリコールである。

連続相のための重合体およびポリＲプチドは、好適には
室温において別々に水に溶解される。

次に攪拌しながらこの溶液を合して２相系を形成させ、
系中ポＩＪ　６プチドを含有する溶液が分散相を形成す
る。この２相系が形成した時、連続攪拌下女さ結合剤の
水溶液が添加される。この交さ結合反応は通常室温にお
いて打力われる。

わずかに上昇した温度で処理することも可能であるが、
系が活性を保持するべき生物活性物質を含有する時には
、この活性を損うような温度に系を加熱するべきでない
。

得られた固体生成物は濾過のよう力慣用の方法によって
単離され１次いで乾燥される。

本発明のこの実施態様で使用するための構造ＯＨ２−ａ
ｇ−を有する基を表わす重合体の例は、アクリルデキス
ト２ン、アクリルでんぷん等のよう力アクリル置換多糖
類が包含される。

この点において連続相中使用される重合体は、好適には
ポリエチレングリコール（この重合体が使用される前記
の実施態様の場合と同じ平均分子量）であるが、他の重
合体、例えば分散相中アクリルデキストランの場合メチ
ルセルロースも使用することができる。

これら重合体を別々に水に溶解し、分散相のための溶液
を、適当には室温において、攪拌して外側の溶液中に入
れて分散液を形成させる。

２相系を得た後、例えばパーオキソ硫酸アンモニウムお
よびＮ　、　Ｎ　、Ｎ’、　Ｎ’−テトラメチルエチレ
ンジアミンのような、交さ結合反応の触媒となる物質の
水溶液を添加する。この反応終了後、慣用の方法、例え
ば遠心分離または濾過によって得られた粒子を単離する
。

本発明による方法の第５の実施態様によれば、溶解され
た物質として溶解度が声に大きく依存する重合体を使用
し５分散相の−を変化させることによって小滴を固体形
態に変換する。

水中溶解度が…に大きく依存し、従ってこの実施態様の
場合に使用することができる重合体の例としては、アル
ギン酸、カルボキシメチルセルロース、酢酸燐酸セルロ
ース、はクチンおよびデンプンがある。

この実施態様においては、連続相中に使用される重合体
は好適にはポリエチレングリコール（平均分子量上記の
とおり）であり、これに塩化ナトリウムを添加する。こ
の関係において他の重合体も使用することができる。例
えば、分散相中重合体がカルボキシメチルセルロースで
ある時には、連続相はポリプロピレングリコール、メト
キシポリエチレングリコール、ポリビニルアルコール、
ホリヒニルピロリドン、メチルセルロース、エチルヒド
ロキシエチルセルロース、或いはヒドロキシプロピルデ
キストランよりガっていてよく、すべての場合塩化ナト
リウムが添加される。

分散相のための重合体溶液を製造する時、重合体が溶解
する声を得るために、アルカリ性物質、好適には水酸化
ナトリウムを添加することが必要なことがある。

分散相のための重合体溶液はなるべく高濃度でつくられ
る。この点については、濃度の上限は重合体の溶解度の
外に、溶液の粘度によって決定してよい。

２相のための水溶液は好適には別々に調製され、次に合
され、好適には分散相のための溶液が攪拌下に他方の溶
液に添加されて分散液を生成する。

２相系が形成された時、分散相が固化するまで系の攪拌
を継続しながら、うすい酸、好適に紘塩酸のよう表無機
酸が滴加される。すべての操作は好適には室温において
実施される。

得られた粒子は常法５例えば遠心分離または濾過によっ
て単離される。

２５一 本発明による方法の第６の実施態様によれば好適には毒
性のない対イオンと難溶性の塩を形成する重合体が、溶
解された物質として使用され、前記対イオンを添加する
ことによって、小滴は固体形態に実施される。

本発明による方法のこの実施態様の場合に使用すること
ができる重合体の例は、１種またはそれ以上のイオンＯ
ａ２＋、、に＋等と難溶性の塩を形成することができる
アルギン酸ナトリウムのような、荷重重合体を包含する
。使用することができる他の重合体の例ははクチンおよ
びカラゲーナンを包含し、これらは１種またはそれ以上
のイオンＫ”、　Ｃａ２＋、Ｃ６＋およびＲ１）十とと
もにゲルを形成する。

連続相甲虫として使用される重合体はポリエチレングリ
コール（平均分子量上記のとおシ）である。

夫々の相のための水溶液は好適には別々に調製され、次
に合わされ、好適には分散相のだめの溶液が攪拌下他方
の溶液に添加されて分散液を形成する。

２相系の形成の後、それに分散相中の重合体と難溶性の
塩を形成するイオンを含有する水溶性の塩の水溶液が添
加される。問題のイオンが金属イオンである時には、使
用される塩は水溶性であるかぎり普通塩化物である。

形成された粒子は常法、例えば遠心分離または濾過によ
って単離される。

すべての操作は室温において実施されるのが有利である
。

本発明による方法の第７の実施態様によれば互いに反応
して水性媒質に溶解しない共役またはコンプレックスを
生成する。少なくとも２種の物質の系中１成分を構成す
る、少なくとも１種の物質が溶解された物質として使用
され、小滴は該系に存在する残余の成分の補助によって
固化される。

この関係において企図されてよい系は例えば抗原−抗体
、ハパリンープロタミン、タンパク−負に荷電したヒド
ロコロイＶ等である。低含量の場合には、好適には２相
系の形成を容易にするために、デキストランのような補
助重合体が添加される。

連続相甲虫として使用される重合体はポリエチレングリ
コール（平均分子量上記のとおりｘある。

前述した系の成分の１つの溶液および連続相のための重
合体の溶液は別々に調製され、その後この２つの溶液を
合わせ、好適には分散相のための溶液が攪拌下他方の溶
液に添加されて分散液を形成する。

分散液が形成されて後、それに系の残余の成分の水溶液
が添加される。

得られた粒子は常法、例えば遠心分離または濾過によっ
て単離される。

これらの操作はすべて、室温において実施されるのが有
利である。

本発明による第８の実施態様によれば、溶解された物質
から親水性置換分を開裂除去し、そして（または）それ
に疎水性置換分を導入することによって、小滴を固体形
態に変換する。

分散相中の重合体のこの構造変化は化学的または酵素的
方法によって行なうことができる。

原則として、この実施態様は２相の重合体を別々に水に
溶解し、攪拌下この２つの溶液を合わせて分散液を生成
させることによって実施される。分散液が生成された時
、それに分散相中重合体の構造変化を生じる化学試薬ま
たは酵素の水溶液を添加して水不溶性の物質を生成させ
る。得られた粒子状固体は常法、例えば遠心分離または
濾過によって単離される。

得られる固体粒子の粒径はそれ自体既知の方式、例えば
種々の強度を用いて攪拌することによるか、または種々
の相に対して適当な粘度を選択することにより、前述し
た実施態様のすべてにおいてコントロールすることがで
きる。ポリエチレングリコール−デンプン系の場合には
、粒径はポリエチレングリコールの分子量の選択によっ
ても調節することができ、高分子量のポリエチレングリ
コールの方が大き人粒子を生成する。

本発明を実施する時得られる粒子は主に無定形である（
それらは一般に８０チを超える無定形物を含有する）。

本発明の更に別の態様においては、小滴が同体形態に変
換される過程の量子活性であり、そして好適には巨大分
子物質である１種またはそれ以上の物質を、分散相中に
沼解された物質として包含させ、粒子が形成されるに従
ってその中に封入または補捉させることができる。

その外、細胞（生きた）全体、細胞小器官（ｃｅｌｌ　
ｏｒｇａｎｅｌｌｅｓ）、固体粒子または小さい油滴も
本発明を実施する時封入させることができる。

粒子形態または乳濁小滴の形態の物質が封入される場合
、粒子または乳濁小滴に本発明により固体形態（粒子）
に変換することが企図されている重合体のケーシングす
なわちシェルが形成される。次に粒子中封入されるべき
物質は該重合体の溶液中固体形態かまたは油小滴の形態
で分散される。次に固体形態または油状物形態の封入さ
れた成分をもつ粒子が、本発明による方法の前述した実
施態様の１つを用いて形成される。

その外、低分子物質を共有またはイオン結合によって粒
子形成性重合体に配合されるべき成分を化学的に結合さ
せることによシ、粒子中に配合することができる。水溶
性イオン交換物質に比較的小さい分子を結合させること
も可能であり、その後このイオン交換物質を粒子中物理
的に取シ入れる。

このようにして取り入れることができる低分子物質は例
えば、医薬、ワクチンまたは殺虫剤の形態を有していて
よい。熱に敏感た物質を封入する時には、勿論、これら
の物質を有害な温度まで加熱すべきではない。

以下に実施例を用いて本発明を更に説明するが本発明が
これによって限定されるものでは表い。

例　　１ デンプンの球状粒子の製造 ９０℃において水４５ｐＨに２２のポテトデンプンを溶
解して第１溶液を調製し、これを室温にした。ポリエチ
レングリコールＣ’；１ｗ＝６０００　）５ｆを溶解す
ることによって第２溶液を調製した。次に室温において
攪拌下ポリエチレングリコール溶液にデンプン溶液を添
加して乳濁液をつくった。２相系が形成した時、４０−
の水中ポリエチレングリコール１０Ｆの溶液を添加する
ことによって外相の浸透性を増大させた。

ポリエチレングリコール溶液の添加完了後１０分費に、
得られたデンプン粒子を炉別し、次にアセトン１０〇−
中でスラリとした。次にこのス２りを濾過し、デンプン
粒子を風乾した。収量は９０チであった。

例　　２ メチルセルロースの球状粒子の製造 室温において水４７ｗＩｔ中メチルセルロース（米国ダ
ウケミカル・カンパニー製Ｍｅ　４０００　）Ｓｔから
第１溶液を、そして水４７−中のデキストラン（Ｍ、＝
７ｏｏｏｏ　）３　ｔから第２溶液を調製した。攪拌下
デキストラン溶液にメチルセルロース溶液を添加して乳
濁液をつくった。２相系（内相としてメチルセルロース
溶液をもつ）が形成した時、系の温度を３０分間にわた
って６０℃に徐々に上昇させた。この温度に達した時、
内相を粒子形態に変換した。次に６０℃の温度に加熱し
た水１００−を添加し、その後粒子を炉別し、６０℃に
おいて乾燥用キャビネット中乾燥した。収量は８５チで
あった。

例　　３ アルブミンの球状粒子の製造 室温においてウシ血清アルブミン１ｆおよび水５−から
第１溶液を、そしてポリエチレングリ：７−ル（Ｍｙ＝
６０００）９　ｆおよび水２０ｄから第２溶液を調製し
た。

例２と類似の方式で２つの溶液を合わせ、加熱によって
粒子が形成され、その後粒子を単離し、乾燥した。

別法として、分散相がエタノール、アセトン等のような
水混和性の溶媒を用いて脱水される場合には、加熱する
ことましに粒子を得ることができる。

例　　４ デンプンの球状粒子の製造 約９０℃において水９５ｐＨに５Ｆのポテトデンプンを
溶解した。ポリエチレングリコール（−−６０［１［１
）　３　ｆおよび水４７−から第２溶液を調製した。こ
の溶液を約７Ｄ℃に加熱し、その後攪拌下に温デンプン
溶液を添加して乳濁液を調製した。２相系が形成した時
（内相としてデンプン溶液をもつ）、連続攪拌下混合物
を室温まで放冷し、それによって内相はゲル粒子に変換
された。この粒子を室温において戸別し、エタノール１
００ｄ中スラリとし、その後粒子をふたたび戸別し、風
乾した。収量は９０チであった。

例　　５ カラケ゛−ナンの球状粒子の製造 約６５℃においてカラゲーナン２１および水４８ｍ／か
ら第１溶液を調製し、ポリエチレングリコール（Ｍｗ−
６０００）５　ｆおよび水４５−から第２溶液を調製し
た。ポリエチレングリコール溶液を約６０℃に加熱し、
その後攪拌下温カラゲーナン溶液を添加して乳濁液を調
製した。

２相系（内相としてカラゲーナン溶液をもつ）が形成し
た時、この混合物を、連続攪拌下室温まで放冷し、それ
によって内相が粒子形態に変換された。粒子は例４のデ
ンプン粒子に対応する方式で単離された。収量は９５％
であった。

例　　６ 交さ結合型デキストランの球状分子の製造アクリルデキ
ストラン（Ｍｙ＝４００００　）５　ｆおよび水４５−
から第１溶液を調製した（アクリルデキスト２ンはアク
リル基によって誘導されたデキストラン鎖であり、反応
して交さ結合を形成することができ、それによって不溶
性のゲルが得られる。アクリルデキストランの製造につ
いてＰ、エドマンら「Ｊ、　Ｐｈａｒｍ、　８ｃｉ、　
Ｊ此、７号　１９８０参照）。ポリエチレングリコール
（ｉ、−６ｏｏｏ）　７ｙおよび水４５−から第２溶液
を調製した。攪拌下室温においてポリエチレングリコー
ル溶液にアクリルデキストラン溶液を添加して分散液を
つくった。２相系が形成し九時（内相としてアクリルデ
キストラン溶液をもつ）、水１−あたｂ　ハーオキソジ
硫酸アンモニウム５００■よりなる水溶液数滴を添加し
た。

次にＮ　、Ｎ　、Ｎ’、Ｎ’−テトラメチルエチレンジ
アミン数滴を添加した。この触媒系は、交さ結合反応を
開始させ、これを１５分分間性させた。反応完了と同時
に粒子を炉別した。収量は９５チであった。

例７ アルギン酸の球状粒子の製造 水４５ｍにアルギン酸ナトリウム２ｆを溶解することに
よって第１溶液を、そして水４Ｓｔｄに塩化ナトリウム
２Ｆおよびポリエチレングリコール（’ｉｗ＝６０００
）ｓ　ｔを溶解することによって第２溶液を調製した。

攪拌下室温においてポリエチレングリコール溶液にアル
ギン酸塩溶液を添加して乳濁液を調製した。２相系が形
成し九時（内相としてアルギン酸塩溶液をもつ）、ＩＮ
　Ｈｅλ５ｆｎ１．を滴加し、それによって内相が粒子
形態に変換された。得られたアルギン酸の粒子を濾過に
よって単離した。乾燥は例４に対応する方式でエタノー
ル中のスラリ形成、濾過および風乾によって実施された
。収量は８５ヂであった。

例　　８ アルギン酸カルシウムの球状粒子の製造水４８艷にアル
ギン酸ナトリウム２ｆを溶解することによって第１溶液
を、そして水４３ｐＨに塩化ナトリウム２ｆおよびポリ
エチレングリコール（ＭＷ＝６０００）５　ｆを溶解す
ることによって第２溶液を調製した。攪拌下室温におい
てポリエチレングリコール溶液にアルギン酸塩溶液を添
加して乳濁液をつくった。２相系が形成した時（内相と
してアルギン酸塩溶液をもつ）、相が粒子形態に変換さ
れた。かくして得られたアルギン酸カルシウムの粒子を
Ｐ遇によって単離した。粒子を６５℃において乾燥用キ
ャビネット中乾燥した。収量は８５チであった。

例　　９ はクチンゲルの球状粒子の製造 水４７．５−中、メトキシ基によりエステル化されたは
クチン２．５Ｆを溶解することによって第１溶液を、そ
して水４五〇−中ポリエチレングリコール（Ｍ、−６０
００）５．Ｏｆおよび塩化ナトリウム２Ｆを溶解するこ
とによって第２溶液を調製した。攪拌下室温においてポ
リエチレングリコール溶液にはクチン溶液を添加して乳
濁液をつくった。２相系が形成した時（内相としてペク
チン溶液をもつ）　、　　ＩＭ　０ａＯ１２５−を添加
し、それによって内相が粒子形態に変換された。がくし
て得られたはクチンゲルの粒子を濾過によって単離し、
３５℃において乾燥用キャビネット中乾燥した。収量は
８５チであった。

例　　１０ フィブリンの球状粒子の製造 生理食塩水２０ｄにフィブリノーゲン０．２１を溶解す
ることによって第１溶液を調製し、そして水２０ｐＨに
ポリエチレングリコール（Ｍｗ＝６０００　）　１　ｆ
を溶解することによって第２溶液を調製した。攪拌下ポ
リエチレングリコール溶液にフィブリノーゲン溶液を添
加して分散液をつくった。２相系が形成した時（内相と
してフィブリノーゲン溶液をもつ）、トロンビンの水溶
液数滴を添加し、それによって内相がフィブリンゲルに
変換された。かくして得られた粒子をエタノールで脱水
し、濾過または遠心分離によって単離した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）１方の相が１種またはそれ以上の溶解された物質を
   含有し、そして他方の相中に小滴の形態で分散されて乳
   濁液を形成し、その後に小滴を固化させる、２液相を含
   有する系から小球状重合体粒子を製造する方法であつて
   、液相として２つの互いに混和しない水性相を使用する
   ことを特徴とする方法。 ２）該１方の相中に溶解された物質として水に中程度の
   溶解度を有する物質を使用し、そしてこれから水を除去
   することによつて小滴を固化させる特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ３）該１方の相中に溶解された物質としてメチルセルロ
   ースまたは１種またはそれ以上のタンパクを使用し、そ
   して系を加熱することによつて小滴の固体形態への変換
   を行なう特許請求の範囲第１項記載の方法。 ４）溶解された物質として水中溶解度が温度に大きく依
   存する重合体を使用し、そして系を冷却することによつ
   て小滴の固体形態への変換を行なう特許請求の範囲第１
   項記載の方法。 ５）溶解された物質としてヒドロキシル基および（また
   は）アミノ基または構造ＣＨ＿２＝ＣＨ−を有する基を
   示す重合体を使用し、そして交さ結合反応を用いて小滴
   の固体形態への変換を行なう特許請求の範囲第１項記載
   の方法。 ６）溶解された物質として溶解度がｐＨに大きく依存す
   る重合体を使用し、そして分散相のｐＨ値を変えること
   によつて小滴の固体形態への変換を行なう特許請求の範
   囲第１項記載の方法。 ７）溶解された物質として対イオン、好適には毒性のな
   い対イオンと難溶性の塩を形成する重合体を使用し、そ
   して系に前記の対イオンを添加することにより小滴の固
   体形態への変換を行なう特許請求の範囲第１項記載の方
   法。 ８）溶解された物質として、互いに反応して水性媒質中
   不溶性であるコンジユゲートまたはコンプレックスを形
   成する、少なくとも２つの物質の系中１成分を構成する
   少なくとも１種の物質を使用し、そして該系中残余の成
   分の補助によつて小滴の固体形態への変換を行なう特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ９）親水性置換分を開裂除去し、そして（または）溶解
   された物質中に疎水性置換分を導入することによつて小
   滴の固体形態への変換を行なう特許請求の範囲第１項記
   載の方法。 １０）分散相中溶解された物質として小滴の固体形態へ
   の変換の間不活性である、１種またはそれ以上の物質、
   好適には巨大分子物質が含まれ、そして粒子の形成の間
   に粒子に封入または補捉されるか、或いは細胞全体、細
   胞器官または固体粒子または小型の油状小滴が分散相に
   分散され、そして粒子が形成されるに従つて粒子に封入
   される前記特許請求の範囲のいずれかに記載の方法。