JPS6267031A - 胃腸ぜん動の調節物質としてのα↓２−アドレナリン受容体拮抗物質 - Google Patents
胃腸ぜん動の調節物質としてのα↓２−アドレナリン受容体拮抗物質Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明の新規治療法に含まれるいくつかの化合物の開示
と請求は米国出願筒７５５８６３号（１９８５年）７月
１７日提出にある。
と請求は米国出願筒７５５８６３号（１９８５年）７月
１７日提出にある。
本発明は結腸のけいれん、過敏性大腸症候群、便秘の治
療に胃腸のぜん動の調節物質として有用な選択的缶−ア
ドレナリン受容体拮抗物質に関連するものである。α、
−アドレナリン受容体拮抗作用は一般的には抗うつ作用
、抗糖尿病作用、抗高血圧作用、抗肥満作用、血小板凝
集阻害作用を伴う。これらの化合物は胃腸ぜん動を調節
することが見い出されている。また結腸のけいれん、過
敏性大腸症候群、便秘の治療に有用である。
療に胃腸のぜん動の調節物質として有用な選択的缶−ア
ドレナリン受容体拮抗物質に関連するものである。α、
−アドレナリン受容体拮抗作用は一般的には抗うつ作用
、抗糖尿病作用、抗高血圧作用、抗肥満作用、血小板凝
集阻害作用を伴う。これらの化合物は胃腸ぜん動を調節
することが見い出されている。また結腸のけいれん、過
敏性大腸症候群、便秘の治療に有用である。
本発明はそのような治療を必要とする患者に選択的α、
−アドレナリン受容体拮抗剤を投与することによって結
腸のけいれん過敏性大腸症候群、便秘を治療する新しい
方法に関連したものである。
−アドレナリン受容体拮抗剤を投与することによって結
腸のけいれん過敏性大腸症候群、便秘を治療する新しい
方法に関連したものである。
本発明の新しい治療法で使用される既治屯−アドレナリ
ン拮抗剤は以下の通りである。
ン拮抗剤は以下の通りである。
２−（：２−（１，４−ベンゾジオキサニル）〕−〕２
−イミダゾリンヒドロクロライド２−〔２−フェニル−
２−（２−ピリジル）エチル〕イミダシリンジヒドロク
ロライド、（Ｒ８，Ｒ８）−２−Ｃα−（２′−エトキ
シフェノキシ）ベンジル〕モルフオリン、７，８−ジク
ロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、Ｌ
３＋４−１４ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１０Ｈ−
ピラジノ（１，２−ａ〕ピロロ（２，１−ｃ：ｌ（ｘ、
４〕ベンゾジアゼピンマロン酸塩、２−（１−エチル−
２−イミダゾリル）メチル−１，４−ベンゾジオキサン
ＨＣｌ、２−（イミダゾリン−２−イルアミノ）イソイ
ンドリン、４−クロロ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）−１゜３−ジヒドロ２Ｈ−
イソインドール−２−アミンモノヒドロクロライド、６
−クロロ−４３、４，５−テトラヒドロ−３−メチル−
１Ｈ−３−ベンズアゼピン、２−（（ｏ−シクロプロピ
ルフェノキシ）メチルヨー２−イミダゾリン、２−アミ
ノ−６（ｐ−クロロベンジル）４ Ｈ−５，６，７，８
−テトラヒドロチアゾロ〔５゜４−ｄ〕アゼピンジヒド
ロクロライド、２−エチノし−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベニノゾジオキシレー２−イル）−２−イミダゾリ
ン、２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−イル）−２−イミダゾリン、２−ｈ−プ
ロピル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−イル）−２−イミダゾリン、〔２−（プロペン−
２−イル）〕−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン２
−イル）−２−イミダゾリン、ＤＬ−（イミダゾリニル
−２）−２−ベンゾシクロブタン、（＋）−２−（２−
イミダゾリニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−フ
マル酸塩、９−アリルオキシ−６−クロロ−３−メチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ１Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン、２−アミノ−４−クロロインダン、〔１，ス３〕
−チ７ジゾロ（５，４−ｈ ） −６，７，８，９−テ
トラヒドロイソキノリン、Ｎ−メチル−Ｎ−（１、３，
４，６，７，１ｌ ｂ ｍ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ（ａ）−キノリジン−２β−イル）−イソブタンスル
ホンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（１、３，４，６，７，
１１ｂ ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾω−キノリジ
ン−２β−イル）−フロパンスルホンアミド、２−（（
３，４）−ジヒドロ−２−ナフチル）メチルヨー２−イ
ミダゾリン、２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−イル）−２−メトキシ−イミダゾリン
ヒドロクロライド、１−（１−（〔インドール−３−イ
ルコメチル）ピペリジ（ｐｉｐｅｒｉｄ ） −４−イ
ル〕−３−ベンゾイルウレア、２−（２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−２−インデニル） −４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール、１，３．３ａ、９ａ−テトラヒドロ−
２Ｈ−１ｍ１．４）ペンゾジオキシノＣ２，３−Ｃ〕ピ
ロール、２−メチル−１，３，３ａ、９ａ−テトラヒド
ロ−２Ｈ−〔１．４：ｌベンゾジオキシノー（２，３−
ｃ）ピロール、Ｎ −（２，１１ｂ ） −１，３，４
，６，７，１ｌ ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ■キ
ノリジンー２−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）メタンスルホンアミド、Ｎ −（２，１ｌ
ｂ ） −１，３，４゜６、７．１ ｌ ｂ−ヘキサヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ■キノリジンー２−イル：］−Ｎ−
（２−メタンスルホンアミドエチル）プロパンスルホン
アミド、Ｎ −（２，１ｌ ｂ ） −１，３，４，
６，７，１ｌ ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ■キノ
リジンー２−イル）−Ｎ−（２−メタンスルホンアミド
エチル）ベンゼンスルホンアミド前 記に加えて本発明の新方法に特に関係があるものは以下
の構造式の化合物である。
−イミダゾリンヒドロクロライド２−〔２−フェニル−
２−（２−ピリジル）エチル〕イミダシリンジヒドロク
ロライド、（Ｒ８，Ｒ８）−２−Ｃα−（２′−エトキ
シフェノキシ）ベンジル〕モルフオリン、７，８−ジク
ロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン、Ｌ
３＋４−１４ｂ−テトラヒドロ−２−メチル−１０Ｈ−
ピラジノ（１，２−ａ〕ピロロ（２，１−ｃ：ｌ（ｘ、
４〕ベンゾジアゼピンマロン酸塩、２−（１−エチル−
２−イミダゾリル）メチル−１，４−ベンゾジオキサン
ＨＣｌ、２−（イミダゾリン−２−イルアミノ）イソイ
ンドリン、４−クロロ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール−２−イル）−１゜３−ジヒドロ２Ｈ−
イソインドール−２−アミンモノヒドロクロライド、６
−クロロ−４３、４，５−テトラヒドロ−３−メチル−
１Ｈ−３−ベンズアゼピン、２−（（ｏ−シクロプロピ
ルフェノキシ）メチルヨー２−イミダゾリン、２−アミ
ノ−６（ｐ−クロロベンジル）４ Ｈ−５，６，７，８
−テトラヒドロチアゾロ〔５゜４−ｄ〕アゼピンジヒド
ロクロライド、２−エチノし−２，３−ジヒドロ−１，
４−ベニノゾジオキシレー２−イル）−２−イミダゾリ
ン、２−メチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジ
オキシン−２−イル）−２−イミダゾリン、２−ｈ−プ
ロピル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−イル）−２−イミダゾリン、〔２−（プロペン−
２−イル）〕−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン２
−イル）−２−イミダゾリン、ＤＬ−（イミダゾリニル
−２）−２−ベンゾシクロブタン、（＋）−２−（２−
イミダゾリニル）−２，３−ジヒドロベンゾフラン−フ
マル酸塩、９−アリルオキシ−６−クロロ−３−メチル
−２，３，４，５−テトラヒドロ１Ｈ−３−ベンズアゼ
ピン、２−アミノ−４−クロロインダン、〔１，ス３〕
−チ７ジゾロ（５，４−ｈ ） −６，７，８，９−テ
トラヒドロイソキノリン、Ｎ−メチル−Ｎ−（１、３，
４，６，７，１ｌ ｂ ｍ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ（ａ）−キノリジン−２β−イル）−イソブタンスル
ホンアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−（１、３，４，６，７，
１１ｂ ａ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾω−キノリジ
ン−２β−イル）−フロパンスルホンアミド、２−（（
３，４）−ジヒドロ−２−ナフチル）メチルヨー２−イ
ミダゾリン、２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−イル）−２−メトキシ−イミダゾリン
ヒドロクロライド、１−（１−（〔インドール−３−イ
ルコメチル）ピペリジ（ｐｉｐｅｒｉｄ ） −４−イ
ル〕−３−ベンゾイルウレア、２−（２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−２−インデニル） −４，５−ジヒドロ−１Ｈ
−イミダゾール、１，３．３ａ、９ａ−テトラヒドロ−
２Ｈ−１ｍ１．４）ペンゾジオキシノＣ２，３−Ｃ〕ピ
ロール、２−メチル−１，３，３ａ、９ａ−テトラヒド
ロ−２Ｈ−〔１．４：ｌベンゾジオキシノー（２，３−
ｃ）ピロール、Ｎ −（２，１１ｂ ） −１，３，４
，６，７，１ｌ ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ■キ
ノリジンー２−イル］−Ｎ−（２−メタンスルホンアミ
ドエチル）メタンスルホンアミド、Ｎ −（２，１ｌ
ｂ ） −１，３，４゜６、７．１ ｌ ｂ−ヘキサヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ■キノリジンー２−イル：］−Ｎ−
（２−メタンスルホンアミドエチル）プロパンスルホン
アミド、Ｎ −（２，１ｌ ｂ ） −１，３，４，
６，７，１ｌ ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ■キノ
リジンー２−イル）−Ｎ−（２−メタンスルホンアミド
エチル）ベンゼンスルホンアミド前 記に加えて本発明の新方法に特に関係があるものは以下
の構造式の化合物である。
もしくは薬学的に認
Ｒ２
ピリジノ ベンゾフロ
チアゾロ イミダゾ ピラゾロＲ１
ペンツチェノ チェノ フロＲ１とＲ６
は独立した １）水素 ２）ハロたとえばクロロ、ブロモ、フルオロ
３）ヒドロキシ ４）ＣＩ−３フルコキシ又はｓ）
ＣＩＪアルキル、分枝もしくは直鎖 Ｒ１は ｌ）水素 ２）％−Ｒ式中Ｒは水素もしくはＣ１−、ア
ルキル ３）未置換もしくはａ）ヒドロキシ ｂ）カル
ボキシ ｃ） Ｃｌ−３フルコキシ力ルボニル ｄ）
ハロたとえばフルオロ、クロロ又はブロモ ｅ） Ｃ
，−３フルコキシ ｆ）−Ｃ０ＮＲ’Ｒ７（式中Ｒ６と
Ｒ７は同じがもしくは異ってもよく、それは水素、Ｑ−
５フルキル、ピロリジノやピペリジノのように直接結合
して５−７員環を作るか、あるいはＮ。
は独立した １）水素 ２）ハロたとえばクロロ、ブロモ、フルオロ
３）ヒドロキシ ４）ＣＩ−３フルコキシ又はｓ）
ＣＩＪアルキル、分枝もしくは直鎖 Ｒ１は ｌ）水素 ２）％−Ｒ式中Ｒは水素もしくはＣ１−、ア
ルキル ３）未置換もしくはａ）ヒドロキシ ｂ）カル
ボキシ ｃ） Ｃｌ−３フルコキシ力ルボニル ｄ）
ハロたとえばフルオロ、クロロ又はブロモ ｅ） Ｃ
，−３フルコキシ ｆ）−Ｃ０ＮＲ’Ｒ７（式中Ｒ６と
Ｒ７は同じがもしくは異ってもよく、それは水素、Ｑ−
５フルキル、ピロリジノやピペリジノのように直接結合
して５−７員環を作るか、あるいはＮ。
Ｏ９Ｓのいずれ突のへテロ原子を介して窒素とそれら原
子が結合して６員環を作る。たとえばモルホリノ、ピペ
ラジノ、Ｎ −Ｃ１−５アルキルピペラジノである）の
内の１つ又はそれ以上で置換されたＣ、−ａアルキル である。
子が結合して６員環を作る。たとえばモルホリノ、ピペ
ラジノ、Ｎ −Ｃ１−５アルキルピペラジノである）の
内の１つ又はそれ以上で置換されたＣ、−ａアルキル である。
Ｒ４は１）ＯＲ’（式中Ｒａは水素もしくは１つもしく
はそれ以上の ａ） −ＯＲかｂ） −ＮＲＣＯＲで置
換されるか未置換の０１−６アルキルである。
はそれ以上の ａ） −ＯＲかｂ） −ＮＲＣＯＲで置
換されるか未置換の０１−６アルキルである。
２） −Ｎ（Ｒ’ ）ｙ （式中Ｒδは同じかもしく
は異っている。） ３） −Ｃｏ、Ｒ’ ４） −Ｃ
０ＮＲ’Ｒ７５）未置換かもしくはａ） ＯＲ’ ｂ）
ハロ ｃ） Ｃ０２Ｒ”ｄ） Ｃ０ＮＲ’Ｒ７で置換さ
れたＣｌ−６アルキル６） Ｃ，、アルケニル ７）
Ｃ２−５アルキニル８１ Ｃ３−６シクロアルキ
ル ９）イミダゾ、チアゾロ、オキサゾロ、ピペリジノ
、ピペラジノ、ピリジノ、ピラジノのような、Ｏ，Ｎ。
は異っている。） ３） −Ｃｏ、Ｒ’ ４） −Ｃ
０ＮＲ’Ｒ７５）未置換かもしくはａ） ＯＲ’ ｂ）
ハロ ｃ） Ｃ０２Ｒ”ｄ） Ｃ０ＮＲ’Ｒ７で置換さ
れたＣｌ−６アルキル６） Ｃ，、アルケニル ７）
Ｃ２−５アルキニル８１ Ｃ３−６シクロアルキ
ル ９）イミダゾ、チアゾロ、オキサゾロ、ピペリジノ
、ピペラジノ、ピリジノ、ピラジノのような、Ｏ，Ｎ。
Ｓから選択された２つまでのへテロ原子を含む５もしく
は６員複素猿 １０） ａ）ハロ ｂ）ＯＲｃ） Ｃ
，、アルキルのうちの１つ以上で置換されるか未置換の
フェニルやナフチルのような６から１０の炭素原子を含
むカルボサイクリックアリールＲ３とＲ４は２−オキサ
ゾリジノン−１−イルやサクシニイミドイル（ｓｕｃｃ
ｉｎｉｍｉｄｏｙｌ ） のようなＯ，Ｎ、Ｓのどれ
か１つのへテロ原子を介するかあるいは直接それらが結
合している窒素原子と結合して５もしくは６員複素環を
形成する。Ｒ５は独立に１）１つもしくはそれ以上の
ａ） −ＯＲ’ ｂ）ＮＲ” ＣＯＲ’ 又は ｃ
）ＣＯ２Ｒ”で置換されるか未置換の自−６アルキル
２） −ＣＯ２Ｒ’ ３） −ＣＯＮＲ’Ｒ’ｎＶｉ
ｏ、１．２又は３でありＲ３とＲ５もしくは一＆環を形
成することができる。
は６員複素猿 １０） ａ）ハロ ｂ）ＯＲｃ） Ｃ
，、アルキルのうちの１つ以上で置換されるか未置換の
フェニルやナフチルのような６から１０の炭素原子を含
むカルボサイクリックアリールＲ３とＲ４は２−オキサ
ゾリジノン−１−イルやサクシニイミドイル（ｓｕｃｃ
ｉｎｉｍｉｄｏｙｌ ） のようなＯ，Ｎ、Ｓのどれ
か１つのへテロ原子を介するかあるいは直接それらが結
合している窒素原子と結合して５もしくは６員複素環を
形成する。Ｒ５は独立に１）１つもしくはそれ以上の
ａ） −ＯＲ’ ｂ）ＮＲ” ＣＯＲ’ 又は ｃ
）ＣＯ２Ｒ”で置換されるか未置換の自−６アルキル
２） −ＣＯ２Ｒ’ ３） −ＣＯＮＲ’Ｒ’ｎＶｉ
ｏ、１．２又は３でありＲ３とＲ５もしくは一＆環を形
成することができる。
本発明の範囲に入る薬学的に許容される塩は薬学的に許
容される酸を加えてできた塩を含む。これらの酸を加え
てできた塩を調整するのに使う酸は無機酸たとえばハイ
ドロハロ酸（たとえば塩酸と臭素酸）スルフリック酸、
亜硝酸、リン酸、有機酸たとえばフマル酸、マレイン酸
、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、２−７セトキシ
安息香酸、サリチル酸、コハク酸、テオフィリン、８−
クロロテオフィリン、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−アセト
アミド安息香酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン
酸である。
容される酸を加えてできた塩を含む。これらの酸を加え
てできた塩を調整するのに使う酸は無機酸たとえばハイ
ドロハロ酸（たとえば塩酸と臭素酸）スルフリック酸、
亜硝酸、リン酸、有機酸たとえばフマル酸、マレイン酸
、酒石酸、クエン酸、酢酸、安息香酸、２−７セトキシ
安息香酸、サリチル酸、コハク酸、テオフィリン、８−
クロロテオフィリン、ｐ−アミノ安息香酸、ｐ−アセト
アミド安息香酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン
酸である。
本発明の好捷しい態様）ま、Ａｒ はＲ１，Ｒ２−ベン
ゾ〔ｂ〕フロもしくはＲ１，Ｒ２−ベンゾ閲チェノであ
る。Ｒ３とＲ２は水素もしくはハロそしてＲ３はＣ１−
６アルキル特にメチル、またＲ４はＣ０−。
ゾ〔ｂ〕フロもしくはＲ１，Ｒ２−ベンゾ閲チェノであ
る。Ｒ３とＲ２は水素もしくはハロそしてＲ３はＣ１−
６アルキル特にメチル、またＲ４はＣ０−。
アルキル、ジ（Ｃ，−３アルキル）アミノ、ハロＣ，−
ａアルキル、ヒドロキシＣ１−、アルキル、Ｃ２−、ア
ルケニル、カルボサイクリックアリール、５もしくは６
員の複素環、−Ｃｏ、 Ｒ’、Ｃ０−６フルキルーＣｏ
、 Ｒ’又はＣ１−、アルキル−ＣＯＮＲ’ Ｒ７であ
ることがさらに好ましい。
ａアルキル、ヒドロキシＣ１−、アルキル、Ｃ２−、ア
ルケニル、カルボサイクリックアリール、５もしくは６
員の複素環、−Ｃｏ、 Ｒ’、Ｃ０−６フルキルーＣｏ
、 Ｒ’又はＣ１−、アルキル−ＣＯＮＲ’ Ｒ７であ
ることがさらに好ましい。
Ｒ５は水素又はＣ１−、アルキルそしてＸは−ＳＯ，−
であることも好ましい。
であることも好ましい。
最も好ましくはＲ８とＲ４は水素 Ｒ３はメチル、Ｒ４
はＣ１−、アルキル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシ
エチル、ジメチルアミノ、Ｃｌ−３フルコキシ力ルポニ
ルエチル又はジメチルアミノカルボニルメチルナしてＲ
５は水素である。
はＣ１−、アルキル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシ
エチル、ジメチルアミノ、Ｃｌ−３フルコキシ力ルポニ
ルエチル又はジメチルアミノカルボニルメチルナしてＲ
５は水素である。
これらの化合物はＣの水素とＣ−２の
２ｂ
窒素はトランスの配位をもっており、α２−アドレノセ
プター阻害活性はこの異性体がより好ましい。しかし、
Ｃの水素とＣ−２の２ｂ 窒素がシスである配位を持つ異性体もまた偽−アドレノ
セプター阻害活性を持ちまた本発明の範囲に入るもので
ある。２ＲＳ、１２ｂＳＲと２ＲＳ、１２ｂＲ３配位の
異性体の両方が布施性と左施性の対掌体に分割されるこ
とのできろうセミ体となっている。本発明は特にそのラ
セミ体を含むすべての混合物を純粋な対掌体と同様に含
むものである。
プター阻害活性はこの異性体がより好ましい。しかし、
Ｃの水素とＣ−２の２ｂ 窒素がシスである配位を持つ異性体もまた偽−アドレノ
セプター阻害活性を持ちまた本発明の範囲に入るもので
ある。２ＲＳ、１２ｂＳＲと２ＲＳ、１２ｂＲ３配位の
異性体の両方が布施性と左施性の対掌体に分割されるこ
とのできろうセミ体となっている。本発明は特にそのラ
セミ体を含むすべての混合物を純粋な対掌体と同様に含
むものである。
本発明化合物を調整する方法は構造［ａの化合物のアシ
ル化（カルボキシルもしくはスルホニル）である。用 Ｒ３る試薬として無水の酸・ 活性化エステル、無水 の酸の混合物ハロ酸が ある。式中八日はクロロ、ブロモ、ヨードであり、好ま
しくはクロロでありセしてＸはエチルアミン、ピリジン
、アルカリ金属のカルボン酸塩もしくは陰イオン交換樹
脂のような酸アクセプターの存在下クロル化炭化水素例
えばメチレンクロライド、クロロホルム、１．２−ジク
ロロエタンのような不活性溶媒中で行なわれる。反応は
通常は室温中で容易に進み、反応混合物の沸点と０℃の
間のどんな温度でも温度と使用したアシルハライドの反
応性に依存して進む。約３０分から約４８時間の反応時
間が必要であり、多くの場合は約１から１８時間で行な
われる。
ル化（カルボキシルもしくはスルホニル）である。用 Ｒ３る試薬として無水の酸・ 活性化エステル、無水 の酸の混合物ハロ酸が ある。式中八日はクロロ、ブロモ、ヨードであり、好ま
しくはクロロでありセしてＸはエチルアミン、ピリジン
、アルカリ金属のカルボン酸塩もしくは陰イオン交換樹
脂のような酸アクセプターの存在下クロル化炭化水素例
えばメチレンクロライド、クロロホルム、１．２−ジク
ロロエタンのような不活性溶媒中で行なわれる。反応は
通常は室温中で容易に進み、反応混合物の沸点と０℃の
間のどんな温度でも温度と使用したアシルハライドの反
応性に依存して進む。約３０分から約４８時間の反応時
間が必要であり、多くの場合は約１から１８時間で行な
われる。
これらの化合物で、式中ＸＲ’はカルバモイルもしくは
チオカルバモイル基、たとえばう一つの別法は化合物Ｉ
Ｉａを適当なアルキルイソシアネートかイソチオシアネ
ートでそれぞれ処理することよりなる。この合成は不活
性有機溶媒かエタノール、プロパツール、１゜２ジメト
キシエタンのような低級アルカノール中で室温（２０℃
）から１００℃までの温度で約５分から約２時間まで行
なわれる。
チオカルバモイル基、たとえばう一つの別法は化合物Ｉ
Ｉａを適当なアルキルイソシアネートかイソチオシアネ
ートでそれぞれ処理することよりなる。この合成は不活
性有機溶媒かエタノール、プロパツール、１゜２ジメト
キシエタンのような低級アルカノール中で室温（２０℃
）から１００℃までの温度で約５分から約２時間まで行
なわれる。
をとる化合物を調整する方法は、次式の構造をボタシウ
ムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、ソデイウムハ
イドライドなどの強塩基で１．２ジメトキシエタン、ジ
グリム、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒中で約２０℃から
６０℃、約１から５時間処理することである。
ムｔ−ブトキシド、ｎ−ブチルリチウム、ソデイウムハ
イドライドなどの強塩基で１．２ジメトキシエタン、ジ
グリム、ＴＨＦなどのエーテル系溶媒中で約２０℃から
６０℃、約１から５時間処理することである。
位にイミドを持つ化合物を調整する方法は式中Ｒ３は水
素である化合物［ａを適当な環状熱が）とともにトルエ
ンなどの不活性溶媒中か溶媒なしで約１００から１５０
℃約２から５時間熱することである。環状カルバメイト
、環状尿素、環状スルファミドを２位に持つ化合Ｒ６Ｒ
６ ｂ ＮＲ’ ） 化合物をカルボニルジイミダゾールかス
ルフリルクロライドでジメトキシエタン、メチレンクロ
ライドなどの不活性溶媒巾約２０° から６０℃でトリ
エチルアミン、ジ（イソプロピル）エチルアミンなどの
酸アクセプターの存在下で約５−１８時間処理すること
で得られる。
素である化合物［ａを適当な環状熱が）とともにトルエ
ンなどの不活性溶媒中か溶媒なしで約１００から１５０
℃約２から５時間熱することである。環状カルバメイト
、環状尿素、環状スルファミドを２位に持つ化合Ｒ６Ｒ
６ ｂ ＮＲ’ ） 化合物をカルボニルジイミダゾールかス
ルフリルクロライドでジメトキシエタン、メチレンクロ
ライドなどの不活性溶媒巾約２０° から６０℃でトリ
エチルアミン、ジ（イソプロピル）エチルアミンなどの
酸アクセプターの存在下で約５−１８時間処理すること
で得られる。
患者のα、−アドレナリン受容体を選択的に阻害する新
しい方法において、新規化合物もしくはその薬学的に許
容される塩は１日、体重ＩＫＦあたり約０．Ｏｌから約
２０■の幅で投薬される。
しい方法において、新規化合物もしくはその薬学的に許
容される塩は１日、体重ＩＫＦあたり約０．Ｏｌから約
２０■の幅で投薬される。
好ましくは、１日当り１回かもしくは２〜４回に分けた
投薬で体重ＩＫ９あたり約０．１から約１０〜である。
投薬で体重ＩＫ９あたり約０．１から約１０〜である。
これらの投薬は結腸のけいれん、過敏性大腸症候群、便
秘の治療に有用である。本発明のこの化合物もしくはそ
の薬学的に許容される塩を上のような量で経口的、腹腔
内に、皮下注射、筋肉注射、経皮的、静脈注射で投薬さ
れる。それら化合物は好ましくは経口的にたとえば認め
られた方法で調整された錠剤、トローチ、カプセル、エ
リキシル、サスペンション、シロップ、ウェファ−、チ
ューインガムの形で投薬される。そのような治療上有用
な組成物もしくは調整物中の活性な化合物の量はそれぞ
れ先に適切な投与量が見い出されるだろう。
秘の治療に有用である。本発明のこの化合物もしくはそ
の薬学的に許容される塩を上のような量で経口的、腹腔
内に、皮下注射、筋肉注射、経皮的、静脈注射で投薬さ
れる。それら化合物は好ましくは経口的にたとえば認め
られた方法で調整された錠剤、トローチ、カプセル、エ
リキシル、サスペンション、シロップ、ウェファ−、チ
ューインガムの形で投薬される。そのような治療上有用
な組成物もしくは調整物中の活性な化合物の量はそれぞ
れ先に適切な投与量が見い出されるだろう。
実施例１
（２Ｓ Ｒ，１２ｂＲ８）−Ｎ−（１，３，４，６，７
，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−フロ［
：２，３−ａ］キノリジン−２−イル）−Ｎ。
，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−フロ［
：２，３−ａ］キノリジン−２−イル）−Ｎ。
ンの製造
２．６４９（０，１１モル）のオイルフリーな水素化ナ
トリウムの２００−テトラヒドロフランのサスペンショ
ンに１９．４７９（０，１１モル）のジエチルシアノメ
チルホスホネイトの７５ ｍＡ ＴＨＦ溶液を滴下する
。水素の発生が止まったあと、１３．４ Ｆ （０，１
モル）の３− （２Ｈ）−ベンゾ■−フラノンの１００
ｄ ＴＨＦ 溶液を加える。溶液を７０℃１．５時間
加熱し、冷却し、５００＋Ｒｔの５％塩酸に注ぎエーテ
ルで洗う。エーテル相をブライン、乾燥硫酸マグネシウ
ム（Ａｌｓｏ４）で洗い、濾過し濃縮すると１５．４ｆ
の暗色油分を与える。生成物を９６−１００℃１０．０
７５日ｍ ＨＰで蒸留すると放置により結晶化する。黄
色油状物１０．８５９ を得る。
トリウムの２００−テトラヒドロフランのサスペンショ
ンに１９．４７９（０，１１モル）のジエチルシアノメ
チルホスホネイトの７５ ｍＡ ＴＨＦ溶液を滴下する
。水素の発生が止まったあと、１３．４ Ｆ （０，１
モル）の３− （２Ｈ）−ベンゾ■−フラノンの１００
ｄ ＴＨＦ 溶液を加える。溶液を７０℃１．５時間
加熱し、冷却し、５００＋Ｒｔの５％塩酸に注ぎエーテ
ルで洗う。エーテル相をブライン、乾燥硫酸マグネシウ
ム（Ａｌｓｏ４）で洗い、濾過し濃縮すると１５．４ｆ
の暗色油分を与える。生成物を９６−１００℃１０．０
７５日ｍ ＨＰで蒸留すると放置により結晶化する。黄
色油状物１０．８５９ を得る。
３．９１（０，０２５モル）の３−シアノメチルベンゾ
■フランの２００−ジエチルエーテル溶液をゆつくシと
３．８４９ （０，１モル）のリチウムアルミナムハイ
ドライドの４００−エーテル還流（ｒｅｆｌｕｘｉｎｇ
）懸濁液へ加える。反応物を３時間加熱し冷却後水を
ゆっくりと加える。フィルターを使って懸濁液を濾過し
涙液から溶媒を留去すると３．２２の油状物を得る。そ
の塩酸塩は融点１８３−１８５℃である。
■フランの２００−ジエチルエーテル溶液をゆつくシと
３．８４９ （０，１モル）のリチウムアルミナムハイ
ドライドの４００−エーテル還流（ｒｅｆｌｕｘｉｎｇ
）懸濁液へ加える。反応物を３時間加熱し冷却後水を
ゆっくりと加える。フィルターを使って懸濁液を濾過し
涙液から溶媒を留去すると３．２２の油状物を得る。そ
の塩酸塩は融点１８３−１８５℃である。
２．３５９ （０，０１５モル）の２−（３−ベンゾ〔
ｂ〕フラニル）エチルアミンと５−のギ酸エチルの溶液
を６０℃３時間加熱し、２Ｎの塩酸に注ぐ。メチレンク
ロライドで洗浄し、それを順番に５％水酸化ナトリウム
（Ｗ／Ｖ）、 乾燥硫酸マグネシウムで洗う。濾過し
濃縮すると２．７０９の生成物を得る。
ｂ〕フラニル）エチルアミンと５−のギ酸エチルの溶液
を６０℃３時間加熱し、２Ｎの塩酸に注ぐ。メチレンク
ロライドで洗浄し、それを順番に５％水酸化ナトリウム
（Ｗ／Ｖ）、 乾燥硫酸マグネシウムで洗う。濾過し
濃縮すると２．７０９の生成物を得る。
２．２８Ｐ （０，０１２モル）の３−（２−ホルムア
ミドエチル）ベンゾ〔ｂ〕フランを２８２の事前に１０
０℃に熱したポリリン酸に加える。１−１．５時間後、
反応混合物を氷に注ぎ、残さを水で洗う。ポリリン酸を
水（で溶かしセライトで濾過し、濃アンモニア水でアル
カリ性にする。沈殿物を集め、乾燥させると１．４５９
の生成物ｍｐ、 １７０−１７１℃ を得る。
ミドエチル）ベンゾ〔ｂ〕フランを２８２の事前に１０
０℃に熱したポリリン酸に加える。１−１．５時間後、
反応混合物を氷に注ぎ、残さを水で洗う。ポリリン酸を
水（で溶かしセライトで濾過し、濃アンモニア水でアル
カリ性にする。沈殿物を集め、乾燥させると１．４５９
の生成物ｍｐ、 １７０−１７１℃ を得る。
１２ Ｆ （０，０７０モル）の３．４−ジヒドロベン
ゾ■フロ［２，３−ｃ］ピリジン５００ｍ７６０℃アセ
トニトリル溶液Ｋ ２０ ｆ １０．１４０モル）の２
−トリメチルシルオキシ−１，３−ブタジェン、次に１
３．６ｆ（０，１０モル）の無水塩化亜鉛を加える。混
合物を６０℃１．５時間加熱し、２５℃に冷却した後３
０−の５％塩酸を加え１０分間攪拌する。４０％水酸化
ナトリウムをアルカリ性になるまで加える。２００−の
水を加え、アセトニトリル層を分離する。水層をセライ
トで濾過しエーテルで洗う。有機層をあわせ、乾燥硫酸
ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥、濾過、濃縮すると
茶色の残さを与える。
ゾ■フロ［２，３−ｃ］ピリジン５００ｍ７６０℃アセ
トニトリル溶液Ｋ ２０ ｆ １０．１４０モル）の２
−トリメチルシルオキシ−１，３−ブタジェン、次に１
３．６ｆ（０，１０モル）の無水塩化亜鉛を加える。混
合物を６０℃１．５時間加熱し、２５℃に冷却した後３
０−の５％塩酸を加え１０分間攪拌する。４０％水酸化
ナトリウムをアルカリ性になるまで加える。２００−の
水を加え、アセトニトリル層を分離する。水層をセライ
トで濾過しエーテルで洗う。有機層をあわせ、乾燥硫酸
ナトリウム（Ｎａ２ＳＯ４）で乾燥、濾過、濃縮すると
茶色の残さを与える。
酢酸エチル−ヘキサンｌ：１でのシリカゲルクロマトグ
ラフィーを行うと８．２９ ｍ、 ｐ。
ラフィーを行うと８．２９ ｍ、 ｐ。
１０８−９℃の生成物を得る。
（１２ｂＳＲ） −１，３，４，６，７，１２ｂ−へキ
サヒドロベンゾ〔ｂ〕フロ［：２．３−ａ〕キノリジン
−（→−ジーｐ−トルオイルーし一酒石酸モツバイドレ
イト（２５，９９）の１００ｄ酢酸エチル溶液を（１２
ｂ Ｓ Ｒ） −１，３，４，６，７，１２ｂ −ヘキ
サヒドロベンゾ（６）フロ［：２．３−ａ〕キノリジン
−２−オン（１５，５？）の７００ ｔｎｔ酢酸エチル
溶液と混合し１２−７８時間放置する。
サヒドロベンゾ〔ｂ〕フロ［：２．３−ａ〕キノリジン
−（→−ジーｐ−トルオイルーし一酒石酸モツバイドレ
イト（２５，９９）の１００ｄ酢酸エチル溶液を（１２
ｂ Ｓ Ｒ） −１，３，４，６，７，１２ｂ −ヘキ
サヒドロベンゾ（６）フロ［：２．３−ａ〕キノリジン
−２−オン（１５，５？）の７００ ｔｎｔ酢酸エチル
溶液と混合し１２−７８時間放置する。
混合物を濾過すると２１２のジ−ｐ−１ルオイル−Ｌ−
ｆｉ石酸のアミン塩を生ずる。遊離の塩基を炭酸ナトリ
ウム（Ｎａ、 ＣＯ３） 水溶液と酢酸エチルで分配
することによって生じさせる。（〔α〕Ｄ＝Ｃａ、−７
９°： Ｃ＝０．００１ 。
ｆｉ石酸のアミン塩を生ずる。遊離の塩基を炭酸ナトリ
ウム（Ｎａ、 ＣＯ３） 水溶液と酢酸エチルで分配
することによって生じさせる。（〔α〕Ｄ＝Ｃａ、−７
９°： Ｃ＝０．００１ 。
ＣＨｃ１， ）このもののジアステレオマーの塩を再び
上記の方法で生じさせる。集めたジ−ｐ−トルオイル−
Ｌ−酒石酸塩を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液に分
配し硫酸ナトリウムで乾燥し濾過、活性炭を加え濾過蒸
発させると５．４２の（３５％）の（１２ｂ Ｓ ）
−１゜３、４．６．７．１２ ｂ−へキサヒドロベンゾ
（６）フロ［：２．３−ａ］キノリジン−２−オン〔α
］、＝−８４°（Ｃ＝ ０．００１ ＣＨα３） を
得る。
上記の方法で生じさせる。集めたジ−ｐ−トルオイル−
Ｌ−酒石酸塩を酢酸エチルと炭酸ナトリウム水溶液に分
配し硫酸ナトリウムで乾燥し濾過、活性炭を加え濾過蒸
発させると５．４２の（３５％）の（１２ｂ Ｓ ）
−１゜３、４．６．７．１２ ｂ−へキサヒドロベンゾ
（６）フロ［：２．３−ａ］キノリジン−２−オン〔α
］、＝−８４°（Ｃ＝ ０．００１ ＣＨα３） を
得る。
（１２ｂ Ｒ） −１，３，４，６，７，１２ｂ−へキ
サヒドロベンゾ■−フロ［２，３−ａ］キノリジン−２
−オンは（−）−ジ−ｐ−トルオイル−し−酒石酸を（
→−ジーｐ−トルオイルーＤ−酒石酸モノヒドレイトに
変え上記の過程を行うと〔α）Ｄ＝＋８４°（Ｃ＝ ０
．００１ ＣＨＣｌ、）の生成物を得ることができる
。
サヒドロベンゾ■−フロ［２，３−ａ］キノリジン−２
−オンは（−）−ジ−ｐ−トルオイル−し−酒石酸を（
→−ジーｐ−トルオイルーＤ−酒石酸モノヒドレイトに
変え上記の過程を行うと〔α）Ｄ＝＋８４°（Ｃ＝ ０
．００１ ＣＨＣｌ、）の生成物を得ることができる
。
本質的には実施例１に述べられたような方法を採用して
ステップＡからＥまでもしくはある場合にはステップＣ
からＥまでを以下のように変えるとすなわち第１表に示
したケトンにステップＡで使用した３−ベンゾフラノン
を変える、あるいは第１表に示した相当するエチルアミ
ンにステップＣで使用したエチルアミンを変える、第１
表に示された相当する置換ブタジェンにステップＥで使
用したブタジェンを変える、以下の反応によって第１表
に示され之Ａｒｌ：２．３−ａ〕キノリジン−２−オン
を調整することができる。
ステップＡからＥまでもしくはある場合にはステップＣ
からＥまでを以下のように変えるとすなわち第１表に示
したケトンにステップＡで使用した３−ベンゾフラノン
を変える、あるいは第１表に示した相当するエチルアミ
ンにステップＣで使用したエチルアミンを変える、第１
表に示された相当する置換ブタジェンにステップＥで使
用したブタジェンを変える、以下の反応によって第１表
に示され之Ａｒｌ：２．３−ａ〕キノリジン−２−オン
を調整することができる。
ステップＦ （２ＳＲ，１２ｂＲ８）−Ｎ−２，４１
９（０，０１０モル）の（１２ｂＲ８）−１、３，４，
６，７，ｌ ２ ｂ−へキサヒドロベンゾ■フロ［２，
３−ａ〕−キノリジン−２−オンの６０−エーテル、４
０ｍベンゼンの０℃冷却溶液に５ｄメチルアミン続いて
、０．５６ｍ （０，０５２モル）チタニウムテトラ
クロライドの３−ベンゼン溶液を加える。反応物を０℃
３０分間攪拌する。２５℃に加温し２時間攪拌する、混
合物をセライトで濾過し塩をベンゼン−エーテル（２：
１）で洗う。Ｆ液を溶媒蒸発させると２．５βＭの油状
物を得る。油状物を８０１Ｒｔエタノールに溶かし０．
３１ （０，０１０モル）のりジウムボロハイドライド
を加える。
９（０，０１０モル）の（１２ｂＲ８）−１、３，４，
６，７，ｌ ２ ｂ−へキサヒドロベンゾ■フロ［２，
３−ａ〕−キノリジン−２−オンの６０−エーテル、４
０ｍベンゼンの０℃冷却溶液に５ｄメチルアミン続いて
、０．５６ｍ （０，０５２モル）チタニウムテトラ
クロライドの３−ベンゼン溶液を加える。反応物を０℃
３０分間攪拌する。２５℃に加温し２時間攪拌する、混
合物をセライトで濾過し塩をベンゼン−エーテル（２：
１）で洗う。Ｆ液を溶媒蒸発させると２．５βＭの油状
物を得る。油状物を８０１Ｒｔエタノールに溶かし０．
３１ （０，０１０モル）のりジウムボロハイドライド
を加える。
溶液を１８時間攪拌し１００−の水を加える。
攪拌を３０分間続ける。エタノールを減圧下蒸発させ水
層をメチレンクロライドで抽出し硫酸ナトリウムで脱水
する。濾過濃縮し２．５６２の生成物を得る。生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（アンモニア飽和Ｄクロ
ロホルム）にかけると１．７７９生成物を得る。エタノ
ール−塩酸からジヒドロクロライドの塩ｍ、ｐ、３００
℃を得た。実質的、鏡像体的に純粋なキノリジン−２−
オンをステップＥからの出発物質に用いてステップＦに
示された過程を行うと以下の物が作られる。
層をメチレンクロライドで抽出し硫酸ナトリウムで脱水
する。濾過濃縮し２．５６２の生成物を得る。生成物を
シリカゲルクロマトグラフィー（アンモニア飽和Ｄクロ
ロホルム）にかけると１．７７９生成物を得る。エタノ
ール−塩酸からジヒドロクロライドの塩ｍ、ｐ、３００
℃を得た。実質的、鏡像体的に純粋なキノリジン−２−
オンをステップＥからの出発物質に用いてステップＦに
示された過程を行うと以下の物が作られる。
（２Ｒ，１２ｂｓ］−Ｎ−（１，３，４，６，７，１２
ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ〔ス３−’
ａ〕キノリジンー２−イル）−Ｎ−メチルアミン ｍ、
ｐ、 ７７７９℃〔α〕５８９−６６゜（ＣＨＣｌ、
） と Ｃ２Ｓ、 １２ｂＲ）−Ｎ−（１゜
３、４．６．７．１２ ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕フロ（４ａ−ａ）キノリジン−２−イル）−Ｎ
−メチルアミンｍ、ｐ、 ７７−７９℃〔α〕５８゜
＋６６° （ＣＨＣｌ、） 実施例１ステツプＦで示された方法でそこで使われた中
間産物や試薬のかわりにＡ ｒ ［：２゜３−ａ〕キノ
リジン−２−オンと第■表に示される構造式Ｒ３ＮＨ，
のアミンを使って本質的には同じ方法を行うし、Ｎ−（
Ａｒ［２，３−ａ〕キノリジン−２β−イル）−Ｎ−Ｒ
３−アミンが第■表に示されるように以下の反応によっ
て調整される。
ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ〔ス３−’
ａ〕キノリジンー２−イル）−Ｎ−メチルアミン ｍ、
ｐ、 ７７７９℃〔α〕５８９−６６゜（ＣＨＣｌ、
） と Ｃ２Ｓ、 １２ｂＲ）−Ｎ−（１゜
３、４．６．７．１２ ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕フロ（４ａ−ａ）キノリジン−２−イル）−Ｎ
−メチルアミンｍ、ｐ、 ７７−７９℃〔α〕５８゜
＋６６° （ＣＨＣｌ、） 実施例１ステツプＦで示された方法でそこで使われた中
間産物や試薬のかわりにＡ ｒ ［：２゜３−ａ〕キノ
リジン−２−オンと第■表に示される構造式Ｒ３ＮＨ，
のアミンを使って本質的には同じ方法を行うし、Ｎ−（
Ａｒ［２，３−ａ〕キノリジン−２β−イル）−Ｎ−Ｒ
３−アミンが第■表に示されるように以下の反応によっ
て調整される。
ステップＧ （２ＳＲ，１２ｂＲ８）−Ｎ−ミ
２．５４？ （０，０１モル）のステップＦからの７
ミンの５０−メチレンクロライド溶液に２．００９（０
，０２モル）のトリエチルアミン続いて２．８０？ （
０，０２モル）のジメチルスルファモイルクロライドを
加える。混合物を３６−４８時間攪拌する。次いで１０
０−の５％（Ｗ／Ｖ）水酸化ナトリウムに注ぎ、メチレ
ンクロライドで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱
水し濾過濃縮すると３．７５ｔの油状物を得る、それを
シリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール−クロ
ロホルム）すると２．９２９の生成物を得る。遊離塩基
をエタノール−塩酸で酸性化する。エーテルを加えると
ハイドロクロライド ２５６−２５７℃ｍ、ｐ、を与え
る。
ミンの５０−メチレンクロライド溶液に２．００９（０
，０２モル）のトリエチルアミン続いて２．８０？ （
０，０２モル）のジメチルスルファモイルクロライドを
加える。混合物を３６−４８時間攪拌する。次いで１０
０−の５％（Ｗ／Ｖ）水酸化ナトリウムに注ぎ、メチレ
ンクロライドで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱
水し濾過濃縮すると３．７５ｔの油状物を得る、それを
シリカゲルクロマトグラフィー（２％メタノール−クロ
ロホルム）すると２．９２９の生成物を得る。遊離塩基
をエタノール−塩酸で酸性化する。エーテルを加えると
ハイドロクロライド ２５６−２５７℃ｍ、ｐ、を与え
る。
実施例１ステツプＧで示された方法でそこで使われたス
テップＦのラセミ体のアミンを等量の純粋な鏡像異性体
のアミンに変えて本質的には同じ過程を行うと（２Ｒ，
１２１Ｓ）２〇 一トリメチルスルファミド〔α〕 （遊離塩基）＋１
７°［ｃ＝ｏ、ｏｏｌ、ピリジン） ｍ、 ｐ。
テップＦのラセミ体のアミンを等量の純粋な鏡像異性体
のアミンに変えて本質的には同じ過程を行うと（２Ｒ，
１２１Ｓ）２〇 一トリメチルスルファミド〔α〕 （遊離塩基）＋１
７°［ｃ＝ｏ、ｏｏｌ、ピリジン） ｍ、 ｐ。
（塩酸塩）２６３−２６４℃ と（２Ｓ、１２ｂＲ）
−Ｎ −１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
２Ｈ−ベンゾ■フロＣ２，３−ａ］キノリジン−２−イ
ル） −Ｎ、 Ｎ’、 Ｎ’−トリメチルスルファミド
〔α〕 （遊離塩）−１７°（Ｃ＝０．００１．ピリ
ジン）ｍ、ｐ、（塩酸塩）２６３−２６４℃を得ること
ができる。
−Ｎ −１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
２Ｈ−ベンゾ■フロＣ２，３−ａ］キノリジン−２−イ
ル） −Ｎ、 Ｎ’、 Ｎ’−トリメチルスルファミド
〔α〕 （遊離塩）−１７°（Ｃ＝０．００１．ピリ
ジン）ｍ、ｐ、（塩酸塩）２６３−２６４℃を得ること
ができる。
実施例１ステツプＧに示された方法でそこで使われたジ
メチルスルファモイルクロライドとアミンの替わりに第
■表に示された相当する量の化合物Ｒ’−Ｘ−α とア
ミンを用いて本質的には同じ過程を行うと、以下に第■
表に示す反応に従って（Ｒ” ） （Ｒ’ ｘ）アミン
を作ることができる。
メチルスルファモイルクロライドとアミンの替わりに第
■表に示された相当する量の化合物Ｒ’−Ｘ−α とア
ミンを用いて本質的には同じ過程を行うと、以下に第■
表に示す反応に従って（Ｒ” ） （Ｒ’ ｘ）アミン
を作ることができる。
８ Ｓ ε ６６ ６ ε閃 Ｏ
１！ 匡 工 閃 閤
閃−の １！′Ｎ ω
ω 哨 ψ寸 Ｏ−−−− 工 工 ヱ エ エ
丑 ヱｏ ｏ ｏ ０６’
ｏ ６マ 星 マ ψ 甲
マ マロ ６ ５ ぼ ピ ６ｆ クコ ！！： ｉｌｌ： １）
工 閃 ＝イＶυ ゛い で （【Ｘ／ で 【頴
ｆ 閃 工 閃
閃 工 匡 工ｄ 閃 閃 ０１８０：
の禎υ °０ ：Ｉ： 工 ：！８ エ
エ エ 匡襦υ ゛い 閃 工 ：Ｉ： 工
工 工 ：Ｉ： エ工
工 閃 １） 国
匡 エイＪ ＋′＋： げ ６ １ｒ Ｊ： ピ ５ Ｃ，＋囚
ｃ−Ｊ 〜ｒ’ｔ
ｒ’ｔｒｓ
で で
で実施例２ （２ＳＲ，ｌ ２ｂＲ８）−Ｎ−（１，３，４，６，７
゜１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（６）−フロ［
：２．３−ａ］キノリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−
２−ヒドロキシエタンスルホレア２−ヒドロキシエタン
スルホニルクロライド（２０，２９、０，１４モル）の
１００−アセトニトリル溶液とトリエチルアミン（１４
，３り、 １９．７ｍ、 ０．１４モル）の１００−メ
チレンクロライド溶液が実施例１ステツプＦのアミン（
１７，９９゜０．０７’モル）の１６００−アセトニト
リル、メチレンクロライド〔１溶液に同時に２連のシリ
ニジ（ｄｕａｌ ｓｙｒｉｎｇｅ ｄｒｉｖｅ ）
で加えられる。
１！ 匡 工 閃 閤
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ω 哨 ψ寸 Ｏ−−−− 工 工 ヱ エ エ
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ｏ ６マ 星 マ ψ 甲
マ マロ ６ ５ ぼ ピ ６ｆ クコ ！！： ｉｌｌ： １）
工 閃 ＝イＶυ ゛い で （【Ｘ／ で 【頴
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の禎υ °０ ：Ｉ： 工 ：！８ エ
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工 閃 １） 国
匡 エイＪ ＋′＋： げ ６ １ｒ Ｊ： ピ ５ Ｃ，＋囚
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で実施例２ （２ＳＲ，ｌ ２ｂＲ８）−Ｎ−（１，３，４，６，７
゜１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（６）−フロ［
：２．３−ａ］キノリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−
２−ヒドロキシエタンスルホレア２−ヒドロキシエタン
スルホニルクロライド（２０，２９、０，１４モル）の
１００−アセトニトリル溶液とトリエチルアミン（１４
，３り、 １９．７ｍ、 ０．１４モル）の１００−メ
チレンクロライド溶液が実施例１ステツプＦのアミン（
１７，９９゜０．０７’モル）の１６００−アセトニト
リル、メチレンクロライド〔１溶液に同時に２連のシリ
ニジ（ｄｕａｌ ｓｙｒｉｎｇｅ ｄｒｉｖｅ ）
で加えられる。
１５分後浴媒を蒸発させ残さをメチレンクロライドと水
に分配する。有機層を分は水、ブラインで洗い硫酸ナト
リウムで脱水する。溶媒を蒸発させ残さをシリカゲルク
ロマトグラフィー（アンモニア飽和のクロロホルム）に
かける。得られた生成物（１４９，５５％）を塩酸塩ｍ
、ｐ、 ２５０℃（ｄｅｃ）に変える。上に示した方
法でステップＦのラセミ体のアミンを等量の純粋な鏡像
異性体のアミンにかえて本質的に同じ過程を行うと（２
Ｒ１２ｂＳ）−スルホンアミドｍ、ｐ、 ２６５℃〔
α〕＋１３゜（Ｃ＝ ０．００１ 、 メタノール）
と（２Ｓ、１２ｂＲ）−スルホンアミドｍ、ｐ、２６５
℃〔α〕５８゜−１３’ （Ｃ＝ ０．００１ メ
タノール）の塩酸塩を得る。
に分配する。有機層を分は水、ブラインで洗い硫酸ナト
リウムで脱水する。溶媒を蒸発させ残さをシリカゲルク
ロマトグラフィー（アンモニア飽和のクロロホルム）に
かける。得られた生成物（１４９，５５％）を塩酸塩ｍ
、ｐ、 ２５０℃（ｄｅｃ）に変える。上に示した方
法でステップＦのラセミ体のアミンを等量の純粋な鏡像
異性体のアミンにかえて本質的に同じ過程を行うと（２
Ｒ１２ｂＳ）−スルホンアミドｍ、ｐ、 ２６５℃〔
α〕＋１３゜（Ｃ＝ ０．００１ 、 メタノール）
と（２Ｓ、１２ｂＲ）−スルホンアミドｍ、ｐ、２６５
℃〔α〕５８゜−１３’ （Ｃ＝ ０．００１ メ
タノール）の塩酸塩を得る。
実施例３
（２ＳＲ，１２ｂＲ８）−１−（２，３−ジヒドロキシ
プロピル） −Ｎ −（１，３，４，６，７，１２ｂ−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ〔２゜３−ａ〕
キノリジン−２−イル）−Ｎ−メチカルバメートｌ （
０，３２４？、 ０．７２３ミリモル）を５ｄアセト
ンと５−３Ｎ塩酸に溶かし室温で３０分間攪拌する。４
０％水酸化ナトリウムで塩基性にしメチレンクロライド
で抽出する。抽出物を脱水、濾過、濃縮する。得られた
粗油状物をスピニングプレートクロマトグラフィー（ア
ンモニア飽和のクロロホルム）忙かけると０．１８５２
の生成物（６３％）を得る。ｌシュウ酸塩ｍｐ、
８３−８６℃を得る。
プロピル） −Ｎ −（１，３，４，６，７，１２ｂ−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ〔２゜３−ａ〕
キノリジン−２−イル）−Ｎ−メチカルバメートｌ （
０，３２４？、 ０．７２３ミリモル）を５ｄアセト
ンと５−３Ｎ塩酸に溶かし室温で３０分間攪拌する。４
０％水酸化ナトリウムで塩基性にしメチレンクロライド
で抽出する。抽出物を脱水、濾過、濃縮する。得られた
粗油状物をスピニングプレートクロマトグラフィー（ア
ンモニア飽和のクロロホルム）忙かけると０．１８５２
の生成物（６３％）を得る。ｌシュウ酸塩ｍｐ、
８３−８６℃を得る。
実施例４
（２ＳＲ，１２ｂＲ８）−Ｎ−（１，３，４，６，７゜
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ薗−フロ［２，３
−ａ ］］キノリジンー２−イル−Ｎ−メチル−３−ヒ
ドロキシプロパン−スルホン３のエステル（０，１３０
？、 ０．３２ミリモル）の１ｏｄｏ℃エーテル溶液に
０．０１６９ （０，４２ミリモル）のリチウムアルミ
ナムハイドライドを加える。３０分後、反応物を希塩酸
に注ぎ４０％水酸化ナトリウムで塩基性にする。水溶液
をメチレンクロライドで抽出する。抽出物を脱水濾過濃
縮し油状にする。油状物をスピニングプレートクロマト
グラフィー（２％アセトン−酢酸エチル）にかけると０
．１００ｒの生成物（８２％）を得る。塩酸塩ｒｌＬ
ｐ。
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ薗−フロ［２，３
−ａ ］］キノリジンー２−イル−Ｎ−メチル−３−ヒ
ドロキシプロパン−スルホン３のエステル（０，１３０
？、 ０．３２ミリモル）の１ｏｄｏ℃エーテル溶液に
０．０１６９ （０，４２ミリモル）のリチウムアルミ
ナムハイドライドを加える。３０分後、反応物を希塩酸
に注ぎ４０％水酸化ナトリウムで塩基性にする。水溶液
をメチレンクロライドで抽出する。抽出物を脱水濾過濃
縮し油状にする。油状物をスピニングプレートクロマト
グラフィー（２％アセトン−酢酸エチル）にかけると０
．１００ｒの生成物（８２％）を得る。塩酸塩ｒｌＬ
ｐ。
２３９−２４１℃を得る。
実施例５
（２ＳＲ，１２ｂＲｓ）−２−（Ｎ’−（１，３゜４、
６．７．１２１）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ、司フ
ロ〔２，３−ａ）キノリジン−２−イル）＋ Ｎ／−メ
チルアミノスルホニルＩＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
ハイドロクロライドヘミジメチルアミンハイドロクロラ
イト（０，２２２ｆ、２．７２ミリモル）を２０−の乾
燥ベンゼンにおいてスラリーにし、０℃に冷却する。こ
のものに１．３６ｍ （２，７２ミリモル）のトルエン
中２Ｎトリメチルアルミナムを加える。室温で１．５時
間攪拌したのちｏ、ｚ７５ｙ （０，６８ミリモル）の
（２ＲＳ、ｘｚｂｓＲ）−ｚチル２−（［： Ｎ −（
１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロ２Ｈ−ベン
ゾ閲フロ［：２．３−ａｌキノリジン＝２−イル）−Ｎ
−メチルアミノスルホニル〕アセテートを２−ベンゼン
に滴下する、１８時開かん流した後反応物を冷却し、Ｉ
Ｎ塩酸を気体が発生しなくなるまで加える。混合物を団
体の炭酸ナトリウムでアルカリ性にしろ紙で濾過する。
６．７．１２１）−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ、司フ
ロ〔２，３−ａ）キノリジン−２−イル）＋ Ｎ／−メ
チルアミノスルホニルＩＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド
ハイドロクロライドヘミジメチルアミンハイドロクロラ
イト（０，２２２ｆ、２．７２ミリモル）を２０−の乾
燥ベンゼンにおいてスラリーにし、０℃に冷却する。こ
のものに１．３６ｍ （２，７２ミリモル）のトルエン
中２Ｎトリメチルアルミナムを加える。室温で１．５時
間攪拌したのちｏ、ｚ７５ｙ （０，６８ミリモル）の
（２ＲＳ、ｘｚｂｓＲ）−ｚチル２−（［： Ｎ −（
１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロ２Ｈ−ベン
ゾ閲フロ［：２．３−ａｌキノリジン＝２−イル）−Ｎ
−メチルアミノスルホニル〕アセテートを２−ベンゼン
に滴下する、１８時開かん流した後反応物を冷却し、Ｉ
Ｎ塩酸を気体が発生しなくなるまで加える。混合物を団
体の炭酸ナトリウムでアルカリ性にしろ紙で濾過する。
２５−の酢酸エチルで洗い相を分は水層を３回ｌ〇−酢
酸エチルで抽出する。有機層を合わせ水及び、飽和食塩
水で洗い硫酸ナトリウムで脱水し蒸発させ固化する。
酸エチルで抽出する。有機層を合わせ水及び、飽和食塩
水で洗い硫酸ナトリウムで脱水し蒸発させ固化する。
加圧シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル
溶出）を行うと０．０６９（０，１５ミリモル）の出発
物質のエステルを得る。５％（Ｖ／Ｖ ） メタノー
ル−クロロホルムでさらに展開すると０．１３６Ｆ （
０，３３ミリモル）のジメチルアセトアミドを消費エス
テルを１００とすると６２．２％の収率で得る。このも
のをエーテルに溶かしエタノール塩酸を滴下すると白色
固形物ｒｎ、ｐ、 １５１−１５３℃（アセトン／ヘ
キサン）を与える。
溶出）を行うと０．０６９（０，１５ミリモル）の出発
物質のエステルを得る。５％（Ｖ／Ｖ ） メタノー
ル−クロロホルムでさらに展開すると０．１３６Ｆ （
０，３３ミリモル）のジメチルアセトアミドを消費エス
テルを１００とすると６２．２％の収率で得る。このも
のをエーテルに溶かしエタノール塩酸を滴下すると白色
固形物ｒｎ、ｐ、 １５１−１５３℃（アセトン／ヘ
キサン）を与える。
実施例６
（２ＳＲ，１２ｂＲ８）−Ｎ−（１，３，４，６，７゜
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロー［：
２．３−ａ］−キノリジン−２−イル）−０，１００９
（０，３９ミリモル）の（２ＳＲ。
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロー［：
２．３−ａ］−キノリジン−２−イル）−０，１００９
（０，３９ミリモル）の（２ＳＲ。
１２ ｂ ＲＳ ） −Ｎ −（１，３，４，６，７，
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（６）フローＣ２
，３−ａ〕−キノリジン−２〜イル）−Ｎ−メチルアミ
ンを３ｄエタノール、０．５−エチルイソシアネートに
溶かす。反応物を６０℃１０分間加熱し蒸発させると０
．１１Ｏｆの生成物を得る。その塩酸塩モノハイドレー
トは融点１９９−２０２℃ である。実施例６に示され
た方法で使用したアミンとエチルイソシアネートを第■
表に示されたアミンとイソシアネートに変えて本質的に
は同じ過程を行うと以下の反応によって第■表に示され
たウレアを生ずる。
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（６）フローＣ２
，３−ａ〕−キノリジン−２〜イル）−Ｎ−メチルアミ
ンを３ｄエタノール、０．５−エチルイソシアネートに
溶かす。反応物を６０℃１０分間加熱し蒸発させると０
．１１Ｏｆの生成物を得る。その塩酸塩モノハイドレー
トは融点１９９−２０２℃ である。実施例６に示され
た方法で使用したアミンとエチルイソシアネートを第■
表に示されたアミンとイソシアネートに変えて本質的に
は同じ過程を行うと以下の反応によって第■表に示され
たウレアを生ずる。
実施例７
（２ＳＲ，１２ｂＲ８） −Ｎ−（１，３，４，６，７
゜１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−フロ〔
４３−ａ〕キノリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ′
−エチルチオウレアＨα・０．５Ｈ，０ ０，１００？ （０，３９ミリモル）の実施例１、ステ
ップＦのアミンを３−ジメトキシエタン、０．５−エチ
ルイソチオシアネートに溶かす。
゜１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−フロ〔
４３−ａ〕キノリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−Ｎ′
−エチルチオウレアＨα・０．５Ｈ，０ ０，１００？ （０，３９ミリモル）の実施例１、ステ
ップＦのアミンを３−ジメトキシエタン、０．５−エチ
ルイソチオシアネートに溶かす。
２０分後、反応物を蒸発させ生成物（０，１１０Ｆ）を
得る。この塩酸塩、ヘミハイドレートは融点１９９−２
０１℃である。
得る。この塩酸塩、ヘミハイドレートは融点１９９−２
０１℃である。
実施例７で示された反応で使用したアミンとエチルイン
チオシアネートを第７表に示すアミンとイソシアネート
に替え本質的には同じ過程を行うと以下の反応によって
導かれる第７表に示されるチオウレアが生ずる。
チオシアネートを第７表に示すアミンとイソシアネート
に替え本質的には同じ過程を行うと以下の反応によって
導かれる第７表に示されるチオウレアが生ずる。
実施例８
（２ＳＲ，１２ｂＲ３）−Ｎ−（１，３，４，６，７゜
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−フロ［２
，３−ａ）キノリジン−２−イル）−２−メチルプロパ
ンスルホンアミドＨα ステップＡ （２８Ｒ，１２ｂＲ８）−Ｎ−（１，３
，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔
ｂ〕フロ（２，３，−８）キノリジン−２＝（２Ｓ Ｒ
） −１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロベン
ゾ的フロＣ２，３−ａ ）キノリジン−２−オン（０，
１０ｆ、 ０．４１ミリモル）の５−メタノール溶液
に０．２２４９ （２，９ミリモル）の酢酸アンモニウ
ムと０．０２７９ （０，４１ミリモル）のソジウムシ
アノボロハイドライドを加える。
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−フロ［２
，３−ａ）キノリジン−２−イル）−２−メチルプロパ
ンスルホンアミドＨα ステップＡ （２８Ｒ，１２ｂＲ８）−Ｎ−（１，３
，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔
ｂ〕フロ（２，３，−８）キノリジン−２＝（２Ｓ Ｒ
） −１，３，４，６，７，１２ｂ−へキサヒドロベン
ゾ的フロＣ２，３−ａ ）キノリジン−２−オン（０，
１０ｆ、 ０．４１ミリモル）の５−メタノール溶液
に０．２２４９ （２，９ミリモル）の酢酸アンモニウ
ムと０．０２７９ （０，４１ミリモル）のソジウムシ
アノボロハイドライドを加える。
反応物を２５℃２４時間攪拌しメタノールを蒸発させる
。残さを６Ｎ塩酸中３０分間攪拌し、３０−の水で希釈
メチレンクロライドで抽出する。水相を塩基性にしメチ
レンクロライドで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで
脱水、濾過、濃縮しβ／αアミンの比６８／２８の生成
物０．０６１ を得る。
。残さを６Ｎ塩酸中３０分間攪拌し、３０−の水で希釈
メチレンクロライドで抽出する。水相を塩基性にしメチ
レンクロライドで抽出する。抽出物を硫酸ナトリウムで
脱水、濾過、濃縮しβ／αアミンの比６８／２８の生成
物０．０６１ を得る。
ステップＢ （２ＳＲ，１２ｂＲ３）−Ｎ〜［１，３
，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（
６）フロ［２，３−ａ］キノリジン−２〜イル）−２−
メチルプロパンスルホンアミドの製造 ０．０８０ｆ （０，３３ミリモル）の上記のアミンの
３−メチレンクロライド中の混合物に０．０５０ｒ （
０，５０ミリモル）のトリエチルアミンと０．０７８Ｆ
（０，５０ミリモル）のイソブチルスルホニルクロラ
イドを加える。混合物を２時間攪拌し５％水酸化ナトリ
ウム溶液に注ぎメチレンクロライドで洗ってそれを硫酸
ナトリウムで脱水する。濾過、濃縮し油状とする。
，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（
６）フロ［２，３−ａ］キノリジン−２〜イル）−２−
メチルプロパンスルホンアミドの製造 ０．０８０ｆ （０，３３ミリモル）の上記のアミンの
３−メチレンクロライド中の混合物に０．０５０ｒ （
０，５０ミリモル）のトリエチルアミンと０．０７８Ｆ
（０，５０ミリモル）のイソブチルスルホニルクロラ
イドを加える。混合物を２時間攪拌し５％水酸化ナトリ
ウム溶液に注ぎメチレンクロライドで洗ってそれを硫酸
ナトリウムで脱水する。濾過、濃縮し油状とする。
クロマトグラフィーを行い最小量のエタノールに溶かし
た溶出画分を濃縮した後エタノール−塩酸を加えエーテ
ルをにごり始めるまで注ぐと純（２ＲＳ、１２ｂｓＲ）
異性体を与える。結晶化が完了したら、それを集める。
た溶出画分を濃縮した後エタノール−塩酸を加えエーテ
ルをにごり始めるまで注ぐと純（２ＲＳ、１２ｂｓＲ）
異性体を与える。結晶化が完了したら、それを集める。
生成物は０．０４７９でｍ、ｐ、 ２６６−２６９℃
であった。
であった。
実施例８で示された方法で使われたキノリジン−２−オ
ン、酢酸アンモニウム、スルホニルクロライドを第■表
に示されたＡｒ（２゜３−ａ〕キノリジン−２−オン、
Ｒ３−アンモニウムアセテート、Ｒ４−スルホニルクロ
ライドに替え、本質的に同じ過程を行うと以下の反応に
よって第■表に示されたＮ−（Ａｒ（２，３−ａ）キノ
リジン−２β−イル）アミンが生じる。
ン、酢酸アンモニウム、スルホニルクロライドを第■表
に示されたＡｒ（２゜３−ａ〕キノリジン−２−オン、
Ｒ３−アンモニウムアセテート、Ｒ４−スルホニルクロ
ライドに替え、本質的に同じ過程を行うと以下の反応に
よって第■表に示されたＮ−（Ａｒ（２，３−ａ）キノ
リジン−２β−イル）アミンが生じる。
実施例９
（２ＳＲ，１２ｂＲ８）−Ｎ−７セチルーＮ−（１，３
，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔
ｂ〕フロ（２，３−ａ〕キノリジン−２−イル−２−メ
チルプロパンスルホンアミ（２ＳＲ，１２ｂＲ８）−Ｎ
−（１，３，４，６゜７、 ｌ ２ ｂ−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ■フロ１４３−ａ’ｌキノリジン−２−
イル）−２−メチルプロパンスルホンアミド（３６２〜
。
，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔
ｂ〕フロ（２，３−ａ〕キノリジン−２−イル−２−メ
チルプロパンスルホンアミ（２ＳＲ，１２ｂＲ８）−Ｎ
−（１，３，４，６゜７、 ｌ ２ ｂ−ヘキサヒドロ
−２Ｈ−ベンゾ■フロ１４３−ａ’ｌキノリジン−２−
イル）−２−メチルプロパンスルホンアミド（３６２〜
。
１．０ミリモル）の２０−乾燥ＴＨＦ溶液に水素化ナト
リウム（２６■、１．１ミリモル）を加える。反応物を
３０分間室温で攪拌した後アセチルクロライド（８６■
、１．１ミリモル）の５−乾燥ＴＨＦ溶液をＯ℃下滴下
する。反応物を室温に暖め、蒸発乾固する。残さを酢酸
エチルで抽出し、エタノール−塩酸を加えると結晶した
塩酸塩を生ずる。
リウム（２６■、１．１ミリモル）を加える。反応物を
３０分間室温で攪拌した後アセチルクロライド（８６■
、１．１ミリモル）の５−乾燥ＴＨＦ溶液をＯ℃下滴下
する。反応物を室温に暖め、蒸発乾固する。残さを酢酸
エチルで抽出し、エタノール−塩酸を加えると結晶した
塩酸塩を生ずる。
実施例９のアセチルクロライドをおおよそ等モル量のギ
酸メチル、ブタノイルク口ライド、ヘプタノイルクロラ
イドに替えるとそれぞれ以下のものが生じる。（２ＳＲ
，１２ｂＲ８）−Ｎ−ホルミル、Ｎ−ブタノイル、Ｎ−
ヘプタノイルーＮ −（１，３，４，６，７，１２ｂ
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（６）フロ〔２，３−ａ
、〕−〕キノリジンー２−イル−２−メチルプロパンス
ルホンアミド 実施例ｌ０ （２ＳＲ，１２ｂＲ３）−Ｎ−（１，３，４，６，７゜
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−フロ［２
，３−ａ〕キノリジン−２−イル）−１゜ステップＡ
（２ＳＲ，１２ｂＲ８）−Ｎ−（１，３，４，６，７
，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾローフロ（２，
３−ａ）キノリジン−２−イル）−３−クロロプロパン
スルホンアミ０．３００ｆ （１，２４ミリモル）の（
２ＳＲ，１２ｂＲ８）−及び（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−
Ｎ−（１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−フロ［２，３−ａｌキノリジン−２
−アミンの３−メチレンクロライド溶液を作り０℃に冷
却、それに０．１５０９（１，４９ミリモル）のトリエ
チルアミンと０．２４２９ （１，３７ミリモル）の３
−クロロプロパンスルホニルクロライドを加える。反応
物を３時間２５℃で攪拌し５チ水酸化ナトリウム溶液に
注ぎメチレンクロライドで抽出する。それを硫酸ナトリ
ウムで脱水し濾過、濃縮する。得られた油状物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（１０％メタノール−クロロホ
ルム）で０．１００２ の純［２ＳＲ，１２ｂＳＲ］
−異性体に精製する。
酸メチル、ブタノイルク口ライド、ヘプタノイルクロラ
イドに替えるとそれぞれ以下のものが生じる。（２ＳＲ
，１２ｂＲ８）−Ｎ−ホルミル、Ｎ−ブタノイル、Ｎ−
ヘプタノイルーＮ −（１，３，４，６，７，１２ｂ
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（６）フロ〔２，３−ａ
、〕−〕キノリジンー２−イル−２−メチルプロパンス
ルホンアミド 実施例ｌ０ （２ＳＲ，１２ｂＲ３）−Ｎ−（１，３，４，６，７゜
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−フロ［２
，３−ａ〕キノリジン−２−イル）−１゜ステップＡ
（２ＳＲ，１２ｂＲ８）−Ｎ−（１，３，４，６，７
，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾローフロ（２，
３−ａ）キノリジン−２−イル）−３−クロロプロパン
スルホンアミ０．３００ｆ （１，２４ミリモル）の（
２ＳＲ，１２ｂＲ８）−及び（２ＳＲ，１２ｂＳＲ）−
Ｎ−（１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−フロ［２，３−ａｌキノリジン−２
−アミンの３−メチレンクロライド溶液を作り０℃に冷
却、それに０．１５０９（１，４９ミリモル）のトリエ
チルアミンと０．２４２９ （１，３７ミリモル）の３
−クロロプロパンスルホニルクロライドを加える。反応
物を３時間２５℃で攪拌し５チ水酸化ナトリウム溶液に
注ぎメチレンクロライドで抽出する。それを硫酸ナトリ
ウムで脱水し濾過、濃縮する。得られた油状物をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（１０％メタノール−クロロホ
ルム）で０．１００２ の純［２ＳＲ，１２ｂＳＲ］
−異性体に精製する。
ステップＢ （２ＳＲ，１２ｂＲ３）−Ｎ−（１，３
，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ閲
フロ［Ｉ２，３−ａｌキノリジン−２−イル）−１，３
−：ｊロバンサルタムＨαの製造上記スルホンアミド（
０，０９２９、０，２４ミリモル）を３−ジメトキシエ
タン（ＤＭＥ） に溶かし０．０５５９（０，４８ミ
リモル）のボタシウムｔ−ブトキシドを加える。反応物
を６０℃２時間加熱し５％水酸化ナトリウム溶液に注ぎ
エーテル抽出する。エーテルをブラインで洗い硫酸マグ
ネシウムで脱水、濾過、濃縮すると粗生成物を得る。シ
リカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール−クロロ
ホルム）を行うと０．０６２Ｆ の生成物を得る。生
成物をエタノールに溶かしエタノール−塩酸とエーテル
でにごりが出るまで処理する。結晶化が終わったら生成
物を集め乾燥させる。ｒｒＬＩ）、 ２０７−２１０
℃（ｄｅｃ） 実施例１１ （２ＳＲ，１２ｂＲ８）−Ｎ−（１，３，４，６，７゜
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ閲フロ（２，３−
ａ ）キノリジン−２−イル）オキサゾリン−２−オン
ハイドロクロライド ０，２５ステツプＡ （２ＳＲ
，１２ｂＲ８）−Ｎ−（１，３，４，６，７，１２ｂ−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−ａ〕
キノリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
）アミンの製造 エタノールアミン（０，３６６ｒ、 ６ミリモル）と
０．２４１？（１ミリモル）の（２ＳＲ，１２ｂ ＲＳ
） −１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−ａｌキノリジン−２
−オンを２０−乾燥メタノールに溶かし、エタノール塩
酸をｐＨ６，５になるまで加える。このものに０．０３
８９（０，６ミリモル）のソジウムシ７ノボロハイドラ
イドと３Ａモルキュラーシーブを加える。１８時間攪拌
した後、アンモニア飽和のクロロホルムを塩基性になる
まで加える。減圧下溶媒を留去する。残さを酢酸エチル
中で攪拌し濾過し減圧上溶媒除去する。スピニングディ
スクシリカゲルクロマトグラフィー（アンモニア飽和ク
ロロホルム）を行うと０．０６３９ （３６％）のα
−異性体と０．１１２９ （６４％）のβ−異性体が
収率６１％で得られた。望ましいβ−異性体を石油エー
テル（ｅｔｈｅｒ／ ｐｅ１， ） から再結晶する
とｍ、ｐ、 １３１−１３２℃ の針状晶を得た。
，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ閲
フロ［Ｉ２，３−ａｌキノリジン−２−イル）−１，３
−：ｊロバンサルタムＨαの製造上記スルホンアミド（
０，０９２９、０，２４ミリモル）を３−ジメトキシエ
タン（ＤＭＥ） に溶かし０．０５５９（０，４８ミ
リモル）のボタシウムｔ−ブトキシドを加える。反応物
を６０℃２時間加熱し５％水酸化ナトリウム溶液に注ぎ
エーテル抽出する。エーテルをブラインで洗い硫酸マグ
ネシウムで脱水、濾過、濃縮すると粗生成物を得る。シ
リカゲルクロマトグラフィー（５％メタノール−クロロ
ホルム）を行うと０．０６２Ｆ の生成物を得る。生
成物をエタノールに溶かしエタノール−塩酸とエーテル
でにごりが出るまで処理する。結晶化が終わったら生成
物を集め乾燥させる。ｒｒＬＩ）、 ２０７−２１０
℃（ｄｅｃ） 実施例１１ （２ＳＲ，１２ｂＲ８）−Ｎ−（１，３，４，６，７゜
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ閲フロ（２，３−
ａ ）キノリジン−２−イル）オキサゾリン−２−オン
ハイドロクロライド ０，２５ステツプＡ （２ＳＲ
，１２ｂＲ８）−Ｎ−（１，３，４，６，７，１２ｂ−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−ａ〕
キノリジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル
）アミンの製造 エタノールアミン（０，３６６ｒ、 ６ミリモル）と
０．２４１？（１ミリモル）の（２ＳＲ，１２ｂ ＲＳ
） −１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−
２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−ａｌキノリジン−２
−オンを２０−乾燥メタノールに溶かし、エタノール塩
酸をｐＨ６，５になるまで加える。このものに０．０３
８９（０，６ミリモル）のソジウムシ７ノボロハイドラ
イドと３Ａモルキュラーシーブを加える。１８時間攪拌
した後、アンモニア飽和のクロロホルムを塩基性になる
まで加える。減圧下溶媒を留去する。残さを酢酸エチル
中で攪拌し濾過し減圧上溶媒除去する。スピニングディ
スクシリカゲルクロマトグラフィー（アンモニア飽和ク
ロロホルム）を行うと０．０６３９ （３６％）のα
−異性体と０．１１２９ （６４％）のβ−異性体が
収率６１％で得られた。望ましいβ−異性体を石油エー
テル（ｅｔｈｅｒ／ ｐｅ１， ） から再結晶する
とｍ、ｐ、 １３１−１３２℃ の針状晶を得た。
ステップＢ （２ＳＲ，１２ｂＲＳ）−Ｎ−（１，３
，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（
６）フロ［２，３−ａ〕キノリジン−２−イル）−オキ
サゾリン−２−オンハイドロク（２ＳＲ，１２ｂＲｓ）
−Ｎ−（１，３，４，６゜７、 ｌ ２ ｂ−ヘキサヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ［：２，３−ａ］−キノ
リジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ア
ミン（０，７１？、０．２５ミリモル）を５−乾燥トル
エンにまぜ十分量のＴＨＦをそのものかけんだくするま
で加える。このものＫ Ｏ，２０５ｆ （１，２５ミリ
モル）のカルボニルジイミダゾールの２−乾燥トルエン
溶液を滴下し、１８時間かん流する。その後冷却し溶媒
を蒸発させる。スピニングディスクグロマトグラフイー
（シリカ；５％Ｖ／Ｖ メタノール−クロロホルム）
で精製すると０．０６２９（０，２ミリモル）の（２Ｓ
Ｒ。
，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（
６）フロ［２，３−ａ〕キノリジン−２−イル）−オキ
サゾリン−２−オンハイドロク（２ＳＲ，１２ｂＲｓ）
−Ｎ−（１，３，４，６゜７、 ｌ ２ ｂ−ヘキサヒ
ドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ［：２，３−ａ］−キノ
リジン−２−イル）−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）ア
ミン（０，７１？、０．２５ミリモル）を５−乾燥トル
エンにまぜ十分量のＴＨＦをそのものかけんだくするま
で加える。このものＫ Ｏ，２０５ｆ （１，２５ミリ
モル）のカルボニルジイミダゾールの２−乾燥トルエン
溶液を滴下し、１８時間かん流する。その後冷却し溶媒
を蒸発させる。スピニングディスクグロマトグラフイー
（シリカ；５％Ｖ／Ｖ メタノール−クロロホルム）
で精製すると０．０６２９（０，２ミリモル）の（２Ｓ
Ｒ。
１２ ｂ ＲＳ ） −Ｎ −（１，３，４，６，７，
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ（２，
３−ａ）キノリジン−２−イル）オキサゾリン−２−オ
ンが収率７９％で得られる。このものを酸酸エチルに溶
かしエタノール−塩酸を滴下しｈｙｄｒａｔｅ ）
を生じさせる。ｍ、ｐ、２３０℃（ｄｅｃ ）実施例１
２ （２ＳＲ，１２ｂＲ３）−Ｎ−（１，３，４，６，７゜
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ■−フロＣ２，３
−ａ ）キノリジン−２−イル）スフ（’２ Ｓ Ｒ，
ｌ ２ ｂ Ｒ８） −（１，３，４，６，７，１２ｂ
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ〔λ３−ａ〕
キノリジンー２−イル）アミン（８０η、 ０．３３
ミリモル）と無水コハク酸（３３１Ｎ！、 ０．３
３ ミリモル）の混合物を窒素下１３０℃２時間加熱
する。残さを酢酸エチルで抽出し飽和炭酸水素ナトリウ
ムで洗う。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過、エ
タノール−塩酸で酸性にする。塩酸塩として結晶生成物
を得る。
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ（２，
３−ａ）キノリジン−２−イル）オキサゾリン−２−オ
ンが収率７９％で得られる。このものを酸酸エチルに溶
かしエタノール−塩酸を滴下しｈｙｄｒａｔｅ ）
を生じさせる。ｍ、ｐ、２３０℃（ｄｅｃ ）実施例１
２ （２ＳＲ，１２ｂＲ３）−Ｎ−（１，３，４，６，７゜
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ■−フロＣ２，３
−ａ ）キノリジン−２−イル）スフ（’２ Ｓ Ｒ，
ｌ ２ ｂ Ｒ８） −（１，３，４，６，７，１２ｂ
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ〔λ３−ａ〕
キノリジンー２−イル）アミン（８０η、 ０．３３
ミリモル）と無水コハク酸（３３１Ｎ！、 ０．３
３ ミリモル）の混合物を窒素下１３０℃２時間加熱
する。残さを酢酸エチルで抽出し飽和炭酸水素ナトリウ
ムで洗う。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濾過、エ
タノール−塩酸で酸性にする。塩酸塩として結晶生成物
を得る。
実施例１１の無水コハク酸のかわりに無水マレイン酸と
無水グルタル醒を使うとそれぞれ（２ＳＲ，１２ｂＲ８
）−Ｎ−（１，３，４，６゜７、１２ ｂ−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−ａ］−キノリジ
ン−２−イル）マレイミドと（２ＳＲ，１２ｂＲ８）−
Ｎ−（１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−ａ）キノリジン−２−
イル）グルタルイミドを生ずる。
無水グルタル醒を使うとそれぞれ（２ＳＲ，１２ｂＲ８
）−Ｎ−（１，３，４，６゜７、１２ ｂ−ヘキサヒド
ロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−ａ］−キノリジ
ン−２−イル）マレイミドと（２ＳＲ，１２ｂＲ８）−
Ｎ−（１，３，４，６，７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ［２，３−ａ）キノリジン−２−
イル）グルタルイミドを生ずる。
実施例１３
（２ＳＲ，１ｏｂＲ８）−Ｎ−（１，３，４，６，７゜
ｆｏｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チアゾロ〔４゜５−ａ〕
キノリジン−２−イル）−Ｎ、Ｎ’。
ｆｏｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チアゾロ〔４゜５−ａ〕
キノリジン−２−イル）−Ｎ、Ｎ’。
Ｎ′−トリメチルスルファミドハイドロクロラステップ
Ａ エチル−４−オキソーピペコリエチル４−オキソー
ピペコリネイト（１７，１ｙ、ｏ、ｉモル）、エチレン
グリコール（６，８ｒ、０．１１モル）ｐ−トルエンス
ルホン酸（Ｏ，Ｓ ｔ ）の２５〇−乾燥ベンゼン溶液
をデイーンースターク（１）ｅａｎ −５ｔａｒｋ ）
の条件下１８時開かん流する。ベンゼン溶液を飽和水性
炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、蒸発させると所望の生成物が得られる。
Ａ エチル−４−オキソーピペコリエチル４−オキソー
ピペコリネイト（１７，１ｙ、ｏ、ｉモル）、エチレン
グリコール（６，８ｒ、０．１１モル）ｐ−トルエンス
ルホン酸（Ｏ，Ｓ ｔ ）の２５〇−乾燥ベンゼン溶液
をデイーンースターク（１）ｅａｎ −５ｔａｒｋ ）
の条件下１８時開かん流する。ベンゼン溶液を飽和水性
炭酸水素ナトリウム溶液で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、蒸発させると所望の生成物が得られる。
ステップＢ エチルＮ−（３−エトキシカルボニル−プ
ロビル）−４−オキソピペコリネエチル４−オキソピペ
コリネート、エチレンケタール（１２，’ｌ、 ６０
ミリモル）、 エチル４−プロモーブチレート（１２，
９１， ６６ ミリモル）炭酸カリウム（１２，Ｏ
ｆ、 ８６ ミリモル）の２５０＋ｄ トルエン中混
合物を８０℃ ４時間加熱する。固形物を戸別しＦ液を
濃縮する。残さを蒸留すると生成物を得る。
ロビル）−４−オキソピペコリネエチル４−オキソピペ
コリネート、エチレンケタール（１２，’ｌ、 ６０
ミリモル）、 エチル４−プロモーブチレート（１２，
９１， ６６ ミリモル）炭酸カリウム（１２，Ｏ
ｆ、 ８６ ミリモル）の２５０＋ｄ トルエン中混
合物を８０℃ ４時間加熱する。固形物を戸別しＦ液を
濃縮する。残さを蒸留すると生成物を得る。
ステップＣＩ、 ３．４．６．７．８．９．９ ａ−オ
クタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１８−ジオン−２−カ
ルボン酸エチルエステル、８エチレンケタールの製造 エチルＮ−（３−エトキシカルボニルプロピル）−４−
オキソピペコリネート、エチレンケタール（３，２（１
，１０ミリモル）を攪拌サスペンション水素化ナトリウ
ム（ｏ、ｓｓｒの５０％油状分散物１２ミリモル）の５
−乾燥トルエン溶液に加える。反応物を２時聞かん流す
る。水を加え、反応物が中性になるまで酢酸を加える。
クタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１８−ジオン−２−カ
ルボン酸エチルエステル、８エチレンケタールの製造 エチルＮ−（３−エトキシカルボニルプロピル）−４−
オキソピペコリネート、エチレンケタール（３，２（１
，１０ミリモル）を攪拌サスペンション水素化ナトリウ
ム（ｏ、ｓｓｒの５０％油状分散物１２ミリモル）の５
−乾燥トルエン溶液に加える。反応物を２時聞かん流す
る。水を加え、反応物が中性になるまで酢酸を加える。
有機層を分離し硫酸ナトリウムで脱水、濃縮すると粗生
成物を得る。
成物を得る。
ステップＤ １．３．４．６．７．８．９．９ ａ−
オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１，８−ジオン、８
１、３．４．６．７．８．９．９ ａ−オクタヒドロ−
２Ｈ−キノリジン−１，８−ジオン−２−カルボン酸エ
チルエステル、８−エチレンケタール（２，８３９，１
０ミリモル）、塩化リチウム（０，８４９，２０ミリモ
ル）と水（０，３６ｙ、 ２０ミリモル）の２５ ｍ
ｊ ＤＭＳＯ中混合物を２時間１８０℃に加熱する。反
応物を室温に冷却した後、酢酸エチルと水に分配する。
オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１，８−ジオン、８
１、３．４．６．７．８．９．９ ａ−オクタヒドロ−
２Ｈ−キノリジン−１，８−ジオン−２−カルボン酸エ
チルエステル、８−エチレンケタール（２，８３９，１
０ミリモル）、塩化リチウム（０，８４９，２０ミリモ
ル）と水（０，３６ｙ、 ２０ミリモル）の２５ ｍ
ｊ ＤＭＳＯ中混合物を２時間１８０℃に加熱する。反
応物を室温に冷却した後、酢酸エチルと水に分配する。
有機層を分は硫酸ナトリウムで脱水濃縮する。残さをシ
リカゲルクロマトグラフィーにかけると生成物を得る。
リカゲルクロマトグラフィーにかけると生成物を得る。
ステップＥ ２−ブロモ−１，３，４，６，乙８．９．
９ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１，８−ジオ
ン、８エチレンケタールの製造 １、３．４．６．７．８．９．９ ａ−オクタヒドロ−
２Ｈ−キノリジン−１，８−ジオン、８−エチレンケタ
−／Ｌ（２，ＩＰ、１０ミリモル）の２０．ｄ乾燥メチ
レンクロライド溶液にベンジルトリメチルアンモニウム
ブロマイドパーブロマイド（３，９９，１０ミリモル）
の１０−メチレンクロライド（０℃）溶液を滴下する。
９ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１，８−ジオ
ン、８エチレンケタールの製造 １、３．４．６．７．８．９．９ ａ−オクタヒドロ−
２Ｈ−キノリジン−１，８−ジオン、８−エチレンケタ
−／Ｌ（２，ＩＰ、１０ミリモル）の２０．ｄ乾燥メチ
レンクロライド溶液にベンジルトリメチルアンモニウム
ブロマイドパーブロマイド（３，９９，１０ミリモル）
の１０−メチレンクロライド（０℃）溶液を滴下する。
２時間後反応混合物ｔ−３回水で洗う。有機層を硫酸ナ
トリウムで脱水し減圧下濃縮するとさらに精製しなくと
砿使用できる粗生成物を得る。
トリウムで脱水し減圧下濃縮するとさらに精製しなくと
砿使用できる粗生成物を得る。
ステップＦ １，３，４，６，７，１０ｂ−ヘキサヒ
ドロ−２Ｈ−チアゾロ［４，５−ａ］キノリジン２−ブ
ロモ−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒド
ロ−２Ｈ−キノリジン−１，８−ジオン、８−エチレン
ケタール（４，３Ｐ、１５ミリモル）とチオホルムアミ
ド（１，８Ｐ、３０ミリモル）の１０．ａ／ＤＭＦ溶液
を２．０９ノ３ Ａモルキュラーシーブとともに５０℃
８時間攪拌する。固形物を戸別した後涙液を水べ注ぐと
生成物が、拮晶化する。
ドロ−２Ｈ−チアゾロ［４，５−ａ］キノリジン２−ブ
ロモ−１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒド
ロ−２Ｈ−キノリジン−１，８−ジオン、８−エチレン
ケタール（４，３Ｐ、１５ミリモル）とチオホルムアミ
ド（１，８Ｐ、３０ミリモル）の１０．ａ／ＤＭＦ溶液
を２．０９ノ３ Ａモルキュラーシーブとともに５０℃
８時間攪拌する。固形物を戸別した後涙液を水べ注ぐと
生成物が、拮晶化する。
ステップｃ １，３，４，６，７，１０ｂ−ヘキサヒ
ドロ−２Ｈ−チアゾロ［４，５−ａ］キノリジン１、３
．４．６．７．１０ ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チアゾ
ロ（４，５−ａ ）−キノリジン−２−オン、エチレン
ケタール（１，０５’）を２５ゴアセトンに溶かす。６
Ｎ塩酸（２，Ｏ、／ ）を加え、反応物を室温で４時間
攪拌する。アセトンを減圧上除去し、水層画分を炭酸カ
リウムで塩基性とする。この混合物をメチレンクロライ
ド１０−で３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱
水し濃縮すると生成物を得る。
ドロ−２Ｈ−チアゾロ［４，５−ａ］キノリジン１、３
．４．６．７．１０ ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チアゾ
ロ（４，５−ａ ）−キノリジン−２−オン、エチレン
ケタール（１，０５’）を２５ゴアセトンに溶かす。６
Ｎ塩酸（２，Ｏ、／ ）を加え、反応物を室温で４時間
攪拌する。アセトンを減圧上除去し、水層画分を炭酸カ
リウムで塩基性とする。この混合物をメチレンクロライ
ド１０−で３回抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで脱
水し濃縮すると生成物を得る。
実施例１ステツプＦとＧで述べた方法でそこで使われた
キノリジン−２−オンの替わりに等モルのキノリジン−
２−オン（実施例１２のステップＧからの）を使うと順
番に（２ＲＳ、１ｏｂｓＲ）−Ｎ−（１，３，４，６，
７゜１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チアゾロ−〔４，５
−ａ〕キノリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアミンと（
２ＲＳ、１ＯｂＳＲ）−Ｎ−（１，３，４，６，７，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チアゾロ−［：４，５−ａ
］キノリジン−２−イル） −Ｎ、 Ｎ’、 Ｎ’−ト
リメチルスルファミドハイドロクロライドが生ずる。同
様てしてＡｒがチアゾロで−Ｘ−Ｒ’が一８Ｏ、ＣＨ２
ＣＨ２０Ｈ。
キノリジン−２−オンの替わりに等モルのキノリジン−
２−オン（実施例１２のステップＧからの）を使うと順
番に（２ＲＳ、１ｏｂｓＲ）−Ｎ−（１，３，４，６，
７゜１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チアゾロ−〔４，５
−ａ〕キノリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアミンと（
２ＲＳ、１ＯｂＳＲ）−Ｎ−（１，３，４，６，７，１
０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−チアゾロ−［：４，５−ａ
］キノリジン−２−イル） −Ｎ、 Ｎ’、 Ｎ’−ト
リメチルスルファミドハイドロクロライドが生ずる。同
様てしてＡｒがチアゾロで−Ｘ−Ｒ’が一８Ｏ、ＣＨ２
ＣＨ２０Ｈ。
−８ｏ、ＣＨ２ＣＨ１，−８ｏ２（ＣＨ，）、ＯＨであ
るものが生ずる。
るものが生ずる。
実施例１４
（２ＳＲ，１ＯｂＲ３）−Ｎ−（１，３，４，６，７゜
１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ−（４，５−
ａ）キノリジン−２−イル）−Ｎ。
１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ−（４，５−
ａ）キノリジン−２−イル）−Ｎ。
Ｎ’、 Ｎ’−トリメチルスルファミド、ハイドロクロ
ライド ステップＡ （１０ｂＲ８）−１，３，４，６，７゜
１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ａ〕
キノリジン−２−オン、エチレンケホルムアミジンアセ
テート（３，１９，３０ミリモル）を２−ブロモ−１，
３，４，６，７，ａ ９．９ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−
キノリジン−１，８−シオン、８エチレンケタールＣ４
，３９゜１５ミリモル）の１５−エタノール溶液匹加え
る。反応物を３時開かん流し濃縮する。残さを酢酸エチ
ルと飽和炭酸水素ナトリウムに分配する。有機層を硫酸
ナトリウムで脱水し蒸発させるとシリカゲルクロマトグ
ラフィー後に所望の生成物を得る。
ライド ステップＡ （１０ｂＲ８）−１，３，４，６，７゜
１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イミダゾ〔４゜５−ａ〕
キノリジン−２−オン、エチレンケホルムアミジンアセ
テート（３，１９，３０ミリモル）を２−ブロモ−１，
３，４，６，７，ａ ９．９ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−
キノリジン−１，８−シオン、８エチレンケタールＣ４
，３９゜１５ミリモル）の１５−エタノール溶液匹加え
る。反応物を３時開かん流し濃縮する。残さを酢酸エチ
ルと飽和炭酸水素ナトリウムに分配する。有機層を硫酸
ナトリウムで脱水し蒸発させるとシリカゲルクロマトグ
ラフィー後に所望の生成物を得る。
ステップＢ （１０ｂＲ８）−１，３，４，６，７゜
１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イミダゾ〔４゜（１０ｂ
ＲＳ ） −１，３，４，６，７，１０ｂ−ヘキサヒ
ドロ−２Ｈ−イミダゾ（４，５−ａ ）キノリジン−２
−オン、エチレンケタール（２，０？）を２５−のアセ
トン−６Ｎ塩酸混合物（１０：１）に溶かし６時間室温
で攪拌する。
１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−イミダゾ〔４゜（１０ｂ
ＲＳ ） −１，３，４，６，７，１０ｂ−ヘキサヒ
ドロ−２Ｈ−イミダゾ（４，５−ａ ）キノリジン−２
−オン、エチレンケタール（２，０？）を２５−のアセ
トン−６Ｎ塩酸混合物（１０：１）に溶かし６時間室温
で攪拌する。
アセトンを減圧下除去し水層を炭酸カリウムで塩基性に
する。この混合物をメチレンクロライドで抽出する。有
機層を硫酸ナトリウムで脱水し濃縮すると生成物を得る
。
する。この混合物をメチレンクロライドで抽出する。有
機層を硫酸ナトリウムで脱水し濃縮すると生成物を得る
。
実施例１ステツプＧとＦで示された方法でそこで使われ
たキノリジン−２−オンの替わりに等モルの実施例１４
のステップＢのキノリジン−２−オンを使うと順次、（
２ＳＲ。
たキノリジン−２−オンの替わりに等モルの実施例１４
のステップＢのキノリジン−２−オンを使うと順次、（
２ＳＲ。
１０’ｂＲ３）−Ｎ−（１，３，４，６，７，１ｏｂ−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ−（４，５−ａ’：１
キノリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアミン、（２ＳＲ
，１０ｂＲ８）−Ｎ−（１，３，４，６，７゜１０ｂ−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ−（４，５−ａ）キノ
リジン−２−イル）−Ｎ。
ヘキサヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ−（４，５−ａ’：１
キノリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアミン、（２ＳＲ
，１０ｂＲ８）−Ｎ−（１，３，４，６，７゜１０ｂ−
ヘキサヒドロ−２Ｈ−イミダゾロ−（４，５−ａ）キノ
リジン−２−イル）−Ｎ。
Ｎ／、 Ｎ／−トリメチルスルファミドハイドロクロラ
イトを生ずる。同様にしてＡｒがイミダゾで−ＸＲ’
が−８Ｏ２（ＣＨ２）２０Ｈ，ＳＯ２（ＣＨ２）３０Ｈ
。
イトを生ずる。同様にしてＡｒがイミダゾで−ＸＲ’
が−８Ｏ２（ＣＨ２）２０Ｈ，ＳＯ２（ＣＨ２）３０Ｈ
。
５ｏ２ＣＨ，ＣＨ３である化合物を得ることができる。
実施例１５
（２ＳＲ，１０ｂＲ８） −Ｎ−（１，３，４，６，７
゜１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ−［３，４−
ａ］キノリジン−２−イル）−Ｎ。
゜１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ−［３，４−
ａ］キノリジン−２−イル）−Ｎ。
Ｎ′，Ｎ′−トリメチルスルファミドハイドロクステッ
プＡ （ＩＯ８Ｒ）−１，３，４，６，７，１０−ヘ
キサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ（３，４−ａ）キノリジン
−２−オン、エチレンケタールの（９ａ Ｓ Ｒ） −
１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２
Ｈ−キノリジン−１，８−ジオン、８−エチレンケター
ル（４，２９，２０ミリモル）とＤＭＦ−ジメチルアセ
タール＜２．８６９゜２４ミリモル）を窒素下１６時間
１００℃で加熱する。暗色残さを５−エタノールに溶か
し無水ヒドラジン（１，２８Ｆ、 ４０ミリモル）で処
理する。室温で１８時間反応物を攪拌する。
プＡ （ＩＯ８Ｒ）−１，３，４，６，７，１０−ヘ
キサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ（３，４−ａ）キノリジン
−２−オン、エチレンケタールの（９ａ Ｓ Ｒ） −
１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２
Ｈ−キノリジン−１，８−ジオン、８−エチレンケター
ル（４，２９，２０ミリモル）とＤＭＦ−ジメチルアセ
タール＜２．８６９゜２４ミリモル）を窒素下１６時間
１００℃で加熱する。暗色残さを５−エタノールに溶か
し無水ヒドラジン（１，２８Ｆ、 ４０ミリモル）で処
理する。室温で１８時間反応物を攪拌する。
溶媒を蒸発させ残さをシリカゲルクロマトグラフィー（
アンモニア飽和の５％メタノール−クロロホルム）にか
けると生成物を得る。
アンモニア飽和の５％メタノール−クロロホルム）にか
けると生成物を得る。
ステップＢ （ＩＯ８Ｒ）−１，２，３，４，６，７
゜１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４１、２
，３，４，６，７，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ａｌ−キノリジン−２−オン、エチレンケ
タール（１，Ｏｆ）を２５−アセトン−６Ｎ塩酸（１０
：ｌ）の混合物に溶かし室温で５時間攪拌する。アセト
ンを減圧下除去後、水層を炭酸カリウムで塩基性にする
。この混合物をメチレンクロライドで抽出する。有機層
を硝酸ナトリウムで脱水し濃縮すると精製物を得る。実
施例１ステツプＦとＧで示された方法でそこで使われた
キノリジン−２−オンを等量の実施例１５ステツプＢの
キノリジン−２−オンに変えると本質的には同じ方法に
よって以下のものが生成する。
゜１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ〔３，４１、２
，３，４，６，７，１０−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾ
ロ［３，４−ａｌ−キノリジン−２−オン、エチレンケ
タール（１，Ｏｆ）を２５−アセトン−６Ｎ塩酸（１０
：ｌ）の混合物に溶かし室温で５時間攪拌する。アセト
ンを減圧下除去後、水層を炭酸カリウムで塩基性にする
。この混合物をメチレンクロライドで抽出する。有機層
を硝酸ナトリウムで脱水し濃縮すると精製物を得る。実
施例１ステツプＦとＧで示された方法でそこで使われた
キノリジン−２−オンを等量の実施例１５ステツプＢの
キノリジン−２−オンに変えると本質的には同じ方法に
よって以下のものが生成する。
（２ＳＲ，１０ｂＲ８）−Ｎ−（１，３，４，６，７゜
１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ａ
］キノリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアミン、（２Ｓ
Ｒ，１ｏｂＲ８）−Ｎ−（１，３，４，６，７，１０ｂ
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロー［： ３．４− ａ
〕キノリジン−２−イル −Ｎ、 Ｎ’、 Ｎ’−ト
リメチルスルホンアミド。同様にしてＡｒがピラゾロで
−ＸＲ’ が−３Ｏ，（ＣＨ，）、ＯＨ，−８ｏ、（Ｃ
Ｈ，）、ＯＨ，−８ｏ、ＣＨ２ＣＨ３で示される化合物
も調整されろ。
１０ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロ−［３，４−ａ
］キノリジン−２−イル）−Ｎ−メチルアミン、（２Ｓ
Ｒ，１ｏｂＲ８）−Ｎ−（１，３，４，６，７，１０ｂ
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピラゾロー［： ３．４− ａ
〕キノリジン−２−イル −Ｎ、 Ｎ’、 Ｎ’−ト
リメチルスルホンアミド。同様にしてＡｒがピラゾロで
−ＸＲ’ が−３Ｏ，（ＣＨ，）、ＯＨ，−８ｏ、（Ｃ
Ｈ，）、ＯＨ，−８ｏ、ＣＨ２ＣＨ３で示される化合物
も調整されろ。
実施例１６
（２ＳＲ，１１ｂＲ３）−Ｎ−（１，３，４，６，７゜
１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド−〔ス３−ａ〕キ
ノリジンー２−イル）−Ｎ、Ｎ’。
１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド−〔ス３−ａ〕キ
ノリジンー２−イル）−Ｎ、Ｎ’。
Ｎ’−トリメチルスルファミドハイドロクロラステップ
Ａ ２−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
エチル） −１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オク
タヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１，８−シオンー２−カ
ルボン酸エチルエステル、１、３．４．６．７．８．９
．９ ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１，８−
ジオン−２−カルボン酸、エチルエステル８−エチレン
ケタール（５，７ｆ、２０ミリモル）を５０＋１１／ト
ルエン−ＤＭＦ（〔１）中の水素化ナトリウム（０，４
８９，２０ミリモル）の攪拌けんだく液に少しずつ区分
けして加える。１５分後２−（２−ブロモエチル）−１
，３−ジオキソランを１回加え反応物を４時開かん流す
る。混合物を冷却し水と酢酸エチルに分配する。有機層
を水でよく洗い硫酸ナトリウムで脱水、濃縮する。残さ
をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると生成物を得
る。
Ａ ２−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）
エチル） −１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オク
タヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１，８−シオンー２−カ
ルボン酸エチルエステル、１、３．４．６．７．８．９
．９ ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン−１，８−
ジオン−２−カルボン酸、エチルエステル８−エチレン
ケタール（５，７ｆ、２０ミリモル）を５０＋１１／ト
ルエン−ＤＭＦ（〔１）中の水素化ナトリウム（０，４
８９，２０ミリモル）の攪拌けんだく液に少しずつ区分
けして加える。１５分後２−（２−ブロモエチル）−１
，３−ジオキソランを１回加え反応物を４時開かん流す
る。混合物を冷却し水と酢酸エチルに分配する。有機層
を水でよく洗い硫酸ナトリウムで脱水、濃縮する。残さ
をシリカゲルクロマトグラフィーにかけると生成物を得
る。
ステップＢ ２−（２−（１，３−ジオキソラン−２
−イル）エチル） −１，３，４，６，７，８，９，９
ａ−オクタヒトに１−２Ｈ−キノリジン−１，８−シオ
ン、８−エチレンケタールの製造２−（２−（１，３−
ジオキソラン−２−イル）エチル） −１，３，４，６
，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン
−１，８−ジオン−２−カルボン酸、エチルエステル、
８−エチレンケタール（１，９９，５ミリモル）、塩化
リチウム（０，４２９，１０ミリモル）、 水（ｏ、１
ｓ？、 １０ミリモル）と２０ゴＤＭＳＯの混合物を
１８０℃２時間加熱する。反応物を１００−の水に注ぎ
酢酸エチルで抽出する。有機層をよく水洗し硫酸ナトリ
ウムで脱水、濃縮する。残さをシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけると所望の生成物を得る。
−イル）エチル） −１，３，４，６，７，８，９，９
ａ−オクタヒトに１−２Ｈ−キノリジン−１，８−シオ
ン、８−エチレンケタールの製造２−（２−（１，３−
ジオキソラン−２−イル）エチル） −１，３，４，６
，７，８，９，９ａ−オクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン
−１，８−ジオン−２−カルボン酸、エチルエステル、
８−エチレンケタール（１，９９，５ミリモル）、塩化
リチウム（０，４２９，１０ミリモル）、 水（ｏ、１
ｓ？、 １０ミリモル）と２０ゴＤＭＳＯの混合物を
１８０℃２時間加熱する。反応物を１００−の水に注ぎ
酢酸エチルで抽出する。有機層をよく水洗し硫酸ナトリ
ウムで脱水、濃縮する。残さをシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけると所望の生成物を得る。
ステップＣ（２ＳＲ，１１ｂＲ８）−１，３゜４、６．
７．１ ｌ ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［Ｚ３−
ａ〕キノリジン−２−オン、エチレンケタールの製造 ２−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル
） −１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒド
ロ−２Ｈ−キノリジン−１，８−ジオン、８−エチレン
ケタール（１，！Ｍ’、５ミリモル）とヒドロキシアミ
ンハイドロクロライド（０，７ｆ、１０ミリモル）を２
５−無水エタノール中２時開かん流する。溶媒を蒸発さ
せ残さをシリカゲルりロマトグラフイーにかけると目的
物を得る。
７．１ ｌ ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド［Ｚ３−
ａ〕キノリジン−２−オン、エチレンケタールの製造 ２−（２−（１，３−ジオキソラン−２−イル）エチル
） −１，３，４，６，７，８，９，９ａ−オクタヒド
ロ−２Ｈ−キノリジン−１，８−ジオン、８−エチレン
ケタール（１，！Ｍ’、５ミリモル）とヒドロキシアミ
ンハイドロクロライド（０，７ｆ、１０ミリモル）を２
５−無水エタノール中２時開かん流する。溶媒を蒸発さ
せ残さをシリカゲルりロマトグラフイーにかけると目的
物を得る。
ステップＤ （２ＳＲ，１１ｂＲ３）−１，３゜４、
６．７．１ ｌ ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド１、
３．４．６．７． ｌ ｌ ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−
ピリドＣ２，３−ａ〕キノリジン−２−オン、エチレン
ケタール（２，０？）の５０−７セトンー６Ｎ塩酸（１
０：ｌ）溶液を室温で３時間攪拌する。減圧下アセトン
を除去し、水相を炭酸カリウムを用いて塩基性にする。
６．７．１ ｌ ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリド１、
３．４．６．７． ｌ ｌ ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−
ピリドＣ２，３−ａ〕キノリジン−２−オン、エチレン
ケタール（２，０？）の５０−７セトンー６Ｎ塩酸（１
０：ｌ）溶液を室温で３時間攪拌する。減圧下アセトン
を除去し、水相を炭酸カリウムを用いて塩基性にする。
その混合物をメチレンクロライドで抽出し硫酸ナトリウ
ムで脱水、濃縮すると生成物を得る。
ムで脱水、濃縮すると生成物を得る。
実施例１ステツプＦとＧで示された方法で使用されたキ
ノリジン−２−オンを等量の実施例１６のステップＤの
キノリジン−２−オンに替え本質的に同じ過程を行うと
次のものが生ずる。（２ＳＲ，１１ｂＲ８ｌ −Ｎ−（
１，３，４，６，７，１ｌ ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−
ピリド−［２，３−ａ］キノリジン−２−イル）−Ｎ−
メチルアミン、（２ＳＲ，１１ｂＲ８）−Ｎ −（１，
３，４，６，７，１ｌ ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド−［，３−ａ〕キノリジン−２−イル） −Ｎ、 Ｎ
’、 Ｎ’−トリメチルスルファミドハイドロクロライ
ト 同様にしてＡｒ がピリドでＸＲ’ が−５Ｏ２（Ｃ
Ｈ２）２０Ｈ１−８Ｏ２（ＣＨｔ）ｓＯＨ，５Ｏ２ＣＨ
ｔＣＨ８である化合物が調整される。
ノリジン−２−オンを等量の実施例１６のステップＤの
キノリジン−２−オンに替え本質的に同じ過程を行うと
次のものが生ずる。（２ＳＲ，１１ｂＲ８ｌ −Ｎ−（
１，３，４，６，７，１ｌ ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−
ピリド−［２，３−ａ］キノリジン−２−イル）−Ｎ−
メチルアミン、（２ＳＲ，１１ｂＲ８）−Ｎ −（１，
３，４，６，７，１ｌ ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ピリ
ド−［，３−ａ〕キノリジン−２−イル） −Ｎ、 Ｎ
’、 Ｎ’−トリメチルスルファミドハイドロクロライ
ト 同様にしてＡｒ がピリドでＸＲ’ が−５Ｏ２（Ｃ
Ｈ２）２０Ｈ１−８Ｏ２（ＣＨｔ）ｓＯＨ，５Ｏ２ＣＨ
ｔＣＨ８である化合物が調整される。
薬学的、処方
実施例１７
（２ＳＲ，１２ｂＲ３）−Ｎ−（１，３，４゜６．７，
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ（２，
３−ａ〕−キノリジン−２−イル）−Ｎ、Ｎ′、Ｎ′ｌ
トリメチルスルファミドＨα
６スターチ
８７ステアリン酸マグネシウム
７活性成分、でん粉、ステアリン酸マグ
ネシウムを調合する。混合物は固数の適切な大きさのカ
プセルに、カプセル当り１００■つめられて使用される
。
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ（２，
３−ａ〕−キノリジン−２−イル）−Ｎ、Ｎ′、Ｎ′ｌ
トリメチルスルファミドＨα
６スターチ
８７ステアリン酸マグネシウム
７活性成分、でん粉、ステアリン酸マグ
ネシウムを調合する。混合物は固数の適切な大きさのカ
プセルに、カプセル当り１００■つめられて使用される
。
実施例１８
（２ＳＲ，ｌ ２ ｂＲＳ ） −Ｎ−（１，３，４゜
６．７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フ
ロ（２，３−ａ〕−キノリジン−２−イルミＮ−メチル
−２−ヒドロキシ ェタンスルホンアミドＨＣ／
６スターヂ
８７ステアリン酸マグネシウム
７実施例１９ 麻酔ネコの結腸筋機能に対するα２−アドレノネコをビ
ンバルビタール（５０ｍＶ ／ Ｋｐ ｉ、 Ｖ、 ）
で麻酔し、下行結腸のタテ方向及び円周方向への筋の活
性を測定するためにストレインゲージを筐って固定した
。６０分間３μ９／に４／分の率でペタンクールを注入
した。３０分後浴分かけて薬剤又は賦形剤を注入した。
６．７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フ
ロ（２，３−ａ〕−キノリジン−２−イルミＮ−メチル
−２−ヒドロキシ ェタンスルホンアミドＨＣ／
６スターヂ
８７ステアリン酸マグネシウム
７実施例１９ 麻酔ネコの結腸筋機能に対するα２−アドレノネコをビ
ンバルビタール（５０ｍＶ ／ Ｋｐ ｉ、 Ｖ、 ）
で麻酔し、下行結腸のタテ方向及び円周方向への筋の活
性を測定するためにストレインゲージを筐って固定した
。６０分間３μ９／に４／分の率でペタンクールを注入
した。３０分後浴分かけて薬剤又は賦形剤を注入した。
結果を以下の表に示す。
これら化合物（以下に構造式を示す）のタテ方向への平
滑筋の収縮性に対する効果は得られなかった。
滑筋の収縮性に対する効果は得られなかった。
Ｌ−６４６，４８８
ＣＨ３ＳＯ２ＣＨ３
Ｌ−６５４，９７９
Ｌ−６５４，２８４
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、選択的α＿２−アドレナリン受容体拮抗物質を効果
的な量患者に投薬することよりなる結腸のけいれん、過
敏性大腸症候群、便秘を治療する方法。 ２、該α＿２−拮抗物質が、 ２−〔２−（１，４−ベンゾジオキサニル）〕−２−イ
ミダゾリンヒドロクロライド、２−〔２−フェニル−２
−（２−ピリジル）エチル〕イミダゾリンジヒドロクロ
ライド、（ＲＳ，ＲＳ）−２−〔α−（２′−エトキシ
フェノキシ）ベンジル〕モルフオリン、 ７，８−ジクロロ−１，２，３，４−テトラヒドロイソ
キノリン、１，３，４−１４ｂ−テトラヒドロ−２−メ
チル−１０Ｈ−ピラジノ〔１，２−ａ〕ピロロ〔２，１
−ｃ〕〔１，４〕ベンゾジアゼピンマロン酸塩、２−（
１−エチル−２−イミダゾリル）メチル−１，４−ベン
ゾジオキサンＨＣｌ、 ２−（イミダゾリン−２−イルアミノ）イソインドリン
、４−クロロ−Ｎ−（４，５−ジヒドロ−１Ｈ−イミダ
ゾール−２−イル）−１，３−ジヒドロ２Ｈ−イソイン
ドール−２−アミンモノヒドロクロライド、６−クロロ
−２，３，４，５−テトラヒドロ−３−メチル−１Ｈ−
３−ベンズアゼピン、２−〔（ｏ−シクロプロピルフェ
ノキシ）メチル〕−２−イミダゾリン、２−アミノ−６
（ｐ−クロロベンジル）４Ｈ−５，６，７，８−テトラ
ヒドロチアゾロ〔５，４−ｄ〕アゼピンジヒドロクロラ
イド、２−エチル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾ
ジオキシン−２−イル）−２−イミダゾリン、２−メチ
ル−２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２
−イル）−２−イミダゾリン、２−ｈ−プロピル−２，
３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）
−２−イミダゾリン、〔２−（プロペン−２−イル）〕
−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン−２−イル）−
２−イミダゾリン、ＤＬ−（イミダゾリニル−２）−２
−ベンゾシクロブタン、 （＋）−２−（２−イミダゾリニル）−２，３−ジヒド
ロベンゾフラン−フマル酸塩、９−アリルオキシ−６−
クロロ−３−メチル−２，３，４，５−テトラヒドロ−
１Ｈ−３ベンズアゼピン、 ２−アミノ−４−クロロインダン、〔１，２，３〕−チ
アジゾロ〔５，４−ｈ〕−６，７，８，９−テトラヒド
ロイソキノリン、Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，
７，１１ｂｄ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ（ａ）−キ
ノリジン−２β−イル）−イソブタンスルホンアミド、
Ｎ−メチル−Ｎ−（１，３，４，６，７，１１ｂｄ−ヘ
キサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕−キノリジン−２β−
イル）−プロパンスルホンアミド、２−〔（３，４）−
ジヒドロ−２−ナフチル）メチル〕−２−イミダゾリン
、２−（２，３−ジヒドロ−１，４−ベンゾジオキシン
−２−イル）−２−メトキシ−イミダゾリンヒドロクロ
ライド、１−〔１−（〔インドール−３−イル〕メチル
）ピペリジ−４−イル〕−３−ベンゾイルウレア、２−
（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−２−インデニル）−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール、１，３，３ａ，９ａ
−テトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４〕ベンゾジオキシノ〔
２，３−ｃ〕ピロール、２−メチル−１，３，３ａ，９
ａテトラヒドロ−２Ｈ−〔１，４〕ベンゾジオキシノ−
〔２，３−ｃ〕ピロール、Ｎ−（２，１１ｂ）−１，３
，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔
ａ〕キノリジン−２−イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホ
ンアミドエチル）メタンスルホンアミド、Ｎ−（２，１
１ｂ）−１，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−
２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−イル〕−Ｎ−（２
−メタンスルホンアミドエチル）プロパンスルホンアミ
ド、Ｎ−（２，１１ｂ）−１，３，４，６，７，１１ｂ
−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕キノリジン−２−
イル〕−Ｎ−（２−メタンスルホンアミドエチル）ベン
ゼンスルホンアミドである特許請求の範囲第１項記載の
方法。 ３、α＿２−拮抗物質が次の構造式の化合物▲数式、化
学式、表等があります▼もしくはその薬学的に許容され
た塩であり、式中ＡｒはＲ＾１、 Ｒ＾２−ベンゾ〔ｂ〕フロ、Ｒ＾１、Ｒ＾２−ベンゾ〔
ｂ〕チエノピリジノ、チアゾロ、イミダゾ、ピラゾロ、
チエノ、フロから選択された複素芳香環でありＲ＿１と
Ｒ＿２は独立した１）水素２）ハロ３）ヒドロキシ４）
Ｃ＿１−＿３アルコキシ又は５）Ｃ＿１＿−＿６アルキ
ル、Ｒ＿３は１）水素２）▲数式、化学式、表等があり
ます▼式中Ｒは水素もしくはＣ＿１＿−＿３アルキル３
）未置換もしくはａ）ヒドロキシｂ）カルボキシｃ）Ｃ
＿１＿−＿３アルコキシカルボニルｄ）ハロｅ）Ｃ＿１
＿−＿３アルコキシｆ）−ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７（式中Ｒ
＾６とＲ＾７は同じかもしくは異り、それは水素、Ｃ＿
１＿−＿５アルキル、又は直接結合して５−７員環を作
るか、あるいはＮ、Ｏ、Ｓのいずれかのヘテロ原子を介
して窒素とそれら原子が結合して６員環を作る。）又は
ｇ）−ＮＲ＾６Ｒ＾７の内１つ又はそれ以上で置換され
たＣ＿１−＿６アルキル、Ｘは▲数式、化学式、表等が
あります▼▲数式、化学式、表等があります▼もしくは
▲数式、化学式、表等があります▼であり、 Ｒ＾４は１）ＯＲ＾８（式中Ｒ＾８は水素もしくは１つ
もしくはそれ以上のａ）−ＯＲかｂ）−ＮＲＣＯＲで置
換されるか未置換のＣ＿１＿−＿６アルキルである。）
２）−Ｎ（Ｒ＾８）＿２３）−ＣＯ＿２Ｒ＾８４）−Ｃ
ＯＮＲ＾６Ｒ＾７５）未置換かもしくはａ）０Ｒ＾８ｂ
）ハロｃ）ＣＯ＿２Ｒ＾８ｄ）ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７で置
換されたＣ＿１＿−＿６アルキル６）Ｃ＿２＿−＿５ア
ルケニル７）Ｃ＿２＿−＿−５アルキニル８）Ｃ＿３＿
−＿６シクロアルキル９）Ｏ、Ｎ、Ｓのいずれか２つま
でのヘテロ原子を含む５もしくは６員複素環１０）ａ）
ハロｂ）ＯＲのうちの１つ以上で置換されるか未置換の
６から１０の炭素原子を含むカルボサイクリツクアリー
ルＲ＾５は独立に１）１つもしくはそれ以上のａ）−Ｏ
Ｒ＾８ｂ）ＮＲ＾８ＣＯＲ＾８又はｃ）ＣＯ＿２Ｒ＾８
で置換されるか未置換のＣ＿１＿−＿６アルキル２）−
ＣＯ＿２Ｒ＾８３）−ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７、ｎは０、１
、２又は３でありＲ＾３とＲ＾４はＯ、Ｎ、Ｓから選ば
れたヘテロ原子を介してか直接結合してそれらが結合す
る窒素原子を加えて５もしくは６員複素環を形成し、 Ｒ＾３とＲ＾５もしくはＲ＾４とＲ＾５はもしＲ＾５が
１位か３位であり両方ともアルキルならば、互いに結合
して５もしくは６員環を形成することができる特許請求
の範囲第１項記載の方法。 ４、ＡｒがＲ＾１、Ｒ＾２−ベンゾ〔ｂ〕フロもしくは
Ｒ＾１、Ｒ＾２−ベンゾ〔ｂ〕チエノであり、式中Ｒ＿
１とＲ＿２は水素もしくはハロであり、Ｒ＾３はＣ＿１
＿−＿６アルキル、Ｘは−ＳＯ＿２−、Ｒ＾４はＣ＿１
＿−＿６アルキル、ジ（Ｃ＿１＿−＿３アルキル）アミ
ノ、ハロ−Ｃ＿１＿−＿６アルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿
１＿−＿６アルキル、Ｃ＿２−＿５アルケニル、Ｃ＿６
＿−＿１＿０カルボサイクリツクアリール、５もしくは
６員の複素環−ＣＯ＿２Ｒ＾５、−Ｃ＿１＿−＿５アル
キル−ＣＯ＿２Ｒ＾８又は−Ｃ＿１＿−＿６アルキル−
ＣＯＮＲ＾６Ｒ＾７であり、Ｒ＾５は水素かＣ＿１＿−
＿６アルキルである特許請求の範囲第３項記載の方法。 ５、Ｒ＿１とＲ＾２は水素Ｒ＾３はメチルＲ＾４はＣ＿
１＿６アルキル、ヒドロキシＣ＿１＿−８アルキル、ジ
（Ｃ＿１＿−３アルキル）アミノ、２−フルフリル又は
Ｃ＿１＿５アルコキシカルボニルエチルＲ＾５は水素で
ある特許請求の範囲第４項記載の方法。 ６、Ａｒはベンゾ〔ｂ〕フロ、Ｒ＾３はメチル、Ｘは−
ＳＯ＿２−、Ｒ＾４は−ＣＨ＿２ＣＨ＿３、−Ｎ（ＣＨ
＿３）＿２、−ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＯＲ又は−ＣＨ＿２Ｃ
Ｈ＿２ＣＨ＿２ＯＲ、Ｒ＾５は水素もしくはメチルであ
る、特許請求の範囲第５項記載の方法。 ７、化合物が、 ａ）（２Ｒ、１２ｂＳ）−Ｎ−（１，３，４，６，７，
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕−フロ〔２
，３−ａ〕キノリジン２−イル）−Ｎ−メチル−２−ヒ
ドロキシエタンスルホンアミド ｂ）（２ＲＳ、１２ｂＳＲ）−Ｎ−（１，３，４，６，
７，１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾフロ〔２，３
−ａ〕キノリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−３−ヒド
ロキシプロパンスルホンアミド ｃ）（２Ｒ，１２ｂＳ）−Ｎ−（１，３，４，６，７，
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ〔２，
３−ａ〕キノリジン−２−イル）−Ｎ−メチル−メタン
スルホンアミド ｄ）（２Ｒ、１２ｂＳ）−Ｎ−（１，３，４，６，７，
１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕フロ〔２，
３−ａ〕キノリジン−２−イル）−Ｎ，Ｎ′，Ｎ′−ト
リメチルスルファミドｅ）（２ＲＳ、１２ｂＳＲ）−Ｎ
−（１，３，４，６，７、１２ｂ−ヘキサヒドロ−２Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕チエノ〔２，３−ａ〕キノリジン−２−
イル）−Ｎ−メチルメタンスルホンアミドもしくはその
薬学的に許容される塩である特許請求の範囲第６項記載
の方法。
Applications Claiming Priority (2)
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| US06/777,472 US4673680A (en) | 1985-09-18 | 1985-09-18 | α2 -adrenergic receptor antagonists as modifiers of gastrointestinal motility |
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- 1986-09-18 JP JP61218265A patent/JPS6267031A/ja active Pending
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