PL193444B1 - Pochodna skondensowanego imidazolu jako modulatoroporności wielolekowej i sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, podstawiona pochodna benzenu i sposób jej wytwarzania - Google Patents
Pochodna skondensowanego imidazolu jako modulatoroporności wielolekowej i sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, podstawiona pochodna benzenu i sposób jej wytwarzaniaInfo
- Publication number
- PL193444B1 PL193444B1 PL97327985A PL32798597A PL193444B1 PL 193444 B1 PL193444 B1 PL 193444B1 PL 97327985 A PL97327985 A PL 97327985A PL 32798597 A PL32798597 A PL 32798597A PL 193444 B1 PL193444 B1 PL 193444B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- formula
- compound
- hydrogen
- 4alkyl
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 19
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title description 11
- 230000036039 immunity Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 134
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 64
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 37
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 33
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 230000036457 multidrug resistance Effects 0.000 claims abstract description 29
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 28
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 claims abstract description 17
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 115
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- -1 2-quinolinyl group Chemical group 0.000 claims description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 44
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 35
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 33
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 30
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 27
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 18
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 13
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 10
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 9
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 claims description 8
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 6
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M benzyltrimethylammonium hydroxide Chemical compound [OH-].C[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 NDKBVBUGCNGSJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 claims description 4
- PVYYAZISCKUZIN-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethylsulfinyl)methane Chemical compound CSCS(=O)CSC PVYYAZISCKUZIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 claims description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003053 piperidines Chemical group 0.000 claims description 3
- MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N sodium cyanide Chemical compound [Na+].N#[C-] MNWBNISUBARLIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 2
- GLIMMRRTJFKXNT-UHFFFAOYSA-N methyl 11-[1-[2-(4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]piperidin-4-ylidene]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine-3-carboxylate Chemical compound C12=CC=CC=C2CCN2C(C(=O)OC)=CN=C2C1=C(CC1)CCN1CCC(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GLIMMRRTJFKXNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 57
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 28
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 19
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 15
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 14
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 14
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 13
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 13
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 10
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 10
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 8
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 7
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 7
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 7
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 7
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 4
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 229910000069 nitrogen hydride Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 3
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 3
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 description 2
- VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N (6ar,9s,10ar)-9-(dimethylsulfamoylamino)-7-methyl-6,6a,8,9,10,10a-hexahydro-4h-indolo[4,3-fg]quinoline Chemical compound C1=CC([C@H]2C[C@@H](CN(C)[C@@H]2C2)NS(=O)(=O)N(C)C)=C3C2=CNC3=C1 VUEGYUOUAAVYAS-JGGQBBKZSA-N 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- ZTUVXUIXZAMTPZ-UHFFFAOYSA-N 2-(1,2-dihydroxyethyl)propanedioic acid Chemical compound OCC(O)C(C(O)=O)C(O)=O ZTUVXUIXZAMTPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WDETYCRYUBGKCE-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinolin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 WDETYCRYUBGKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)quinoline Chemical compound C1=CC=CC2=NC(CCl)=CC=C21 DDEAEWMDOSXKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BKYBFFVPONLJLQ-UHFFFAOYSA-N 3-benzazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CN(C(=O)O)C=CC2=CC=CC=C21 BKYBFFVPONLJLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 2
- 206010001986 Amoebic dysentery Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N Halofantrine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=C2C([C@@H](O)CCN(CCCC)CCCC)=CC3=C(Cl)C=C(Cl)C=C3C2=C1 FOHHNHSLJDZUGQ-VWLOTQADSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000004554 Leishmaniasis Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N N-methylformamide Chemical compound CNC=O ATHHXGZTWNVVOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910019213 POCl3 Inorganic materials 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- 229960003242 halofantrine Drugs 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000005948 methanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 2
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N (2R)-6-amino-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2R,3S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[2-[(2-amino-1-hydroxyethylidene)amino]-3-carboxy-1-hydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxypropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1,5-dihydroxy-5-iminopentylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxybutylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1,3-dihydroxypropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]-1-hydroxy-3-sulfanylpropylidene]amino]-1-hydroxyethylidene]amino]hexanoic acid Chemical compound C[C@@H]([C@@H](C(=N[C@@H](CS)C(=N[C@@H](C)C(=N[C@@H](CO)C(=NCC(=N[C@@H](CCC(=N)O)C(=NC(CS)C(=N[C@H]([C@H](C)O)C(=N[C@H](CS)C(=N[C@H](CO)C(=NCC(=N[C@H](CS)C(=NCC(=N[C@H](CCCCN)C(=O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)N=C([C@H](CS)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](CO)N=C([C@H](C)N=C(CN=C([C@H](CO)N=C([C@H](CS)N=C(CN=C(C(CS)N=C(C(CC(=O)O)N=C(CN)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O)O DIGQNXIGRZPYDK-WKSCXVIASA-N 0.000 description 1
- STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N (4r,5r)-5-[4-[[4-(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octan-4-ylmethyl)phenyl]methoxy]phenyl]-3,3-dibutyl-7-(dimethylamino)-1,1-dioxo-4,5-dihydro-2h-1$l^{6}-benzothiepin-4-ol Chemical compound O[C@H]1C(CCCC)(CCCC)CS(=O)(=O)C2=CC=C(N(C)C)C=C2[C@H]1C(C=C1)=CC=C1OCC(C=C1)=CC=C1C[N+]1(CC2)CCN2CC1 STPKWKPURVSAJF-LJEWAXOPSA-N 0.000 description 1
- OTKFCIVOVKCFHR-UHFFFAOYSA-N (Methylsulfinyl)(methylthio)methane Chemical compound CSCS(C)=O OTKFCIVOVKCFHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- GKTUOCXSVQTQJF-UHFFFAOYSA-N 11-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCN2C=CN=C21 GKTUOCXSVQTQJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJOOARZKAUEKNT-UHFFFAOYSA-N 11-[1-[2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]ethyl]piperidin-4-ylidene]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine-3-carbaldehyde Chemical compound C12=CC=CC=C2CCN2C(C=O)=CN=C2C1=C1CCN(CCC=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CC1 JJOOARZKAUEKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSWDVDZQRDMTOK-UHFFFAOYSA-N 11-[1-[2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]ethyl]piperidin-4-ylidene]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2CCN2C(C(=O)O)=CN=C2C1=C1CCN(CCC=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CC1 JSWDVDZQRDMTOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWMRTUTXGPXHGP-UHFFFAOYSA-N 11-piperidin-4-ylidene-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine Chemical compound C1CNCCC1=C1C2=CC=CC=C2CCN2C=CN=C21 NWMRTUTXGPXHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQZLDYNWFMODIM-UHFFFAOYSA-N 1h-azepin-3-ol Chemical compound OC1=CNC=CC=C1 NQZLDYNWFMODIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 2-(4-hydroxyphenyl)ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(O)C=C1 YCCILVSKPBXVIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWOIDGUTIZSSBM-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]ethyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=CC(OCC=2N=C3C=CC=CC3=CC=2)=C1 VWOIDGUTIZSSBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQVRLBYYRRAXFL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound C1=CC(CCO)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 HQVRLBYYRRAXFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRVNFTYAOPBVJC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[(6-methylquinolin-2-yl)methoxy]phenyl]ethyl methanesulfonate Chemical compound C1=CC2=CC(C)=CC=C2N=C1COC1=CC=C(CCOS(C)(=O)=O)C=C1 QRVNFTYAOPBVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- WCSJFPSCOWYPRS-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-phenoxybenzaldehyde Chemical compound C1=C(C=O)C(C)=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 WCSJFPSCOWYPRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVAKCKOOGAPTQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-11-(1-methylpiperidin-4-ylidene)-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine Chemical compound C1CN(C)CCC1=C1C2=CC=CC=C2CCN2C(Cl)=CN=C21 SVAKCKOOGAPTQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEVPIRZQSLYDIX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-11-[1-[2-[4-(quinolin-2-ylmethoxy)phenyl]ethyl]piperidin-4-ylidene]-5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepine Chemical class C12=CC=CC=C2CCN2C(Cl)=CN=C2C1=C1CCN(CCC=2C=CC(OCC=3N=C4C=CC=CC4=CC=3)=CC=2)CC1 ZEVPIRZQSLYDIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNJZADJXPQFKOE-UHFFFAOYSA-N 4-(quinolin-2-ylmethoxy)benzoic acid Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1OCC1=CC=C(C=CC=C2)C2=N1 NNJZADJXPQFKOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRZQRPWDLCONNP-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(5,6-dihydroimidazo[2,1-b][3]benzazepin-11-ylidene)piperidin-1-yl]-2,6-dimethoxyphenol Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(N2CCC(CC2)=C2C3=CC=CC=C3CCN3C=CN=C32)=C1 BRZQRPWDLCONNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVODDRKCLFQWKT-UHFFFAOYSA-N C1=CN(C=CC2=C1C=CC=C2)CO Chemical compound C1=CN(C=CC2=C1C=CC=C2)CO HVODDRKCLFQWKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- QVZKHXRNXQWTFX-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)OCCC1=CC=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC1=CC=C(C=C1)OCC1=NC2=CC=CC=C2C=C1 QVZKHXRNXQWTFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003792 Metallothionein Human genes 0.000 description 1
- 108090000157 Metallothionein Proteins 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical compound CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000002357 Ribes grossularia Nutrition 0.000 description 1
- 244000171263 Ribes grossularia Species 0.000 description 1
- 240000007651 Rubus glaucus Species 0.000 description 1
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 1
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010022394 Threonine synthase Proteins 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- UHURJXXAXXMMLW-UHFFFAOYSA-N but-3-en-1-yl radical Chemical compound [CH2]CC=C UHURJXXAXXMMLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N chembl1332716 Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O\C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)/C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CCN(C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-YOPQJBRCSA-N 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 229940075894 denatured ethanol Drugs 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 102000004419 dihydrofolate reductase Human genes 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- YVKJMACNGRYTAY-UHFFFAOYSA-N imidazo[4,5-b]azepine Chemical class C1=CC=NC2=NC=NC2=C1 YVKJMACNGRYTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000448 lactic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(triphenyl-$l^{5}-phosphanylidene)acetate Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)(=CC(=O)OC)C1=CC=CC=C1 NTNUDYROPUKXNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 1
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N quinoline;sulfane Chemical compound S.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 JADFCQKRKICRKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 208000016691 refractory malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004460 renal adenoma Diseases 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1O KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COBXDAOIDYGHGK-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Natural products COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1O COBXDAOIDYGHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/14—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
- A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/04—Amoebicides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
- A61P33/02—Antiprotozoals, e.g. for leishmaniasis, trichomoniasis, toxoplasmosis
- A61P33/06—Antimalarials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Pochodna skondensowanego imidazolu jako modulator oporno sci wielolekowej o wzorze l, w którym linia kropkowana oznacza ewentualne wi azanie; n oznacza 2; R 1 oznacza atom wodoru; atom chlorowca; grup e forrnylow a; grup e C 1-4 alkilow a mono- lub dipodstawion a grup a hydroksylow a lub grup a C 1-4 alkilokarbonyloksylow a; lub rodnik o wzorze -X-CO-OR 5 (a-1); -X-CO-NR 6 R 7 (a-2); lub -X-CO-R 10 (a-3); którym -X- oznacza bezpo srednie wi azanie, grup e C 1-4 alkanodiylow a lub C 2-4 alkenodiylow a; R 5 oznacza atom wodoru; grup e C 1-12 alkilow a; grup e C 1-4 alkilow a podstawion a grup a fenylow a lub furanylow a pod- stawion a C 1-4 alkilem; R 6 i R 7 niezale znie od siebie oznaczaj a atom wodoru lub grup e C 1-4 alkilow a; R 10 oznacza grup e imidazolilow a; R 2 oznacza atom wodoru; atom chlorowca; grup e C 1-4 alkilow a; -CH 2 OH; grup e C 1-4 alkoksykarbonylow a; lub grup e formylow a;…………………………………………………………………………………………………………………………………. PL PL PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest pochodna skondensowanego imidazolu jako modulator oporności wielolekowej i sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, podstawiona pochodna benzenu i sposób jej wytwarzania. Wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej skondensowanego imidazolu jako leku.
Chemioterapia jest jedną z najczęściej stosowanych form leczenia raka i znalazła zastosowanie kliniczne w leczeniu prawie każdego rodzaju raka. Jednym z głównych zagadnień w chemioterapii raka jest rozwój oporności wobec leków cytotoksycznych. U pacjentów reagujących na pierwszy cykl chemioterapii często występuje nawrót choroby, gdyż komórki nowotworowe zdają się wytwarzać oporność wobec środków chemioterapeutycznych lub nabywają oporność wobec środka cytotoksycznego użytego w uprzednim leczeniu. Nowotwór może również wykazywać oporność wobec środka cytotoksycznego, który uprzednio nie był stosowany w jego zwalczaniu, przy czym ten środek nie był podobny budową lub mechanizmem działania do jakiegokolwiek środka użytego w uprzednim zwalczaniu nowotworu. Przykłady takich zachowań występują, na przykład, u nowotworów hematologicznych (białaczki, chłoniaki), gruczolaka nerki i raka piersi.
Analogicznie, pewne zarazki mogą nabyć oporność wobec środków farmaceutycznych użytych w uprzednim leczeniu chorób lub zaburzeń wywoł anych przez te zarazki. Zarazki mogą wykazywać oporność wobec środków farmaceutycznych nie stosowanych uprzednio do ich zwalczania. Przykłady takich zachowań obejmują postacie wielolekowej oporności malarii, gruźlicy, leiszmaniozy i czerwonki pełzakowej.
Powyższe zjawiska powodujące, że komórki rakowe lub zarazki stają się oporne wobec wielu leków o niewielkim wzajemnym podobieństwie budowy lub mechanizmu działania, określa się ogólnie jako oporność wielolekowa (MDR).
W niniejszym opisie modulatorami MDR lub zwią zkami posiadają cymi wł a ś ciwoś ci modulowania MDR określa się związki zdolne do zmniejszania, unikania, eliminowania, hamowania lub odwracania skutków oporności wielolekowej.
MDR stanowi główne zagadnienie w chemioterapeutycznym podejściu do wyżej wymienionych zaburzeń, a więc związki zdolne do hamowania lub odwracania skutków oporności wielolekowej byłyby bardzo użyteczne.
Opisy patentowe EP-0.518.435 i EP-0.158.434, opublikowane 16 grudnia 1992 ujawniają związki skondensowanego imidazolu wykazujące działanie przeciwuczuleniowe. Opis WO-94/13680 opublikowany 23 czerwca 1994 ujawnia pochodne podstawionej imidazo[1,2-a](pirolo, tieno i furano) [2,3-d]azepiny, wykazujące działanie przeciwuczuleniowe. Również opis WO 95/02600, opublikowany 26 stycznia 1995, ujawnia inne pochodne piperydynylo- lub piperydynylideno-podstawionej imidazoazepiny również wykazujące działanie przeciwuczuleniowe.
Związki według wynalazku różnią się budową od cytowanych związków dotychczasowego stanu techniki, a mianowicie rodzajem podstawników przy azocie grupy piperydynowej oraz farmakologicznie przez fakt, że nieoczekiwanie związki te mają właściwości modulowania MDR.
Przedmiotem jest pochodna skondensowanego imidazolu jako modulator oporności wielolekowej o wzorze I,
PL 193 444 B1 w którym linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie; n oznacza 2;
R1 oznacza atom wodoru; atom chlorowca; grupę formylową; grupę C1-4alkilową mono- lub dipodstawioną grupą hydroksylową lub grupą C1-4alkilokarbonyloksylową; lub rodnik o wzorze
-X-CO-OR5 (a-1);
-X-CO-NR6R7 (a-2); lub
-X-CO-R10 (a-3);
w którym -X- oznacza bezpośrednie wiązanie, grupę C1-4alkanodiylową lub C2-4alkenodiylową;
R5 oznacza atom wodoru; grupę C1-12alkilową; grupę C1-4alkilową podstawioną grupą fenylową lub furanylową podstawioną C1-4alkilem;
R6 i R7 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę C1-4alkilową;
R10 oznacza grupę imidazolilową;
R2 oznacza atom wodoru; atom chlorowca; grupę C1-4-alkilową; -CH2OH; grupę C1-4alkoksykarbonylową; lub grupę formylową;
R3 oznacza atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru; atom chlorowca; grupę C1-4alkilową; lub grupę C1-4alkoksylową;
Z oznacza Z1 lub Z2 ;
przy czym Z1 oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH2-; -CH2-CH2-; lub -CH=CH-, z tym, że gdy linia kropkowana oznacza wiązanie, to Z1 ma wyżej określone znaczenie z wyjątkiem grupy -CH2-;
Z2 oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH(OH)-CH2; -O-CH2-; lub -C(=O)-CH2-;
-A-B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze
-Y-CR8=CH- (b-1);
-CH=CR8-Y- (b-2);
-CH=CR8-CH=CH- (b-3); lub
-CH=CH-CR8=CH- (b-4);
w którym każdy R8 oznacza niezależnie atom wodoru; atom chlorowca; lub grupę C1-4alkoksylową;
każdy Y oznacza niezależnie dwuwartościowy rodnik o wzorze -S- lub -NR9 - w którym R9 oznacza grupę C1-4alkilową;
-A1- oznacza grupę C1-4alkanodiylową, C1-4alkanodiyloksy, C1-4alkanodiylową; grupę karbonylową; grupę C1-4alkanodiylokarbonylową, grupę C1-4alkanodiyloksylową podstawioną grupą hydroksylową lub grupą =NOH;
-A2- oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę C1-6alkanodiylową;
Q oznacza grupę fenylową ; grupę fenylową podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomu wodoru, atomu chlorowca, grupy C1-4alkilowej, grupy C1-4alkoksylowej lub chlorowcoC1-4alkilowej; grupę naftalenylową; grupę pirydynylową; grupę pirydynylową mono-podstawioną atomem chlorowca; grupę 2-chinolinylową; lub grupę N-C1-4-alkilochinolin-2-on-6-ylową; farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym -A-B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze (b-2), (b-3) lub (b-4); Z oznacza Z1, przy czym Z1 oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH2-CH2lub -CH2- albo Z oznacza Z2, przy czym Z2 oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -C(=O)=CH2-; -A1- oznacza grupę C1-4alkanodiylową, grupę C1-6alkanodiyloksylową, grupę C1-6alkanodiyloksylową podstawioną grupą hydroksylową; -A2- oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę C1-4alkanodiylową; Q oznacza grupę fenylową; naftalenylową; pirydynylową; 2-chinolinylową; fenylową podstawioną atomem chlorowca lub grupą C1-4-alkoksylową; pirydynylową monopodstawioną atomem chlorowca; R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę formylową, C1-4alkilową podstawioną grupą hydroksylową lub rodnik o wzorze (a-1), w którym X oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę C1-4alkanodiylową, a R5 oznacza atom wodoru, grupę C1-12alkilową, lub grupę C1-4alkilową podstawioną grupą furanylową podstawioną grupą C1-4-alkilową; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę formylową, grupę hydroksyC1-4alkilową lub grupę C1-4alkoksykarbonylową; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1-4alkilową lub grupę C1-4-alkoksylową, a linia kropkowana oznacza wią zanie.
Korzystny jest związek o wzorze (I), w którym Z oznacza grupę -CH2-CH2-; -A-B- oznacza grupę -CH=CH-CH=CH-; -A1 oznacza grupę -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2- lub -O-CH2-CH2-; -A2 oznacza grupę
PL 193 444 B1
-CH2-; R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę formylową lub rodnik o wzorze (a-1), w którym X oznacza bezpośrednie wiązanie, a R5 oznacza atom wodoru, grupę C1-4alkilową lub C1-4alkilową podstawioną grupą furanylową podstawioną grupą C1-4alkilową; R2 oznacza atom wodoru, grupę formylową lub grupę C1-4alkoksykarbonylową, R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkoksylową, a linia kropkowana oznacza wiązanie.
Korzystny jest związek o wzorze (I), którym to związkiem jest
6,11-dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylometoksy)fenylo]etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-3-karboksylan metylu;
6,11-dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylometoksy)fenylo]etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-2,3-dikarboksylan dimetylu;
6,11-dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylometoksy)fenylo]etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepino-3-karboksylan etylu;
11-[1-[[3,5-dimetoksy-4-(2-chinolinylometoksy)fenylo]metylo]-4-piperydynylideno]-6,11-dihydro-5H-imidazo[2,1-b] [3]-benzazepino-3-karboksylan metylu;
6,11-dihydro-11-[1-[3-[4-(2-chinolinylometoksy)fenylo]propylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepino-3-karboksylan metylu;
6,11-dihydro-11-[1-[2-[4-(2-naftalenylometoksy)fenylo]etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepino-3-karboksylan metylu;
6,11-dihydro-11-[1-[2-[4-(fenylometoksy)fenylo]etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo[2,1-b][3]-benzazepino-3-karboksylan metylu; i
6,11-dihydro-11-[1-[2-[4-(1-naftalenylometoksy)fenylo]etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepino-3-karboksylan metylu.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną leczniczo skuteczną ilość wyżej określonego związku o wzorze (I).
Przedmiotem wynalazku jest także wyżej określona pochodna skondensowanego imidazolu o wzorze (I) do stosowania jako lek.
Wynalazek dotyczy również związku pośredniego, podstawionej pochodnej benzenu o wzorze (II-b)
w którym
Q1 grupę 2-chinolinylową;
-A1'- oznacza grupę -CH2CH2-;
-A'- oznacza grupę -CH2-; i
W oznacza grupę hydroksylową .
Sposób wytwarzania wyżej określonej pochodnej skondensowanego imidazolu o wzorze (I), polega według wynalazku na tym, że
PL 193 444 B1
a) związek o wzorze (III), w którym T oznacza resztę skondensowanego imidazolu;
poddaje się reakcji N-alkilowania ze związkiem pośrednim o wzorze (II), w którym W oznacza grupę opuszczającą, korzystnie atom chloru, przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym na warunki reakcji, korzystnie w etanolu, dichlorometanie lub ketonie metylowoizobutylowym albo N,N-dimetyloformamidzie, w obecności zasady, korzystnie węglanu sodu, wodorowęglanu sodu lub trietyloaminy, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury refleksu;
b) związek pośredni o wzorze (IV), w którym W oznacza grupę opuszczającą, korzystnie atom chloru, poddaje się reakcji O-alkilowania przy pomocy związku o wzorze (V), przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym na warunki reakcji, korzystnie N,N-dimetyloformamidzie, w obecności zasady, korzystnie wodorku sodu, korzystnie w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury refleksu
c) wyżej określony związek pośredni o wzorze (III) poddaje się reakcji redukcyjnego N-alkilowania związkiem pośrednim o wzorze (XIX), w którym A1'' oznacza grupę C1-4alkanodiylową, C1-4alkanodiyloksylową lub C1-4alkanodiyloksyC1-4alkanodiylową, otrzymując związki o wzorze (I-i), przy czym reakcję tę prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym, na warunki reakcji, korzystnie w dichlorometanie, etanolu, toluenie lub ich mieszaninie, w obecności środka redukującego, korzystnie borowodorku sodu, cyjanoborowodorku sodu, triacetoksyborowodorku, lub ewentualnie wodoru w połączeniu z katalizatorem, korzystnie palladem na węglu aktywnym lub platyną na węglu aktywnym, korzystnie w podwyższonej temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury refleksu;
PL 193 444 B1
d) związek o wzorze (I-a), w którym M oznacza podstawioną resztę piperydynową,
poddaje się reakcji estryfikacji otrzymując związek o wzorze (I-b), przy czym reakcję estryfikacji prowadzi się za pomocą halogenku acylu, korzystnie w obecności zasady;
e) związek o wzorze (I-a-1), poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym, korzystnie tlenkiem manganu(IV), w rozpuszczalniku obojętnym na warunki reakcji;
PL 193 444 B1
f) związek o wzorze (I-d), poddaje się reakcji estryfikacji, korzystnie działając alkoholem, w obecnoś ci zasady, z wytworzeniem zwią zku o wzorze (I-e);
g) hydrolizuje się związek o wzorze (I-e) do związku o wzorze (I-d) w obecności kwasu lub zasady;
h) poddaje się reakcji związek o wzorze (I-c) z metylotiometylosulfotlenkiem metylu, otrzymując związek o wzorze (I-f), przy czym reakcje prowadzi się w obecności wodorotlenku benzylotrimetyloamoniowego, w rozpuszczalniku obojętnym na warunki reakcji, korzystnie tetrahydrofuranie;
PL 193 444 B1
i) poddaje się reakcji związek o wzorze (I-c) z alkoholem, o wzorze R5OH, korzystnie metanolem lub etanolem, w obecności kwasu octowego, MnO2 i NaCN, otrzymując związek o wzorze (I-e-1);
j) poddaje się reakcji związek o wzorze (I-g) ze środkiem redukującym, korzystnie borowodorkiem sodu, w rozpuszczalniku obojętnym na warunki reakcji korzystnie
PL 193 444 B1 *·) Ο / tz _ 4 ·) 4 przy czym w powyższych schematach reakcji podstawniki R1, R2, R3, R4, R5, Z, -A-B-, Z1, Z2, A1, A2 i Q oraz n mają wyżej określone znaczenie; lub przekształca się związki o wzorze (I) w sól addycyjną z kwasem, działając kwasem lub w sól addycyjną z zasadą, działając zasadą lub odwrotnie, przekształca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę, działając alkaliami lub przekształca się sól addycyjną z zasadą w wolny kwas, działając kwasem.
Sposób wytwarzania wyżej określonej podstawionej pochodnej benzenu o wzorze (II-b), polega według wynalazku na tym, że związek pośredni o wzorze (VI) O-alkiluje się związkiem pośrednim o wzorze (IV), w rozpuszczalniku obojętnym na warunki reakcji, a następnie grupę hydroksylową związku pośredniego o wzorze (VII) przekształca się w grupę opuszczającą W;
1 1' 2 w powyższym schemacie reakcji n, R4, Q1, A1', A2 i W wyżej określone znaczenie dla związku o wzorze (II), a W1 oznacza odpowiednią grupę opuszczają c ą , korzystnie atom chloru.
Zgodnie z określeniami użytymi uprzednio i w dalszej części opisu, chlorowiec jest ogólną nazwą dla fluoru, chloru, bromu i jodu; grupa C1-4alkilowa określa nasycone rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym i rozgałęzionym, posiadające od 1 do 4 atomów węgla, na przykład, rodnik metylowy, etylowy, propylowy, butylowy, 1-metyloetylowy, 2-metylopropylowy, 2,2-dimetyloetylowy grupa C1-6alkilowa obejmuje grupę C1-4alkilową i jej wyższe homologi posiadające od 5 do 6 atomów węgla, na przykład, grupa pentylowa, heksylowa, 3-metylobutylowa, 2-metylopentylowa i grupa C1-12alkilowa obejmuje grupę C1-6alkilową i jej wyższe homologi posiadające od 7 do 12 atomów węgla, na przykład, grupa heptylowa, oktylowa, nonylowa, decylowa grupa C1-4alkanodiylowa określa dwuwartościowe nasycone rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym i rozgałęzionym, posiadające od 1 do 4 atomów węgla, na przykład, rodnik metylenowy, 1,2-etanodiylowy, 1,3-propanodiylowy, 1,4-butanodiylowy grupa C2-4-alkenylowa określa rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym i rozgałęzionym zawierające jedno podwójne wiązanie i posiadające od 2 do 4 atomów węgla, na przykład, rodnik etenylowy, 2-propenylowy, 3-butenylowy grupa C2-4alkenodiylowa określa rodniki węglowodorowe o łańcuchu prostym i rozgałęzionym, zawierające jedno podwójne wiązanie i posiadające od 2 do 4 atomów węgla, na przykład, rodnik etenodiylowy, 2-propenodiylowy, 3-butenodiylowy i grupa chlorowcoC1-4alkilowa jest to mono- lub polipodstawiona chlorowcem grupa C1-4alkilowa; grupa C1-6alkanodiyloksyC1-6alkanodiylowa określa dwuwartościowe rodniki o wzorze takim jak, na przykład, -CH2-CH2-O-CH2-CH2-, -CH2-CH(CH2CH3)-O-CH (CH3)-CH2, -CH(CH3)-O-CH2-.
Zawsze gdy dwuwartościowy rodnik A jest określony jako grupa C1-4alkanodiylokarbonylowa lub C1-4alkanodiyloksylowa, to korzystnie część C1-4alkanodiylowa wspomnianych rodników łączy się z atomem azotu w pierś cieniu piperydynowym.
Grupa pirydynylowa i chinolinylowa w określeniu Q korzystnie łączą się z A poprzez atom węgla.
Zawsze gdy Z oznacza Z2 to reszta -CH2- wspomnianego dwuwartościowego rodnika korzystnie łączy się z atomem azotu w pierścieniu imidazolowym.
10
Zawsze gdy R1 lub R10 oznacza grupę imidazolilową, to wspomniany podstawnik korzystnie łączy się z resztą cząsteczki poprzez atom węgla.
Związki w których Z oznacza grupę -CH2- i występuje nieobowiązkowe wiązanie są wykluczone na skutek faktu, że trójcykliczne reszty w takich związkach ulegają samorzutnej aromatyzacji, przez co tracą właściwości modulacyjne oporności wielolekowej.
Akceptowalne farmaceutycznie sole addycyjne, wymienione uprzednio, obejmują aktywne leczniczo, nietoksyczne sole addycyjne z kwasami, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Sole te można łatwo wytworzyć działając odpowiednim kwasem na postać zasadową. Odpowiednie kwasy obejmują, na przykład, kwasy nieorganiczne, takie jak kwasy wodorohalogenkowe, np. kwas chlorowodorowy (solny) lub bromowodorowy; siarkowy; azotowy; fosforowy i podobne kwasy; lub kwasy orga10
PL 193 444 B1 niczne, takie jak, na przykład, kwas octowy, etanokarboksylowy (propionowy), hydroksyoctowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy (t.j. etanodikarboksylowy), maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklamowy, salicylowy, p-aminosalicylowy, pamowy i podobne.
Akceptowalne farmaceutycznie sole addycyjne, wymienione uprzednio, obejmują aktywne leczniczo, nietoksyczne sole addycyjne z zasadami, które mogą tworzyć związki o wzorze (I). Przykładami takich soli addycyjnych z zasadami są, na przykład, sole sodowe, potasowe, wapniowe i również sole z akceptowalnymi farmaceutycznie aminami, takimi jak, na przykł ad, amoniak, alkiloaminy, benzatyna, N-metylo-D-glukamina, hydrabamina, aminokwasy, np. arginina, lizyna.
Odwrotnie, wspomniane postacie soli można przekształcać w wolny kwas lub zasadę działając odpowiednią zasadą lub kwasem.
Związki o wzorze (I) według wynalazku mogą występować w różnych postaciach izomerycznych jak również konformacyjnych, w mieszaninie wszystkich możliwych stereochemicznie i konformacyjnie postaciach izomerycznych, a mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery, enancjomery i/lub konformery podstawowej budowy cząsteczkowej.
Niektóre związki według wynalazku mogą występować w różnych postaciach tautomerycznych. Na przykład, związki o wzorze (I), w którym Q oznacza grupę pirydynylową lub chinolinylową podstawiona grupą hydroksylową, mogą występować w ich odpowiadających postaciach tautomerycznych.
W następujących punktach opisano różne sposoby wytwarzania związków o wzorze (I). W celu uproszczenia wzorów budowy związków o wzorze (I) i związków pośrednich występujących przy ich wytwarzaniu, reszta skondensowanego imidazolu będzie przedstawiana w dalszym opisie symbolem T.
Związki według wynalazku można ogólnie wytwarzać przez N-alkilowanie związku pośredniego o wzorze (III), w którym W oznacza grupę opuszczającą, taką jak, na przykład, atom chloru, bromu, grupę metosulfonyloksylową lub benzenosulfonyloksylową, ze związkiem pośrednim o wzorze (II). Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak, na przykład, etanol, dichlorometan, metyloizobutyloketon lub N,N-dimetyloformamid i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, węglan sodu, wodorowęglan sodu lub trietyloamina. Mieszanie może zwiększać prędkość reakcji. Reakcję można dogodnie prowadzić w zakresie temperatury od temperatury pokojowej do temperatury refluksu.
Związki o wzorze (I) można też wytwarzać przez O-alkilowanie związku pośredniego o wzorze (V) związkiem pośrednim o wzorze (IV), w którym W1 oznacza właściwą grupę opuszczającą, taką jak, na przykład, atom chloru, bromu, grupa metanosulfonyloksylowa lub benzenosulfonyloksylowa. Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak, na przykład, N,N-dimetyloformamid i w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład wodorek sodu, korzystnie w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury refluksu.
Związki o wzorze (I), w których -A1- oznacza grupę C1-6alkanodiylową, C1-6alkanodiylową, określane wzorem (I-i), można wytwarzać przez redukcyjne N-alkilowanie związku pośredniego o wzorze (III) związkiem pośrednim o wzorze (XIX). We wspomnianym związku pośrednim (XIX), -A1- oznacza wiązanie bezpośrednie, grupę C1-5alkanodiylową lub resztę C1-6alkanodiyloksyC1-5alkanodiylową, poprzez którą grupa formylowa jest połączona z częścią C1-5alkanodiylową.
Wspomniane redukcyjne N-alkilowanie można prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji, takim jak, na przykład, dichlorometan, etanol, toluen lub ich mieszanina i w obecności środka redukującego, takiego jak borowodorek sodu, cyjanoborowodorek sodu lub triacetoksyborowodorek. Dogodne jest też użycie wodoru jako środka redukującego, w połączeniu z odpowiednim katalizatorem, takim jak, na przykład pallad na węglu drzewnym lub platyna na węglu drzewnym. W przypadku użycia wodoru jako środka redukującego, korzystne może być dodanie środka odwadniającego do mieszaniny reakcyjnej, takiego jak, na przykład, tert-butanolan glinu. W celu zapobieżenia dalszemu niepożądanemu uwodornieniu pewnych grup funkcyjnych w reagentach i produktach reakcji, korzystne może być również dodanie właściwej trucizny katalizatora do mieszaniny reakcyjnej, np. tiofenu lub chinolinosiarki. Dla zwiększenia prędkości reakcji temperaturę można podwyższyć w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury refluksu mieszaniny reakcyjnej.
W następujących punktach opisano róż ne sposoby przekształcania związków o wzorze (I) w różne postacie zgodnie ze znanymi dotychczas procedurami przekształcania grup funkcjonalnych. W celu uproszczenia wzorów budowy związków o wzorze (I) podstawioną resztę piperydynową bę dzie się oznaczać symbolem M w dalszej części opisu.
PL 193 444 B1
Na przykład, związki o wzorze (I), w których R1 oznacza grupę C1-4alkilową podstawioną grupą hydroksylową, określone wzorem (I-a), można przekształcać w odpowiadające związki o wzorze (I), w których R oznacza grupę C1-4alkilokarbonyloksyC1-4alkilową , określane wzorem (I-b), zgodnie ze znanymi sposobami estryfikacji, takimi jak, np. działanie halogenkiem acylu w obecności zasady, aby wychwycić kwas uwalniany podczas reakcji.
Również związki o wzorze (I-a), w których R1 oznacza grupę CH2OH, określane wzorem (I-a-1), można przekształcić w odpowiadające związki o wzorze (I), w których R oznacza grupę CHO, określane wzorem (I-c), przez utlenianie odpowiednim reagentem, takim jak np. tlenek manganu (IV).
Dalej, związki o wzorze (I), w których R1 zawiera grupę karboksylową, określane wzorem (I-d), można przekształcić w odpowiadające estry znanymi sposobami, takimi jak np. działanie alkoholem w obecnoś ci kwasu lub zasady.
Na odwrót, związki o wzorze (I-e) można zhydrolizować do związków o wzorze (I-d) w obecności kwasu lub zasady.
Związki o wzorze (I-c) można przekształcić w związki o wzorze (I), w których R1 oznacza grupę metoksykarbonylometylową, określane wzorem (I-f) przez działanie metylotiometylosulfotlenku metylu w obecności wodorotlenku benzylotrimetyloamoniowego, w rozpuszczalniku oboj ętnym wobec reakcji, np. tetrahydrofuranie.
Również związki o wzorze (I-c) można przekształcić w związki o wzorze (I-e), w których X oznacza wiązanie bezpośrednie, określane wzorem (I-e-1), działając alkoholem, takim jak, np. metanol lub etanol, w obecności kwasu octowego, MnO2 i NaCN.
Związki o wzorze (I), w których Z2 oznacza grupę -C(=O)-CH2-, określane wzorem (I-g), można przekształcić w odpowiadające alkohole znanymi dotychczas procedurami redukcji, takimi jak, np. działanie borowodorkiem sodu w odpowiednim rozpuszczalniku, np. metanolu.
Substancje wyjściowe i niektóre związki pośrednie są związkami znanymi i są dostępne handlowo lub można je wytworzyć zgodnie z tradycyjnymi procedurami reakcji, znanymi ogólnie w dotychczasowym stanie techniki. Na przykład, szereg związków pośrednich o wzorze (III), szczególnie tych, w których Z oznacza Z2, stanowi związki znane, które można wytworzyć zgodnie ze znanymi w technice metodami, opisanymi w opisach patentowych EP-0,518,435-A, EP-0,518,434-A i WO-95/02600.
W następujących punktach opisano szereg sposobów wytwarzania związków pośrednich, stosowanych w uprzednich opisach preparatywnych.
Związki pośrednie o wzorze (II) można wytwarzać przez O-alkilowanie aromatycznej grupy hydroksylowej związku pośredniego (VI) przy pomocy związku pośredniego (IV), w którym W1 oznacza odpowiednią grupę opuszczającą, taka jak np. chlorowiec, grupa metanosulfonyloksylowa lub benzenosulfonyloksylowa, a następnie przez przekształcenie grupy hydroksylowej związku pośredniego (VII) w grupę opuszczającą W, np. działając na związek pośredni (VII) chlorkiem metanosulfonyloksylowym lub reagentem chlorowcującym, takim jak, np. POCl3.
Wspomnianą reakcję O-alkilowania można łatwo przeprowadzić mieszając składniki reakcji w rozpuszczalniku oboję tnym na warunki reakcji, takim jak, na przykład, metanol lub N,N-dimetyloformamid i w obecności właściwej zasady, takiej jak, np. węglan sodu lub wodorowęglan sodu, korzystnie w zakresie temperatury od pokojowej do temperatury refluksu mieszaniny reakcyjnej. Również związki pośrednie o wzorze (II), w których -A1- oznacza grupę C1-6alkanodiyloksylową, określane wzorem (Il-a), można wytwarzać w reakcji związku pośredniego o wzorze (VIII) ze związkiem pośrednim o wzorze (IX) w obecności właściwej zasady, takiej jak, np. węglan potasu i nieobowiązkowo w obecnoś ci rozpuszczalnika oboję tnego na warunki reakcji, takiego jak, na przykł ad, N,N-di12
PL 193 444 B1 metyloformamid, acetonitryl lub tetrahydrofuran. Następujące potem przekształcenie grupy hydroksylowej w grupę opuszczającą W, np. przez działanie chlorkiem metanosulfonyloksylowym lub reagentem chlorowcującym, takim jak np. POCl3, prowadzi do powstania związków pośrednich o wzorze (Il-a). Korzystnie prowadzi się wspomnianą reakcję O-alkilowania w temperaturze w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury refleksu.
W jednej z realizacji wynalazek dotyczy takż e wytwarzania nowych zwią zków o wzorze (II), określanych i wzorem (Il-b), w których rodnik -A1' - oznacza grupę C1-6alkanodiylową, C1-6alkanodiyloksylową lub C1-6alkanodiyloksyC1-6alkanodiylową, a Q1 oznacza wszystkie podstawniki Q inne niż niepodstawiony rodnik fenylowy.
1
Związki pośrednie o wzorze (V), w których -A1- oznacza grupę C1-6alkanodiyloksylową, C1-6alkanodiyloksyC1-6alkanodiylową, określane wzorem (V-a), można wytwarzać przez redukcyjne N-alkilowanie związku pośredniego (III) związkiem pośrednim o wzorze (X). Nieobowiązkowo, związek (X) posiada zabezpieczoną grupę hydroksylową, którą można odbezpieczyć stosując sposoby znane w technice, po redukcyjnym N-alkilowaniu. We wspomnianym związku pośrednim (X) -A1'' - oznacza wiązanie bezpośrednie, grupę C1-5alkanodiylową, C1-5alkanodiyloksylową lub C1-6alkanodiyloksy C1-5alkanodiylową, przez co grupa formylowa łączy się z częścią C1-5alkanodiylową.
Wspomniane redukujące N-alkilowanie można przeprowadzić zgodnie z opisaną powyżej procedurą.
PL 193 444 B1
Związki pośrednie o wzorze (III-a), określane jako związki pośrednie o wzorze (III), w których Z oznacza Z1 można wytwarzać zgodnie ze schematem I.
W schemacie I zwią zek poś redni o wzorze (XlI) moż e ulegać cyklizacji sposobem analogicznym jak dla związku pośredniego (XI), prowadząc do alkoholu o wzorze (XIII), który można utleniać zgod14
PL 193 444 B1 nie ze znanymi w technice sposobami utleniania, do ketonu o wzorze (XIV). Związek pośredni o wzorze (XVI) można wytwarzać dodając reagent Grignarda (XV), w którym PG oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą, np. benzylowa, do ketonu o wzorze (XIV) w rozpuszczalniku obojętnym wobec reakcji np. tetrahydrofuranie. Związek pośredni o wzorze (III-a), można wytwarzać przez odwodnienie związku pośredniego (XVI), a następnie katalityczne uwodornienie związku pośredniego (XVII). Wspomnianą reakcję odwodnienia można łatwo prowadzić stosując tradycyjne reagenty odwadniające, np. kwas siarkowy, zgodnie ze znanymi w technice sposobami. Wspomniana reakcję katalitycznego uwodornienia można prowadzić stosując znane w technice sposoby np. mieszając w rozpuszczalniku obojętnym na warunki reakcji, np. metanolu, w obecności odpowiedniego katalizatora, np. palladu na węglu i w obecności wodoru, nieobowiązkowo temperaturę można podwyższyć w zakresie od temperatury pokojowej do temperatury refluksu mieszaniny reakcyjnej i w miarę potrzeby, przy zwiększonym ciśnieniu gazowego wodoru.
Dalej, związki pośrednie o wzorze (Ill-a), w których R1 oznacza chlorowiec, określane wzorem (III-a-1), można wytwarzać przez chlorowcowanie związków pośrednich o wzorze (XVIII), w których PG oznacza grupę zabezpieczającą, np. grupę C1-6alkilową, a następnie odbezpieczenie. Na przykład, gdy PG oznacza grupę C1-6alkilową, to PG można usunąć w reakcji karbonylowania przy pomocy C1-4alkilochloromrówczanu, a następnie hydrolizy zasadą.
Wspomnianą reakcję chlorowcowania można łatwo prowadzić działając na związki pośrednie (XVIII) reagentem chlorowcującym, takim jak, na przykład, N-chlorobursztynimid lub N-bromobursztynimid, w rozpuszczalniku obojętnym na warunki reakcji, takim jak np. dichlorometan, nieobowiązkowo w obecności inicjatora, takiego jak np. nadtlenek dibenzoilu. Również związki pośrednie o wzorze (III), w których Z oznacza Z1, a linia kropkowana nie jest wiązaniem, określane wzorem (Ill-b), możną ogólnie wytwarzać przez cyklizację związku pośredniego o wzorze (XI).
PL 193 444 B1
Wspomnianą reakcję cyklizacji prowadzi się łatwo, działając na związek pośredni o wzorze (XI) właściwym kwasem, uzyskując związek pośredni o wzorze (III-a). Właściwymi kwasami są, na przykład, kwas metanosulfonowy lub trifluorometanosulfonowy. Należy zauważyć, że zgodnie z opisaną powyżej procedurą reakcji można wytworzyć tylko takie związki pośrednie o wzorze (III-a), w których R1 i R2 są trwałe w danych warunkach reakcji.
Związki o wzorze (I) i niektóre związki pośrednie mogą posiadać jeden lub więcej ośrodków stereogenicznych w swej budowie, obecnych w konfiguracji R lub S.
Związki o wzorze (I), wytwarzane sposobami opisanymi powyżej, mogą być zsyntetyzowane jako mieszanina postaci stereoizomerycznych, szczególnie w postaci racemicznych mieszanin enancjomerów, które można rozdzielić na składniki zgodnie z procedurami rozdziału znanymi w technice.
Racemiczne związki o wzorze (I) można przekształcić w odpowiadające postacie diastereomerycznych soli w reakcji z odpowiednim chiralowym kwasem. Wspomniane postacie diastereomerycznych soli są następnie rozdzielane, na przykład, przez selektywną lub frakcyjną krystalizację, a enancjomery wydziel ą się stą d przy pomocy zasady. Alternatywny sposób oddzielania enancjomerycznych postaci związków o wzorze (I) polega na zastosowaniu chromatografii cieczowej z użyciem chiralnej fazy nieruchomej. Wspomniane czyste stereochemicznie postacie izomeryczne można też uzyskać z odpowiadających czystych stereochemicznie izomerycznych postaci właściwych substancji wyjściowych, pod warunkiem stereospecyficznego przebiegu reakcji. Korzystnie, jeśli pożądany jest specyficzny stereoizomer, wspomniany związek uzyskuje się na drodze syntezy stereospecyficznymi sposobami wytwarzania. Według tych sposobów korzystnie stosuje się czyste enancjomerycznie substancje wyjściowe.
Związki o wzorze (I), akceptowalne farmaceutycznie sole addycyjne posiadają cenne właściwości farmakologiczne polegające na hamowaniu lub odwracaniu skutków oporności wielolekowej, o czym ś wiadczą wyniki uzyskane w teś cie MDR in vitro (Przykł ad C-l) i w teś cie MDR in vivo (Przykład C-2).
Określenie oporność wielolekowa (MDR) opisuje zjawisko, w którym komórki, szczególnie komórki rakowe, lub zarazki stają się oporne wobec wielu leków o małym podobieństwie budowy lub mechanizmu działania. Główną przyczyną MDR jest nadmierne działanie transportera związanego z błoną, t.j. P-glikoproteiny, która zmniejsza wewnątrzkomórkowe stężenie leków cytotoksycznych wiążąc lek i aktywnie usuwając go z komórki zanim lek osiągnie krytyczne stężenie cytotoksyczne (Dalton W.S., Seminars in oncology, 20: 66-69, 1993).
Inne mechanizmy oporności obejmują zmiany w topoizomerazie, S-transferazie glutationu, przenoszeniu nukleozydu, syntazietymidylatu, reduktazie dihydrofolatu i metalotioneinie.
Ponadto, związki o wzorze (I) są użyteczne w hamowaniu przenoszenia środka chemioterapeutycznego przez błonę przy udziale związanego z błoną transportera, szczególnie P-glikoproteiny, przez co utrzymuje się skuteczność tego środka.
Z uwagi na dział anie hamują ce lub odwracają ce MDR, zwią zki o wzorze (I) są uż yteczne do stosowania jako leki, szczególnie dla zmniejszania, usuwania lub odwracania rozwijającej się lub istniejącej oporności wobec terapii lekiem chemioterapeutycznym lub dla zapobiegania powstawaniu takiej oporności, przez podawanie skutecznej leczniczo ilości związku o wzorze (I). Choroby, zaburzenia lub stany, których leczenie jest utrudnione przez oporność wielolekową, obejmują, na przykład, choroby nowotworowe spowodowane wzrostem nowotworów (lub guzów), takie jak, na przykład guzy hematologiczne (białaczki, chłoniaki), gruczolakorak nerki, rak jajnika, rak piersi, czerniak, guzy w okrężnicy i pł ucach i podobne oraz choroby, takie jak, np. oporne wielolekowo postacie malarii, gru ź licy, leiszmaniozy, czerwonki pełzakowej i podobne, wywołane przez zarazki, które posiadły oporność wobec środków farmaceutycznych, takich jak, np. chlorochina, pirymetaminasulfadoksym, meflochina, halofantryna, izoniazyd, streptomycyna, rifampicyna, pirazynamid, kwas nalidyksowy, ampicylina i podobne.
Związki o wzorze (I) można łatwo stosować w połączeniu ze środkiem chemioterapeutycznym, w szczególności środkiem przeciwnowotworowym. Kombinację moż na podawać oddzielnie, równocześnie, wspólnie lub kolejno, dowolną drogą opisaną powyżej lub kombinację można udostępnić w postaci jednego preparatu farmaceutycznego. Tak więc, występuje produkt farmaceutyczny obejmujący (a) związek o wzorze (I) i (b) środek chemioterapeutyczny według uprzedniego określenia, jako połączony preparat do użytku równoczesnego, oddzielnego lub kolejnego w terapeutycznym lub profilaktycznym leczeniu zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na zaburzenia lub stany, w których oporność wielolekowa utrudnia leczenie. Taki produkt może obejmować zestaw obejmujący pojemnik zawierający kompozycję farmaceutyczną związku (I) i inny pojemnik zawierający farmaceutyczną kompozycję
PL 193 444 B1 środka chemioterapeutycznego. Produkt z oddzielnymi kompozycjami dwóch czynnych składników ma tę zaletę, że właściwe ilości każdego składnika, odstępy czasu i kolejność ich podawania można wybrać w zależności od pacjenta.
Odpowiednie środki chemioterapeutyczne stosowane w kombinacjach określonych powyżej obejmują, na przykład, środki przeciwnowotworowe, takie jak, np. adriamycyna, daunorubicyna, doksorubicyna, winkrystyna, winblastyna, etopozyd, taksol, taksotere, daktynomycyna, mitoksantron, mitomycyna, trimetreksate i podobne, do leczenia chorób nowotworowych i środki farmaceutyczne, takie jak, np. chlorochina, pirymetamina-sulfadoksym, meflochina, halofantryna, izoniazyd, streptomycyna, kwas nalidyksowy i ampicylina, dla leczenia chorób wywołanych przez zarazki, które posiadły oporność wobec wielu środków farmaceutycznych.
Gdy związki o wzorze (I) stosuje się w kombinacji ze środkiem chemioterapeutycznym, to dawka środka chemioterapeutycznego może różnić się od dawki tego środka użytego oddzielnie. A więc, gdy związki o wzorze (I) stosuje się razem ze środkiem chemioterapeutycznym, to dawka tego środka może być taka sama lub częściej niższa niż dawka stosowana, gdy środek chemioterapeutyczny jest stosowany oddzielnie. Właściwe dawki łatwo określą specjaliści w tej dziedzinie.
W świetle powyższych zastosowań związki o wzorze (I) mają zastosowanie w sposobie leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na takie choroby lub stany, w których leczenie jest utrudnione przez oporność wielolekową, a wspomniany sposób obejmuje ogólnoustrojowe stosowanie terapeutycznej ilości związku o wzorze (I) skutecznej dla unikania, hamowania lub odwracania skutków oporność wielolekowej.
Związki o wzorze (I) stosuje się dla zmniejszania, eliminowania lub odwracania rozwijającej się lub istniejącej oporności wobec leczenia lekami przeciwnowotworowymi lub zapobiegania powstawaniu takiej oporności, przez stosowanie skutecznej leczniczo ilości związku o wzorze (I).
Związki o wzorze I mają zastosowanie w leczeniu chorób lub stanów wywołanych przez zarazki, które nabyły oporność wobec środków farmaceutycznych, wspomniany sposób obejmuje ogólnoustrojowe stosowanie leczniczej ilości związku o wzorze (I), skutecznej dla hamowania lub odwracania oporności wielolekowej oraz środka farmaceutycznego użytecznego w leczeniu tych stanów.
Dla ułatwienia stosowania, wspomniane związki można przygotować w różnych postaciach farmaceutycznych dla celów ich stosowania. Dla przygotowania kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, skuteczną ilość poszczególnego związku, w postaci soli addycyjnej z kwasem lub zasadą, jako składnik czynny, łączy się w dokładnej mieszaninie z nośnikiem akceptowalnym farmaceutycznie, przy czym nośnik może występować w szerokim zakresie postaci, zależnie od postaci preparatu pożądanej dla stosowania. Te kompozycje farmaceutyczne są pożądane w postaci dawki jednostkowej, korzystnie dla stosowania doustnego, doodbytniczego lub do wstrzykiwania pozajelitowego. Na przykład, przy wytwarzaniu kompozycji w postaci dawki doustnej, można stosować dowolne zwyczajowe środowisko farmaceutyczne, takie jak, na przykład, woda, glikole, oleje, alkohole i podobne w przypadku doustnych, ciekłych preparatów, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub stałe nośniki, takie jak skrobie, cukry, kaoliny, środki smarujące, wiążące i rozdrabniające i podobne w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z uwagi na łatwość ich stosowania, tabletki i kapsu łki stanowią najkorzystniejszą, postaci doustnej, dawki jednostkowej i w tym przypadku stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. Dla kompozycji pozajelitowych nośnik zawiera zwykle sterylną wodę, co najmniej w znacznej części, chociaż można włączyć inne składniki, na przykład ułatwiające rozpuszczalność. Roztwory do wstrzykiwania, na przykład, wytwarza się z użyciem nośnika obejmującego roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworu solanki i glukozy. Wytwarza się też zawiesiny do wstrzykiwania, a wówczas stosuje się właściwe ciekłe nośniki, środki zawieszające i podobne. W kompozycjach odpowiednich do stosowania przezskórnego nośnik zawiera nieobowiązkowo środek ułatwiający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, połączony nieobowiązkowo z odpowiednimi dodatkami dowolnego rodzaju w drobnych ilościach, nie mającymi znaczącego ujemnego wpływu na skórę. Wspomniane dodatki mogą ułatwić stosowanie na skórę i/lub mogą być pomocne dla wytwarzania pożądanych kompozycji. Kompozycje te można stosować w różny sposób, np. jako przezskórne plamy, miejscowo lub jako maść. Sole addycyjne z kwasami związków (I), z uwagi na ich zwiększoną rozpuszczalność w wodzie w stosunku do odpowiadających postaci zasadowych, są oczywiście bardziej odpowiednie dla wytwarzania wodnych kompozycji.
Szczególnie korzystne jest przygotowanie wspomnianych powyżej kompozycji farmaceutycznych w postaci dawek jednostkowych z uwagi na łatwość stosowania i jednolitość dawkowania. Postać dawki jednostkowej użytej w opisie i w zastrzeżeniach dotyczy nieciągłych fizycznie jednostek
PL 193 444 B1 odpowiednich jako dawki jednostkowe, każda dawka zawiera wstępnie określoną ilość składnika czynnego obliczoną dla wywołania pożądanego efektu leczniczego w połączeniu z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich postaci dawek jednostkowych są tabletki (włącznie z tabletkami nacię tymi i powlekanymi), kapsułki, pigułki, pakiety z proszkiem, opłatki, roztwory lub zawiesiny do wstrzykiwania, ilości równoważne łyżeczce lub łyżce stołowej i podobne oraz ich oddzielone wielokrotności.
Kompozycje mogą korzystnie występować jako nieciągłe jednostki dawkowania, szczególnie w postaci dawek jednostkowych. Korzystny preparat dawki jednostkowej zawiera składnik czynny w ilości od 0,1 do 100 mg a w szczególności od 1 do 200 mg. Ilość składnika o wzorze (I) wymagana jako dzienna dawka lecznicza zmienia się nie tylko zależnie od poszczególnego wybranego związku ale również od drogi stosowania, rodzaju leczonego stanu oraz wieku, wagi i stanu pacjenta i ostatecznie zależy od prowadzącego leczenie lekarza. Jednakże, na ogół, odpowiednia dzienna dawka znajduje się w zakresie od około 0,1 do około 5000 mg dziennie, w szczególności od około 1 do 1000 mg dziennie, a bardziej szczególnie od około 10 do 500 mg dziennie. Odpowiednia dzienna dawka do stosowania w profilaktyce znajduje się na ogół w takim samym zakresie.
Następujące przykłady podano w celu objaśnienia, bez ograniczania.
A. Wytwarzanie związków pośrednich
W dalszym opisie THF oznacza tetrahydrofuran, DIPE oznacza eter diizopropylowy, a DCM oznacza dichlorometan, DMF oznacza N,N-dimetyloformamid i ACN oznacza acetonitryl.
P r z y k ł a d A.1
a) 4-Hydroksybenzenoetanol (103,5 g) miesza się z etanolem (1,5 l) w temperaturze pokojowej. Roztwór wodorotlenku potasu (84 g) w etanolu (1,5 l) dodaje się kroplami w ciągu 1 godziny. Monochlorowodorek 2-(chlorometylo)chinoliny dodaje się porcjami w ciągu 25 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszą się i poddaje refluksowi w ciągu 12 godzin. Mieszaninę reakcyjną wylewa się do wody (5 l) i miesza energicznie powstałą mieszaninę . Osad odsącza się i przemywa woda (2 l). Dodaje się toluen i odparowuje azeotrop na wyparce rotacyjnej. Pozostałość suszy się uzyskując 187 g (89%) 4-(2-chinolinylometoksy)benzenoetanolu (związek pośredni 1, t.topn. 144,8°C).
b) Mieszaninę związku pośredniego 1 (2,79 g) i N,N-dietyloetanoaminy (1,2 g) w DCM (50 ml) miesza się na łaźni z lodem. Chlorek metanosulfonylu (1,26 g) dodaje się kroplami w temperaturze poniżej 10°C. Mieszaninę przenosi się do temperatury pokojowej, a następnie miesza w ciągu 1 godziny. Dodaje się wodę i ekstrahuje mieszaninę przy pomocy DCM. Warstwę organiczną przemywa się wodą, suszy, sączy i odparowuje uzyskując 3,8 g (100%) metanosulfonianu 4-(2-chinolinylometoksy)benzenoetanolu (ester) (zw. pośredni 2). W podobny sposób wytwarza się metanosulfonian 3-(2-chinolinylometoksy)benzenoetanolu (ester) (związek pośredni 3) i metanosulfonian 4-[(6-metylo-2-chinolinylo)-metoksy]benzenoetanolu (ester) (związek pośredni 4).
P r z y k ł a d A.2
Mieszaninę 3,5-dimetoksy-4-hydroksybenzaldehydu (8 g) i 6,11-dihydro-11-(4-piperydynylideno) -5H-imidazo [2,1-b] [3]benzazepiny (9 g) w metanolu (250 ml) i tiofenu (4%, 3 ml) uwadornia się w temperaturze pokojowej stosując jako katalizator pallad na węglu aktywnym (10%, 2 g). Po pobraniu wodoru (1 równoważnik), katalizator odsącza się, a przesącz odparowuje. Pozostałość oczyszcza się przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje uzyskując 9,5 g (65%) 4-[4-(5,6-dihydro-11H-imidazo-[2,1-b]-[3] benzazepin-11-ylideno)-1-piperydynylo]-2,6-dimetoksyfenolu (związek pośredni 8).
P r z y k ł a d A.3
a) 6,11-Dihydro-11-(1-metylo-4-piperydynylideno)-5H-imidazo [2,1-b] [3] benzazepinę (28 g) miesza się z DCM (500 ml) aż do całkowitego rozpuszczenia. Dodaje się nadtlenek dibenzoilu (0,1 g). N-chlorobursztynimid (13,4 g) dodaje się porcjami, a powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się w cią gu nocy w temperaturze pokojowej, nastę pnie w cią gu 2 godzin w temperaturze refluksu. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 97/3, wzrost do 95/5). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje się z ACN. Osad odsącza się i suszy uzyskując 23,3 g (74%) 3-chloro-6,11-dihydro-11-(1-metylo-4-piperydynylideno)-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepiny (związek pośredni 11).
b) Mieszaninę związku pośredniego 11 (31,4 g) i N,N-dietyloetanoaminy (20,2 g) w toluenie (1 l) miesza się i poddaje refluksowi. Chloromrówczan etylu (65,1 g) dodaje się kroplami. Mieszaninę reakcyjna miesza się i poddaje refluksowi w ciągu 90 minut. Mieszaninę chłodzi się. Dodaje się wodę
PL 193 444 B1 i K2CO3 i rozdziela warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się toluenem. Warstwę organiczną oddzielą się, suszy (MgSO4), sączy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje się z DIPE. Osad odsącza się i suszy uzyskując 32,4 g (87%) 4-(3-chloro-5,6-dihydro-11H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepin-11-ylideno)-1-piperydynokarboksylanu etylu (związek pośredni 12).
c) Mieszaninę związku pośredniego 12 (30,4 g) i wodorotlenku potasu (46 g) w izopropanolu (370 ml) miesza się i poddaje refluksowi w ciągu 6 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i ekstrahuje przy pomocy DCM. Warstwę organiczną oddziela się, suszy (MgSO4), sączy i odparowuje rozpuszczalnik, pozostałość krystalizuje się z ACN. Osad odsączą się i suszy uzyskując 1,65 g (90%) 3-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperydynylideno)-5H-imidazol[2,1-b]-[3]benzazepiny (związek pośredni 13).
B. Wytwarzanie produktów końcowych
P r z y k ł a d B.1
Mieszaninę związku pośredniego 2 (8,6 g), związku pośredniego 13 (6 g) i wodorowęglanu sodu (2,2 g) w etanolu (300 ml) miesza się i poddaje refluksowi w ciągu 48 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza się w wodzie i DCM. Warstwy rozdziela się, a warstwę wodną ekstrahuje się przy pomocy DCM. Warstwę organiczną oddziela się, ruszy (MgSO4), sączy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na filtrze szklanym na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 95/5). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje się z etanolu. Osad odsącza się i suszy uzyskując 8,21 g (73%) 3-chloro-6,11-dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylometoksy)fenylo]etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepiny (związek 13). W podobny sposób wytwarza się 6,11-dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylometoksy)fenylo]etylo]-4-pi-perydynylideno]-5H-imidazo[2,1-b]-[3]benzazepino-3-metanolu (związek 2).
P r z y k ł a d B.2
Monochlorowodorek 2-(chlorometylo)chinoliny (4,06 g) rozpuszcza się w wodzie, alkalizuje przy pomocy K2CO3 i ekstrahuje przy pomocy DCM. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), sączy i odparowuje uzyskując 2-(chlorometylo)-chinolinę. Wodorek sodu (0,7 g) dodaje się w temperaturze pokojowej do roztworu związku pośredniego 8 (6,5 g) w DMF (350 ml) i miesza mieszaninę w ciągu 30 minut. Dodaje się 2-(chlorometylo)chinolinę rozpuszczoną w DMF i miesza mieszaninę w 50°C w cią gu 3 godzin. Mieszaninę odparowuje się , pozostał o ść rozpuszcza w wodzie i ekstrahuje przy pomocy DCM. Warstwę organiczną suszy się (MgSO4), sączy i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z ACN, osad odsącza uzyskując 5,52 g (64%) 11-[1-[[3,5-dimetoksy-4-(2-chinolinylometoksy)-fenylo]metylo-4-piperydynylideno]-6,11-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepiny (związek 32, t.topn. 214,8°C.
P r z y k ł a d B.3
Mieszaninę związku 2 (5,56 g) i N,N-dietyloetanoaminy (1,2 g) w DCM (100 ml) miesza się w temperaturze pokojowej aż do cał kowitego rozpuszczenia. Roztwór chlorku acetylu (0,86 g) w DCM dodaje się kroplami. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Dodaje się K2CO3 (2 g) i wodę i rozdziela mieszaninę na jej warstwy. Warstwę wodną ekstrahuje się przy pomocy DCM. Połączona warstwę organiczną suszy się (MgSO4), sączy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje się z ACN. Osad odsącza się i suszy uzyskując 3,95 g (66%) octanu [5,6-dihydro-11-1-[2-[4-(chinolinylometoksy)fenylo]etylo]-4-piperydynylideno]-11H-imidawzo[2,1-b] [3]benzazepin-3-ylo]-metanolu (ester) (związek 3).
P r z y k ł a d B.4
Związek 2 (206 g) rozpuszcza się w DCM (11 l) przy ciągłym mieszaniu. Dwutlenek manganu (450 g) dodaje się 100 g porcjami, a powstałą mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny. Mieszaninę sączy się przez dicalite, a przesącz odparowuje. Pozostałość miesza się z ACN, sączy i suszy uzyskując 170 g (83%) 6,11-dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylometoksy)fenylo]etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-3-karboksyaldehydu (związek 4, t.topn. 193,5°C).
P r z y k ł a d B.5
Mieszaninę związku 4 (8,32 g) i metylotiometylosulfotlenku metylu (MMTS) (4,5 g) w THF (100 ml) i wodorotlenku benzylotrimetyloamoniowego (40% w metanolu; 20 ml) miesza się i poddaje refluksowi w ciągu nocy. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość rozpuszcza się w wodzie i ekstrahuje przy pomocy DCM. Warstwę organiczną oddziela się, suszy (MgSO4), sączy i odparowuje rozpuszczalnik. Toluen dodaje się dwukrotnie i znów odparowuje. Pozostałość rozpuszcza się w metanolu (50 ml). Gazowy HCl barbotuje się przez mieszaninę, chłodzi ją na łaźni z lodem w ciągu 30 minut. Mieszaninę miesza się w ciągu nocy. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość rozpuszPL 193 444 B1 cza się w wodzie, alkalizuje przy pomocy K2CO3 i ekstrahuje przy pomocy DCM. Warstwę organiczną oddziela się, suszy, sączy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje się z ACN. Osad odsącza się i suszy uzyskując 2,7 g (30%) 6,11-dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylometoksy)fenylo]etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo[2,1-b]-[3]-benzazepino-3-octanu metylu (związek 5).
P r z y k ł a d B.6
Mieszaninę związku 4 (164 g), cyjanianu sodu (80 g) i dwutlenku manganu (500 g) w metanolu (5,5 l) miesza się w temperaturze pokojowej. Dodaje się kroplami kwas metanokarboksylowy (octowy) (122 g), a powstała mieszaninę reakcyjną miesza się i poddaje refluksowi w ciągu nocy. Mieszaninę reakcyjna sączy się przez dicalite, a pozostałość na filtrze przemywa się CH3OH/CH2Cl2. Przesącz odparowuje się. Pozostałość dzieli się pomiędzy DCM i wodny roztwór K2CO3. Warstwę organiczną oddziela się, suszy (MgSO4), sączy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje się z ACN. Osad odsącza się i suszy uzyskując 152 g (87%) 6,11-dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylometoksy)fenylo]etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo[2,1-b]-[3]-benzazepino-3-karboksylanu metylu (związek 6, t.topn. 179,3°C.
P r z y k ł a d B.7
Mieszaninę związku 6 (37 g) w NaOH (1N, 150 ml), THF (500 ml) i wody (500 ml) miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Rozpuszczalnik organiczny odparowuje się. Koncentrat wodny przemywa się DCM i zakwasza HCl (1N, 150 ml). Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość miesza się z wodą, odsącza i suszy uzyskując 32 g (84%) kwasu 6,11-dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylo-metoksy)fenylo]etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo[2,1-b][3]-benzazepino-3-karboksylowego (związek 7, t.topn. 174,2°C).
P r z y k ł a d B.8
Mieszaninę związku 27 (3,5 g) w metanolu (100 ml) miesza się w temperaturze pokojowej. Borowodorek sodu (0,34 g) dodaje się porcjami i miesza mieszaninę w temperaturze pokojowej w ciągu 2 godzin. Mieszaninę odparowuje się, pozostało ść rozpuszcza w wodzie i ekstrahuje przy pomocy CH2Cl2/C2H5OH. Warstwę organiczną suszy się, sączy i odparowuje. Pozostałość krystalizuje się z ACN. Osad odsącza się i suszy uzyskując 2,39 g (68%) (±)-6,10-dihydro-10-[1-[2-[4-(2-chinolinylometoksy)-fenylo]etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo[1,2-a]tieno[3,2-d]azepin-6-olu (związek 28, t.topn. 242,1°C).
P r z y k ł a d B.9
Mieszaninę związku 7 (3 g) i N,N-dimetylo-4-pirydynoaminy (1,22 g) w DCM (100 ml) miesza się aż do całkowitego rozpuszczenia. Chlorowodorek 1-(3-dimetylaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (1,8 g) dodaje się porcjami i miesza mieszaninę w temperaturze pokojowej w ciągu 15 minut. Dodaje się roztwór benzenometanolu (0,54 g) w DCM. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3 do 95/5). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje się z ACN. Osad odsączą się i suszy uzyskując 2,06 g (62%) 6,11-dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylometoksy)fenylo]-etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo[2,1-b][3]benzazepino-3-karboksylanu fenylometylu (związek 9).
W podobny sposób, zastępując alkohol amoniakiem lub dimetyloaminą, wytwarza się odpowiednio związek 55 i związek 56.
P r z y k ł a d B.10
Mieszaninę związku 2 (27,8 g) w DCM (500 ml) miesza się w temperaturze pokojowej aż do całkowitego rozpuszczenia. Nadtlenek dibenzoilu (kilka kryształków) dodaje się porcjami, następnie dodaje się kroplami roztwór N-chlorobursztynimidu (7 g) w DCM, w temperaturze pokojowej i miesza mieszaninę w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin. Rozpuszczalnik odparowuje się, a pozostałość oczyszcza przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/ (CH3OH/NH3) 96/4 do 92/8). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się dalej przy pomocy HPLC na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/(CH3OH 96/4 do 50/50). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik. Pierwszą frakcję krystalizuje się z CH3OH uzyskując 8,84 g (30%) związku 59. Drugą frakcję krystalizuje się z ACN uzyskując 1,91 g (6%) związku 58.
PL 193 444 B1
P r z y k ł a d B.11
Mieszaninę związku 6 (5,55 g) i trifenylofosforanylidenooctanu metylu (3,34 g) w toluenie (300 ml) miesza się i poddaje refluksowi w ciągu nocy. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje się z ACN. Osad odsącza się, suszy, rekrystalizuje z ACN i oczyszcza przy pomocy HPLC Hypersil RP-3.8 3 uM (eluent: (NH4OAc/0,5% w H2O)/CH3OH/CH3CN 70/15/15, 0/50/50 do 0/0/100) . Czyste frakcje zbiera się, odparowuje do uzyskania roztworu wodnego i ekstrahuje DCM. Warstwę organiczną oddziela się, suszy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje się z ACN. Odsad odsącza się i suszy uzyskując 0,45 g (7%) związku 62.
P r z y k ł a d B.12
Mieszaninę związku 71 (4,5 g) w CH3OH (350 ml) miesza się na łaźni z lodem. NaBH4 (0,38 g) dodaje się porcjami w 0°C w ciągu 15 minut. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny, a następnie rozkłada przy pomocy wody. Rozpuszczalnik organiczny odparowuje się. Koncentrat wodny ekstrahuje się DCM. Połączoną warstwę organiczną suszy się/ sączy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje się z ACN. Osad odsącza się i suszy uzyskując 3,5 g (78%) związku 73.
P r z y k ł a d B.13
Mieszaninę 6,11-dihydro-4-piperydynylideno-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepino-3-karboksylanu metylu (3,23 g) i N,N-dimetylopirydynoaminy (2,4 g) w DCM (200 ml) miesza się w temperaturze pokojowej. Chlorowodorek 1-(3-dimetyloaminopropylo)-3-etylokarbodiimidu (3,83 g) dodaje się porcjami. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 1 godziny. Kwas 4-(2-chinolinylometoksy)benzoesowy (2,8 g) rozpuszczony w DCM dodaje się kroplami. Mieszaninę miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy. Dodaje się wodę. Mieszaninę rozdziela się według warstw. Warstwę wodną ekstrahuje się DCM. Połączoną warstwę organiczną suszy się, sączy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się przy pomocy chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszcza się w CH3OH i przekształca w sól kwasu (E)-2-propenodikarboksylowego (1 : 1). Osad odsącza się i suszy uzyskując 3,36 g (48%) związku 72.
P r z y k ł a d B.14
Mieszaninę związku 71 (4,5 g) i hydroksyloaminy (1,1 g) w pirydynie (50 ml) miesza się i poddaje refluksowi w ciągu 90 minut. Rozpuszczalnik odparowuje się. Pozostałość miesza się z H2O/CH2Cl2- Dodaje się K2CO3 (2 g). Mieszaninę rozdziela się według warstw. Warstwę wodną ekstrahuje się DCM. Połączoną warstwę organiczną suszy się, sączy i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje się z ACN. Osad odsącza się i suszy uzyskując 1,21 g (26%) związku 74.
P r z y k ł a d B.15
Mieszaninę 4-fenoksybenzaldehydu (2 g) i 6,11-dihydro-4-piperydynylideno-5H-imidazo[2,1-b]-[3]benzazepino-3-karboksylanu metylu (3,23 g) w metanolu (150 ml) uwodarnia się w temperaturze pokojowej w ciągu nocy, przy pomocy katalizatora Pd/C (10%, 1 g) w obecności roztworu tiofenu (1 ml). Po wchłonięciu wodoru (1 równoważnik), odsącza się katalizator i odparowuje przesącz. Pozostałość oczyszcza się na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3 do 95/5). Czyste frakcje zbiera się i odparowuje rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizuje się z CH3OH. Osad odsącza się i suszy uzyskując 2,86 g (57%) związku 90.
PL 193 444 B1
Tabele F1 do F6 podają związki, które wytworzono zgodnie z jednym z powyższych przykładów, a tabela F-7 podaje zarówno doświadczalne (kolumna oznaczona doś w. jak i teoretyczne (kolumna oznaczona teor.) wartości analizy pierwiastkowej węgla, wodoru i azotu dla związków wytworzonych w powyż szej części doś wiadczalnej.
T a b e l a F-1
| Zw. nr | Prz. nr | A1 | R1 | R2 | -A-B- | Dane fizyczne (t.t. w °0) |
| 14 | B.1 | -(CH2)2- | H | -CH3 | -CH-CH-N(CHa)- | t.t. 150 |
| 15 | B.1 | -CH2- | H | H | -CH=CH-N(CH3) - | t.t. 199,8 |
| 16 | B.1 | -(CH2)2- | H | H | -CH=CH-N(CH3)- | t.t. 179,5 |
| 17 | B.1 | -(CH2)2- | H | H | -CH=CH-CF=CH- | t.t. 190,2 |
| 18 | B.1 | -O(CH2)2- | H | H | -CH=CH-N(CH3) - | t.t. 174,4 |
| 19 | B.1 | -O(CH2)2- | H | H | -CH=CH-CF=CH- | t.t. 136,0 |
| 37 | B.1 | -COCH2- | H | H | -CH=CH-N(CH3)- | t.t. 220 |
| 38 | B.12 | -OCH2CH(OH)CH2- | H | H | -CH=CH-N(CH3) - | t.t. 186,4 |
| 39 | B.1 | -(CH2)2- | CH2OH | H | -CH=CH- C(OCH3)=CH- | t.t. 106,8 |
PL 193 444 B1
| Zw. nr | Prz. nr | A1 | R1 | R2 | Dane fizyczne (t.t. w °C) |
| 1 | B.1 | -(CH2)2- | H | H | t.t. 200,1 |
| 2 | B.1 | -(CH2)2- | -CH2OH | H | t.t. 220,1 |
| 3 | B.3 | -(CH2)2- | -CH2OCOCH3 | H | - |
| 4 | B.4 | -(CH2)2- | -CHO | H | t.t. 193,5 |
| 5 | B.5 | -(CH2)2- | -CH2COOCH3 | H | - |
| 6 | B.6 | -(CH2)2- | -COOCH3 | H | t.t. 179,3 |
| 40 | B.6 | -(CH2)2- | -COOCH3 | H | t.t. 142,6; · HCl (1:1)-H2O (1:3) |
| 41 | B.6 | -(CH2)2- | -COOCH3 | H | t.t . 180,6; · HCl (1:2)-H2O (1:1) |
| 42 | B.6 | -(CH2)2- | -COOCH3 | H | t.t. 161,8; · (Z)-2-propenodikarboksylan (1:1) |
| 43 | B.6 | -(CH2)2- | -COOCH3 | H | t.t. 166,0; · metanodikarboksylan (1:1) |
| Zw. nr | Prz. nr | A1 | R1 | R2 | Dane fizyczne (t.t. w °C) |
| 45 | B.6 | -(CH2)2- | -COOCH3 | H | t.t. 204,1 · HCl (1:3) |
| 7 | B.7 | -(CH2)2- | -COOH | H | t.t. 174,2 |
| 8 | B.1 | -(CH2)2- | -CH2OH | -CH2OH | t.t. 183.3 · hemihydrat |
| 9 | B.9 | -(CH2)2- | -COOCH2C6H5 | H | - |
| 11 | B.6 | -(CH2)2- | -COOCH3 | -COOCH3 | - |
| 12 | B.6 | -(CH2)2- | -COOC2H5 | H | - |
| 13 | B.1 | -(CH2)2- | Cl | H | - |
| 20 | B.1 | -O(CH2)2- | H | H | t.t. 138,2 |
| 47 | B.4 | -(CH2)2- | u — o 1 | H | t.t. 222,6 |
| 48 | B.9 | -(CH2)2- | -COOC10H21 | H | - |
| 52 | B.9 | -(CH2)2- | -coocH2~rj [r ch3 | H | - |
| 55 | B.9 | -(CH2)2- | -CONH2 | H | - |
| 56 | B.9 | -(CH2)2- | -CON(CH3)2 | H | - |
| 57 | B.10 | -(CH2)2- | -CH2OH | Cl | t.t. 211,3 |
| 58 | B.10 | -(CH2)2- | Cl | Cl | t.t. 191,1 |
| 61 | B.6 | -(CH2)2- | Cl | -COOC2H5 | t.t. 183,8 |
| 62 | B.11 | -(CH2)2- | -CH=CH-COOCH3 | H | t.t. 172,3 |
| 63 | B.4 | -(CH2)2- | -CHO | Cl | t.t. 208,4 |
| 64 | B.1 | -(CH2)2- | H | -CH2OH | t.t. 149,0; · (E)-2-propenodikarboksylan (1:2) |
PL 193 444 B1
| Zw. nr | Prz. nr | A1 | R1 | R2 | Dane fizyczne (t.t. w °C) |
| 65 | B.9 | -(CH2)2- | -COO(CH2)3CH3 | H | t.t. 13093 |
| 67 | B.4 | -(CH2)2- | H | -CHO | t.t. 168.9 |
| 68 | B.6 | -(CH2)2- | H | -COOCH3 | t.t. 209,9 |
| 69 | B.6 | -(CH2)2- | -COOCH3 | H | t.t. 200; · (E)-2-propenodikarboksylan (2:3) |
| 70 | B.1 | -CH2- | -COOCH3 | H | t.t. 204,3 |
| 71 | B.1 | -COCH2- | -COOCH3 | H | t.t. 152,3 |
| Zw. nr | Prz. nr | A1 | R1 | R2 | Dane fizyczne (t.t. w °C) |
| 72 | B.13 | -CO- | -COOCH3 | H | t t. 139,7 · (E)-2-propenodikarboksylan (1:1) |
| 73 | B.12 | -CH(OH)-CH2- | -COOCH3 | H | t.t. 154,9 |
| 74 | B.14 | -C(=NOH)-CH2- | -COOCH3 | H | t.t. 186,5 |
| 75 | B.1 | -(CH2)3- | -COOCH3 | H | t.t. 156,7 |
| 76 | B.6 | -(CH2)2- | -COOC2H5 | Cl | - |
| 77 | B.9 | -(CH2)2- | -COOCH(CH3)2- | H | t.t. 165, 9 |
| 102 | B.2 | -CO(CH2)3- | -CH2OH | H | t.t. 191,0 |
PL 193 444 B1
T a b e l a F-3
| Zw. nr | Prz. nr | A1 | -A-B- | Z | Dane fizyczne (t.t. w oC) |
| 21 | B.1 | -O(CH2)2- | -CH=CH-N(CH3) - | -(CH2)2- | t.t. 125,4 |
| 22 | B.1 | -O(CH2)2- | -CH=CH-CF=CH- | -(CH2)2- | t.t. 135,6 |
| 23 | B.1 | -(CH2)2- | -CH=CH-CF=CH- | -(CH2)2- | t.t. 180; · cykloheksyloamidosulfonian (1:2) sól |
| 24 | B.1 | -(CH2)2- | -CH=CH-N(CH3) - | -(CH2)2- | t.t. 127,7 |
| 25 | B.1 | -(CH2)2- | -CH=CH-S- | -CO-(CH2)*- | t.t. 159,9 |
| 78 | B.1 | -(CH2)2- | -CH=CH-CH=CH- | -O-(CH2)*- | t.t. 176 |
| 79 | B.1 | -O(CH2)2- | -CH=CH-CH=CH- | -O-(CH2)*- | t.t. 189,8 |
*: reszta -CH2- łączy się z azotem pierścienia imidazolowego
| Zw. Nr | Prz. Nr | Ra | A1 | — | -A-B- | Z | Dane fizyczne (t.t. °C) |
| 26 | B.1 | H | O(CH2)2- | podwójne | -CH=CH-S- | -CO-(CH2)*- | t.t. 190,5;** |
| 27 | B.1 | H | -(CH2)2- | podwójne | -CH=CH-S- | -CO-(CH2)*- | t.t. 201,4 |
PL 193 444 B1
| Zw. nr | Prz. nr | Ra | A1 | — | -A-B- | Z | Dane fizyczne (t.t. °C) |
| 28 | B.7 | H | -(CH2)2- | podwójne | -CH=CH-S- | -CHOH-(CH2)*- | t.t. 242,1 |
| 29 | B.1 | H | -(CH2)2- | pojedyn- cze | -CH=CH-N(CH3) - | -CO-(CH2)*- | t.t. 200;** |
| 30 | B.1 | H | -(CH2)2- | podwójne | -CH=CH-N(CH3)- | -CO-(CH2)*- | t.t. 175,4 |
| Zw Nr | Prz Nr | Ra | A1 | — | -A-B- | Z | Dane fizyczne (t t. °C) |
| 31 | B.1 | -CH3 | -(CH2)z- | podwój- ne | -CH=CH-N(CH3) - | -(CH2)2 | t.t. 188,1; |
| 80 | B.1 | H | -(CH2)2- | podwój- ne | -CH=CH-CH=CH- | -(CH2)*-0- | t.t. 170,7 |
*: reszta -CH2- łączy się z azotem pierścienia imidazolowego **: . (E)-2-propenodwukarboksylan (2:3) · etanolan (1:1) postać soli
T a b e l a F-5
| Zw. nr | Prz. nr | A1 | R1 | R4 | — | Z | Dane fizyczne |
| 32 | B.2 | -CH2- | H | -OCH3 | podwójne | -(CH2)2- | t.t. 214,8°C |
| 33 | B.2 | -CH2- | -CH2OH | -OCH3 | podwójne | -(CH2)2- | t.t. 220,8°C |
| 34 | B.4 | -CH2- | -CHO | -OCH3 | podwójne | -(CH2)2- | t.t. 154°C |
| 35 | B.6 | -CH2- | -COOCH3 | -OCH3 | podwójne | -(CH2)2- | t.t. 144,2°C |
| 36 | B.1 | -(CH2)2 | H | H | pojedyncze | -CH2- | t.t. 169,2°C |
| 81 | B.1 | -(CH2)2 | -CH2OH | H | pojedyncze | -(CH2)2 | t.t. 179,3°C |
| 82 | B.4 | -(CH2)2 | -CHO | H | pojedyncze | -(CH2}2 | t.t. 177,8°C |
| 83 | B.6 | ~(CH2)2 | -COOCH3 | H | pojedyncze | -(CH2)2- | t.t. 158,3°C |
| 84 | B.1 | ~(CH2)2 | H | H | podwójne | -(CH2)2- | t.t. 160,5°C |
| 85 | B.2 | -CH2- | -COOCH3 | Cl | podwójne | -CH=CH- | t.t. 164,0°C |
| 86 | B.13 | -CO- | -COOCH3 | -CH3 | podwójne | -(CH2)2- | t.t. 131,2°C |
PL 193 444 B1
T a b e l a F-6
| Zw. nr | Prz. Nr | Q-A2 | -A1- | Dane fizyczne |
| 87 | B 1 | -CH2_ | -CH2CH2- | |
| 88 | B.1 | fenylometyl | -CH2CH2- | - |
| 89 | B.1 | 2-pirydynylometyl | -CH2CH2- | - |
| 90 | B.15 | fenyl | -CH2- | - |
| Zw. Nr | Prz. Nr | Q-A2 | -A1- | Dane fizyczne |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 91 | B.1 | /=\ ZCH2- | -CH2CH2- | |
| 92 | B.1 | (ch2)2- | -CH2CH2- | |
| 93 | B.1 | 3, 5-bis(trifluorometylo)fenylometyl | -CH2CH2- | - |
| 94 | B.1 | 1 ch3 | -CH2CH2- | t.t. 190,6°C |
| 95 | B.1 | 6-chloro-2-pirydyl | -CH2CH2- | t.t. 139,1°C |
| 96 | B.1 | 4-chlorofenylometyl | -CH2CH2- | t.t. 171,2°C |
| 97 | B.1 | 4-metoksyfenylometyl | -CH2CH2- | t.t. 174,8°C |
PL 193 444 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 98 | B.1 | y-(CH2)4- | -CH2CH2- | t.t. 193,5°C; · (E)-2-propenodikarboksylan |
| 99 | B.1 | 3,5-difluorofenylometyl | -CH2CH2- | t.t. 117,2°C |
| 100 | B.15 | fenyl | -CH2CH2- | t.t. 132,3°C |
| 101 | B.1 | 2-chinolinylometyl | -CH2O(CH2)2- | t.t. 125,0 |
| 103 | B.1 | 3,5-dimetylofenylometyl | -CH2CH2- | t.t. 123,1 |
T a b e l a F-7
| Związek nr | Węgiel | Wodór | Azot | |||
| Dośw. | Teor. | Dośw. | Teor. | Dośw. | Teor. | |
| 3 | 76,00 | 76,23 | 6,42 | 6,40 | 9,30 | 9,36 |
| 5 | 75,28 | 76,23 | 6,35 | 6,40 | 9,18 | 9,36 |
| 9 | 78,08 | 78,16 | 5,97 | 6,10 | 8,44 | 8,48 |
| 11 | 72,77 | 72,88 | 5,76 | 5,96 | 8,71 | 8,72 |
| Związek | Węgiel | Wodór | Azot | |||
| Nr | Dośw. | Teor. | Dośw. | Teor. | Dośw. | Teor. |
| 13 | 74,81 | 74, 92 | 5,78 | 5,93 | 9,88 | 9,98 |
| 76 | 72, 62 | 72,08 | 6,09 | 5,89 | 8,84 | 8,85 |
| 87 | 78,24 | 78,19 | 6,31 | 6,39 | 6,85 | 7,20 |
| 88 | 76,32 | 76,52 | 6,63 | 6,61 | 7,73 | 7,87 |
| 89 | 74,02 | 74,13 | 6,45 | 6,41 | 10,50 | 10,48 |
| 90 | 76,22 | 76,02 | 6,35 | 6,18 | 8,35 | 8,31 |
| 91 | 78,85 | 78,19 | 6,42 | 6,39 | 7,10 | 7,20 |
| 92 | 77,57 | 76,76 | 6,86 | 6,81 | 7,62 | 7,67 |
| 93 | 65,05 | 64,57 | 5,14 | 4,97 | 6,14 | 6,27 |
C. Przykłady farmakologiczne
P r z y k ł a d C.1
Skuteczność in vitro związku o wzorze (I) jako modulatora MDR oceniano stosując ludzki szczep komórek rakowych opornych wielolekowo (Park J.-G. i in., J.Natl. Cancer Inst., 86: 700 - 705 (1994) i Hill B. T. i in., Cancer Chemother. Pharmacol., 33: 317 - 324 (1994). W skrócie, wzrost komórek K562/C1000, ludzkiego szczepu komórek rakowych wykazujących oporność wielolekową, mierzono w obecności pełnego zakresu stężeń (od 10-12 do 10-5 M) klasycznego leku cytostatycznego, np. winblastyny. Mierzono IC50(cytostatyk)/tj. stężenie leku cytostatycznego niezbędne do zmniejszenia wzrostu komórek o 50%. Mierzono również wzrost K562/C1000 w obecności pełnego zakresu stężeń klasycznego leku cytostatycznego i określonego stężenia (10-6M) związku modulującego MDR, uzyskując
PL 193 444 B1
IC50(cytostatyk/związek). Stosunek uwrażliwienia SR określa się jako stosunek IC50(cytostatyk) do IC50(cytostatyk/związek). Związki 1, 3, 4, 6, 9, 11 - 13, 18, 20, 27, 30 - 36, 47, 45, 58, 61 - 63, 65, 67, 20 69, 70, 73, 74, 75, 77, 82, 84, 87 - 89 i 91 - 101, wymienione w tablicach F-1 do F-6 mają wartość SR równą lub większą niż 5. Związki 2, 5, 8, 14, 15, 19, 22, 23 - 25, 26, 29, 33, 37, 38, 48, 52, 53 - 57, 64, 68, 71, 76, 78, 79, 80 i 85, wymienione w tabelach F-1 do F-6 mają wartość SR pomiędzy 1 i 5.
P r z y k ł a d C.2
Zdolność związków o wzorze (I) do odwracania oporności wielolekowej można wykazać jako zdolność związków o wzorze (I) do odwracania oporności wobec adriamycyny w przypadku P388/ADR (szczep komórek opornych wobec adriamycyny) podczas leczenia mysiej białaczki in vivo.
Samcom myszy B6D2F1 (19 - 21 g) wstrzykiwano śródotrzewnowe komórki 1 x 105P388/ADR w dniu 0. Stosowano codzienne leczenie sródotrzewnowe adriamycyną , badanym zwią zkiem o wzorze (I) lub kombinacją obu od dnia 1 do dnia 10. Zwierzęta kontrolne otrzymywały podłoże (15% 4-OH-propylo-e-cyklodekstrynę w solance). Każda grupa składała się z 8 zwierząt. Adriamycynę stosowano w dawce 1,25 mg/kg wagi ciała, połowę maksymalnie tolerowanej dawki adriamycyny w tym programie leczenia. Badany związek podawano w dawkach 20, 10, 5, 2,5, 1,25 i 0,63 mg/kg bądź jako oddzielne leczenie bądź też w połączeniu z adriamycyną.
Przeżycie zwierząt notowano każdego dnia i określano jako procent mediany przeżycia w leczonej grupie w porównaniu z medianą przeżycia w grupie kontrolnej, dla której wartość określono na 100%.
Tabela C-1 podaje wpływ związku 6 i adriamycyny na przeżycie myszy, którym wstrzyknięto komórki P388/ADR białaczki.
- dawki związku 6 i adriamycyny wyrażono w mg/kg wagi ciała
- kolumna Dni przeżycia zawiera medianę dnia śmierci po zaszczepieniu komórek 1 x 10 P388/ADR w dniu 0, łącznie z minimalną i maksymalną liczbą dni podaną w nawiasach
- kolumna MST % podaje procent mediany grup leczonych w porównaniu z medianą przeżycia w grupie kontrolnej, dla której wartość określono na 100%.
- kolumna % Zmiany wobec ADR podaje różnicę w MST % dla różnych grup w porównaniu z MST % w grupie leczonej tylko przy pomocy adriamycyny.
T a b e l a C-1
| Związek 6 (mg/kg) | Adriamycyna (mg/kg) | Dni przeżycia średnio (min-max) | MST % | % Zmiany wobec ADR |
| 0 | 0 | 11 (10-14) | 100 | -18 |
| 0 | 1,25 | 13 (12-15) | 118 | 0 |
| 20 | 0 | 11 (10-14) | 100 | -18 |
| 10 | 0 | 10,5 (10-13) | 95 | -23 |
| 5 | 0 | 11 (10-13) | 100 | -18 |
| 2,5 | 0 | 10,5 (10-12) | 95 | -23 |
| 1,25 | 0 | 11,5 (10-16) | 105 | -13 |
| 0,63 | 0 | 11 (10-12) | 100 | -18 |
| 20 | 1,25 | 15,5 (14-17) | 141 | 23 |
| 10 | 1,25 | 15 (14-28) | 136 | 18 |
| 5 | 1,25 | 14,5 (11-16) | 132 | 14 |
| 2,5 | 1,25 | 14,5 (10-20) | 132 | 14 |
| 1,25 | 1,25 | 15 (14-17) | 136 | 18 |
| 0,63 | 1,25 | 14,5 (14-30) | 132 | 14 |
Tabela C-1 pokazuje, że grupa leczona kombinacją związku 6 i adriamycyny na Medianę Czasu Przeżycia (MST) dłuższą o 14 do 23% niż w przypadku grupy leczonej tylko adriamycyną.
D. Przykłady kompozycji
Następujące preparaty stanowią przykłady typowych kompozycji farmaceutycznych w postaci jednostkowej dawki odpowiedniej dla ogólnoustrojowego lub miejscowego stosowania u zwierząt ciepłokrwistych, zgodnie z wynalazkiem.
Składnik czynny (A.I.) użyty w tych przykładach dotyczy związku o wzorze (I), akceptowalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasem lub zasadą.
PL 193 444 B1
P r z y k ł a d D.l: Roztwory doustne g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 1 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszcza się w 4 l wrzącej oczyszczonej wody. W 3 l tego roztworu rozpuszcza się najpierw 10 g kwasu 2,3-dihydroksypropanodikarboksylowego, a następnie 20 g A.I. Ten roztwór łączy się z pozostałą częścią poprzedniego roztworu i 12 l 1,2,3-propanotriolu, po czym dodaje się 3 l 70% roztworu sorbitu. 40 g sacharyny sodowej rozpuszcza się w 0,5 l wody i dodaje 2 ml esencji malinowej i 2 ml esencji agrestowej. Ten ostatni roztwór łączy się z poprzednim, uzupełnią wodą wodą do objętości 20 l uzyskując roztwór roztwór doustny zawierający 5 mg A.I. w objętości łyżeczki do herbaty (5 ml). Otrzymanym roztworem napełnia się odpowiednie pojemniki.
P r z y k ł a d D.2: Kapsułki g A.I., 6 g laurylosiarczanu sodu, 56 g skrobi, 56 g laktozy, 0,8 g koloidalnego dwutlenku krzemu i 1,2 g stearynianu magnezu miesza się razem energicznie. Otrzymaną mieszaniną napełnia się następnie 1000 odpowiednich utwardzonych kapsułek żelatynowych, każda zawierająca 20 mg A. I.
P r z y k ł a d D.3: Tabletki powlekane
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 100 g A.I., 570 g laktozy i 200 g skrobi miesza się razem dokładnie, a następnie nawilża roztworem 5 g siarczanu dodecylosodowego i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Mieszaninę wilgotnego proszku przesiewa się, suszy i znów przesiewa. Następnie dodaje się 100 g mikrokrystalicznej celulozy i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość miesza się dokładnie i prasuje w postaci tabletek otrzymując 10.000 tabletek, każda zawierająca 10 mg składnika czynnego.
Powłoka
Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml denaturowanego etanolu dodaje się roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodaje się 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml, 1,2,3-propanotriolu. 10 g glikolu polietylenowego topi się i rozpuszcza w 75 ml dichlorometanu. Ten ostatni roztwór dodaje się do poprzedniego, a następnie dodaje się 2,5 g septodekanokarboksylanu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml skoncentrowanej zawiesiny barwnika, po czym całość homogenizuje się. Rdzenie tabletek powleka się tak otrzymaną mieszaniną w aparacie do powlekania.
Przykład D.4: Roztwór do wstrzykiwania
1,8 g 4-hydroksybenzoesanu metylu i 0,2 g 4-hydroksybenzoesanu propylu rozpuszcza się w około 0,5 l wrzącej wody do wstrzykiwania. Po ochłodzeniu do około 50oC dodaje się, mieszając, 4 g kwasu mlekowego, 0,05 g glikolu propylenowego i 4 g A.I. Roztwór chł odzi się do temperatury pokojowej i uzupełnia woda do wstrzykiwania do objętości 1 l, otrzymując roztwór o zawartości 4 mg A.I./ml. Roztwór wyjaławia się przez sączenie i rozlewa do jałowych pojemników.
Przykład D.5: Czopki g A.I. rozpuszcza się w roztworze 3 g kwasu 2,3-dihydroksypropanodikarboksylowego w 25 ml glikolu polietylenowego 400. 12 g środka powierzchniowoczynnego i 300 g triglicerydów stapia się razem. Tę ostatnią mieszaninę miesza się dokładnie z poprzednim roztworem. Tak otrzymaną mieszaninę wlewa się do form w temperaturze 37 - 38°C, uzyskując 100 czopków, każdy zawierający 30 mg A.I./ml.
Claims (9)
1. Pochodna skondensowanego imidazolu jako modulator oporności wielolekowej o wzorze l,
PL 193 444 B1 linia kropkowana oznacza ewentualne wiązanie; n oznacza 2;
R1 oznacza atom wodoru; atom chlorowca; grupę formylową; grupę C1-4alkilową mono- lub dipodstawioną grupą hydroksylową lub grupą C1-4alkilokarbonyloksylową; lub rodnik o wzorze
-X-CO-OR5 (a-1);
-X-CO-NR6R7 (a-2); lub
-X-CO-R10 (a-3);
którym -X- oznacza bezpośrednie wiązanie, grupę C1-4alkanodiylową lub C2-4alkenodiylową;
R5 oznacza atom wodoru; grupę C1-12alkilową; grupę C1-4alkilową podstawioną grupą fenylową lub furanylową podstawioną C1-4alkilem;
R6 i R7 niezależnie od siebie oznaczają atom wodoru lub grupę C1-4alkilową;
R10 oznacza grupę imidazolilową;
R2 oznacza atom wodoru; atom chlorowca; grupę C1-4alkilową; -CH2OH; grupę C1-4alkoksykarbonylową; lub grupę formylową;
R3 oznacza atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru; atom chlorowca; grupę C1-4alkilową; lub grupę C1-4alkoksylową;
Z oznacza Z1 lub Z2 ;
przy czym Z1 oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH2-; -CH2-CH2-; lub -CH=CH-, z tym, że gdy linia kropkowana oznacza wiązanie, to Z2 ma wyżej określone znaczenie z wyjątkiem grupy -CH2-;
Z2 oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CHOH-CH2-;
-O-CH2-; lub -C(=O)-CH2-;
-A-B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze
-Y-CR8=CH- (b-1);
-CH=CR8-Y- (b-2);
-CH=CR8-CH=CH- (b-3); lub
-CH=CH-CR8=CH- (b-4);
w którym każdy R8 oznacza niezależ nie atom wodoru; atom chlorowca; lub grupę C1-4alkoksylową;
każdy Y oznacza niezależnie dwuwartościowy rodnik o wzorze -S- lub -NR9 -; w którym R9 oznacza grupę C1-4alkilową;
-A1- oznacza grupę C1-4alkanodiylową, C1-4alkanodiyloksy-C1-4alkanodiylową; grupę karbonylowa; grupę C1-4alkanodiylokarbonylową, grupę C1-6alkanodiyloksylową podstawioną grupą hydroksylową lub grupą =NOH;
-A2- oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę C1-4alkanodiylową;
Q oznacza grupę fenylową; grupę fenylową podstawioną jednym lub dwoma podstawnikami wybranymi spośród atomu wodoru, atomu chlorowca, grupy C1-4alkilowej, grupy C1-4alkoksylowej lub chlorowcoC1-4alkilowej; grupę naftalenylową; grupę pirydynylową; grupę pirydynylową monopodstawioną atomem chlorowca; grupę 2-chinolinylową; lub grupę N-C1-4-alkilo-chinolin-2-on-6-ylową;
lub farmaceutycznie dopuszczalna sól addycyjna tego związku.
PL 193 444 B1
2. Związek według zastrz. 1, w którym -A-B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze (b-2), (b-3) lub (b-4); Z oznacza Z1, przy czym Z1 oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH2-CH2- lub -CH2- albo Z oznacza Z2 , przy czym Z2 oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -C(=O)=CH2-; -A1oznacza grupę C1-4alkanodiylową, grupę C1-6alkanodiyloksylową, grupę C1-6alkanodiyloksylową podstawioną grupą hydroksylową; -A2- oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę C1-4alkanodiylową; Q oznacza grupę fenylową; naftalenylową; pirydynylową; 2-chinolinylową; fenylową podstawioną atomem chlorowca lub grupą C1-4alkoksylową; pirydynylową mono-podstawioną atomem chlorowca; R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę formylową, C1-4alkilową podstawioną grupą hydroksylową lub rodnik o wzorze (a-1), w którym X oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę C1-4alkanodiylową, a R5 oznacza atom wodoru, grupę C1-12alkilową, lub grupę C1-4alkilową podstawioną grupą furanylową podstawioną grupą C1-4alkilową; R2 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę formylową, grupę hydroksyl C1-4alkilową lub grupę C1-4alkoksykarbonylową; R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę C1-4alkilową lub grupę C1-4alkoksylową, a linia kropkowana oznacza wiązanie.
3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym Z oznacza grupę -CH2-CH2-; -A-B- oznacza grupę -CH=CH-CH=CH-; -A1 oznacza grupę -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2- lub -O-CH2-CH2-; -A2 oznacza grupę -CH2-; R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę formylową lub rodnik o wzorze (a-1), w którym X oznacza bezpośrednie wiązanie, a R5 oznacza atom wodoru, grupę C1-12alkilową lub C1-4alkilową podstawioną grupą furanylową podstawioną grupą C1-4alkilową; R2 oznacza atom wodoru, grupę formylową lub grupę C1-4alkoksykarbonylową, R3 oznacza atom wodoru; R4 oznacza atom wodoru lub grupę C1-4alkoksylową, a linia kropkowana oznacza wiązanie.
4. Związek według zastrz. 1, którym to związkiem jest
6,11-dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylometoksy)fenylo]etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo[2,1-b]-[3]benzazepino-3-karboksylan metylu;
6.11- dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylometoksy)fenylo]etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo[2,1-b]-[3]benzazepino-2,3-dikarboksylan dimetylu;
6.11- dihydro-11-[1-[2-[4-(2-chinolinylometoksy)fenylo]-etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepino-3-karboksylan etylu;
11-[1-[[3,5-dimetoksy-4-(2-chinolinylometoksy)fenylo]metylo]-4-piperydynylideno]-6,11-dihydro-5H-imidazo[2,1-b][3]-benzazepino-3-karboksylan metylu;
6.11- dihydro-11-[1-[3-[4-(2-chinolinylometoksy)fenylo]-propylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepino-3-karboksylan metylu;
6.11- dihydro-11-[1-[2-[4-(2-naftalenylometoksy)fenylo]-etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo-[2,1-b][3]benzazepino-3-karboksylan metylu;
6.11- dihydro-11-[1-[2-[4-(fenylometoksy)fenylo]etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo[2,1-b][3]-benzazepino-3-karboksylan metylu; i
6.11- dihydro-11-[2-[4-(1-naftalenylometoksy)fenylo]-etylo]-4-piperydynylideno]-5H-imidazo[2,1-b]-[3]benzazepino-3-karboksylan metylu.
5. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancje pomocnicze oraz substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną leczniczo skuteczną ilość związku określonego w zastrz. 1.
6. Pochodna skondensowanego imidazolu określona w zastrz. 1 do stosowania jako lek.
7. Podstawiona pochodna benzenu o wzorze (II-b) w którym
Q1 oznacza grupę 2-chinolinylową; -A1' - oznacza grupę -CH2CH2-; -A2- oznacza grupę -CH2-; i
PL 193 444 B1
W oznacza grupę hydroksylową .
8. Sposób wytwarzania pochodnej skondensowanego imidazolu o wzorze (I) określonego w zastrz. 1, znamienny tym, że
a) związek o wzorze (III), w którym T oznacza resztę skondensowanego imidazolu;
poddaje się reakcji N-alkilowania ze związkiem pośrednim o wzorze (II), w którym W oznacza grupę opuszczającą, korzystnie atom chloru, przy czym reakcje prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym warunkach reakcji, korzystnie w etanolu, dichlorometanie lub ketonie metylowoizobutylowym albo N,N-dimetyloformamidzie, w obecności zasady, korzystnie węglanu sodu, wodorowęglanu sodu lub trietyloamininy, w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury refluksu;
b) związek pośredni o wzorze (IV), w którym W oznacza grupę opuszczającą, korzystnie atom chloru, poddaje się reakcji O-alkilowania przy pomocy związku o wzorze (V), przy czym reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym na warunki reakcji, korzystnie N,N-dimetyloformamidzie, w obecnoś ci zasady, korzystnie wodorku sodu, korzystnie w temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury refleksu;
c) wyżej określony związek pośredni o wzorze (III) poddaje się reakcji redukcyjnego N-alkilowania związkiem pośrednim o wzorze (XIX), w którym A1'' oznacza grupę C1-4alkanodiylową, C1-4alkanodiyloksylową lub C1-4alkanodiyloksyC1-4alkanodiylową, otrzymując związki o wzorze (I-i), przy czym reakcję tę prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym na warunki reakcji, korzystnie w dichlorometanie, etanolu, toluenie lub ich mieszaninie, w obecności środka redukującego, korzystnie
PL 193 444 B1 borowodorku sodu, cyjanoborowodorku sodu, triacetoksyborowodorku, lub ewentualnie wodoru w połączeniu z katalizatorem, korzystnie palladem na węglu aktywnym lub platyną na węglu aktywnym, korzystnie w podwyższonej temperaturze od temperatury otoczenia do temperatury refluksu
d) związek o wzorze (I-a) , w którym M oznacza podstawioną resztę piperydynową, poddaje się reakcji estryfikacji otrzymując związek o wzorze (I-b), przy czym reakcję estryfikacji prowadzi się za pomocą halogenku acylu, korzystnie w obecności zasady;
e) związek o wzorze (I-a-1), poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym, korzystnie tlenkiem manganu(IV), w rozpuszczalniku obojętnym na warunki reakcji;
PL 193 444 B1
f) związek o wzorze (I-d), poddaje się reakcji estryfikacji, korzystnie działając alkoholem, w obecnoś ci zasady, z wytworzeniem zwią zku o wzorze (I-e) ;
g) hydrolizuje się związek o wzorze (I-e) do związku o wzorze (I-d) w obecności kwasu lub zasady;
h) poddaje się reakcji związek o wzorze (I-c) z metylotiometylosulfotlenkiem metylu, otrzymując związek o wzorze (I-f), przy czym reakcje prowadzi się w obecności wodorotlenku benzylotrimetyloamoniowego, w rozpuszczalniku obojętnym na warunki reakcji, korzystnie tetrahydrofuranie;
PL 193 444 B1
i) poddaje się reakcji związek o wzorze (I-c) z alkoholem, o wzorze R5OH, korzystnie metanolem lub etanolem, w obecności kwasu octowego, MnO2 i NaCN, otrzymując związek o wzorze (I-e-1);
j) poddaje się reakcji związek o wzorze (I-g) ze środkiem redukującym, korzystnie borowodorkiem sodu, w rozpuszczalniku obojętnym na warunki reakcji, korzystnie metanolu;
PL 193 444 B1
4 . Ο . 45 c _ 4 'ί 4 przy czym w powyższych schematach reakcji podstawniki R1, R2, R3, R4, R5, -A-B-, Z1, Z2, A1,
A2 i Q oraz mają znaczenie określone w zastrz. 1;
lub przekształca się związki o wzorze (I) w sól addycyjną z kwasem, działając kwasem lub w sól addycyjną z zasadą, działając zasadą lub odwrotnie, przekształca się postać soli addycyjnej z kwasem w wolną zasadę, działając alkaliami lub przekształca się sól addycyjną z zasadą w wolny kwas, działając kwasem.
9. Sposób wytwarzania podstawionej pochodnej benzenu o wzorze (II-b) określonej w zastrz. 7, znamienny tym, że związek pośredni o wzorze (VI) O-alkiluje się związkiem pośrednim o wzorze (IV), w rozpuszczalniku obojętnym na warunki reakcji, a nast ępnie grupę hydroksylową związku pośredniego o wzorze (VII) przekształca się w grupę opuszczającą W;
4 1 1 2 w powyższym schemacie reakcji n, R4, Q1, A1; A2 i W mają znaczenie określone w zastrz. 8, 1 a W1 oznacza odpowiednią grupę opuszczają cą , korzystnie atom chloru.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP96200755 | 1996-03-19 | ||
| PCT/EP1997/001264 WO1997034897A1 (en) | 1996-03-19 | 1997-03-11 | Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL327985A1 PL327985A1 (en) | 1999-01-04 |
| PL193444B1 true PL193444B1 (pl) | 2007-02-28 |
Family
ID=8223797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97327985A PL193444B1 (pl) | 1996-03-19 | 1997-03-11 | Pochodna skondensowanego imidazolu jako modulatoroporności wielolekowej i sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, podstawiona pochodna benzenu i sposób jej wytwarzania |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6218381B1 (pl) |
| EP (1) | EP0888352B1 (pl) |
| JP (3) | JP3630434B2 (pl) |
| KR (2) | KR100330698B1 (pl) |
| CN (1) | CN1083453C (pl) |
| AR (1) | AR006271A1 (pl) |
| AT (1) | ATE241626T1 (pl) |
| BG (1) | BG62734B1 (pl) |
| BR (1) | BR9708140A (pl) |
| CA (1) | CA2237594C (pl) |
| CZ (1) | CZ294060B6 (pl) |
| DE (1) | DE69722389T2 (pl) |
| EA (1) | EA001004B1 (pl) |
| EE (1) | EE03773B1 (pl) |
| ES (1) | ES2200159T3 (pl) |
| HR (1) | HRP970161B1 (pl) |
| HU (1) | HU224528B1 (pl) |
| ID (1) | ID16375A (pl) |
| IL (1) | IL124572A (pl) |
| MX (1) | MX9804426A (pl) |
| MY (1) | MY118282A (pl) |
| NO (1) | NO310659B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ330466A (pl) |
| PL (1) | PL193444B1 (pl) |
| SK (1) | SK284434B6 (pl) |
| TR (1) | TR199801191T2 (pl) |
| TW (1) | TW527186B (pl) |
| WO (1) | WO1997034897A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA972351B (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6544979B1 (en) | 1997-09-18 | 2003-04-08 | Janssen Pharmaceuticals, N.V. | Fused imidazole derivatives for improving oral bioavailability of pharmaceutical agents |
| WO1999049848A1 (en) * | 1998-04-01 | 1999-10-07 | Rtp Pharma Inc. | Anticancer compositions |
| US6743794B2 (en) | 1999-12-22 | 2004-06-01 | Eli Lilly And Company | Methods and compounds for inhibiting MRP1 |
| US6376514B1 (en) | 2000-10-17 | 2002-04-23 | The Procter & Gamble Co. | Substituted six-membered heterocyclic compounds useful for treating multidrug resistance and compositions and methods thereof |
| US6693099B2 (en) | 2000-10-17 | 2004-02-17 | The Procter & Gamble Company | Substituted piperazine compounds optionally containing a quinolyl moiety for treating multidrug resistance |
| US7476662B2 (en) | 2001-06-12 | 2009-01-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted tetracyclic imidazole derivatives, processes for their preparation, pharmaceutical compositions comprising them and their use as a medicine |
| CA2690483C (en) * | 2001-11-23 | 2012-07-24 | Janssen Pharmaceutica N.V. | The use of anti-histaminics for acute reduction of elevated intracranial pressure |
| GB0301736D0 (en) * | 2003-01-24 | 2003-02-26 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
| US9682984B2 (en) * | 2013-03-25 | 2017-06-20 | Crystal Pharma S.A.U. | Methods for the preparation of alcaftadine |
| CN103408549B (zh) * | 2013-06-14 | 2016-01-20 | 苏州汇和药业有限公司 | 一种阿卡他定中间体的制备方法 |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2418502C3 (de) * | 1974-04-11 | 1980-04-24 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Dichlorbenzyl- [2-( a -imidazolylbutyl)-phenyl] -äther und -thioäther, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| US4153719A (en) * | 1977-09-06 | 1979-05-08 | Sterling Drug Inc. | Aromatic diketones |
| JPS56125326A (en) * | 1980-03-07 | 1981-10-01 | Asahi Kagaku Kogyo Kk | Preparation of chlorinated phenoxytoluenes in high selectivity |
| US4778931A (en) | 1982-12-01 | 1988-10-18 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain [3-(1-hydroxy hexyl-tetrahydro)naphthalenes], the corresponding naphthalenes having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
| US4794188A (en) | 1982-12-01 | 1988-12-27 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain unsymmetrical quinolinyl ethers having anti-inflammatory and anti-allergic activity |
| US4567184A (en) | 1982-12-01 | 1986-01-28 | Usv Pharmaceutical Corporation | Certain aryl or hetero-aryl derivatives of 1-hydroxy-pentane or 1-hydroxy-hexane which are useful for treating inflammation and allergies |
| US4588722A (en) | 1984-01-09 | 1986-05-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | N-(4-piperidinyl) bicyclic condensed 2-imidazolamine derivatives |
| JPS61151176A (ja) * | 1984-12-24 | 1986-07-09 | Sumitomo Chem Co Ltd | ベンズイミダゾール誘導体およびそれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤 |
| US4631287A (en) * | 1985-04-16 | 1986-12-23 | Usv Pharmaceutical Corp. | Aryl and heteroaryl ethers as agents for the treatment of hypersensitive ailments |
| US4840971A (en) * | 1986-04-07 | 1989-06-20 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Novel ether compound, a process for manufacturing the same, a composition containing the same and a use thereof |
| JPS6475441A (en) * | 1987-09-16 | 1989-03-22 | Sumitomo Chemical Co | Production of optically active ether compound |
| JPH01254680A (ja) * | 1988-04-01 | 1989-10-11 | Sumitomo Chem Co Ltd | 複素環化合物、その製造法およびそれを有効成分とする殺菌剤 |
| DE69110685T2 (de) * | 1990-10-10 | 1995-11-09 | Schering Corp | Substituierte imidazobenzazepine und imidazopyridoazepine. |
| IL101850A (en) | 1991-06-13 | 1996-01-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | 11-(4-Piperidinyl)-imidazo (2,1-b) (3) benzazepine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| IL101851A (en) | 1991-06-13 | 1996-05-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | 10-(4-piperidinyl- and piperidinylidene)-imidazo [1,2-a] (pyrrolo thieno or furano) [2,3] azepine derivatives their preparation and pharmaceutical compositions containing them and certain novel intermediates therefor |
| GB9122590D0 (en) * | 1991-10-24 | 1991-12-04 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
| NZ249040A (en) * | 1992-02-06 | 1997-06-24 | Merrell Dow Pharma | Triphenyl azacycloalkane derivatives; treatment of drug resistance |
| ES2199224T3 (es) | 1992-12-04 | 2004-02-16 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Derivados de imidazo(1,2-a)tieno(2,3-d)azepina antialergicos. |
| WO1994022842A1 (en) * | 1993-03-29 | 1994-10-13 | Basf Aktiengesellschaft | 1-amino-3-phenoxy propane derivatives as modulators of multi-drug resistance |
| PT708776E (pt) | 1993-07-13 | 2001-06-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Imidazoazepinas anti-alergicas |
| US5486612A (en) * | 1993-12-14 | 1996-01-23 | Eli Lilly And Company | N-benzyl dihydroindole LTD4 antagonists |
| US5596008A (en) * | 1995-02-10 | 1997-01-21 | G. D. Searle & Co. | 3,4-Diaryl substituted pyridines for the treatment of inflammation |
| FR2731708B1 (fr) | 1995-03-13 | 1997-04-30 | Synthelabo | Derives de piperidine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| TW382017B (en) | 1995-12-27 | 2000-02-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1-(1,2-disubstituted piperidinyl)-4-(fused imidazole)-piperidine derivatives |
-
1997
- 1997-03-05 TW TW086102623A patent/TW527186B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 KR KR1019980703754A patent/KR100330698B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 CN CN97192399A patent/CN1083453C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 KR KR1020017008287A patent/KR100349500B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 ES ES97908226T patent/ES2200159T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 EE EE9800281A patent/EE03773B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 EA EA199800586A patent/EA001004B1/ru unknown
- 1997-03-11 AT AT97908226T patent/ATE241626T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 PL PL97327985A patent/PL193444B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 BR BR9708140A patent/BR9708140A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 US US09/142,932 patent/US6218381B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 HU HU9900415A patent/HU224528B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 EP EP97908226A patent/EP0888352B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-11 CZ CZ19981529A patent/CZ294060B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 DE DE69722389T patent/DE69722389T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 SK SK662-98A patent/SK284434B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 IL IL12457297A patent/IL124572A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-03-11 WO PCT/EP1997/001264 patent/WO1997034897A1/en not_active Ceased
- 1997-03-11 CA CA002237594A patent/CA2237594C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 JP JP53312197A patent/JP3630434B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-11 NZ NZ330466A patent/NZ330466A/xx unknown
- 1997-03-11 TR TR1998/01191T patent/TR199801191T2/xx unknown
- 1997-03-17 MY MYPI97001123A patent/MY118282A/en unknown
- 1997-03-18 ZA ZA972351A patent/ZA972351B/xx unknown
- 1997-03-18 AR ARP970101072A patent/AR006271A1/es unknown
- 1997-03-19 ID IDP970888A patent/ID16375A/id unknown
- 1997-03-19 HR HR970161A patent/HRP970161B1/xx not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-05-11 NO NO19982124A patent/NO310659B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-05-18 BG BG102459A patent/BG62734B1/bg unknown
- 1998-06-03 MX MX9804426A patent/MX9804426A/es not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-02-02 US US09/775,524 patent/US6476018B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-06-01 JP JP2001167003A patent/JP4205319B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2002
- 2002-07-02 US US10/187,665 patent/US20030087895A1/en not_active Abandoned
-
2003
- 2003-10-08 JP JP2003349802A patent/JP4251447B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2024510022A (ja) | ピリミジン縮合環系化合物、その製造方法、及び使用 | |
| RU2126802C1 (ru) | Производные триазолбензазепина, способы их получения, промежуточные соединения для их получения, фармацевтическая антигистаминная композиция и способ ее получения | |
| CN113544129B (zh) | 三环类化合物制备方法及其在医药领域的应用 | |
| PL193444B1 (pl) | Pochodna skondensowanego imidazolu jako modulatoroporności wielolekowej i sposób jej wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, podstawiona pochodna benzenu i sposób jej wytwarzania | |
| JPS6267031A (ja) | 胃腸ぜん動の調節物質としてのα↓２−アドレナリン受容体拮抗物質 | |
| JP3775780B2 (ja) | 薬剤の経口的バイオアベイラビリテイを向上させるための縮合イミダゾール誘導体 | |
| JP3503064B2 (ja) | 抗アレルギー性イミダゾ［１，２，−ａ］（ピロロ、チエノ又はフラノ）［２，３−ｄ］アゼピン誘導体 | |
| JP2024508769A (ja) | Ｗｅｅ－１阻害剤としてのピリミジン化合物 | |
| CN116848117B (zh) | 作为Wee-1抑制剂的稠环化合物 | |
| US5985882A (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives | |
| AU708112B2 (en) | 7-azabicyclo{2.2.1}-heptane and -heptene derivatives as cholinergic receptor ligands | |
| AU709683C (en) | Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators | |
| CN114957246B (zh) | 5,6,7,8-四氢吡啶并[4,3-d]嘧啶-4（3H）-酮衍生物及其应用 | |
| HK1015769B (en) | Fused imidazole derivatives as multidrug resistance modulators |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20100311 |