JPS6267075A - ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とするアルド−スレダクタ−ゼ阻害剤 - Google Patents
ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とするアルド−スレダクタ−ゼ阻害剤Info
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- JPS6267075A JPS6267075A JP20711385A JP20711385A JPS6267075A JP S6267075 A JPS6267075 A JP S6267075A JP 20711385 A JP20711385 A JP 20711385A JP 20711385 A JP20711385 A JP 20711385A JP S6267075 A JPS6267075 A JP S6267075A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〈産業上の利用分野〉
本発明は一般式（Ｉ）：
（但し、式中Ｒは■１またはＣ１を表わす）で表わされ
るヒダントイン誘導体、その塩およびそれらを有効成分
とするアルドースレダクターゼ（以下、ＡＲと略記する
）の阻害剤に関する。
るヒダントイン誘導体、その塩およびそれらを有効成分
とするアルドースレダクターゼ（以下、ＡＲと略記する
）の阻害剤に関する。
く従来の技術〉
糖尿病合併症としての白内障、末梢神経症、網膜症およ
び腎症等はＡＲによって糖質から変換された相応のポリ
オール類が不必要に蓄積されるところから発生する１例
えば糖性白内障は眼球の水晶体に存在するＡＲがグルツ
ースや〃ラクトース等を相応の糖アルコールに変換し、
変換された糖アルコールが水晶体に不必要にＭ積されて
滲透圧が変化し、これが該水晶体に障害を与えることに
よって起る。したがって、ｎ；ｊ記合併症を予防、軽減
ないし治療等有効防止するには、その直接原因であるＡ
Ｒの活性をできるだけ強力に阻害することが肝要である
。
び腎症等はＡＲによって糖質から変換された相応のポリ
オール類が不必要に蓄積されるところから発生する１例
えば糖性白内障は眼球の水晶体に存在するＡＲがグルツ
ースや〃ラクトース等を相応の糖アルコールに変換し、
変換された糖アルコールが水晶体に不必要にＭ積されて
滲透圧が変化し、これが該水晶体に障害を与えることに
よって起る。したがって、ｎ；ｊ記合併症を予防、軽減
ないし治療等有効防止するには、その直接原因であるＡ
Ｒの活性をできるだけ強力に阻害することが肝要である
。
〈発明が解決しようとする問題点〉
従来、ＡＲ活性阻害剤としてアルレスタチンやツルビニ
ル等多数の化合物が提供されているが、そのＡＲ活性阻
害能において、なお、充分に満足され得ないのが実情で
あり、更に強力なＡＲ活性阻害能を有する化合物が望ま
れていた。
ル等多数の化合物が提供されているが、そのＡＲ活性阻
害能において、なお、充分に満足され得ないのが実情で
あり、更に強力なＡＲ活性阻害能を有する化合物が望ま
れていた。
く問題点を解決するための手段〉
本発明者らは先にモ／ｒ１１換フェニルスルホニルヒダ
ントイン誘導体が強力なＡＲ活性阻害能を有することを
見出し、この化合物を有効成分とｒるフルドースレグク
ターゼ阻害剤の発明を完成した（特願昭５６−２１３５
１８）。
ントイン誘導体が強力なＡＲ活性阻害能を有することを
見出し、この化合物を有効成分とｒるフルドースレグク
ターゼ阻害剤の発明を完成した（特願昭５６−２１３５
１８）。
本発明者らは更に強力なΔＲ活性阻害能を有する化合物
を得るべく、ラット水晶体を用いて１ｎｖｉｔｒｏで、
また、ストレプトシトシン糖尿病ラットに経口投与して
ｉｎ ｖ：ｖｏで各種化合物の効果を鋭意研究した結果
、研究対象に含めた数十様の化合物中、一般式（Ｉ）で
表わされるヒダントイン誘導体およびこれらの塩類が極
めて強力なΔＲ活性阻害能を有することを見出し、本発
明を完成するに至った。
を得るべく、ラット水晶体を用いて１ｎｖｉｔｒｏで、
また、ストレプトシトシン糖尿病ラットに経口投与して
ｉｎ ｖ：ｖｏで各種化合物の効果を鋭意研究した結果
、研究対象に含めた数十様の化合物中、一般式（Ｉ）で
表わされるヒダントイン誘導体およびこれらの塩類が極
めて強力なΔＲ活性阻害能を有することを見出し、本発
明を完成するに至った。
本発明は一般式日）：
（但し、式中ＲはＨまたはＣＩを表わす）で表わされる
ヒダントイン誘導体、その塩、その製法およびそれらの
化合物を有効成分とするｌ？活性阻害削である０本発明
のヒダントイン誘導体およびその塩は強力なＡＲ活性阻
害能を有し、糖尿病合併症の有効防止に利用され得る。
ヒダントイン誘導体、その塩、その製法およびそれらの
化合物を有効成分とするｌ？活性阻害削である０本発明
のヒダントイン誘導体およびその塩は強力なＡＲ活性阻
害能を有し、糖尿病合併症の有効防止に利用され得る。
本発明のヒダントイン誘導体は次のようにして製造する
ことができる。 一般式（■）：（但し、式中ＲはＩ］
またはＣＩを表わす）で表わされる置換フェニルスルホ
ニルクロリドとグリシンとを反応させてＮ−（ｉＦｉ換
フェニルスルホニル）グリシンを合成し、次いで、チオ
シアン酸アンモニウムを用いてチオヒダントイン講導体
となし、更に、例えば硝酸によって酸化することにより
、一般式（Ｉ）で表わされるヒダントイン講導体を製造
することができる。
ことができる。 一般式（■）：（但し、式中ＲはＩ］
またはＣＩを表わす）で表わされる置換フェニルスルホ
ニルクロリドとグリシンとを反応させてＮ−（ｉＦｉ換
フェニルスルホニル）グリシンを合成し、次いで、チオ
シアン酸アンモニウムを用いてチオヒダントイン講導体
となし、更に、例えば硝酸によって酸化することにより
、一般式（Ｉ）で表わされるヒダントイン講導体を製造
することができる。
塩としては例えばナトリウム塩、カリウム塩、アンモニ
ウム塩、マグネシウム塩等の塩が有用であり、常法によ
り容易に得るこができる。
ウム塩、マグネシウム塩等の塩が有用であり、常法によ
り容易に得るこができる。
本発明を完成するにあたり、本発明者等はヒダントイン
の基本骨格を有する数十様のヒダントイン誘導体を合成
したが、それらのヒダントイン講導体の発揮する／ｌ活
性阻害能は結合基の種類や敗および結合位置によＩｎき
な相違があった。一般式（Ｉ）で表わされるヒダントイ
ン誘導体およびその塩はこれらの化合物中で最も強力な
°へＲ活性阻害能を有するものである。
の基本骨格を有する数十様のヒダントイン誘導体を合成
したが、それらのヒダントイン講導体の発揮する／ｌ活
性阻害能は結合基の種類や敗および結合位置によＩｎき
な相違があった。一般式（Ｉ）で表わされるヒダントイ
ン誘導体およびその塩はこれらの化合物中で最も強力な
°へＲ活性阻害能を有するものである。
次に、本発明のヒダントイン誘導体のＡＲ活性阻害能を
実験例によって示す。
実験例によって示す。
実験例１
ヘイマン等の方法［Ｓ、Ｈａｙｍａｎ ａｎｄ Ｊ、Ｈ
ＫｉｎｏｓｂｉＬａ、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、２
４ ０ 、８ ７ ７（Ｉ９６５）１に従って、０．４
Ｍ硫酸アンモニウム、１０＋ＭＤＬ−グリセルアルデヒ
ド、０．１６論ＭＮΔＤＰＨおよび０．０１０−０．０
１ Ｇｕ ＡＲを含む０．１Ｍリン酸ｔｌ街液（ｐｔ１
６．２）０，１ｍｌに１０μｍのヒダントイン誘導体溶
液を添加し、３４００論における吸光度の減少をギル７
オード モデル２５０ スペクトロ７ｒ）メーターで測
定した。
ＫｉｎｏｓｂｉＬａ、Ｊ、Ｂｉｏｌ、Ｃｈｅｍ、、２
４ ０ 、８ ７ ７（Ｉ９６５）１に従って、０．４
Ｍ硫酸アンモニウム、１０＋ＭＤＬ−グリセルアルデヒ
ド、０．１６論ＭＮΔＤＰＨおよび０．０１０−０．０
１ Ｇｕ ＡＲを含む０．１Ｍリン酸ｔｌ街液（ｐｔ１
６．２）０，１ｍｌに１０μｍのヒダントイン誘導体溶
液を添加し、３４００論における吸光度の減少をギル７
オード モデル２５０ スペクトロ７ｒ）メーターで測
定した。
なお、この実験に使用したＡＲはカドールらの方法［Ｐ
、 Ｆ、Ｋａｄｏｒ ａｎｄ Ｎ、Ｅ、 ５ｂａｒｐｌ
ｅｓＳ＋Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｃｈｅｗ、、８． ８１（
Ｉ９７８月によりラット水晶体より抽出した後、イナガ
キらの方法［Ｋ。
、 Ｆ、Ｋａｄｏｒ ａｎｄ Ｎ、Ｅ、 ５ｂａｒｐｌ
ｅｓＳ＋Ｂｉｏｐｈｙｓ、 Ｃｈｅｗ、、８． ８１（
Ｉ９７８月によりラット水晶体より抽出した後、イナガ
キらの方法［Ｋ。
ＩｎａＨａｋｉ ｅｔ ａｌ、 Ａｒｃｈ＋Ｂｉｏ
ｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、＋２１６．３３７（Ｉ
９８２）］によって精製して得たものを用いた。
ｃｈｅｍ、 Ｂｉｏｐｈｙｓ、＋２１６．３３７（Ｉ
９８２）］によって精製して得たものを用いた。
結果を１ｔＳｉ表に示した。
第１表
実験例２
糖尿病ラットに対する作用
体重２３０−２５０．の雄性ウィスター系ラット１こス
トレプトシトシンをＳｏｎｇ／ｋｇの割合で腹腔内に注
射して糖尿病ラットを作成した。
トレプトシトシンをＳｏｎｇ／ｋｇの割合で腹腔内に注
射して糖尿病ラットを作成した。
ストレプトシトシン投与当日がら本発明のヒダントイン
誘導体又は比較化合物５０ ｍｇ／ ｋ１１／ ｄａｙ
を経口投与し、１６日口にラットを屠殺して水晶体と坐
骨神経を取出し、拠出の方法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆ Ｐ
ｈａｒｗａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎｅ＋投
稿中、１９８５年）にしたがって、〃スクａマドグラフ
ィーによりソルビトールの量を求めた。
誘導体又は比較化合物５０ ｍｇ／ ｋ１１／ ｄａｙ
を経口投与し、１６日口にラットを屠殺して水晶体と坐
骨神経を取出し、拠出の方法（Ｃｈｅｍｉｃａｌ＆ Ｐ
ｈａｒｗａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎｅ＋投
稿中、１９８５年）にしたがって、〃スクａマドグラフ
ィーによりソルビトールの量を求めた。
なお、対照としては正常ラット（非糖尿病ラット）とヒ
ダントイン誘導体を投与しない糖尿病ラット（コントａ
−ルと表示する）とを用いた。
ダントイン誘導体を投与しない糖尿病ラット（コントａ
−ルと表示する）とを用いた。
結果をｆｆ１２表に示した。
第２表
実験例３
本発明のヒダントイン誘導体について急性毒性を調べた
。１群１０匹のＩＣＲ系雄性マウスに、本発明の化合物
５００〜６００ ｍｇ／ ｋｇを経口投与℃１週間観察
したが何等異常は認められなかった。
。１群１０匹のＩＣＲ系雄性マウスに、本発明の化合物
５００〜６００ ｍｇ／ ｋｇを経口投与℃１週間観察
したが何等異常は認められなかった。
本発明のヒダントイン誘導体は強力なＡＲ活性阻害能を
有し、かつ毒性も低いことから、本発明のヒダントイン
誘導体を有効成分とする薬剤は前記糖尿病合併症の有効
防止に有用である。
有し、かつ毒性も低いことから、本発明のヒダントイン
誘導体を有効成分とする薬剤は前記糖尿病合併症の有効
防止に有用である。
本発明のヒダントイン誘導体は一般的に用いられる適当
な担体または媒体、例えば滅菌水や油脂類、更には無害
性有機溶媒等を用い、賦形剤、結合剤、滑剤、着色剤、
昏昧剤、乳化剤または懸濁剤等を適宜選択組合せて、錠
剤、粉剤、シロップ剤、注射用剤、点眼用剤、坐剤、軌
膏剤または吸入剤等の形でＡＲ活性の阻害剤とし、経口
または非経口を問わア患者に投与される。 その投与量
は一応の目安として、１日に患者の体重１ｋｇ当たり前
記ヒダントイン誘導体に換江してＳｏｎｇ以下であるが
、患者の容体に応じて増減することができる０次に本発
明の化合物の製造方法を災鬼例によって具体的に示す。
な担体または媒体、例えば滅菌水や油脂類、更には無害
性有機溶媒等を用い、賦形剤、結合剤、滑剤、着色剤、
昏昧剤、乳化剤または懸濁剤等を適宜選択組合せて、錠
剤、粉剤、シロップ剤、注射用剤、点眼用剤、坐剤、軌
膏剤または吸入剤等の形でＡＲ活性の阻害剤とし、経口
または非経口を問わア患者に投与される。 その投与量
は一応の目安として、１日に患者の体重１ｋｇ当たり前
記ヒダントイン誘導体に換江してＳｏｎｇ以下であるが
、患者の容体に応じて増減することができる０次に本発
明の化合物の製造方法を災鬼例によって具体的に示す。
実施例１
１） ２．５−ジクロロフェニルスルホエルグリシン
の合成 にＩ 無水炭酸カリウム１７ｇ（０，１２＋ｏｌ）を精製水５
０１１こ溶かし、グリシン９．３１１（０，１２−ｏｆ
）を加えて溶解させた。これに、２，５−ジクロロフェ
ニルスルホニルクロライド２５ｇ（０，１０ｗｏｌ）ヲ
加え、４０〜５０℃で１０分間加熱後、更に沸騰水浴中
で１時間加熱した。冷後２Ｎ塩酸を加えて酸性（ｐＨ２
〜３）にし、生じた沈澱を濾取した。
の合成 にＩ 無水炭酸カリウム１７ｇ（０，１２＋ｏｌ）を精製水５
０１１こ溶かし、グリシン９．３１１（０，１２−ｏｆ
）を加えて溶解させた。これに、２，５−ジクロロフェ
ニルスルホニルクロライド２５ｇ（０，１０ｗｏｌ）ヲ
加え、４０〜５０℃で１０分間加熱後、更に沸騰水浴中
で１時間加熱した。冷後２Ｎ塩酸を加えて酸性（ｐＨ２
〜３）にし、生じた沈澱を濾取した。
収ｉ ２８．１． 収率 ９７．０％２） １
−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−２−チオ
ヒダントインの合成 画 ２．５−ジクロロフェニルスルホニルグリジン１１．５
ｇ（０，０４ｍｏｌ）に無水ビリノン３．３１、乾燥し
たチオシアン酸アンモニウム６．１．（０，０８１ｍｏ
ｌ）および無水酢酸８ 、２ ｍｌを加えた後、攪拌し
ながら沸騰水浴中で３０分間加熱した。放冷後８０１の
精製水を加え水冷し、生じた沈澱を濾取した。
−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−２−チオ
ヒダントインの合成 画 ２．５−ジクロロフェニルスルホニルグリジン１１．５
ｇ（０，０４ｍｏｌ）に無水ビリノン３．３１、乾燥し
たチオシアン酸アンモニウム６．１．（０，０８１ｍｏ
ｌ）および無水酢酸８ 、２ ｍｌを加えた後、攪拌し
ながら沸騰水浴中で３０分間加熱した。放冷後８０１の
精製水を加え水冷し、生じた沈澱を濾取した。
収ｆＩＬ７．４ｇ 収率 ５６．３％３） １−
（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）ヒダントイン
の合成 １−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−２−チ
オヒダントイン１３．３ｇ（０，０４１−０１）１こ５
０％（ｖ／ｖ）硝酸１００ｍ１を加え、沸騰水浴中で９
０分間加熱し、水冷後生じた沈澱を濾取した。
（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）ヒダントイン
の合成 １−（２，５−ジクロロフェニルスルホニル）−２−チ
オヒダントイン１３．３ｇ（０，０４１−０１）１こ５
０％（ｖ／ｖ）硝酸１００ｍ１を加え、沸騰水浴中で９
０分間加熱し、水冷後生じた沈澱を濾取した。
収ｊｆｌ ５．１ｇ 収率 ４０．２％融点 ２２
Ｇ−２３０℃ 実施例２゜ １） ２，４．５−）’Ｊジクロロフェニルスルホニ
ルグリジン合成 １＋；１ 無水炭酸カリウム５．９ｇ（０，０４ｍｏｌ）を精製水
３０鶴１（こ溶かし、グリシン３．５ｇ（０，０４ＩＩ
ｌｏｌ）を加えて溶解させた。これに、２，４．５−）
リクロロフェニルスルホニルクロラ４ Ｆ １０ｇ（０
，０３６ｍｏｌ）を加え、６０−７０°Ｃで１０分間加
熱後、更に沸騰水浴中で４０分間加熱した。冷後２Ｎ塩
酸を加えて酸性（ｐＨ２〜３）にし、生じた沈澱を濾取
した。
Ｇ−２３０℃ 実施例２゜ １） ２，４．５−）’Ｊジクロロフェニルスルホニ
ルグリジン合成 １＋；１ 無水炭酸カリウム５．９ｇ（０，０４ｍｏｌ）を精製水
３０鶴１（こ溶かし、グリシン３．５ｇ（０，０４ＩＩ
ｌｏｌ）を加えて溶解させた。これに、２，４．５−）
リクロロフェニルスルホニルクロラ４ Ｆ １０ｇ（０
，０３６ｍｏｌ）を加え、６０−７０°Ｃで１０分間加
熱後、更に沸騰水浴中で４０分間加熱した。冷後２Ｎ塩
酸を加えて酸性（ｐＨ２〜３）にし、生じた沈澱を濾取
した。
収［１１ｇ 収率 ９５．９％
２） １−（２，４，５−）ジクロロフェニルスルホ
ニル）−２−チオヒダントインの合成２１４．５−トリ
クロロフェニルスルホニルグリシン６．３ｇ（０，０２
ｍｏｌ）に無水ビリノン２．５１、乾燥したチオシアン
酸アンモニウム３．０８（０，０４ｍｏｌ）および無水
酢酸４ｍｌを加えた後、攪拌しながら沸騰水浴中で３０
分間加熱した。放冷後６０１の精製水を加え水冷し、生
じた沈澱を濾取した。
ニル）−２−チオヒダントインの合成２１４．５−トリ
クロロフェニルスルホニルグリシン６．３ｇ（０，０２
ｍｏｌ）に無水ビリノン２．５１、乾燥したチオシアン
酸アンモニウム３．０８（０，０４ｍｏｌ）および無水
酢酸４ｍｌを加えた後、攪拌しながら沸騰水浴中で３０
分間加熱した。放冷後６０１の精製水を加え水冷し、生
じた沈澱を濾取した。
収量 ３．５ｇ 収率 ４８．６％
３） １−（２，４，５−）リクロ口フェニルスルホ
ニル）ヒダントインの合Ｉ友 １−（２，４，５−）リクロロフェニルスルホニル）−
２−チオヒダントイン１５．Ｏｇ＜０．０４ｍｏｌ）に
５０％（Ｖ／Ｖ）硝酸１００１を加え、沸騰水浴中で９
０分間加熱し、水冷後生じた沈澱を濾取した。
ニル）ヒダントインの合Ｉ友 １−（２，４，５−）リクロロフェニルスルホニル）−
２−チオヒダントイン１５．Ｏｇ＜０．０４ｍｏｌ）に
５０％（Ｖ／Ｖ）硝酸１００１を加え、沸騰水浴中で９
０分間加熱し、水冷後生じた沈澱を濾取した。
収量 １．７ｇ 収率 １２．４％
融烹 ２３２−２３５℃
特許出願人 持ｕ１製薬株式会社
（はか１名）ミ、、、ノ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の一般式（ I ）で表わされるヒダントイン誘導
体およびその塩類 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中ＲはＨまたはＣｌを表わす） ２、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （但し、式中ＲはＨまたはＣｌを表わす）で表わされる
置換フェニルスルホニルクロリドとグリシンとを反応さ
せてＮ−（置換フェニルスルホニル）グリシンを製造す
る工程、得られた化合物とチオシアン酸アンモニウムと
を反応させてチオヒダントイン誘導体とする工程、およ
び該誘導体を酸化する工程とからなるヒダントイン誘導
体の製法 ３、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （但し、式中ＲはＨまたはＣｌを表わす）で表わされる
ヒダントイン誘導体又はその塩類を有効成分とするアル
ドースレダクターゼ阻害剤
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20711385A JPH068281B2 (ja) | 1985-09-19 | 1985-09-19 | ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とするアルド−スレダクタ−ゼ阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP20711385A JPH068281B2 (ja) | 1985-09-19 | 1985-09-19 | ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とするアルド−スレダクタ−ゼ阻害剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6267075A true JPS6267075A (ja) | 1987-03-26 |
| JPH068281B2 JPH068281B2 (ja) | 1994-02-02 |
Family
ID=16534410
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP20711385A Expired - Lifetime JPH068281B2 (ja) | 1985-09-19 | 1985-09-19 | ヒダントイン誘導体及びそれを有効成分とするアルド−スレダクタ−ゼ阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH068281B2 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996004248A1 (en) * | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Suntory Limited | Imidazolidine derivative and use thereof |
| WO1997002033A1 (en) * | 1995-06-30 | 1997-01-23 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Uricosuric agent |
-
1985
- 1985-09-19 JP JP20711385A patent/JPH068281B2/ja not_active Expired - Lifetime
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996004248A1 (en) * | 1994-07-29 | 1996-02-15 | Suntory Limited | Imidazolidine derivative and use thereof |
| US5691335A (en) * | 1994-07-29 | 1997-11-25 | Suntory Limited | Imidazolidine derivative and use thereof |
| WO1997002033A1 (en) * | 1995-06-30 | 1997-01-23 | Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. | Uricosuric agent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH068281B2 (ja) | 1994-02-02 |
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