JPS627191B2

JPS627191B2 -

Info

Publication number: JPS627191B2
Application number: JP24087683A
Authority: JP
Inventors: Koichi Ayukawa; Tadashi Azuma; Myako Toyama; Fumio Ueda
Original assignee: KAWAI SEIYAKU KK
Current assignee: KAWAI SEIYAKU KK
Priority date: 1983-12-22
Filing date: 1983-12-22
Publication date: 1987-02-16
Also published as: JPS60132965A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は特に微細結晶として得られる高融点型
チアミンジスルフイドの新規な製造法に関する。チアミンジスルフイドはチアミン誘導体の１つ
として、その効力が評価されるものであるが、他
のチアミン誘導体及び塩類と同様に結晶多形の存
在することが知られており、溶融点領域が120〜
130℃の低融点型結晶及び170〜180℃の高融点型
結晶の２種が報告されている。しかしこれらの結
晶はいずれも溶融点で発泡分解を伴う場合が多い
ので、その測定値には多少の変動がみられる。こ
の低融点型結晶と高融点型結晶はビタミンB₁効
力に差が認められないが、吸湿性が著しく相違す
る。すなわち低融点型結晶は吸湿しやすく、また
吸湿したものを脱水することはきわめて困難であ
るのに対し、高融点型結晶は比較的吸湿しないと
いう利点を有する。このため高融点型結晶を無水
物、低融点型結晶を含水物と呼ぶこともある。ビタミンB₁製剤の原料としては、吸湿性の低
い高融点型の微細結晶が、保存性や取扱い操作な
どの点で有利である。しかし市販のビタミンB₁
製剤に用いられるチアミンジスルフイドは、一般
に低融点型結晶である。これは低融点型のチアミ
ンジスルフイドの方が製造が容易なためである。
低融点型結晶を高融点型結晶に変換する公知の方
法は、溶媒処理などの操作が繁雑であり、また技
術的にも熟練を要し、工業的利用が困難である。
本発明者らは、このような観点から高融点型チア
ミンジスルフイドの簡易な製造法を求めて研究し
た結果、本発明を完成した。本発明は、低融点型チアミンジスルフイド１重
量部を、３重量部以上の炭素数10〜18の高級脂肪
酸の溶融物に溶解し、冷却固化させたのち、この
固化物をチアミンジスルフイドを溶解せず高級脂
肪酸を溶解する溶媒で処理して高級脂肪酸を除去
することを特徴とする、高融点型チアミンジスル
フイド結晶の製造法である。本発明に用いられる低融点型チアミンジスルフ
イドとしては、一般市販の医薬品規格の製品が用
いられる。これらの製品は通常は６〜10％程度の
水分を含有しているが、本発明にそのまま用いる
ことができる。炭素数10〜18の高級脂肪酸としては、例えばス
テアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、ラウ
リン酸、カプリン酸などが用いられる。これらの
高級脂肪酸は容易に入手することができ、室温で
固体状であるうえ、融点が比較的低いので実用的
である。炭素数19以上の高級脂肪酸は入手が困難
であり、また融点が高く、溶融するために高温に
加熱することが必要で経済的に不利である。また
炭素数９以下の高級脂肪酸は室温で液状のものが
多く、冷却固化させるための装置が必要となるの
で不適当である。なお室温で液状の高級脂肪酸に
チアミンジスルフイドを溶解したのち、これを固
化せずに有機溶媒で処理してもチアミンジスルフ
イドはあめ状に析出し、結晶として得ることがで
きない。本発明を実施するに際しては、前記の高級脂肪
酸を溶融し、これに低融点型チアミンジスルフイ
ドを溶解する。高級脂肪酸の使用量は、低融点型チアミンジス
ルフイド１重量部に対し３重量部以上好ましくは
５重量部までである。高級脂肪酸の量がこれより
少ないとチアミンジスルフイドを完全に溶解する
ことが困難であり、また５重量部より多くしても
格別な効果が得られず、経済的に不利となる。高
級脂肪酸の溶融法としては水浴、蒸気浴等による
方法が用いられる。次いでチアミンジスルフイドの溶解物を冷却固
化させる。この場合、室温に放置してもよく、ま
た冷却装置などを用いた急激に冷却してもよい。
この段階でチアミンジスルフイドはすでに低融点
型から高融点型に変化していると考えられる。こ
うして得られた固化物を、チアミンジスルフイド
を溶解せず高級脂肪酸を溶解する溶媒で処理す
る。このための溶媒としては、極性の小さい溶媒、
例えば石油ベンジン、ヘキサン、シクロヘキサ
ン、イソオクタンなどが好ましい。処理方法とし
ては例えば固化物に溶媒を加えて高級脂肪酸を溶
解する方法が用いられる。高級脂肪酸の溶解を促
進するため、固化物を粉砕して溶媒を加え、加熱
還流してもよい。減圧も用いられる。固化物を溶媒で処理することにより、高級脂肪
酸が溶解し、チアミンジスルフイドはほぼ定量的
に残留する。残留するチアミンジスルフイドは
過、遠心分離などの方法により高級脂肪酸と分離
することができる。高級脂肪酸と溶媒の混合物
は、蒸留により分別して再使用することもでき
る。残留物を常法により乾燥すると、白色の結晶性
粉末が得られる。この結晶性粉末は融点174〜179
℃を示し、高融点型チアミンジスルフイドである
ことが確認できる。この結晶性粉末は、顕微鏡下
の観察では透明な板状の結晶であることが認めら
れる。この結晶の長径は10μ以下で、きわめて微
細であるので、製剤原料として用いる際に粉砕の
必要がなく、また生体内の吸収の面でも優れてい
る。本発明は、高融点型のチアミンジスルフイドを
特に微細な結晶として製造しうる点で工業上きわ
めて有利である。実施例１ステアリン酸20ｇをマイヤーコルベンに入れ、
水浴上で加熱して溶融させる。これに市販のチア
ミンジスルフイド〔融点135〜136℃（発泡分
解）、水分5.3％〕５ｇを加え、加熱しながら振り
混ぜ溶解させる。チアミンジスルフイドが完全に
溶解したのち加熱をやめ、内容物が固化するまで
室温に放置する。固化終了後、これに石油ベンジ
ン500mlを加え、再び水浴上で加熱撹拌しながら
高級脂肪酸を溶解し、温時過する。残留物を加
温した石油ベンジン各50mlで２回洗浄したのち
過し得られた結晶をデシケーター中で減圧下に乾
燥し、白色結晶性粉末4.5ｇを得る。使用したチ
アミンジスルフイドに対して収率90％、水分を補
正すると収率95％となる。この結晶の融点は176
〜178℃（発泡分解）、大きさは長径10μ以下であ
る。元素分析値：C₂₄H₃₄O₄N₈S₂としてＣＨＮＳ計算値 51.23 6.09 19.91 11.39 実験値 51.28 6.02 19.88 11.27 実施例２パルミチン酸30ｇをビーカーにとり、水浴上で
加熱して溶融させる。これに市販のチアミンジス
ルフイド〔融点135〜136℃（発泡分解）、水分5.3
％〕7.5ｇを加え、加熱撹拌しながら溶解させ
る。チアミンジスルフイドを完全に溶解したのち
加熱をやめ、室温で固化させる。固化終了後、固
化物を砕き、その2.5ｇずつを別のビーカーに移
し、それぞれに石油ベンジン、シクロヘキサン、
ヘキサン又はイソオクタン各200mlを加え、とき
どき静かにかき混ぜ、室温で２時間放置する。２
時間経過後、上清を除き、残留物にそれぞれの溶
媒100mlずつを加え、ときどき静かにかき混ぜ、
室温で30分間放置する。30分経過後、再び上清を
除き、この操作を２回くり返す。残留物を別々に
取し、それぞれの溶媒少量ずつで洗浄し、デシ
ケーター中で減圧下に乾燥する。いずれも白色の
結晶性粉末が得られる。収量、融点及び結晶の長
径を測定した結果は第１表のとおりである。

【表】本発明で得られた高融点型チアミンジスルフイ
ド（）と市販の低融点型チアミンジスルフイド
（）との吸湿性の比較を行つた。すなわち、チ
アミンジスルフイド及びを40℃で相対湿度70
％、80％、90％及び100％の条件下に放置し、そ
の重量増加から吸湿量を比較した。その結果を第
２〜５表に示す。本発明の高融点型チアミンジス
ルフイドは吸湿量も少なく、低融点型のものに比
べ臨界湿度も高い。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】

１低融点型チアミンジスルフイド１重量部を、
３重量部以上の炭素数10〜18の高級脂肪酸の溶融
物に溶解し、冷却固化させたのち、この固化物を
チアミンジスルフイドを溶解せず高級脂肪酸を溶
解する溶媒で処理して高級脂肪酸を除去すること
を特徴とする、高融点型チアミンジスルフイド結
晶の製造法。