JPS6272611A - 皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は皮膚外用剤に関し、更に詳細には皮膚閉塞性の
優れた皮膚外用剤に関する。

〔従来の技術及びその問題点〕

冬期の外気条件や家庭における水仕事、雑用等は、％に
女性の皮膚にヒビ、アカギレ、肌荒れ等を生じさせ易く
、また主婦湿疹、進行性指掌合皮症等を悪化させ易いこ
とが知られている。また冬期におけるアトピー性皮膚炎
、老人性乾皮症の悪化等も知られている。

斯様な乾燥性皮膚疾患の改善治療のために従来、程々の
クリーム、軟膏傾が上布されているにもかかわらず未だ
顕著な効果のあるクリーム、軟膏が提供されているとは
言い難かった。すなわち非ステｑイド系抗炎症薬やステ
ロイド系抗炎症薬が適用される種々の皮膚疾患に対して
従来から各種の薬物を配合したクリームや軟膏類が開発
上布されて来ているが、これらの外用薬（皮膚外用剤）
は未だ効果が弱く、治療成績が非常に悪い情況にある。

また、ステロイド外用薬については薬効成分であるステ
ロイド剤自体の経皮吸収性が悪く、閉鎖貼布療法によっ
て始めて治療効果を挙げているのが現状である。

一方、皮膚の乾燥症状の主な原因として、皮表脂質の減
少、角質層内水分の減少の２つがあることがほぼ定説と
なっている。このことから、皮表水分蒸散を抑制できる
薬剤剤型即ち、水分閉塞性のめる薬剤剤型は皮ｊ−乾燥
症状を軽減する効果が高いと考えられ、ワセリン等の油
性成分を基剤とする製剤が多く使用されている。しかし
これら製剤は水分閉塞効果が高いＫもかかわらず、逆に
べたついたり、汚れたりする欠点が生じ使用感が良くな
かった。特ＫＯ／Ｗ型゛クリーム基剤では、乳化剤が親
水性であるため水分閉塞性が低下すること及び容易に水
洗されてしまうため、クリーム基剤による治療効果は低
下してしまうという欠点があった。− また他方従来より、薬物を経皮吸収させる為に皮膚に塗
布した薬剤の上から博いプラスチックフィルムで覆う治
療方法が知られているが、フィルム貼布が面倒で日常的
ＫＨあまり利用されていないのが現状であった。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、乾燥症状を伴なう皮膚疾患を治療するこ
とのできる皮膚外用剤であって、皮表水分蒸散抑制効果
、すなわち、水分閉鎖効果が高く、シかもべたつきが少
ないものを得べく鋭意研究をおこなった結果、特定のグ
リセリルエーテル、生理活性物質及び油状物゛　質を組
合せれば上記要求を滴定する皮膚外用剤が得られること
を見出し、本発明を完成した。

従って本発明は次の三成分（Ａ）〜（Ｃ）（Ａ）次の式
（わ ＯＨＯＨ （式中、Ｒは炭素数１０〜２４のアルキル基若しくはア
ルケニル基を示す） で表わされるα−モノグリセリルエーテル、（Ｂ）生理
活性物質及び （Ｃ）油状物質 を必須成分として含有する皮膚外用剤を提供するもので
ある。

本発明の（Ａ）成分であるα−モノグリセリルエーテル
α）の基Ｒは直鎖、分岐のアルキル基、アルケニル基で
あり、直鎖アルキル基としては、ラウリル基、ミリスチ
ル基、セチル基、ステアリル基、エイコシル基、トコシ
ル基が例示され、直鎖アルケニル基としてはオレイル基
が例示される。分岐アルキル基としては、次式（６）及
び（ＩＩＩ）の分岐アルキル基が例示される。

Ｒｔ−ＣＩ−Ｃ１，−小） （式中、Ｒ１、Ｒｘは各々直鎖若しくは分岐アルキル基
を示す） 斯様なβ位に側鎖をＭするアルキル基としては、５．７
．７−）リンチル−２−（１゜３．３−）リメチルプチ
ル）−オクチル基、２−へブチルウンデシル基、２−へ
キシルデシル基、２−オクチルドデシル基が例示される
。

ＣＨｓ（ＣＨｘ）ＣＨ＋ＣＨ＊）ｎ　　（Ｉｌｌ）ＣＨ
ｓ （式中、ｍは２〜１４の整数、ｎは３〜１１の整数を示
し、ｍとｎの和は９〜２１である）斯様なモノメチル分
岐アルキル基を有スルα−モノグリセリルエーテルは例
えば不飽和脂肪酸のダイマー製造時の副産物として得ら
れるモノメチル分岐アルキル基含有脂肪酸（シャーナル
　オプ　アメリカン　ケミカル　ソサイエテイ（Ｊ、Ａ
、Ｃ，Ｓ、　）　５１　、５２２（１９７４））を還元
してアルコールとして後に誘導される（特°開開５６−
１１３１８８号公報）。

式（Ｉ）で表わされるα−モノグリセリルエーテルのう
ち、特に分岐アルキル基を有するもの、就中式（Ｉｌｌ
）で示−されるモノメチル分岐アルキル基を有するα−
モノグリセリルエーテルが好適である。

本発明の皮膚外用剤中には（Ａ）成分を０．１〜１０重
量囁、好ましくは０．１〜５．０重量慢配合するのが良
い。

本発明の（Ｂ）成分である生理活性物質の例としでは、
薬物が経皮的に吸収され、治療有効ａ度に達するもので
あれば特に制限はなく、具体的な例としては次のものが
挙けられる。

（１）　　コルチュステロイド類二例えは、ハイドロコ
ーチシン、ソレドニゾロン、ノ９ラメタゾン、ペクロメ
タゾ７７″ロピオナート、フルメタシン、デキサメサゾ
ン、酢酸デキサメサゾ／、ベーターメサゾン、吉草酸ベ
ーターメサゾン、トリアムシノロン、トリアムシノロン
アセトニド、フルオシノセン、フルオシノロンアセトニ
ド、ゾルピオン酸りロペタゾールなど。

（２１非ステロイド類：例えば、アセトアミノフェン、
アセチルサリチル酸、サリチル酸メチル、サリチル酸グ
リコール、メフェナム酸、フルフェナム酸、インドメタ
シン、イブゾロ７エン、シクロフェナック、アルクロフ
ェナック、オキシフェンブタシン、フェニルブタシン、
アラントイン、ｊ−メントール、カンツブｒ−、グアイ
アズレン、アズレン、グリチルレチン酸、グリチルリチ
ン酸ジカリウム、塩酸チノリゾンなど。

（３）　　抗生物質籏：例えば、β−ラクタム系抗生物
質（ペニシリン類、セファロス−リン類など）、オキシ
テトラサイクリン、硫酸フラゾオマイシン、エリスロマ
イシン、クロラムフェニコールなど。

（４）　　殺菌、抗カビ剤：例えは、二）　１−メタシ
ン、ナイスクチン、クセトリコゾール、ナフチオメート
、ピロールニドリン、アムホテリシンＢ１エキサラミド
、塩酸クロルヘキシシンなど。

（９ビタミン類：ビタミンＡ、エルゴカルシフエはビル
、コレカルシフェロール、ビタミンＢｌｔ　、酢酸）コ
フエロール、トコフェロールなど。

（６）　　抗ヒスタミン剤：例えば、塩酸シフエンヒド
ラミン、マレイン酸クロルフェニラミン、クロタミトン
など。

（７）　　局所麻酔剤：例えは、塩酸シブカイ／、リド
カイン、ペンシカイン、アミノ安息香酸エチルなど。

（８）　　冠血管拡張剤：例えば、ニトログリセリン、
ニフエジピン、ゾビリダモールなど。

（９）ソの他：５−フルオロウラシル、シクロホどの抗
悪性１！ｉｔ！瘍剤、モルヒ、ネ、コディン、ナロルフ
イン、ペンタゾシンなどの麻薬性鎮蒲薬、プロスタグラ
ンシン類製剤、バルピタール、チオベンタールなどの催
眠剤、クロルゾロマシン、レセルピンなど°の向精神薬
、エストラジオール、メチルテストステロンなどのホル
モン剤など。

これらの薬物のうち、特に酢酸デキサメサゾン、吉草酸
ベーターメサゾン、インドメタシン、アラントイン、ブ
フエキサマツク、アラントイン、りはトリマゾールが本
発明により経皮吸収がより改善される物質として挙げら
れる。

（Ｂ）成分の本発明皮膚外用剤中への配合量は各々の物
質の使用目的及び用量に従い適宜決定される。

本発明の（Ｃ）成分け、１５℃で液体又はペースト状態
を呈する油状物質であり、その例としては、ワセリン、
ラノリン、流動ノＱラフイン、天然油脂、高級脂肪酸エ
ステル類、高級脂肪酸類、高級アルコール類、スクワラ
ン等が挙げられる。

天然油脂の例としては、オリーブ油、アゴカド油、ツバ
キ油、タードル油、ミンク油、カカオ脂等が挙げられる
。高級脂肪酸エステル類としては、リノール酸エチル、
ミリスチン酸イソゾロビル、オレイン酸デシルエステル
、ミリスチン酸オクチル、ドデシル轡が挙げられる。高
級脂肪酸類では、ラウリン酸ミリスチン酸、ノｅルξチ
ン酸、ステアリン陳、オレイン酸、イソステアリン酸、
リノール酸等が挙けられる。アルコール類の例としては
ドデシルアルコール、ミリスチルアルコール、−ＩＩ！
　ｆ　ｋ　７　ル：７−ル、ステアリルアルコール、オ
レイルアルコール、グリセリン、ポリグリセリン等が挙
げられる。

これらの油状物質のうち、％ＫｔＥ−ましくけ、ワセリ
ン、ミリスチン酸インプロピル、ミリスチン酸オクチル
ドデシル、流動ノｅラフイン、スクワラン、ラノリンが
挙けられるが、使用感や使用目的に応じて、これらのう
ちの２種又は３種を混合し用いることができ、これによ
りＷ！に好ましい結果が得られる。その様な例としては
、最もべたつきの大きいワセリンに対して、ミリスチン
酸イソプロピル、ミリステン酸オクチルドデシル、スク
ワランを適当量配合することＫより、閉塞性を保ちなが
らべたつきの少ない基剤をつくることを挙げることがで
きる。

この（Ｃ）成分は皮膚外用剤中に１〜９０重−Ｍ％配合
される。

本発明の皮膚外用剤は、常法に従い、上記必須３成分を
添加、配合することによりｉＭ４製されるつこの皮膚外
用剤は、油性ペースのものとして直接使用することもで
きるが更に乳化系外用剤として調製し、使用することも
できる。

乳化系外用剤として調製する場合、α−モノグリセリル
エーテル自身が乳化剤であるので特に他の乳化剤を必要
としないが、乳化剤又は乳化安定化剤として、レシチン
、ソルビタン脂肪酸エステル、デキストリン脂肪酸エス
テル、脂肪酸モノグリセリド、脂肪酸金稿塩、硫酸マグ
ネシウム等ヲ０．１〜２０　ｗｔ％加えるととができる
。′残部は水のほか他の任意成分、例えは香料、色素等
を加えることもできる。

〔作用〕

本発明の皮膚外用剤゛は、皮膚に対する水分蒸散抑制効
果即ち水分閉塞効果が高いので、閉鎖貼布的な効果によ
る生理活性物質の経皮吸収効果を持たらすことができる
。

〔発明の効果〕

本発明の皮膚外用剤は以下に記述する実施例に示すよう
に皮膚閉塞性が極めて高く、また生理活性物質の吸収性
が著しく改善されたものである。

従って、従来の外皮用剤と同等の薬理効果を得るために
はより少量の薬物量で充分であり、併せて副作用も軽減
することが可能となった。また、本発明の皮膚外用剤は
皮膚から吸収されて薬理効果の期待される多くの薬物、
農薬、成長ホルモン等への応用ができる優れたものであ
る。

〔実施例〕

つぎに実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本
発明は、これらの実施例にのみ限定されるものではない
。

実施例１ 次に示すインドメタシン含有外用剤を調製しその経皮吸
収を試験した。この結果を第１表に示す。

本発明品 ■ワセリン　　　　　　　　　２５．０■イソゾロビル
ミリステート５．０ ■インドメタシン　　　　　　１．０ ■精製水　　　　　　　　　６６．０ 上記■〜■を加温して混合し、加温した■を徐々に加え
て乳化する。

＊（Ｉ）式中、Ｒが下式、 ＣＨｓ（ＣＨｇ）ｍＣＨ（ＣＨｇ）ｎ−ＣＨｇ （式中、ｍは４ないしｌＯの整数を、ｎは５ないし１１
の整数を示し、ｍ＋ｎけ１１ないし１７を示し、かつｍ
＝７、ｎ＝８を頂点とする分布を有する） で表わされるメチル分岐イソステアリル基である。

比較品ｌ −チル ■エチルアルコール　　　　３０．０ ■インドメタシン　　　　　　　１．０■精製水　　　
　　　　　　６６．０ 上記■〜■を加温して混合し、加温した■を徐々に加え
て混和する。

比較品２ 処方■ワセリｙ　　　　　　　　　４９．５　（Ｐ）■
イソゾロビルミリステー）４９．５ ■インドメタシン　　　　　　　ｌ ■、■、■を力０温して混和する。

インドメタシン経皮吸収試験： 体重的３　Ｋｐの日本白゛色系雌性家兎７羽を一群とし
、各群の家兎の正常な除毛腹部皮膚（ｌ　ＯｍＸ　ｌ　
４ｃＷＩ）に、本発明の外用剤ならびに比較品をそれぞ
れインドメタシン２０　ｍ＋９相当量を塗布し、４時−
間抜、１０時間後および２０時間後に耳静脈より採血し
、インドメタシンの血中濃度を測定した。

結果： 以下余白 第１表 本発明のインドメタシン外用剤は比較品に比べ、極めて
高い血中濃度を示すことが明らかである。

実施例２ 次に示すアラントイン含有外用剤を調製し、老人性乾燥
性皮膚症状に対して臨床試験を行った。

本発明品 処方■α−モノメチル分岐イソ　　３．　Ｏｗｔ％ステ
アリルグリセリル エーテル ■ワセリン　　　　　　　　　２０．０■ミリスチン酸
オクチル　　１２．０ ドデシル ■アラントイ／２．Ｏ ■ｆ＃製水　　　　　　　　　６３．Ｏ（０、■を加温
して、混合し加温して混合した０、■を徐々に加えて乳
化する。

比較品 市販尿素含有軟膏（０／Ｗクリーム） 臨床試験： 老人性乾燥皮膚症状を有する男女２０名に対して左右１
対比較による単純塗布試験を行った。

結果ｌ　皮膚水分量の測定 ２０名の患者の全身の最も乾燥症状の激しい部位を選び
、その左右Ｋ、本発明品及び市販宋累２０％含有軟情を
１日２回（朝、夕）１週間単純塗布した。次に、該塗布
箇所の皮膚水分！（皮膚コンダクタンス）をキャンノＱ
シダンス・コンダクタンスメーター（アイ・ビー・ニス
社製）を用いて最終塗布１日後に測定した。この結果を
下表に示す。

この結果から、本発明品の閉塞効果の優れていることが
明らかとなった。

結果２　臨床成績 二重盲検法により、本発明品及び市販尿素含有軟膏を１
日２回（朝、夕）、１週間患者の疾患部に単純塗布した
。患者２０名の薬剤の評価は次の通りである。

市販品の有害例は、主としてビリピリ、ヒリヒリ感で途
中で使用を中止した例がある。

本発明品により患者の濱痒症状の緩和と、皮膚乾燥症状
に著しい改善が認められた。

実施例３ 次に示すステロイドホルモン含有外用剤を調製し皮膚蒼
白性試験、カラダニン浮腫抑制試験を行った。

本発明品 処方■α−モノメチル分岐イソ　　２．０　（ｒ）ステ
アリルグリセリルエ ーチル ■ワセリン　　　　　　　　　４０．０■吉草酸ベータ
メサゾン　　　０．１２■精製水　　　　　　　　　５
７．８８■〜■を加温して浴解し、加Ｔ晶した■を除徐
に加えて乳化する。

比較例１ 一チル ■吉草酸ベーターメサゾン　　０．１２■エチルアルコ
ール　　　　３０．０ ■精製水　　　　　　　　　６７．８８加温して■〜■
を混和する。

比較例２ 市販品Ａ（ステロイド含有外用軟ｆ：ワセリンペース） （成分） 吉草酸ベーターメサゾン　０．１２　ｗ　ｔ％比較例３ 市販品Ｂ（ステｎイド含有外用クリーム二〇／Ｗ乳化物
） （成分） 吉草酸ベーターメサゾン　Ｏ，ｌ　２　ｗ　を慢皮屑蒼
白性試験： 市販の、ｅソチテスト用絆創膏に本発明品及び比較例の
１〜３について一定量を塗布し、常法により、１０人の
ヒト背部を用いて蒼白性試験を行った。貼附時間は４時
間とした。

蒼白度判、定規準 結果 本発明品は、ステロイドの経皮吸収が良く効果が速やか
に出ることが明らかとなった。

カラゲニン浮腫抑制試験： 体重的１１Ｏｆのウィスター系雄性ラツ）１０匹を１群
とし、あらかじめ各群のラットの右側後肢体積を枝材ガ
ラス容器を用いて測定した。

右側後肢足踏皮下に１％カラゲニン水浴液を０．１２５
ゴ注射し、ただちにステロイド含有外用剤０．３ｔを右
側後肢足踵皮膚、Ｋ塗布した。対照群はカラゲニン注射
のみを行った。その後９０分毎に後肢部の体積を測定し
６時間目まで６１１１定した。

浮腫率および浮腫抑制率は下記のごとく計算した。

〔結果〕

上記の結果から明らかなように、本発明の外用剤は、比
較品に比べ極めて冒い、ステロイドの薬理効果によるカ
ラゲニン浮腫抑制効果を示した。

笑濃側４ 次に示すクロトリマゾール含有外用剤を―製し、足白寥
を対象とし臨床試験を行った。

本発明品 一テル ■スクワラン　　　　　　　１５．。

■ワセリン　　　　　　　　　３０．Ｏｒ）クロトリマ
ゾール　　　　　　１．０■精製水　　　　　　　　　
５１．。

■〜■を加温して混和し、加温したθ）を除徐に加えて
乳化する。

比較品ｌ −チル ■クロ　トリマゾール　　　　１．０ ■エチルアルコール　　　　３゜ ■精製水　　　　−６６ 加温して■〜■を混和する。

比較品２ 市販品（クロトリマゾール含有外用クリーム、Ｏ／Ｗ乳
化物） （成分）　クロトリマシーｋ　　１−０ｗｔ９６臨床試
験： 年令１９〜５４才の足白領（汗庖状白啼、跣間白１）Ｋ
罹患している３０名を対象とし、比較品２の薬剤を１日
２回朝夕単純塗布さセた。そして皮疹の改善度合を薬剤
初回塗布後２週間目、４週間目に観察し有用性評価を行
った。

結果 上記の結果から明らかなように本発明の外用剤は、比較
品に比べ極めて高い、クロトリマゾールの薬理効果によ
る、皮疹消退が認められた。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の三成分（Ａ）〜（Ｃ） （Ａ）次の式（ I ） Ｒ−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＨ−ＣＨ＿２（ I ） （式中、Ｒは炭素数１０〜２４のアルキル 基若しくはアルケニル基を示す） で表わされるα−モノグリセリルエーテル、（Ｂ）生理
   活性物質及び （Ｃ）油状物質 を必須成分として含有する皮膚外用剤。