JPS6277360A - 酪酸化合物およびその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はβ−ラクタム系抗生物質の重要な合成中間体で
ある一般式ＣＩ） （式中、Ｒ１は水素原子またはヒドロキシル基の保護基
を意味し、Ｒ２は低級アルキル基、置換低級アルキル基
、アリール基、置換アリール基、複素環基または置換複
素環基を意味し、Ｒ３は水素原子またはカルボキシル基
の保護基を意味する）で示される酪酸化合物およびその
塩ならびにその製造法４こ関する。

上記式におけるＲ１　、Ｒ２＋Ｒ：ｉについて詳細に述
へると、Ｒ１におけるヒドロキシル基の保護基としては
通常用いられる各種の保護基が可能であるが、好適には
１例えば第三級ブチルオキシカルボニルのような低級ア
ルコキシ力ルホニル基、例えば２−ヨウ化エチルオキシ
カルホニル、　２，２．２−　トリクロロエチルオキシ
カルホニルのようなハロゲノアルコキシカルボニル基５
例えばベンジルオキシカルボニル、　ｐ−メトキシベン
ジルオキシカルボニル、　０−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、　ｐ−二トロペンジルオキシ力ルポニルのよ
うなアラルキルオキシ力ルホニル基、例えばトリメチル
シリル、第三級ブチルジメチルシリルのようなトリアル
キルシリル基である。

Ｒ２：メチル、エチル、第三級ブチル等の低級アルキル
基、トリフェニルメチルのような蓋換低級アルキル基、
フェニル、置換フェニルのようなアリール基または置換
アリール基、ピリジル、２換ピリジル、チニニル、置換
チェニル、チアゾリル、ペンンチアゾリルのような複素
環基または置換複素環基を意味し、Ｒ２の定義において
、該基土の器換基としてはメチル、エチル等の低級アル
キル基、弗素、塩素、臭素等の／＼ロゲン、スルホンア
ミド基、低級アルコキシ基、二１・コル、シアノ基、ア
ルコキシカルボこル基、カルバモイル基等があり、これ
らの差換ノ、（は同じまたは異なるものが組合されて１
乃至３個置換していてもよい。

Ｒ，とじては水素原子またはカルボキシル基の保護基と
しての役割を果たす基であればよく、保護基としては、
例えばメチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチルの
ような直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル基、例え
ば２−ヨウ化エチル、２．２．２−　ｈリクロルエチル
のようなハロゲ、）低級アルキル基、例えばメト＋ジメ
チル、ニドキシメチル、インブトキシメチルのよ；）な
低級アルコキシメチル基、例えばアセトキシメチル、プ
ロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバ
ロイルオキシメチルのような低級脂肪族アシルオキシメ
チル基、たとえばベンジル、ベンズヒドリル、ｐ−メト
キシベンジル、０−ニトロベンジル、Ｐ−ニトロベンジ
ルのようなアラルキル基および置換アラルキル基等であ
り、さらに式Ｒ３０Ｈとして示されるアルコールがメン
トール、ボルネオール、イソボルネオール、コレステロ
ール等であるものから導かれる基でもよい。

前記式（Ｉ）においてＲ３が水素原子であるカルホン酸
化合物は必要に応じて塩の形にすることができる。その
ような塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、
カルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩、ある
いはアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ジシ
クロへキシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウ
ム、トリエチルアンモニウム等の有機アミン類との塩を
あげろことができる。

以下に本発明の製造方法を各工程にわけて詳細に説明す
る。

まず一般式 で示されるアセト酢酸類を、塩基の存在下不活性溶媒中
でホルムアルデヒドおよび一般式Ｒ２−３Ｈ（ＩＶ）で
示されるチオール類と縮合させて一般式で示される３−
オキソ酪酸誘導体を製造する。本成績体は特に単離精製
することなく還元し、所望により加水分解および／また
はヒドロキシル基に保護基を導入することにより一般式 で示される３〜ヒドロキシ酪酩誘導体に導く。

く統合反応〉 溶媒ニジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル系溶媒 メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の
アルコール系溶媒 水およびこれらの混合溶媒 塩基：酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の有機酸アルカ
リ金属塩 ジエチルアミン、ピリジン、ルチジン等の有機アミン類 温度ニー１５℃〜室温、好適には０℃〜室温時間：　１
時間〜５時間、通常は１〜２時聞く還元反応〉 カルボニル基をヒドロキシル基に還元する際に一般的に
行われる各種の方法が可能である。

還元剤：水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ票亜鉛、ジポラ
ン、ボランと各種アミンのコンプレックス等の水素化ホ
ウ素化合物を用いて行うことができる。またこれらの反
応系にマグネシウム酢酸、マグネシウムトリフルオロ酢
酸、塩化亜鉛等の金属塩を反応補助剤として加えて還元
、反応を行うこともできる。

温度ニー８０℃〜５０℃、好適には０℃〜４℃また。還
元方法として、白金系触媒、パラジウム系触媒等を用い
る接触還元法によっても目的の３−ヒドロキシ酪酸誘導
体に誘導することも可能である０反応終了後は目的化合
物を通常の手法によって取り出すことかできる。

本発明の化合物（１）は、一般式 （式中、Ｒ１，Ｒ：ｌは前記に同じ）で示される３−ヒ
ドロキシ酪酸誘導体を１塩基の存在下、不活性溶媒中で
一般式ＸＣＨ２５−Ｒ２（Ｖｎ）　　Ｃ式中、　Ｘハハ
ｌ：１ゲン原子、Ｒ２は前記に同じ）を有するハロゲン
メチルスルフィＦ話導体と反応させることにより得るこ
ともできる。

溶媒：テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメト
キシエタン 塩基：水素化ナトリウム、フェニルリチウム、ブチルリ
チウムのような強墳基、また好ましくは、リチウムジエ
チルアミド、リチウムシクロへキシルアミド、リチウム
ジエチルアミド、リチウムジメチルアミドまたはリチウ
ムジインプロピルアミドのようなリチウムジアルキルア
ミド 温度ニー８０℃〜室温、好適には一り０℃〜−３０℃反
応終了後は、目的化合物を通常の手法によって取り出す
ことができる。遊離のヒドロキシル基はアシル化、シリ
ル化等の一般的方法で保護することができ、また、所望
によりＭ離の状態にすることもできる。

本発明の化合物を遊離のカルボン酸へ変換するには、エ
ステルをカルボン酸に変換する際に一般的に行われる各
種の方法が可能であるが、例えば、水の存在下にテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールあ
るいはそれらの混合溶媒等の不活性溶媒中で、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の塩基と一１５℃乃至室温で反応させるアルカリ
加水分解法により達成することができる。

また、アニソール、レゾルシンジメチルエーテル、チオ
アニソール等の存在下、トリフルオロ酢酸、ギ酸、三フ
ッ化ホウ素エーテレート等の酸を用いる方法あるいは白
金系触媒、パラジウム系触媒等を用いる接触還元方法等
も必要に応じ用いることが可能である。

目的化合物は通常の手段により取り出すことかできる。

次に本発明で得られる化合物の立体構造について述へる
０本発明の酪酸化合物（ｉ）は、　２位および３位の立
体配鐙によってエリスロ、スレオの二つの異性体が存在
し、更に２位、　３位が共に不斉炭素であるため光学異
性体が存在する。エリスロ、スレオの立体異性体は有機
化学の分野で通常用いられている手段によって容易に分
離することができる０例えば、シリカゲル、アルミナ等
を用いる薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラ
フィー、高速液体クロマトグラフィー（）ＩＰＬＣと略
記）等のクロマトグラフィーあるいは晶析法によって分
離できる。工業的製造に際しては晶析法が好ましく、通
出な塩または結晶化しやすい誘導一体に導くことにより
良い結果が得られる。そのような塩としては、酪酸銹導
体のリチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マ
グネシウムのような無機金属との塩あるいはアンモニア
、シクロヘキシルアミノ、ジシクロヘキシルアミン、ジ
イノプロビルアミン、トリエチルアミン、　１．８−ジ
アザヒ゛シクロ［５，４，０］−７−ウンデセン（ＤＢ
Ｕ）等の有機アミン類とのヰ１を挙げることができる。

なお、本発明の化合物においてスレオ体を所望する場合
、エリスロ体からスレオ体に変換することができ、かか
る方法も本発明に包含される０例えば、下記反応式で示
される方法が挙げられる。

（１）１９１０体　　　　　　　　　　　　　　　　（
■）（ＩＸ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　（１）　又レソ「イオ（（式中、Ｒ１，Ｒ
２，Ｒ３およびｎは前記に同じ）末法は、まず一般式Ｃ
Ｉ）で示される化合物の１９７０体若しくはエリスロ体
混合比が高いエリスロ、スレオ混合物を不活性Ｂ媒中で
酸化してスルホキサイド体またはスルポン体（τ）に導
と。酸化剤としては、スルフィト化合物の酸化に一般に
用いられる過安息、８酩、メタクロロ過安悲、香酩。

過醇耐等の有機過酸類、過ヨウ素酸塩、オンノ、過酸化
水票水等の無機醇化剤が使用できる。

温度ニー８０℃〜１００℃、好適にはＯ℃〜室温溶媒・
ヘキサン、ベンゼンのような炭化水素類ジクロルメタン
、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類 ジエチルエーテル、テトラヒドロフテンのようなエーテ
ル類 メタノール、エタノール、第三級ブタノールのようなア
ルコール順 酢酸エチル、アセトン、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド
、酢酸、水　等 時間：１５分〜２４時間、通常は１〜５時間前記酸化成
績体（■）は特に午離精製することなく加熱するか、若
しくは筒車な抽出操作後、適当な溶媒１例えば、ベンゼ
ン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類等の
不活性溶媒中または溶媒無しで加熱することにより容易
に２−メチリデン酪酸誘導体（ＩＸ）を得ることができ
る。

温度：８０℃〜２００℃、好適には９０℃〜１３０℃時
間＝１〜５時間、通常は１〜２時間 このようにして得られた２−メチリデン酪ＭＭ導体（Ｉ
Ｘ）を塩基の存在下、一般式Ｒ２５Ｈ（ＩＶ）（式中、
Ｒ２は前記に同じ）で示されるチオールと不活性溶媒中
反応させ、必要に応じて前記のような手段により分離し
て目的化合物（Ｉ）のスレオ体を得ることができる。

塩基ニトリエチルアミン、ＤＢＵ　、テトラメチルクア
ニジン等の有機アミン類が好適 溶媒ニジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類 メタノール、エタノール等のアルコール類ジエチルエー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類 ベンゼン１ヘキサン等の炭化水素類 温度　０℃〜４０℃、好適には２０℃〜３０℃時間：　
５時間〜４８時間、通常は１６〜３０時間反応終了後１
本反応の目的化合物は通常の手法で取り出すことができ
る。

分離したエリスロまたはスレオ異性体は更に通常の光学
分割の手段でそれぞれ光学活性体に分割することができ
る０例えば、本発明の醋酸誘導体と光学活性な塩基との
塩として光学分割する方法か挙げられる。その際用いら
れる光学活性な塩基としてはキニーネ、シンコニジン、
ブルシン、エフェドリンまたは天然アミノ酸およびその
エステル類等が挙げられる。また、本発明の酪酸誘導体
とメントール、ボルネオール、イソボルネオール、コレ
ステロール等の光学活性アルコール類とエステルを形成
せしめて、ジアステレオマーとして分離後、エステルを
加水分解して光学活性な酪酸誘導体を得る方法が挙げら
れる。更に、一般式（式中、Ｒ１，Ｒ３は前記に同じ）
で示される酩酊誘導体として光学活性な（−）−（Ｒ）
−３−ヒドロキシ酩酊話導体を用いて本発明方法に従い
反応を行い、立（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３は前記に同じ
）で示される醋酸間導体の光学活性なスレオ体を得るこ
とができる。本発明によって製造される前記一般式（１
）および（ｎ）で示される酪酸訪導体は、抗菌作用を有
する各種のカル八ペネム誘導体あるいはペネム誘導体の
合成中間体として有用である。

以下、実施例および参考例により具体的に説明する。な
お、以下の略号を使用する。

ｐｈ＝フェニル ＳｉＢ！０１　＝第三級ブチルジメチルシリルＰＮＢ　
＝バラニトロベンジル ＴＨＦ　＝テトラヒドロフラン ＴＥＡ　＝　）リエチルアミン ＤＭＦ−ジメチルホルムアミド ＮＣ３＝Ｎ−クロロコハク酩イミド ＤＣＣ＝ジシクロへキシルカルボジイミド実施例１ （２Ｓ、３Ｒ）〜スレオーおよび（２Ｒ，３Ｒ）−エリ
スロー３−ヒドロキシ−２−フェニルチオメチル醋酸メ
チルエステル 乾燥テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）２００ｍｌにイソプ
ロピルアミン３０ｍ１を溶解し、アルゴン気流下内温を
一６０°Ｃに冷却、これにｎ−ブチルリチウム（１５ｔ
ヘキサン溶液３１３２．５＋ｏｌを内温か一５０℃以上
にならないように滴下する。次に３０分かけて一３０℃
まで上昇させ同温度で１０分攪拌後、再び−ＢＯ°Ｃに
冷却する。これに、　（−ン−（Ｒン−３−ヒドロキシ
酪酸メチルｉ２．５ｇの乾燥ＴＨＦ　２０ｍ１　Ｓ液を
１０分間かけて滴下し、同温度で３０分間攪拌する。つ
いで、ヨードメチルフェニルスルフィ）”２６．６ｇの
へキサメチルホスホリックアミド２０ｍ１溶液を適下し
同温度で３０分間、　　−４０”Ｏで１０分間撹拌後、
ｆｆｉ和塩化アンモニウム水４００ｍ１を力口え酢酸エ
チルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し得られる残留物をシリカゲル１００ｇのカラムクロマ
トに付し、クロロホルム溶出部より標記化合物をエリス
ロースレオ＜４：ｎの程合物として９．５Ｓ待た。木品
は混合物のまま分離する事なく次の反応に用いた。

実施例２ （３Ｒ）−Ｉｌｌ−ヒドロキシ−２−メチリデン酩酊メ
チルエステル （２Ｓ、３Ｒ）−スレオ−３−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−フェニルチオメチル酩酊１５．５７ｇ
を塩化メチレン４５０ｍ１に溶解し水冷下メタクロロ過
安想、香酩１３．４ｇを少量ずつ加え、ついで室温にて
１時間攪拌する。反応液を飽和炭耐水素ナトリウム水で
洗顔し硫酸ナトリウムで乾燥後、′Ｅ；奴を留去し油状
物１６．８６ｇを得る。水晶は間装する事なくただち１
こトルエン１６０ｍ１に溶解し、１２０℃にて１時間加
熱する。ｆ８媒を留去し、残渣をシリカケル５０ｇのカ
ラムクロマトに付し最初ベンセンで溶出する部分を除き
、クロロホルムで溶出する部分を１、めで減圧ｅ縮して
標記化合物６．５ｇを得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ；）Ｐｐｆｆｌ＋ １．３９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．５４（ＯＨ）ＣＨ：）３
．７９（３Ｈ，ｓ、Ｃ０２Ｃ）ｌ：）５．８３，６．２
１（各’／ｌＨ，ｓ、））￥施例３ （２Ｓ、３Ｒ）−スレオ−および（２Ｒ，３Ｒ）−エリ
スロー３−ヒトロキシー２−フェニルチオノチル酪酸メ
チルエステル 実施例２で得た化合物４．５ｇをクロロホルム９５ｍ１
に溶解し、水冷下チオフェノール４．５８ｍ１およびト
リエチルアミン（ＴＥＡ）　１．８７ｇを加え、ついで
室温にて２１時間Ｗ２拌する。反応液を冷却した５ｚ＊
酩化ナトリウム水溶液で洗浄し、更に水洗して硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を留去し、得られる残留物をシ
リカゲル３０ｇのカラムクロマトに付し、クロロホルム
溶出部を減圧濃縮するとエリスロースレオ（３ニア）の
混合物として油状の標記化合物６．７ｇが得られた。

ＮＭＲδ（Ｃ：ＤＣｌ：＋　）ｐｐｍ　＋１．２１（ｄ
、Ｊ−６，３４、スレオ体の（ＤＨ）ＣＨ３）１．２２
（ｄ、Ｊ＝８．３４．エリスロ体の（０）１）ＣＨ：；
　）３、Ｅｉ８（ｓ、スレオ体のＣ００ＣＲ：　）３．
６９（ｓ、ニリスロ体のＣ０ＣＪＣＨ＝　）７．２３−
７．４０（５Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）実施例４ （、’２Ｓ、３Ｒ）−スレオ−および（２Ｓ、３Ｒ）−
エリスロー３−ヒドロキシ−２−フェニルチオメチル酪
酸実施例３で得た化合物５．６４ｇそ四塩化炭素５５ｍ
１にＳＭし、これにヨートトリメチルンラン４．１ｍｌ
を力０え、封管中５０°Ｃにて１５時間加熱する。冷機
、水１０ｍ１を加え室温にて８時間攪拌する。四塩化炭
素を留去し飽和炭酸水素ナトリウム水を加えエーテルで
洗浄し、水層を濃塩酸で酸性としエーテルで抽出する。

エーテル層をチオ硫酸ナトリウム水で洗浄し、硫酸ナト
リウムで乾燥する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル２
０ｇのカラムクロブトに付Ｌ、エリスロースレオ（３ニ
ア）の混合物として油状の標記化合物４．１３ｇを得た
。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｌｚ）ｐｐｍ　： １．２８（ｄ、Ｊ＝６．３４Ｈｚ、スレオ体の（０）１
）ＣＨ３）１．２９（ｄ、Ｊ＝８．３５Ｈｚ、エリヌロ
体の（ＯＨ）ＣＨ３）２．６０〜２．８４（ＬＨ，ｍ、
Ｃｚ−Ｈ）３．１９〜３．２９（２Ｈ，ｍ、Ｃ：ＨｚＳ
Ｐｈ）４．００−４．２５（ＩＨ，ｍ、ＣｚＪｊ）７．
００−７．４０（５Ｈ，＋ｏ、Ａｒ−Ｈ）￥旅例５ （２Ｓ、３Ｒ）−スレオ−３−ヒドロキシ−２−フェニ
ルチオメチルＰＩＢ酸 実施例４で得た化合物４．１３ｇをエタノール１００ｍ
１に溶解し、ジシクロヘキシルアミン４．５ｍｌを加え
、放音後エタノールを留去する。残渣をエーテルで況浄
し、得られた結晶（１，３ｇ）をベンゼンから再結晶し
無色結晶のジシクロヘキシルアミン塩を得た。融点１４
５〜１４９℃［α１０−２１．８０°（Ｃ：＝４．０Ｃ
ＨＣ：ｂ） このジシクロヘキシルアミン塩５２０ｍｇにＩＮ塩酸２
ｍｌを加えエーテルで抽出する。エーテル層を硫酸マグ
ネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、油状の標記化合物２
３０ｍｇを得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ３）ｐＰｍ　： １．２６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３４．ＣＨ３）２．８９
〜２．８４（ＩＨ，ｍ、Ｃ２−Ｈ）３．１９〜３．２９
（２）１．ｍ、Ｃ）Ｉ２ＳＰｈ）４．１１〜４．２４（
ＩＨ，ｍ、ＣニーＨ）７．２５〜７．４０（５Ｈ，ｍ、
Ａｒ−Ｈ）実施例６ （２Ｓ、３Ｒ）−スレオ−３−第三級−ブチルジメチル
ンリルオキシー２−フェニルチオメチル酪酸実施例５で
得た化合物２３０ｍｇをジメチルホルムアミド（ＤＭＦ
）５ｍｌに溶解し、これにイミタソール２９０ｍｇおよ
び第三級ブチルジメチルクロロシラン３６５ｍｇを加え
室温にて１４時間撹拌する６反応液に水１５ｍ１とメタ
ノール３０ｍ１を加え、室温で３時間攪拌する。反応液
をベンセン−酢酸エチル（１：ｌ）の混合溶媒で抽出し
硫酸マグネシウムで乾燥する。

ε々Ｖを留去して得られる残渣をシリカゲル５ｇのカラ
ムクロマトに付し、ヘンゼン溶田部を減圧濃縮し、油状
の標記化合物１００＋ａｇを得た。融点６３〜６７℃ ［α］Ｄ−＋、ｓ９°（Ｃ＝１．０．ＣＨＣｌ：）ＩＲ
（ＫＢｒ　ｄｉｓｋ）　　　ｃｍ＝　：１７０ＯＮＭＲ
δ（ＣＤＣＩ：＋）ｐｐｍ　： ０．０６，０．１（各々３Ｈ，ｓ　、Ｓ　ｉ　（ＣＨＪ
　）２０Ｊ３（９Ｈ，ｓ、５ｉＣ（Ｃ）Ｉコ）３１．１
？３（３）１．ｄ　、Ｊ＝６．３Ｈ２，（ＯＨ）ＣＨ３
）２．８０〜２．９０（ＩＨ，ｍ、Ｃ２−ｊｌり２．９
５〜３．５０（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２５Ｐｈ）４．２０〜４
．４０（ＩＨ，ｍ、Ｃ３−Ｈ）７．２０〜７．４０（５
Ｈ，ｍ、Ａｒ−違実施例７ （±）−エリスロおよび〔±〕−スレオー３−ヒドロキ
シー２−フェニルチオメチル酪酸第三級ブチルメタノー
ル３５０ｍ１に室温で酢酸ナトリウム８３ｇを溶解し、
これに３７％ホルマリン５９ｇを、チオフェノール５５
ｇおよびアセト酢酸第三級ブチル７９　ｇを順次加え同
温度にて１時間攪拌する。反応液を水冷し、水素化オウ
素ナトリウム９ｇを少量ずつ加え、同温度で２時間攪拌
する。溶媒を留去し残留物にｎ−ヘキサンを加え不溶物
を濾別後、　ｎ−ヘキサンを留去すると油状物７１ｇが
得られる。本化合物はＮＭＲより標記１９７０体および
スレオ体（４：１）の混合物であった。

ＮＭＲδ（ＣＤＣＩ＝　）　ｐｐｍ　＋１．２０（ｄ、
Ｊ＝８．３Ｈｚ、エリスロ体の（ＯＨ）ＣＨ：　）１．
２４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、スレオ体の（ＯＨ）ＯＨ１
ｌｌ）１．４５（９Ｈ，ｓ、Ｃ（ＧＨｚ）：）７．１０
−７．３０（５Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）実施例８ （±）−スレオおよび（±）−エリスロー３−ヒドロキ
シ−２−フェニルチオメチル酪酸 実施例７で得た化合物２０ｇをフェノール５０ｍ１およ
びトリフルオロ酢酸１００ｍ１に溶解し室温で３０分間
攪拌する。溶媒を留去した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に溶解しエーテルにて洗浄する。

水層を濃塩酸で酸性としエーテルで抽出する。硫酸ナト
リウムで乾燥後、溶媒を減圧濃縮すると無色結晶１５ｇ
か得られる。本化合物はＮＭＲより標記エリスロ体およ
びスレオ体（４：１）の混合物であった。ざらにベンゼ
ンで再結晶を行ない（±）−二リスロー３−ヒドロキシ
ー２−フェニルチオメチル酪酸を得た。融点７９〜８０
°Ｃ ＩＲ（ＫＢｒ、ｄｉｓｋ）ｃｒ　ｌ　：３３５０　Ｊ７
０ＯＮＭＲδ（ＣＤＣ：ｈ　）　ＰＰｆｆ１　：１．２
９（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３５）１ｚ、ＣＨｓ、）２．１
３０〜２．８０（ＩＨ，ａ、ｃ２−Ｈ）３．２０（２Ｈ
，ｂｒｄ、Ｊ＝５．４Ｈｚ、Ｃ！１ｊ２ＳＰｈ）４．０
０〜４．２５（ＩＨ，ｍ、Ｃ３４）７．００−７．３０
（５Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）また、その濾液にジシクロヘキ
シルアミンを加え結晶化を行い、ざらにエタノールから
再結晶を行うことにより葉色結晶のジシクロヘキシルア
ミン塩を得た。融点１５５〜１５７℃。

このジシクロヘキシルアミン塩をｌＮ塩酸で酸性としエ
ーテル抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去
し油状の（±）−スレオ−３−ヒドロキシ−２−フェニ
ルチオメチル酪酸を得た。

ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２　）ｐｐｍ　： １．２６（３Ｈ，ｄ、Ｊ＝６．３４Ｈｚ、ＣＨ３）２．
８９〜２．８４（ｌ）Ｉ、ｍ、ＣｚＪｊ）３．１９〜３
．２９（２Ｈ，ｍ、（ＪｊＸＳＰｈ）４．１１〜４．２
４（ＩＨ，ｍ、Ｃ３４）１２５〜７．４０（５Ｈ，ｍ、
Ａｒ−１ｉ）実施例９ （±）−エリスロー３−第三級ブチルジメチルシリルオ
キシ−２−フェニルチオメチル酪酸実施例８で得た（±
）−エリスロ体化合物を用い実施例６と同様に反応およ
び後処理を行い、無色結晶として標記化合物を得た。融
点９１〜９２°ＣＮＭＲδ（ＣＤＣＩｓ　）ｐｐｍ　＋ ０．０Ｂ、０．１（各々３１（、ｓ、５ｉ（Ｃ）１３）
２０．９　（９Ｈ，ｓ、５ｉＣ（Ｃ：）Ｉ３）３１．２
８（３Ｈ，ｄ、Ｊ−６，３Ｈｚ、（ＯＨ）ＣＨｓ）２．
５５〜２．７８（ＩＨ，ｍ、Ｃｚ−Ｈ）３．１０−３．
２１（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２５Ｐｈ）４．１２〜４．３６（
ＩＨ，ｍ、Ｃ：＋−Ｈ）７．３０〜７．４５（５Ｈ，ｍ
、Ａｒ−Ｈ）実施例ｉ。

（±）−スレオ−３−第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ−２−フェニルチオメチル酪酸 実施例９で得た（±）−スレオ体化合物を用い実施例６
と同様に反応および後処理を行い、無色結晶として標記
化合物を得た。融点９３〜９４°ＣＩＲ（ＫＢｒ、ｄｉ
ｓｋ）ｃｍ−１：１７０ＯＮＭＲδＣＣＤＧｌｚ）ρｐ
ＩＩｌ： ０．０８，０．１（各々３Ｈ，ｓ、５ｉ（ＣＨ３）？０
．９３（９）１．ｓ、５ｉＣ（ＣＨ３）３１２３（３Ｈ
，ｄ、Ｊ＝＝６．３Ｈｚ、（ＤＨ）（）ｊｓ）２、Ｅｉ
Ｏ〜２．９０（ＩＨ，１０，Ｃ２−Ｈ）２．９５〜３．
５０（２）１．Φ、ＣＨ，５Ｐｈ）４．２０〜４．４０
（ＩＨ，ｍ、Ｃ３−Ｈ）７．２０〜７．４０（５Ｈ，ａ
＋、Ａｒ−Ｈ）実施例１１ （±）−エリスロおよび（±）−スレオ−３−ヒドロキ
シ−２−フェニルチオメチル酪酸メチルアセト酢酸メチ
ルを原料として用い実施例７と同様の反応を行い、標記
エリスロ体（４：１）の混合物を得た。

Ｎ）ＩＲδ（ＣＤＣ：Ｉ３）ｐｐｍ　：１．２１（ｄ、
Ｊ＝８．３Ｈｚ、スレオ体の（ＯＨ）Ｃｌｈ　）１．２
２（ｄ、Ｊ＝ｔ３．３４Ｈｚ、エリスロ体の（ＯＨ）Ｃ
Ｈ３）３．８８（ｓ、スレオ体のＣ００Ｃ）１３　）３
．６９（ｓ、エリスロ体のＣ００Ｃ！！３）参考例Ｉ Ｃ３Ｓ、４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（第三級ブチルジ
メチルンリルオキシ）エチル］　−１−（４−ニトロペ
ンシルオキン）−４−フェニルチオ−２−アセチジノン
（２Ｓ、３Ｒ）−スレオ−３−第三級ブチルジメチルシ
リルオキシ−２−フェニルチオメチル酪％１４０ｍｇを
クロロホルム１．４ｍ１（アルミナカラムを通し精製し
たもの〕に室温で溶解し、ＮＣ３１３６ｍｇを徐々に加
え７分間攪拌する６反応液を氷冷し０−４−ニトロペン
ジルヒドロキシルアミン８９ｍｇのクロロホルム０．１
４ｍ１ｉ液を、ついでＤＣＧ　８５ｍｇのクロロホルム
０．１４ｍ１溶液を加え、室温で２０分間攪拌する。つ
いでＴＥＡｏ、０８ｍ１のクロロホルム０．１４ｍ１溶
液を加え、同温度で２０分間撹拌する。反応液に水５ｍ
ｌ加えクロロホルムで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥す
る。溶媒留去して得られる残留物をシリカゲル３ｇのカ
ラムクロマトに付し、ベンゼン溶出部を減圧ｅ１１２ｉ
すると油状の表記化合物３０ｍｇが得られた。

ｒα］ｏ　　−７９，２０°（Ｃ：＝０．５．メタノー
ル）ＩＲ（ＣＨＣｈ）ｃｍ−１：１７８Ｏ ＮＭＲδ（ＣＤＣｂ　）ＰＰＭ： ０．０９，０．１２　　（各々３Ｈ，Ｓ、５ｉ（Ｇ叶３
）２）０．９３　（９Ｈ，ｓ、５ｉ（ＯＨ３）３）１．
４２　（３）１．ｄ、Ｊ−Ｅｉ、５８．０Ｈ３）３．２
５，３．２９　　（ＩＨ，ｄｄ、ｊ＝５．１３８．５．
６９）１ｚ　、Ｃ３−Ｈ）５．１６　（２Ｈ，ｓ、−０
Ｃ１ｂ−）５．２４　（１）！、ｄ、Ｊ＝５．６９Ｈｚ
、Ｃ４−ｊｌり７．２３〜？、５５　（７８，ｍ、Ａｔ
−Ｈ）８．１５　（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝８．８７．Ａｒ−ｊ
ｌり参考例２ （３Ｓ、４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１−（第三級ブチルジ
メチルシリルオキシ）エチル〕−１−ヒドロキシー４−
フェニルチオ−２−アゼチジノン 参考例１で得た化合物３０ｍｇをメタノール５コ１に溶
解し、ｌＯχパラジウム担持炭素３０ｍｇを加え常圧で
３詩間４０分接触還元する。更に上記触媒３０ｍｇを追
加し、　１時間常圧で接触還元する。セライトを用いて
触媒を除去し、溶媒を減圧留去すると尼色結晶の表記化
合物１６ｍｇが得られた。　融点１３２〜１３５℃。

［（！　］ＣＤ　−８４，００°（Ｃ−０，３５，メタ
ノール）ＩＲ（ＫＢｒ　　ｄｉｓｋ）ｃｍ−’：３４４
０，１７５４参考例３ （３Ｓ、４Ｓ）−３−［（Ｒ）−１（第三級ブチルジメ
チルシリルオキシ〕エチル］−４−フェニルチオ−２−
アゼチジノン 参考例２で得た化合物１５ｍｇをメタノール１．２ｍｌ
、水０．５ｍｌにｆｌ＠Ｉ、、これに室温でｌｌｓ＆三
塩化チタン溶液７５μ文をＩＮ水酸化ナトリウムでｐＨ
７付近に保ちながら加える。更に同温度で３０分間攪拌
後、水５ｍｌを加え酢酸エチルで抽出し、硫醇マクネノ
ウムで乾燥する。ｆ６奴を留去して得られる残留物を分
取用薄層クロマトグラフィー（２０Ｘ２０ＸＯ，５ｃｚ
＞ｔ：用いてクロロホルム−メタノール（９３：７ンに
て展開精製し表記化合物１３ｍｇを得た。

ｆａｎｓ　　−７７，５７’　（Ｃ＝０．８６．ＣＨＣ
ｌ：　）ＩＲ（ＫＥｒ　ｄｉｓｋ）ｃｍ−１：　Ｉ？Ｅ
ｉ２ＮＭＲδ（ＣＤＣｌ２　）ＰＰＩＩＩ：０：１３　
（８Ｈ，ｓ、５ｉ（ＣＪｊ３ｈ　）０．９３　Ｃ８Ｈ，
ｓ、５ＩＣＣＨｚ）３）１．４３　（３）１．ｄ、Ｊ＝
８．３５）１ｚ、Ｇｐ３）５．１３　（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝
５．０３Ｈｚ、Ｃａ−！ｌり６．３０　（ＩＨ，ｂｒｏ
ａｄ、ｓ、−ＮＨ）７．２８−７．４４　（５Ｈ，ｍ、
Ａｒ−Ｈ）実施例１０で得た（±〕スレオー３−第三級
プチルジメチルンリルオキシー２−フェニルチオメチル
酩酊を参考例１と同様に処理し、対応する〔±〕スレオ
ー３−（１−ｉ三級ブチルジメチルシリルオキシ〕エチ
ル−１−（４−ニトロヘンシルオキシ）−４−フェニル
チオ−２−７セチシノンを収１２３％−ｃｑｌた。この
ものを参考例２と同様に処理し、（±）スレオ−３−（
＋−第三級プチルジメチルシリルオキシ）−１−ヒドロ
キシ−４−フェニルチオ−２−アセチジノンを収ｉ８０
％で得た。これを参考例３と同様に処理しく±）スレオ
−３−（１−第三級ブチルジメチルシリルオキシ）−４
−フェニルチオ−２−アゼチジノンを収ＸＪ８８ｇ　−
ｃ得た。上記の三種の（土）スレオ体は先に述べたよう
な方法でそれぞれ光学分割することが可能である。

また、実施例９で得た（±）エリスロ体を上記と同様に
処理して対応する（±）１９７０体を製造し、それぞれ
の段階で光学分割することも可能である。

本発明の化合物より参考例のごとき処理で得らのβ−ラ
クタム化合物はペネム、ｌ−力ルバベネムその他のβ−
ラクタム系抗生物質の合成中間体として重要な化合物で
ある。特に、天然のチェナマイシンの６位の側ｍ　［（
Ｆり一ヒドロキシェチル基］と同じ立体配置を有する３
Ｓ−ｒ（Ｒ）−ヒドロ午ジエチル１−アゼチジン−２−
オン銹導体またはそのヒドロキシル基が保護基で保護さ
れた化合物（Ａ）は天然物チェナマイシンの１１体およ
びチェナマイシン類縁の（５Ｒ，ＳＳ、８Ｒ）−８−（
ヒドロキシエチル）ペネム−３−カルボン酸誘導体の合
成に極めて重要な化合物である。これらの化合物への話
導に際して、式（Ａ）の脱離基（ＲＯ）と求核試薬（Ｎ
ｕ）との差換反応では、中間に式（Ｂ）の化合物が生じ
、これに求核試薬（Ｎｕ）が反応して式（Ｃ）の化合物
が生成することが知られており　［Ｃａｎ、Ｊ、Ｃｈａ
ｍ、　ｙ６１，１８９９（１９８３）　；有機合成化学
４１を１号８３頁（１９８３）Ｊ　、従って（Ａ）の４
位ＲＯの立体配設はＲ配置、Ｓ配置いずれでも良いこと
になる。

（式中Ｒ１１は水素原子またはヒドロキシル基の保：Ｊ
ｓ基を、ＲＯは脱離基を意味する）前記の８−ラクタム
化合物（Ｘ）の４位差換基−５−Ｒ２（オより活性の高
い脱殖基に容易に変換出来るため、ペネム、１−力ルへ
ペネムその他のβ−ラクタム系抗生物質の合成中間体と
して極めて有用な化合物である。

脱す基とは、求核舒換反応において容易に脱離して求核
試薬残基が着換し得るような基であり、代表的なものと
してはハロゲン原子、アセトキシ基、ヘンゼンスルホこ
ル基等を挙げることができる。

またこれらβ−ラクタム化合物の１位を変化させる事も
できる。すなわち１位に保護基がある場合には所望によ
りこれを脱離させる事ができる。

脱型性としては水素添加による還元的分解、ナトリウム
アマルガム、アルミニウムアマルカム、アンモニア中金
属ナトリウム、　（ＮｉＬ）２Ｃｅ（Ｎｏ：）ｔ、Ｋ２
　Ｓ２０Ｂ、　ＴｉＧｌｘ　　その他の還元剤を用いた
分解、更に酸もしくは塩基を用いた加水分解、オゾンを
用いた醇化的分解による方法が挙げられる。

更に詳しく説明すれば次の通りである。

Ｒ１・が−０−Ｒ４であり、Ｒ４がベンジル基、　ｐ−
二トロベ〉′ジル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ
−ニトロベンジルオキシ力ルホニル基、ベンズヒドリル
基等の化合物の場合、パラジウム相持炭素、酸化白金、
その他の公知の金属触媒を用いて接触還元することによ
り脱保護して一般式のＮ−ヒドロキシ−２−アゼチジノ
ン誘導体とする事ができる。反応溶媒としてはメタノー
ル、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、好適にはメタノール中、１〜４気圧の水素圧下
、　０〜５０℃、好適には１０〜３０℃で３０分〜１０
時間、通常は１〜５詩間の条件で反応し、目的物を得る
事ができる。生成物は通常の抽出、再結晶で単離する事
ができる。

更に上記Ｎ−ヒドロキシ−２−アセチンノン誘導体を三
ｎ１化チタン等の二元剤で；元して一般式の２−アゼチ
ジノン誘導体へ導く事ができる。反応溶媒としてはメタ
ノール、エタノール、ジオキサン、　ＴＨＦ、水、緩衝
液（混合溶媒も含む）を用いて１０〜５０℃、好適には
含水メタノール中１５〜３０℃で水酸化ナトリウム水溶
液で中和しながらＴ　ｉｃ　＋３水溶液を加え２０分〜
５時間、好適には３０分〜２時間反応させ、酢酸エチル
、ヘンゼン、クロロホルム等の有機溶媒で抽出すること
により目的物を得る事ができる。

なお、上記の如く２−アセチンノン誘導体は中間にＮ−
ヒドロキシ−２−７ゼチジノン誘導体を単離する事なく
、Ｒ３が−０−Ｒ４の化合物を液体アンモニア中金屈ナ
トリウムで還元する事によって直接得る事ができる。原
料である２−アゼチジノン誘導体を直接金属ナトリウム
の液体アンモニアｆ；液に加えても良いが、原料が難溶
の場合少量のＴＨＥに原料を溶解し、少量ずつ加えると
良い結果が得られる０反応は−５０〜−３０°Ｃで５分
〜１時間行い、反応後項化アンモニウムを加え、更にＣ
Ｈ２Ｃｌ等の抽出溶媒を加え、アンモニアをチッ素ガス
で追い出した後１通常の抽出操作で目的物を得る事がで
きる。

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子またはヒドロキシル基の保護
   基を意味し、Ｒ＿２は低級アルキル基、置換低級アルキ
   ル基、アリール基、置換アリール基、複素環基または置
   換複素環基を意味し、Ｒ＿３は水素原子またはカルボキ
   シル基の保護基を意味する）で示される酪酸化合物およ
   びその塩
2. （２）２位と３位の置換基が２Ｓ、３Ｒ配置である特許
   請求の範囲第一項記載の化合物
3. （３）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示されるアセト酢酸類をホルムアルデヒドおよび一般
   式Ｒ＿２−ＳＨで示されるチオール類と反応させて一般
   式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される３−オキソ酪酸誘導体となし、更にこれを還
   元し、所望により加水分解および／またはヒドロキシル
   基に保護基を導入することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は水素原子またはヒドロキシル基の保護
   基を意味し、Ｒ＿２は低級アルキル基、置換低級アルキ
   ル基、アリール基、置換アリール基、複素環基または置
   換複素環基を意味し、Ｒ＿３は水素原子またはカルボキ
   シル基の保護基を意味し、Ｒ＿３＿１はカルボキシル基
   の保護基を意味する）で示される酪酸化合物およびその
   塩の製法
4. （４）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物を一般式Ｘ−ＣＨ＿２Ｓ−Ｒ＿２で示
   されるハロゲノメチルスルフィド誘導体と反応させ、次
   いで所望により加水分解することを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される酪酸化合物およびその塩の製造法（式中、Ｒ
   ＿１は水素原子またはヒドロキシル基の保護基を意味し
   、Ｒ＿２は低級アルキル基、置換低級アルキル基、アリ
   ール基、置換アリール基、複素環基または置換複素環基
   を意味し、Ｒ＿３は水素原子またはカルボキシル基の保
   護基を意味し、Ｒ＿３＿１はカルボキシル基の保護基を
   意味し、Ｘはハロゲン原子を意味する）
5. （５）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される２−メチリデン酪酸誘導体を一般式Ｒ＿２−
   ＳＨで示されるチオール類と反応させ、更に所望により
   加水分解する事を特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される酪酸化合物のスレオ体またはその塩の製造法
   （式中、Ｒ＿１は水素原子またはヒドロキシル基の保護
   基を意味し、Ｒ＿２は低級アルキル基、置換低級アルキ
   ル基、アリール基、置換アリール基、複素環基または置
   換複素環基を意味し、Ｒ＿３は水素原子またはカルボキ
   シル基の保護基を意味する）（８）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される酪酸化合物のエリスロ体を酸化して一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される酪酸誘導体とし、次いでこのものを加熱して
   一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される２−メチリデン酪酸誘導体とし、これを塩基
   の存在下一般式Ｒ＿２−ＳＨで示されるチオール類と反
   応させ、更に所望により加水分解および分離する事を特
   徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で示される酪酸化合物のスレオ体またはその塩の製法（
   式中、Ｒ＿１は水素原子またはヒドロキシル基の保護基
   を意味し、Ｒ＿２は低級アルキル基、置換低級アルキル
   基、アリール基、置換アリール基、複素環基または置換
   複素環基を意味し、Ｒ＿３は水素原子またはカルボキシ
   ル基の保護基を意味し、ｎは１または２を意味する）