JPH0653726B2

JPH0653726B2 - 酪酸化合物およびその製法

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Publication number: JPH0653726B2
Application number: JP60215797A
Authority: JP
Inventors: 真竹村; 裕生松本; 佐藤　　誠
Original assignee: 第一製薬株式会社
Priority date: 1985-09-28
Filing date: 1985-09-28
Publication date: 1994-07-20
Anticipated expiration: 2009-07-20
Also published as: JPS6277360A

Description

【発明の詳細な説明】本発明はβ−ラクタム系抗生物質の重要な合成中間体で
ある一般式（Ｉ）（式中、R₁は水素原子またはヒドロキシル基の保護基を
意味し、R₂は低級アルキル基、置換低級アルキル基、ア
リール基、置換アリール基、複素環基または置換複素環
基を意味し、R₃は水素原子またはカルボキシル基の保護
基を意味する）で示される酪酸化合物およびその塩の製
造法に関する。

上記式におけるR₁,R₂,R₃について詳細に述べると、R₁に
おけるヒドロキシル基の保護基としては通常用いられる
各種の保護基が可能であるが、好適には、例えば第三級
ブチルオキシカルボニルのような低級アルコキシカルボ
ニル基、例えば２−ヨウ化エチルオキシカルボニル、2,
2,2−トリクロロエチルオキシカルボニルのようなハロ
ゲノアルコキシカルボニル基、例えばベンジルオキシカ
ルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｏ
−ニトロベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニルのようなアラルキルオキシカルボニ
ル基、例えばトリメチルシリル、第三級ブチルジメチル
シリルのようなトリアルキルシリル基である。

R₂：メチル、エチル、第三級ブチル等の低級アルキル
基、トリフェニルメチルのような置換低級アルキル基、
フェニル、置換フェニルのようなアリール基または置換
アリール基、ピリジル、置換ピリジル、チエニル、置換
チエニル、チアゾリル、ベンゾチアゾリルのような複素
環基または置換複素環基を意味し、R₂の定義において、
該基上の置換基としてはメチル、エチル等の低級アルキ
ル基、弗素、塩素、臭素等のハロゲン、スルホンアミド
基、低級アルコキシ基、ニトロ基、シアノ基、アルコキ
シカルボニル基、カルバモイル基等があり、これらの置
換基は同じまたは異なるものが組合されて１乃至３個置
換していてもよい。

R₃としては水素原子またはカルボキシル基の保護基とし
ての役割を果たす基であればよく、保護基としては、例
えばメチル、エチル、イソプロピル、第三級ブチルのよ
うな直鎖状もしくは分枝鎖状の低級アルキル基、例えば
２−ヨウ化エチル、2,2,2−トリクロルエチルのような
ハロゲノ低級アルキル基、例えばメトキシエチル、エト
キシメチル、イソブトキシメチルのような低級アルコキ
シメチル基、例えばアセトキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシ
メチルのような低級脂肪族アシルオキシメチル基、たと
えばベンジル、ベンズヒドリル、ｐ−メトキシベンジ
ル、ｏ−ニトロベンジル、ｐ−ニトロベンジルのような
アラルキル基および置換アラルキル基等であり、さらに
式R₃OHとして示されるアルコールがメントール、ボルネ
オール、イソボルネオール、コレステロール等であるも
のから導かれる基でもよい。

前記式（Ｉ）においてR₃が水素原子でさるカルボン酸化
合物は必要に応じて塩の形にすることができる。そのよ
うな塩としては、リチウム、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウムのような無機金属の塩、あるい
はアンモニウム、シクロヘキシルアンモニウム、ジシク
ロヘキシルアンモニウム、ジイソプロピルアンモニウ
ム、トリエチルアンモニウム等の有機アミン類との塩を
あげることができる。

以下に本発明の製造方法を各工程にわけて詳細に説明す
る。

まず一般式で示されるアセト酢酸類を、塩基の存在下不活性溶媒中
でホルムアルデヒドおよび一般式R₂-SH(IV)で示される
チオール類と縮合させて一般式で示される３−オキソ酪酸誘導体を製造する。本成績体
は特に単離精製することなく還元し、所望により加水分
解および／またはヒドロキシル基に保護基を導入するこ
とにより一般式で示される３−ヒドロキシ酪酸誘導体に導く。

〈縮合反応〉溶媒：ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン等のエーテル系溶媒メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等の
アルコール系溶媒水およびこれらの混合溶媒塩基：酢酸ナトリウム、酢酸カリウム等の有機酸アルカ
リ金属塩ジエチルアミン、ピリジン、ルチジン等の有機アミン類温度：-15℃〜室温、好適には０℃〜室温時間：１時間〜５時間、通常は１〜２時間〈還元反応〉カルボニル基をヒドロキシル基に還元する際に一般的に
行われる各種の方法が可能である。

還元剤：水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウ
ム、水素化ホウ素カリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジボラ
ン、ボランと各種アミンのコンプレックス等の水素化ホ
ウ素化合物を用いて行うことができる。またこれらの反
応系にマグネシウム酢酸、マグネシウムトリフルオロ酢
酸、塩化亜鉛等の金属塩を反応補助剤として加えて還
元、反応を行うこともできる。

温度：-80℃〜50℃、好適には０℃〜４℃ また、還元方法として、白金系触媒、パラジウム系触媒
等を用いる接触還元法によっても目的の３−ヒドロキシ
酪酸誘導体に誘導することも可能である。反応終了後は
目的化合物を通常の手法によって取り出すことができ
る。

本発明の化合物（Ｉ）は、一般式（式中、R₁,R₃は前記に同じ）で示される３−ヒドロキ
シ酪酸誘導体を、塩基の存在下、不活性溶媒中で一般式
XCH₂-S-R₂(VII)（式中、Ｘはハロゲン原子、R₂は前記に
同じ）を有するハロゲノメチルスルフィド誘導体と反応
させることにより得ることもできる。

溶媒：テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメト
キシエタン塩基：水素化ナトリウム、フェニルリチウム、ブチルリ
チウムのような強塩基、また好ましくは、リチウムジシ
リルアミド、リチウムシクロヘキシルアミド、リチウム
ジエチルアミド、リチウムジメチルアミドまたはリチウ
ムジイソプロピルアミドのようなリチウムジアルキルア
ミド温度：-80℃〜室温、好適には-60℃〜-30℃ 反応終了後は、目的化合物を通常の手法によって取り出
すことができる。遊離のヒドロキシル基はアシル化、シ
リル化等の一般的方法で保護することができ、また、所
望により遊離の状態にすることもできる。

本発明の化合物を遊離のカルボン酸へ変換するには、エ
ステルをカルボン酸に変換する際に一般的に行われる各
種の方法が可能であるが、例えば、水の存在下にテトラ
ヒドロフラン、ジオキサン、メタノール、エタノールあ
るいはそれらの混合溶媒等の不活性溶媒中で、水酸化ナ
トリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム等の塩基と-15℃乃至室温で反応させるアルカリ加
水分解法により達成することができる。

また、アニソール、レゾルシンジメチルエーテル、チオ
アニソール等の存在下、トリフルオロ酢酸、ギ酸、三フ
ッ化ホウ素エーテレート等の酸を用いる方法あるいは白
金系触媒、パラジウム系触媒等を用いる接触還元方法等
も必要に応じ用いることが可能である。

目的化合物は通常の手段により取り出すことができる。

次に本発明で得られる化合物の立体構造について述べ
る。本発明の酪酸化合物（Ｉ）は、２位および３位の立
体配置によってエリスロ、スレオの二つの異性体が存在
し、更に２位、３位が共に不斉炭素であるため光学異性
体が存在する。エリスロ、スレオの立体異性体は有機化
学の分野で通常用いられている手段によって容易に分離
することができる。例えば、シリカゲル、アルミナ等を
用いる薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフ
ィー、高速液体クロマトグラフィー（HPLCと略記）等の
クロマトグラフィーあるいは晶析法によって分離でき
る。工業的製造に際しては晶析法が好ましく、適当な塩
または結晶化しやすい誘導体に導くことにより良い結果
が得られる。そのような塩としては、酪酸誘導体のリチ
ウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウ
ムのような無機金属との塩あるいはアンモニア、シクロ
ヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジイソプロ
ピルアミン、トリエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ
[5,4,0]-7-ウンデセン(DBU)等の有機アミン類との塩を
挙げることができる。

なお、本発明の化合物においてスレオ体を所望する場
合、エリスロ体からスレオ体に変換することができ、か
かる方法も本発明に包含される。例えば、下記反応式で
示される方法が挙げられる。

（式中、R₁、R₂、R₃およびｎ前記に同じ）本法は、まず一般式（Ｉ）で示される化合物のエリスロ
体若しくはエリスロ体混合比が高いエリスロ、スレオ混
合物を不活性溶媒中で酸化してスルホキサイド体または
スルホン体(VIII)に導く。酸化剤としては、スルフィド
化合物の酸化に一般に用いられる過安息香酸、メタクロ
ロ過安息香酸、過酢酸等の有機過酸類、過ヨウ素酸塩、
オゾン、過酸化水素水等の無機酸化剤が使用できる。

温度：-80℃〜100℃、好適には０℃〜室温溶媒：ヘキサン、ベンゼンのような炭化水素類ジクロルメタン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化
水素類ジエチルエーテル、テトラヒドロフランのようなエーテ
ル類メタノール、エタノール、第三級ブタノールのようなア
ルコール類酢酸エチル、アセトン、N,N−ジメチルホルムアミド、
N,N−ジメチルアセタミド、ジメチルスルホキシド、酢
酸、水等時間：15分〜24時間、通常は１〜５時間前記酸化成績体(VIII)は特に単離精製することなく加熱
するか、若しくは簡単な抽出操作後、適当な溶媒、例え
ば、ベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化
水素類等の不活性溶媒中または溶媒無しで加熱すること
により容易に２−メチリデン酪酸誘導体(IX)を得ること
ができる。

温度：80℃〜200℃、好適には90℃〜130℃ 時間：１〜５時間、通常な１〜２時間このようにして得られた２−メチリデン酪酸誘導体(IX)
を塩基の存在下、一般式R₂SH(IV)（式中、R₂は前記に同
じ）で示されるチオールと不活性溶媒中反応させ、必要
に応じて前記のような手段により分離して目的化合物
（Ｉ）のスレオ体を得ることができる。

塩基：トリエチルアミン、DBU、テトラメチルグアニジ
ン等の有機アミン類が好適溶媒：ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭
化水素類メタノール、エタノール等のアルコール類ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等
のエーテル類ベンゼン、ヘキサン等の炭化水素類温度：０℃〜40℃、好適には20℃〜30℃ 時間：５時間〜48時間、通常は16〜30時間反応終了後、本反応の目的化合物は通常の手法で取り出
すことができる。

分離したエリスロまたはスレオ異性体は更に通常の光学
分割の手段でそれぞれ光学活性体に分割することができ
る。例えば、本発明の酪酸誘導体と光学活性な塩基との
塩として光学分割する方法が挙げられる。その際用いら
れる光学活性な塩基としてはキニーネ、シンコニジン、
ブルシン、エフェドリンまたは天然アミノ酸およびその
エステル類等が挙げられる。また、本発明の酪酸誘導体
とメントール、ボルネオール、イソボルネオール、コレ
ステロール等の光学活性アルコール類とエステルを形成
せしめて、ジアステレオマーとして分離後、エステルを
加水分解して光学活性な酪酸誘導体を得る方法が挙げら
れる。更に、一般式（式中、R₁,R₃は前記に同じ）で示される酪酸誘導体と
して光学活性な(-)-(R)-3-ヒドロキシ酪酸誘導体を用い
て本発明方法に従い反応を行い、立体異性体を分離する
ことにより一般式（式中、R₁,R₂,R₃は前記に同じ）で示される酪酸誘導体
の光学活性なスレオ体を得ることができる。本発明によ
って製造される前記一般式(I)および(II)で示される酪
酸誘導体は、抗菌作用を有する各種のカルバペネム誘導
体あるいはペネム誘導体の合成中間体として有用であ
る。

以下、実施例および参考例により具体的に説明する。な
お、以下の略号を使用する。

Ph＝フェニル SiBMM＝第三級ブチルジメチルシリル PNB＝パラニトロベンジル THF＝テトラヒドロフラン TEA＝トリエチルアミン DMF＝ジメチルホルムアミド NCS＝Ｎ−クロロコハク酸イミド DCC＝ジシクロヘキシルカルボジイミド実施例１ (2S,3R)-スレオ−および(2R,3R)-エリスロ-3-ヒドロキ
シ-2-フェニルチオメチル酪酸メチルエステル乾燥テトラヒドロフラン(THF)200mlにイソプロピルアミ
ン30mlを溶解し、アルゴン気流下内温を-60℃に冷却、
これにｎ−ブチルリチウム（15%ヘキサン溶液）132.5ml
を内温が、-50℃以上にならないように滴下する。次に3
0分かけて-30℃まで上昇させ同温度で10分攪拌後、再び
-60℃に冷却する。これに、(-)-(R)-3-ヒドロキシ酪酸
メチル12.5ｇの乾燥THF20ml溶液を10分間かけて滴下
し、同温度で30分間攪拌する。ついで、ヨードメチルフ
ェニルスフィド26.6ｇのヘキサメチルホスホリックアミ
ド20ml溶液を滴下し同温度で30分間、-40℃で10分間攪
拌後、飽和塩化アンモニウム水400mlを加え酢酸エチル
で抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し得
られる残留物をシリカゲル100ｇのカラムクロマトに付
し、クロロホルム溶出部より標記化合物をエリスロ−ス
レオ(4：1)の混合物として9.5ｇ得た。本品は混合物の
まま分離する事なく次の反応に用いた。

実施例２ (3R)-3-ヒドロキシ-2-メチリデン酪酸メチルエステル (2S,3R)-スレオ-3-第三級ブチルジメチルシリルオキシ-
2-フェニルチオメチル酪酸15.57ｇを塩化メチレン450ml
に溶解し氷冷下メタクロロ過安息香酸13.4ｇを少量ずつ
加え、ついで室温にて１時間攪拌する。反応液を飽和炭
酸水素ナトリウム水で洗浄し硫酸ナトリウムで乾燥後、
溶媒を留去し油状物16.66ｇを得る。本品は精製する事
なくただちにトルエン160mlに溶解し、120℃にて１時間
加熱する。溶媒を留去し、残渣をシリカゲル50ｇのカラ
ムクロマトに付し最初ベンゼンで溶出する部分を除き、
クロロホルムで溶出する部分を集めて減圧濃縮して標記
化合物6.5ｇを得た。

実施例３ (2S,3R)-スレオ-および(2R,3R)-エリスロ-3-ヒドロキシ
-2-フェニルチオメチル酪酸メチルエステル実施例２で得た化合物4.5ｇをクロロホルム95mlに溶解
し、氷冷下チオフェノール4.58mlおよびトリエチルアミ
ン(TEA)1.87ｇを加え、ついで室温にて21時間攪拌す
る。反応液を冷却した５％水酸化ナトリウム水溶液で洗
浄し、更に水洗して硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去し、得られる残留物をシリカゲル30ｇのカラムクロ
マトに付し、クロロホルム溶出部を減圧濃縮するとエリ
スロ−スレオ(3：7)の混合物として油状の標記化合物6.
7ｇが得られた。

NMR δ(CDCl₃)ppm： 1.21(d,J＝6.34,スレオ体の(OH)CH₃) 1.22(d,J＝6.34,エリスロ体の(OH)CH₃) 3.68(s,スレオ体のCOOCH₃) 3.69(s,エリスロ体のCOOCH₃) 7.23〜7.40(5H,m,Ar-H) 実施例４ (2S,3R)-スレオ-および(2S,3R)-エリスロ-3-ヒドロキシ
-2-フェニルチオメチル酪酸実施例３で得た化合物5.64ｇを四塩化炭素55mlに溶解
し、これにヨードトリメチルシラン4.1mlを加え、封管
中50℃にて15時間加熱する。冷後、水10mlを加え室温に
て６時間攪拌する。四塩化炭素を留去し飽和炭酸水素ナ
トリウム水を加えエーテルで洗浄し、水層を濃塩酸で酸
性としエーテルで抽出する。エーテル層をチオ硫酸ナト
リウム水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒を
留去し、残渣をシリカゲル20ｇのカラムクロマトに付
し、エリスロ−スレオ(3：7)の混合物として油状の標記
化合物4.13ｇを得た。

NMR δ(CDCl₃)ppm： 1.26(d,J＝6.34Hz,スレオ体の(OH)CH₃) 1.29(d,J＝6.35Hz,エリスロ体の(OH)CH₃) 2.60〜2.84(1H,m,C₂-H) 3.19〜3.29(2H,m,CH ₂SPh) 4.00〜4.25(1H,m,C₃-H) 7.00〜7.40(5H,m,Ar-H) 実施例５ (2S,3R)-スレオ-3-ヒドロキシ-2-フェニルチオメチル酪
酸実施例４で得た化合物4.13ｇをエタノール100mlに溶解
し、ジシクロヘキシルアミン4.5mlを加え、放置後エタ
ノールを留去する。残渣をエーテルで洗浄し、得られた
結晶（1.3ｇ）をベンゼンから再結晶し無色結晶のジシ
クロヘキシルアミン塩を得た。融点145〜149℃［α］_Ｄ
-21.80°（Ｃ＝4.0CHCl₃）このジシクロヘキシルアミン塩520mgに1N塩酸２mlを加
えエーテルで抽出する。エーテル層を硫酸マグネシウム
で乾燥後、溶媒を留去し、油状の標記化合物230mgを得
た。

NMR δ(CDCl₃)ppm： 1.26(3H,d,J＝6.34,CH ₃) 2.69〜2.84(1H,m,C₂-H) 3.19〜3.29(2H,m,CH ₂SPh) 4.11〜4.24(1H,m,C₃-H) 7.25〜7.40(4H,m,Ar-H) 実施例６ (2S,3R)-スレオ-3-第三級-ブチルジメチルシリルオキシ
-2-フェニルチオメチル酪酸実施例５で得た化合物230mgをジメチルホルムアミド(DM
F)5mlに溶解し、これにイミダゾール290mgおよび第三級
ブチルジメチルクロロシラン365mgを加え室温にて14時
間攪拌する。反応液に水15mlとメタノール30mlを加え、
室温で３時間攪拌する。反応液をベンゼン−酢酸エチル
(1：1)の混合溶媒で抽出し硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を留去して得られる残渣をシリカゲル５ｇのカ
ラムクロマトに付し、ベンゼン溶出部を減圧濃縮し、油
状の標記化合物100mgを得た。融点63〜67℃ ［α］_Ｄ -1.59°(C＝1.0,CHCl₃) IR(KBr disk) cm^-1：1700 NMR δ(CDCl₃)ppm： 0.06,0.1（各々3H,s,Si(CH₃)₂ 0.93(9H,s,SiC(CH₃)₃ 1.23(3H,d,J＝6.3Hz,(OH)CH₃) 2.60〜2.90(1H,m,C₂-H) 2.95〜3.50(2H,m,CH ₂SPh) 4.20〜4.40(1H,m,C₃-H) 7.20〜7.40(5H,m,Ar-H) 実施例７（±）-エリスロおよび（±）-スレオ-3-ヒドロキシ-2-
フェニルチオメチル酪酸第三級ブチルメタノール350mlに室温で酢酸ナトリウム63ｇを溶解
し、これに37％ホルマリン59ｇを、チオフェノール55ｇ
およびアセト酢酸第三級ブチル79ｇを順次加え同温度に
て１時間攪拌する。反応液を氷冷し、水素化ホウ素ナト
リウム９ｇを少量ずつ加え、同温度で２時間攪拌する。
溶媒を留去し残留物にｎ−ヘキサンを加え不溶物を濾別
後、ｎ−ヘキサンを留去すると油状物71ｇが得られる。
本化合物はNMRより標記エリスロ体およびスレオ体(4：
1)の混合物であった。

NMR δ(CDCl₃)ppm： 1.20(d,J＝6.3Hz,エリスロ体の(OH)CH₃) 1.24(d,J＝6.3Hz,スレオ体の(OH)CH₃) 1.45(9H,s,C(CH₃)₃) 7.10〜7.30(5H,m,Ar-H) 実施例８（±）-スレオおよび（±）-エリスロ-3-ヒドロキシ-2-
フェニルチオメチル酪酸実施例７で得た化合物20ｇをアニソール50mlおよびトリ
フルオロ酢酸100mlに溶解し室温で30分間攪拌する。溶
媒を留去し後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に溶解し
エーテルにて洗浄する。水層を濃塩酸で酸性としエーテ
ルで抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧濃
縮すると無色結晶15ｇが得られる。本化合物はNMRより
標記エリスロ体およびスレオ体(4：1)の混合物であっ
た。さらにベンゼンで再結晶を行ない（±）−エリスロ
-3-ヒドロキシ-2-フェニルチオメチル酪酸を得た。融点
79〜80℃ IR(KBr,disk)cm^-1：3350,1700 NMR δ(CDCl₃)ppm： 1.29(3H,d,J＝6.35Hz,CH ₃) 2.60〜2.80(1H,m,C₂-H) 3.23(2H,brd,J＝5.4Hz,CH ₂SPh) 4.00〜4.25(1H,m,C₃-H) 7.00〜7.30(5H,m,Ar-H) また、その濾液にジシクロヘキシルアミンを加え結晶化
を行い、さらにエタノールから再結晶を行うことにより
無色結晶のジシクロヘキシルアミン塩を得た。融点155
〜157℃ このジシクロヘキシルアミン塩を1N塩酸で酸性としエー
テル抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を留去し
油状の（±）-スレオ-3-ヒドロキシ-2-フェニルチオメ
チル酪酸を得た。

NMR δ(CDCl₃)ppm： 1.26(3H,d,J＝6.34Hz,CH ₃) 2.69〜2.84(1H,m,C₂-H) 3.19〜3.29(2H,m,CH ₂SPh) 4.11〜4.24(1H,m,C₃-H) 7.25〜7.40(5H,m,Ar-H) 実施例９（±）-エリスロ-3-第三級ブチルジメチルシリルオキシ
-2-フェニルチオメチル酪酸実施例８で得た（±）-エリスロ体化合物を用い実施例
６と同様に反応および後処理を行い、無色結晶として標
記化合物を得た。融点91〜92℃ NMR δ(CDCl₃)ppm： 0.06,0.1（各々3H,s,Si(CH₃)₂ 0.9(9H,s,SiC(CH₃)₃ 1.28(3H,d,J＝6.3Hz,(OH)CH₃) 2.55〜2.78(1H,m,C₂-H) 3.10〜3.21(2H,m,CH₂SPh) 4.12〜4.36(1H,m,C₃-H) 7.30〜7.45(5H,m,Ar-H) 実施例１０（±）-スレオ-3-第三級ブチルジメチルシリルオキシ-2
-フェニルチオメチル酪酸実施例９で得た（±）-スレオ体化合物を用い実施例６
と同様に反応および後処理を行い、無色結晶として標記
化合物を得た。融点93〜94℃ IR(KBr,disk)cm^-1：1700 NMR δ(CDCl₃)ppm： 0.06,0.1（各々3H,s,Si(CH ₃)₂ 0.93(9H,s,SiC(CH₃)₃ 1.23(3H,d,J＝6.3Hz,(OH)CH ₃) 2.60〜2.90(1H,m,C₂-H) 2.95〜3.50(2H,m,CH ₂SPh) 4.20〜4.40(1H,m,C₃-H) 7.20〜7.40(5H,m,Ar-H) 実施例１１（±）-エリスロおよび（±）-スレオ-3-ヒドロキシ-2-
フェニルチオメチル酪酸メチルアセト酢酸メチルを原料として用い実施例７と同様の反
応を行い、標記エリスロ体(4：1)の混合物を得た。

NMR δ(CDCl₃)ppm： 1.21(d,J＝6.3Hz,スレオ体の(OH)CH₃) 1.22(d,J＝6.34Hz,エリスロ体の(OH)CH ₃) 3.68(s,スレオ体のCOOCH ₃) 3.69(s,エリスロ体のCOOCH ₃) 参考例１ (3S,4S)-3-[(R)-1-（第三級ブチルジメイルシリルオキ
シ）エチル］-1-(4-ニトロベンジルオキシ）-4-フェニ
ルチオ-2-アゼチジノン (2S,3R)-スレオ-3-第三級ブチルジメチルシリルオキシ-
2-フェニルチオメチル酪酸140mgをクロロホルム1,4ml
（アルミナカラムを通し精製したもの）に室温で溶解
し、NCS66mgを徐々に加え７分間攪拌する。反応液を氷
冷しO-4-ニトロベンジルヒドロキシルアミン69mgのクロ
ロホルム0.14ml溶液を、ついでDCC85mgのクロロホルム
0.14ml溶液を加え、室温で20分間攪拌する。ついでTEA
0.06mlのクロロホルム0.14ml溶液を加え、同温度で20分
間攪拌する。反応液に水５ml加えクロロホルムで抽出
し、硫酸ナトリウムで乾燥する。溶媒留去して得られる
残留物をシリカゲル３ｇのカラムクロマトに付し、ベン
ゼン溶出部を減圧濃縮すると油状の表記化合物30mgが得
られた。

［α］_Ｄ -79.20°（Ｃ＝0.5,メタノール） IR(CHCl₃)cm^-1：1780 NMR δ(CDCl₃)ppm： 0.09,0.12（各々3H,s,Si(CH ₃)₂) 0.93(9H,s,Si(CH ₃)₃) 1.42(3H,d,J＝6.56,CH ₃) 3.25,3,29(1H,dd,J＝5.68,5.69Hz,C₃-H) 5.16(2H,s,-OCH₂-) 5.24(1H,d,J＝5.69Hz,C₄-H) 7.23〜7.55(7H,m,Ar-H) 8.15(2H,d,J＝8,97,Ar-H) 参考例２ (3S,4S)-3-[(R)-1-（第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］-1-ヒドロキシ-4-フェニルチオ-2-アゼチ
ジノン参考例１で得た化合物30mgをメタノール５mlに溶解し、
10％パラジウム担持炭素30mgを加え常圧で３時間40分接
触還元する。更に上記触媒30mgを追加し、１時間常圧で
接触還元する。セライトを用いて触媒を除去し、溶媒を
減圧留去すると無色結晶の表記化合物16mgが得られた。
融点132〜135℃ ［α］_Ｄ -64.00°（Ｃ＝0.35，メタノール） IR(KBr disk)cm^-1：3440,1754 参考例３ (3S,4S)-3-[(R)-1-（第三級ブチルジメチルシリルオキ
シ）エチル］-4-フェニルチオ-2-アゼチジノン参考例２で得た化合物15mgをメタノール1.2ml、水0.5ml
に溶解し、これに室温で25％三塩化チタン溶液75μを
1N水酸化ナトリウムでpH７付近に保ちながら加える。更
に同温度で30分間攪拌後、水５mlを加え酢酸エチルで抽
出し、硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を留去して得
られる残留物を分取用薄層クロマトグラフィー(20×20
×0.5cm)を用いてクロロホルム−メタノール(93：7)に
て展開精製し表記化合物13mgを得た。

［α］_Ｄ -77.57°(C＝0.66,CHCl₃) IR(KBr disk)cm^-1：1762 NMR δ(CDCl₃)ppm： 0.13(6H,s,Si(CH ₃)₂) 0.93(9H,s,Si(CH ₃)₃) 1.43(3H,d,J＝6.35Hz,CH ₃) 5.13(1H,d,J＝5.03Hz,C₄-H) 6.30(1H,broad,s,-NH) 7.28〜7.44(5H,m,Ar-H) 実施例１０で得た（±）スレオ-3-第三級ブチルジメチ
ルシリルオキシ-2-フェニルチオメチル酪酸を参考例１
と同様に処理し、対応する（±）スレオ-3-（1-第三級
ブチルジメチルシリルオキシ）エチル-1-(4-ニトロベン
ジルオキシ)-4-フェニルチオ-2-アゼチジノンを収率23%
で得た。このものを参考例２と同様に処理し、（±）ス
レオ-3-(1-第三級ブチルジメチルシリルオキシ)-1-ヒド
ロキシ-4-フェニルチオ-2-アゼチジノンを収率60%で得
た。これを参考例３と同様に処理し（±）スレオ-3-(1-
第三級ブチルジメチルシリルオキシ)-4-フェニルチオ-2
-アゼチジノンを収率88%で得た。上記の三種の（±）ス
レオ体は先に述べたような方法でそれぞれ光学分割する
ことが可能である。

また、実施例９で得た（±）エリスロ体を上記と同様に
処理して対応する（±）エリスロ体を製造し、それぞれ
の段階で光学分割することも可能である。

本発明の化合物より参考例のごとき処理で得られる式のβ−ラクタム化合物はペネム、1-カルバペネムその他
のβ−ラクタム系抗生物質の合成中間体として重要な化
合物である。特に、天然のチエナマイシンの６位の側鎖
［(R)−ヒドロキシエチル基］と同じ立体位置を有する3
S-[(R)-ヒドロキシエチル]-アゼチジン-2-オン誘導体ま
たはそのヒドロキシル基が保護基で保護された化合物
(A)は天然物チエナマイシンの誘導体およびチエナマイ
シン類縁の(5R,6S,8R)-6-（ヒドロキシエチル）ペネム-
3-カルボン酸誘導体の合成に極めて重要な化合物であ
る。これらの化合物への誘導に際して、式(A)の脱離基
(R₀)と求核試薬(Nu)との置換反応では、中間に式(B)の
化合物が生じ、これに求核試薬(Nu)が反応して式(C)の
化合物が生成することが知られており［Can.J.Chem.,6
1,1899(1983)；有機合成化学41巻１号63頁(1983)］、従
って(A)の４位R₀の立体配置は、Ｒ配置、Ｓ配置いずれ
でも良いことになる。

（式中、R₁₁は水素原子またはヒドロキシル基の保護基
を、R₀は脱離基を意味する）前記のβ−ラクタム化合物(X)の４位置換基-S-R₂はより
活性の高い脱離基に容易に変換出来るため、ペネム、1-
カルバペネムその他のβ−ラクタム系抗生物質の合成中
間体として極めて有用な化合物である。

脱離基とは、求核置換反応において容易に脱離して求核
試薬残基が置換し得るような基であり、代表的なものと
してはハロゲン原子、アセトキシ基、ベンゼンスルホニ
ル基等を挙げることができる。

またこれらβ−ラクタム化合物の１位を変化させる事も
できる。すなわち１位に保護基がある場合には所望によ
りこれを脱離させる事ができる。脱離法としては水素添
加による還元的分解、ナトリウムアマルガム、アルミニ
ウムアマルガム、アンモニア中金属ナトリウム、(NH₄)₂
Ce(NO₃)₆、K₂S₂O₈、TiCl₃その他の還元剤を用いた分
解、更に酸もしくは塩基を用いた加水分解、オゾンを用
いた酸化的分解による方法が挙げられる。更に詳しく説
明すれば次の通りである。

R₃が-O-R₄であり、R₄がベンジル基、ｐ−ニトロベンジ
ル基、ベンジルオキシカルボニル基、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル基、ベンズヒドリル基等の化合物の
場合、パラジウムを担持炭素、酸化白金、その他の公知
の金属触媒を用いて接触還元することにより脱保護して
一般式のN-ヒドロキシ-2-アゼチジノン誘導体とする事ができ
る。反応溶媒としてはメタノール、エタノール、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン(THF)、好適にはメタノール
中、１〜４気圧の水素圧下、０〜50℃、好適には10〜30
℃で30分〜10時間、通常は１〜５時間の条件で反応し、
目的物を得る事ができる。生成物は通常の抽出、再結晶
で単離する事ができる。

更に上記N-ヒドロキシ-2-アゼチジノン誘導体を三塩化
チタン等の還元剤で還元して一般式の2-アゼチジノン誘導体へ導く事ができる。反応溶媒と
してはメタノール、エタノール、ジオキサン、THF、
水、緩衝液（混合溶媒も含む）を用いて10〜50℃、好適
には含水メタノール中15〜30℃で水酸化ナトリウム水溶
液で中和しながらTiCl₃水溶液を加え20分〜５時間、好
適には30分〜２時間反応させ、酢酸エチル、ベンゼン、
クロロホルム等の有機溶媒で抽出することにより目的物
を得る事ができる。

なお、上記の如く2-アゼチジノン誘導体は中間にN-ヒド
ロキシ-2-アゼチジノン誘導体を単離する事なく、R₃が-
O-R₄の化合物を液体アンモニア中金属ナトリウムで還元
する事によって直接得る事ができる。原料である2-アゼ
チジノン誘導体を直接金属ナトリウムの液体アンモニア
溶液に加えても良いが、原料が難溶の場合少量のTHFに
原料を溶解し、少量ずつ加えると良い結果が得られる。
反応は-50〜-30℃で５分〜１時間行い、反応後塩化アン
モニウムを加え、更にCH₂Cl₂等の抽出溶媒を加え、アン
モニアをチッ素ガスで追い出した後、通常の抽出操作で
目的物を得る事ができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号庁内整理番号ＦＩ技術表示箇所Ｃ０７Ｃ 315/02 317/46 7419−4Ｈ 319/18 Ｃ０７Ｆ 7/18 Ａ 8018−4Ｈ // Ｃ０７Ｄ 205/09 (56)参考文献Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．1982，47，1534 −1546 ＴｅｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓＶｏｌ．21，ＰＰ361−364 Ｂｕｌｌ，Ｃｈｅｍ，Ｓｏｃ，Ｊｐｎ．，54．，274−278（1981)

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式で示される酪酸化合物のエリスロ体を酸化して一般式で示される酪酸誘導体とし、次いでこのものを加熱して
一般式で示される2-メチリデン酪酸誘導体とし、これを塩基の
存在下一般式R₂-SHで示されるチオール類と反応させ、
更に所望により加水分解および分離する事を特徴とする
一般式で示される酪酸化合物のスレオ体またはその塩の製法
（式中、R₁は水素原子またはヒドロキシル基の保護基を
意味し、R₂は低級アルキル基、置換低級アルキル基、ア
リール基、置換アリール基、複素環基または置換複素環
基を意味し、R₃は水素原子またはカルボキシル基の保護
基を意味し、ｎは１または２を意味する）