JPS628119B2 - - Google Patents

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JPS628119B2
JPS628119B2 JP54128795A JP12879579A JPS628119B2 JP S628119 B2 JPS628119 B2 JP S628119B2 JP 54128795 A JP54128795 A JP 54128795A JP 12879579 A JP12879579 A JP 12879579A JP S628119 B2 JPS628119 B2 JP S628119B2
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JP
Japan
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vindesine
sulfate
sulfuric acid
acetonitrile
base
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Application number
JP54128795A
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English (en)
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JPS5553295A (en
Inventor
Rorusukii Sutanisuroo
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Eli Lilly and Co
Original Assignee
Eli Lilly and Co
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Filing date
Publication date
Application filed by Eli Lilly and Co filed Critical Eli Lilly and Co
Publication of JPS5553295A publication Critical patent/JPS5553295A/ja
Publication of JPS628119B2 publication Critical patent/JPS628119B2/ja
Granted legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
    • C07D519/04—Dimeric indole alkaloids, e.g. vincaleucoblastine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
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  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
ビンデシンはベルギー特許第813168号
〔Cullinan and Gerzon，1974年10月２日発効〕
に開示されており、４−デスアセチルVLB Ｃ−
３カルボキシアミドと命名されている。ビンデシ
ンは下記式で表わされる。 ビンデシンは、４−デスアセチル−３−デスカ
ルボメトキシ VLB ３−カルボキシアミドまた
は23−アミノ−O4−デスアセチル−23−デメト
キシビンカロイコブラスチンとして命名すること
も出来る。ビンデシンの硫酸塩についてはベルギ
ー特許第813168号（1974年10月２日発効）に詳述
されている。 動物に移植した腫瘍系においてビンデシンはビ
ンクリスチンに近い活性を示すが、ビンクリスチ
ンの臨床用途でみられるある神経系の副作用を伴
わない可能性を示した。ビンデシンに関しては、
現在世界中で広範な臨床実験が行われており、そ
の初期段階において、該化合物がある種の白血
病、リンパ腫および肺癌に有効であることが見い
出された。 現在、腫瘍細胞崩壊剤（oncolytic agent）と
して市販されている２つの関連したにちにちかア
ルカロイド類、即ち、ビンブラスチンとビンクリ
スチンは硫酸塩として製剤され、種々の腫瘍を有
する患者に静注で用いられている。しかしなが
ら、ビンデシン塩基を種々の溶媒中で２当量の稀
硫酸と反応させた後に蒸発乾固して製造したビン
デシン硫酸塩は静電気を帯びて取扱いが困難であ
り、安定性も保存上充分でないことがわかつた。 本発明の目的は、保存が出来、取扱いも容易で
あるビンデシン硫酸塩の製法をもたらすことであ
る。 本発明は安定性の良いビンデシン硫酸塩の製法
を提供するものであり、実質的に純粋なビンデシ
ン塩基を稀アセトニトリルまたはアセトンに溶解
し（濃度約１％）、ビンデシン二硫酸塩の形成を
最少に留めるような割合で硫酸等モル量を撹拌下
に加え、実質的に純粋なビンデシン―硫酸塩を得
るという操作によつて特徴づけられる。 滴下速度および撹拌速度は、ビンデシン塩基の
中和が終点に近づくと重要になつてくる。 この新規製法では、ビンデシン硫酸塩の製造
を、好ましくは２工程で実施する。まず、硫酸１
当量を撹拌下に１％ビンデシン−アセトニトリル
溶液に徐々に滴下し、得られた懸濁液を約0.5時
間撹拌した後、撹拌下に残りの硫酸１当量を徐々
に加える。さらに0.5時間撹拌し、析出したビン
デシン硫酸塩を取し、初めにビンデシン塩基を
溶かすのに用いたと同じ有機溶媒で洗浄し、定重
量になるまで乾燥する。塩基から硫酸塩を得る収
率は94〜96％である。 さらに詳述すれば、硫酸を１％ビンデシン−ア
セトニトリル溶液に加える速度は、撹拌速度また
は混合速度との相関において、ビンデシン二硫酸
塩の形成を避け得る速度とする。および１ml／分
が、特に中和の終点付近に適することが見い出さ
れた。この滴下にはビウレツトを用いるのが便利
である。 前記製法においてビンデシン塩基と最初の当量
の硫酸によつて形成される主生成物は半硫酸塩
（硫酸１モルに対して２モルのビンデシン）であ
り、同じ速度で２回目に加える当量の硫酸によつ
てこの半硫酸塩が―硫酸塩（硫酸１モルに対して
１モルのビンデシン）に変換される。特に中和工
程の終わり頃に添加速度が速過ぎた場合、あるい
は過剰の硫酸を用いた場合には二硫酸塩（硫酸２
モルに対して１モルのビンデシン）が形成され
る。ビンデシンに加える硫酸の量が、純度97％の
ビンデシン（純粋なアルカロイドが溶媒などを含
んでいる）の重さに基づいて２当量と算出された
場合には、二硫酸塩として消費された硫酸の分だ
けビンデシンが半硫酸塩のまま残る結果が必然的
に生ずる。ビンデシンの全量分の―硫酸塩を形成
するのに硫酸が不足して来るからである。半硫酸
塩はビンデシン―硫酸塩ほど安定ではない。例え
ば、25℃において１ケ月保存した場合には、ビン
デシン半硫酸塩の効力は初期効力のわずか85.2％
であるが、ビンデシン―硫酸塩の効力は初期効力
の97.4％である。従つて、本発明のゆつくりとし
た添加過程は二硫酸塩の形成および生成物中の半
硫酸塩の存在を回避し、充分に安定で製剤上取扱
い易いビンデシン―硫酸塩を生成させる。このよ
うにして得られたビンデシン―硫酸塩はまた、分
析用標準試料として用いるのに適した物理的性質
を有している。 ビンデシン塩基を上記のようにして硫酸で中和
する場合の滴定曲線は、PH6.5の位置にビンデシ
ン半硫酸塩の形成に対応する変曲点を有してい
る。硫酸１当量の２回目の添加により、この溶液
の見かけのPHは4.5〜5.0の範囲に低下する。 上記反応はPHメーターで追跡し得るが、反応の
終点は一定しない（4.5〜5.0）ことが分かつた。
従つて、終点を決定するよりも高速液体クロマト
グラフイーによつて分析したビンデシン存在量に
基いて硫酸の使用量を計算する方が好ましい。本
発明の製法によつて製造したビンデシン―硫酸塩
の安定性にとつて極めて重要であるのは、高純度
のビンデシン塩基を用いることである。 硫酸を過剰に加えると、見かけのPH値はさらに
低下して、―硫酸塩が二硫酸塩に変換されること
になる。―硫酸塩中に二硫酸塩が存在すると、こ
れを水に溶解（10mg／ml）したとき、純粋なビン
デシン―硫酸塩溶液（PH4.5）よりも酸性のPH値
を示す。また、ビンデシン二硫酸塩水溶液（10
mg／ml）のPH値は2.0である。固体二硫酸塩の微
量分析によれば、硫黄の含有量はビンデシン―硫
酸塩に対する計算値3.76％よりも高かつた。 前記製法によつて得られたビンデシン硫酸塩は
水和され、その含水量はカール・フイツシヤー法
によれば４〜５％（約２モル）である。従つて、
ビンデシン硫酸塩は１分子あたり１モルのビンデ
シン、１モルの硫酸および２モルの水を含んでい
る。 本発明方法の実施に際しては、硫酸水による中
和のためにビンデシンを溶解する溶媒として特に
アセトニトリルを選択する。この溶媒としてアセ
トンを用いてもよいが、より安定なビンデシン―
硫酸塩が得られることからアセトニトリルの方が
好ましい。硫酸およびビンデシン―アセトニトリ
ル（またはアセトン）溶液の使用は、これらの濃
度が任意であり当業者には明らかなことである
が、上記濃度をいろいろ変化させても満足すべき
特性を有するビンデシン―硫酸塩が得られる。こ
のようにして実施することも本発明の範囲内に含
まれる。 本発明は以下の実施例でさらに詳述される。 実施例 １ ビンデシン塩基32.84ｇおよびアセトニトリル
3284mlから成る溶液を撹拌し、1N硫酸１当量を
約１ml／分の速さで加える（純度97％のビンデシ
ン遊離塩基１ｇは1.25mlの1.0N硫酸を必要とす
る）。得られた懸濁液を室温において20〜30分間
撹拌した後、同じ速度でさらに１当量の1N硫酸
を撹拌下に加える。この第２回目の硫酸添加の間
に、第１回目の硫酸添加で形成された半硫酸塩が
ビンデシン―硫酸塩に変換される。第２回目の硫
酸を加えた後に懸濁液を常温でさらに30分間撹拌
し、得られたビンデシン硫酸塩を取してアセト
ニトリル100mlで洗浄し、35℃を越えない温度で
定重量になるまで減圧乾燥する。収量34.8〜35.6
ｇ（94〜96％）。 上記実施例において、ビンデシン塩基もしくは
ビンデシン半硫酸塩溶液に滴下する稀硫酸の滴下
速度は１ml／分であつた。滴下速度がこれよりも
遅くても実質的に同じ結果が得られる。また、も
つと速い速度で滴下してもよいが、この場合には
二硫酸塩の形成を避けるに十分な撹拌が必要であ
る。重要であるのは稀硫酸の絶対滴下速度ではな
くて、二硫酸塩の生成を最少にするように、特に
中和の終点に近いところで充分な撹拌と適切な滴
下速度を組合せることである。 上記工程は２段階で実施し得る。即ち、最初に
特性の良く知られた半硫酸塩を単離して乾燥し、
次に有機溶媒に再懸濁してさらに１当量の硫酸を
加えることも出来る。 なお、ビンデシンの各硫酸塩は次の理化学的性
質を有する。 ビンデシン半硫酸塩：無色粉末 C43H55N5O7・1/2H2SO4 （C43H55N5O7）2・H2SO4 として存在。 分子量：1605.96 PH（10mg／ml水）＝6.0 水、メタノールに可溶、アセトニトリル不溶
【表】 ビンデシン―硫酸塩：結晶性固体 C43H55N5O7・H2SO4 融点：分解点 分子量：852.02 PH（10mg／ml水）＝4.5 水、メタノールに可溶、アセトニトリルに殆ど
不溶
【表】 ビンデシン二硫酸塩：無色粉末 C43H55N5O7・2H2SO4 融点：分解点 分子量：950.09 PH（10mg／ml水）＝2.0 水、メタノールに可溶、アセトニトリルに僅か
に可溶
【表】 これら三種の硫酸塩のIRスペクトル及びNMR
スペクトルのデータはビンデシン遊離塩基のデー
タに一致する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 実質的に純粋なビンデシン塩基をアセトニト
    リルもしくはアセトンに濃度約１％となるように
    溶解し、1N硫酸等モル量を１ml／分以下の速さ
    で撹拌下に加えて実質的に純粋なビンデシン―硫
    酸塩を得ることを特徴とするビンデシン硫酸塩の
    製造法。 ２ 溶媒がアセトニトリルである特許請求の範囲
    １に記載の製法。 ３ ビンデシン塩基をアセトニトリルもしくはア
    セトンに溶解し（濃度約１％）、撹拌下に1N硫酸
    １当量を１ml／分以下の速さで加えてビンデシン
    半硫酸塩を形成し、さらに１当量の1N硫酸を１
    ml／分以下の速さで撹拌下に加えてビンデシン半
    硫酸塩をビンデシン―硫酸塩に変換し、実質的に
    純粋なビンデシン―硫酸塩を二水和物として得る
    ことを特徴とする特許請求の範囲１に記載の製
    法。 ４ ビンデシン―硫酸二水和物。
JP12879579A 1978-10-10 1979-10-04 Bindesine sulfate manufacture Granted JPS5553295A (en)

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