JPS6281327A - 人トロンビン製剤の加熱処理方法 - Google Patents
人トロンビン製剤の加熱処理方法Info
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- JPS6281327A JPS6281327A JP60222453A JP22245385A JPS6281327A JP S6281327 A JPS6281327 A JP S6281327A JP 60222453 A JP60222453 A JP 60222453A JP 22245385 A JP22245385 A JP 22245385A JP S6281327 A JPS6281327 A JP S6281327A
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- JP
- Japan
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- thrombin
- stabilizer
- treatment
- heat treatment
- viruses
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
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- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は、大トロンビン製剤のウィルス不活化のための
加熱処理方法に関するものである。
加熱処理方法に関するものである。
従来より、アルブミンなどの血漿蛋白について、そこに
混入してくる懸念のあるウィルスを不活化する最も確実
な方法として、水／８液状態での加熱処理法（以下、液
状加熱法と称す）が、マレイ （Ｍｕｒｒａｙ） ら〔
ザニューヨーク アカデミーオブメデイスン（Ｔｈｅ
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃ
ｉｎｅ）。
混入してくる懸念のあるウィルスを不活化する最も確実
な方法として、水／８液状態での加熱処理法（以下、液
状加熱法と称す）が、マレイ （Ｍｕｒｒａｙ） ら〔
ザニューヨーク アカデミーオブメデイスン（Ｔｈｅ
Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｍｅｄｉｃ
ｉｎｅ）。
３１ Ｆ＋１．３４１〜３５８ （１９５５））の報告
に基づいてとられており、以来今日に至るまで長年にわ
たり汎用され、疫学的にも液状加熱法のウィルス不活化
効果が立証されている。
に基づいてとられており、以来今日に至るまで長年にわ
たり汎用され、疫学的にも液状加熱法のウィルス不活化
効果が立証されている。
しかしながら、アルブミンのように液状加熱に耐えるも
のは血漿蛋白の中でも挽く限られており、特に生理活性
、又は生物活性を有する血漿蛋白は熱に対し非常に敏感
で、熱変性をおこし易く、活性の低下、消失を招きやす
い。
のは血漿蛋白の中でも挽く限られており、特に生理活性
、又は生物活性を有する血漿蛋白は熱に対し非常に敏感
で、熱変性をおこし易く、活性の低下、消失を招きやす
い。
一方、液状加熱法とは別に、水分を含まないか、または
ほとんど含まない乾燥状態で、血漿蛋白の加熱処理（以
下、乾熱処理という）を行うと、液状加熱法に比べ、そ
の活性の低下が著しく抑制されることが血液凝固第■囚
子を特徴とする特許で明らかとなった。しかし、−最に
乾熱処理においても、安定化剤を添加しなければ血漿蛋
白の活性低下はまぬがれ得ないし、また、水に対する溶
解性及び溶状が悪くなるというのが実情である。
ほとんど含まない乾燥状態で、血漿蛋白の加熱処理（以
下、乾熱処理という）を行うと、液状加熱法に比べ、そ
の活性の低下が著しく抑制されることが血液凝固第■囚
子を特徴とする特許で明らかとなった。しかし、−最に
乾熱処理においても、安定化剤を添加しなければ血漿蛋
白の活性低下はまぬがれ得ないし、また、水に対する溶
解性及び溶状が悪くなるというのが実情である。
ところで、加熱によるウィルス不活化の作用機序は、液
状加熱では、主としてウィルスの蛋白質成分の変性に基
づいているのに封し、乾熱処理では、主にウィルスの脂
質成分の酸化によって傷害を受は病原性が失われるとい
われており、両方のウィルス不活化機構はお互いに重な
り合う部分があるものの、基本的には異なることが示唆
されている〔ラーン、フィジカル メソソズ オブ ス
テリライゼーション オブ マクロオーガニズムスハク
テリオロジー レビｓ、 （Ｒａｈｎ、 Ｐｈｙｓｉｃ
ａｌＭｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ５ｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏ
ｎ ｏｆ ＭａｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓＢａｃｔ、
Ｒｅｖ、） ９．１−４７ （１９４５） ）。
状加熱では、主としてウィルスの蛋白質成分の変性に基
づいているのに封し、乾熱処理では、主にウィルスの脂
質成分の酸化によって傷害を受は病原性が失われるとい
われており、両方のウィルス不活化機構はお互いに重な
り合う部分があるものの、基本的には異なることが示唆
されている〔ラーン、フィジカル メソソズ オブ ス
テリライゼーション オブ マクロオーガニズムスハク
テリオロジー レビｓ、 （Ｒａｈｎ、 Ｐｈｙｓｉｃ
ａｌＭｅｔｈｏｄｓ ｏｆ ５ｔｅｒｉｌｉｚａｔｉｏ
ｎ ｏｆ ＭａｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｓＢａｃｔ、
Ｒｅｖ、） ９．１−４７ （１９４５） ）。
本発明の目的は、トロンビン製剤を失活させることなく
、夾雑ウィルスを不活化する加熱処理方法を提供するこ
とである。
、夾雑ウィルスを不活化する加熱処理方法を提供するこ
とである。
［問題点を解決するだめの手段］
本発明者らは、トロンビン製剤を、後記特定の安定化剤
の存在下に乾熱処理することによってトロンビンの活性
を失うことなく、ウィルスを不活化できること、更にト
ロンビンが顕著に安定化され、しかもかかる条件下に乾
熱処理を行ったトロンビン製剤は水に対するン’８解性
及び溶状が良いことを見い出して本発明を完成した。
の存在下に乾熱処理することによってトロンビンの活性
を失うことなく、ウィルスを不活化できること、更にト
ロンビンが顕著に安定化され、しかもかかる条件下に乾
熱処理を行ったトロンビン製剤は水に対するン’８解性
及び溶状が良いことを見い出して本発明を完成した。
即ち、本発明は、ウィルスの夾雑が危惧される人トロン
ビン製剤を実質的に乾燥状態にて、アミノ酸およびその
塩ならびに糖類から選ばれる少なくとも一種の安定化剤
の存在下にウィルスが不活化されるまで加熱することを
特徴とする人トロンビン製剤の加熱処理方法に関するも
のであり、これによって夾雑するウィルスが不活化され
、かつ、トロンビンの安定性及び水溶解性が改善される
。
ビン製剤を実質的に乾燥状態にて、アミノ酸およびその
塩ならびに糖類から選ばれる少なくとも一種の安定化剤
の存在下にウィルスが不活化されるまで加熱することを
特徴とする人トロンビン製剤の加熱処理方法に関するも
のであり、これによって夾雑するウィルスが不活化され
、かつ、トロンビンの安定性及び水溶解性が改善される
。
本発明における加熱処理対象であるトロンビン製剤は、
トロンビンとしての生物活性または生理活性を有するも
の、たとえば血漿蛋白を分画して得られるものである。
トロンビンとしての生物活性または生理活性を有するも
の、たとえば血漿蛋白を分画して得られるものである。
かかるトロンビン製剤としては、例えば日本薬局方が規
定する規格に適合したものが挙げられる・本発明は、通
常トロンビン／８液を凍結乾燥した後、通常、含湿度０
．０５〜３％の条件下で加熱することによって実施され
るが、その際、前記特定の安定化剤を添加しておくこと
によって、トロンビンの安定が促進され、またトロンビ
ンの溶解性および液状が改善される。
定する規格に適合したものが挙げられる・本発明は、通
常トロンビン／８液を凍結乾燥した後、通常、含湿度０
．０５〜３％の条件下で加熱することによって実施され
るが、その際、前記特定の安定化剤を添加しておくこと
によって、トロンビンの安定が促進され、またトロンビ
ンの溶解性および液状が改善される。
本発明にて使用される安定化剤としてのアミノ酸および
その塩は、特に限定されるものではなく、アミノ酸とし
てはモノアミノカルボン酸（たとえば、グリノン、アラ
ニン等）、酸性アミノ酸（たとえば、グルタミン酸等）
、塩基性アミノ酸（たとえば、リジン、アルギニン等）
等が挙げられる。
その塩は、特に限定されるものではなく、アミノ酸とし
てはモノアミノカルボン酸（たとえば、グリノン、アラ
ニン等）、酸性アミノ酸（たとえば、グルタミン酸等）
、塩基性アミノ酸（たとえば、リジン、アルギニン等）
等が挙げられる。
アミノ酸塩としては、上記アミノ酸中の塩基性アミノ酸
と酸性アミノ酸との塩（たとえば、リジン・グルタミン
酸塩等）等が挙げられる。また、糖類としては、単糖８
（たとえば、グルコース、マンノース、マンニット等）
、二糖頽〔たとえは、マルトース、ショ糖（白糖）、乳
ｖＮ等〕、多糖類（たとえば、デンプン、デキストラン
等）が挙げられる。
と酸性アミノ酸との塩（たとえば、リジン・グルタミン
酸塩等）等が挙げられる。また、糖類としては、単糖８
（たとえば、グルコース、マンノース、マンニット等）
、二糖頽〔たとえは、マルトース、ショ糖（白糖）、乳
ｖＮ等〕、多糖類（たとえば、デンプン、デキストラン
等）が挙げられる。
安定化剤の使用量は、トロンビン５０００単位に対して
、アミノ酸またはその塩を用いる場合には５〜５００曙
、好゛ましくは５〜ｌｏｏ＋■であり、ｔＪＮ ｍを用
いる場合には５〜５００ＬＮ！、好ましくは５０〜３０
０■である。この程度の添加量において、安定化効果、
水ｌ容筒性、溶状と製剤化のバランスが最も良好である
。
、アミノ酸またはその塩を用いる場合には５〜５００曙
、好゛ましくは５〜ｌｏｏ＋■であり、ｔＪＮ ｍを用
いる場合には５〜５００ＬＮ！、好ましくは５０〜３０
０■である。この程度の添加量において、安定化効果、
水ｌ容筒性、溶状と製剤化のバランスが最も良好である
。
なお、この際従来から血漿蛋白分画製剤の安定剤として
用いられているクエン酸ナトリウムを併用することによ
って、その緩衝作用により液状での安定性を確保するこ
とができる。その添加量はトロンビン５０００単位に対
して、通常１０〜３００■であり、好ましくは３０〜１
５０■である。
用いられているクエン酸ナトリウムを併用することによ
って、その緩衝作用により液状での安定性を確保するこ
とができる。その添加量はトロンビン５０００単位に対
して、通常１０〜３００■であり、好ましくは３０〜１
５０■である。
トロンビン製剤は、通常凍結乾燥品として使用に供する
が、安定化剤は、血漿蛋白の凍結乾燥処理の前に添加し
ておくことが好ましい。前記安定化剤は凍結乾燥時の安
定化剤としても有用である。
が、安定化剤は、血漿蛋白の凍結乾燥処理の前に添加し
ておくことが好ましい。前記安定化剤は凍結乾燥時の安
定化剤としても有用である。
また、安定化剤は、本発明の乾熱処理後に除去してもよ
いが、当該トロンビン製剤中にそのまま配合しておくこ
とが好ましい。
いが、当該トロンビン製剤中にそのまま配合しておくこ
とが好ましい。
加熱処理における加熱温度は、通常３０〜１００“Ｃ１
好ましくは６０℃程度であり、加熱時間は、通常１０分
〜２００時間、好ましくはｌＯ〜ｌＯｏ時間程度である
。
好ましくは６０℃程度であり、加熱時間は、通常１０分
〜２００時間、好ましくはｌＯ〜ｌＯｏ時間程度である
。
本発明の加熱処理による不活化対象とされるウィルスは
、ヒト血漿蛋白に夾雑が危惧されるウィルスであり、特
に肝炎ウィルスなどである。
、ヒト血漿蛋白に夾雑が危惧されるウィルスであり、特
に肝炎ウィルスなどである。
また、本発明の加熱処理は不活性ガス雰囲気下で行うこ
とにより、加熱時の安定性をより高めることが出来る。
とにより、加熱時の安定性をより高めることが出来る。
不活性ガスとしては、たとえば窒素ガス、アルゴン、ヘ
リウムなどが挙げられる。
リウムなどが挙げられる。
本発明の加熱処理は、粉末バルクまたは最終製剤等、ト
ロンビン製剤精製工程のどの段階で行ってもよい。
ロンビン製剤精製工程のどの段階で行ってもよい。
本発明乾熱処理における乾燥状態は実質的に無水の状態
であり、可及的に水分の少ない状態であることが好まし
い。水分の含量は、通常３％以下、好ましくは１％以下
であり、通常は０．０５〜３％程度である。
であり、可及的に水分の少ない状態であることが好まし
い。水分の含量は、通常３％以下、好ましくは１％以下
であり、通常は０．０５〜３％程度である。
本発明によるときは、貴重な血液型剤であるトロンビン
の活性を太きく ｔｉ失することなく、製剤中に混入が
危惧されるウィルスを不活化できるがら、血漿蛋白製剤
の工業的製法として有益である。
の活性を太きく ｔｉ失することなく、製剤中に混入が
危惧されるウィルスを不活化できるがら、血漿蛋白製剤
の工業的製法として有益である。
（実施例〕
以下、本発明を実験例及び実施例により説明するが、本
発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
発明はこれらによって何ら限定されるものではない。
実施例１
正常人血漿から、塩化バリウム吸着法とＤＥＡＥ−セフ
ァデックス カラムクロマトグラフィー法〔バジャ５ニ
ス、ピー、ら、ジャーナル オブバイオロジカル ケミ
ストリー（Ｂａｊａｊ、 Ｓ、 Ｐ、。
ァデックス カラムクロマトグラフィー法〔バジャ５ニ
ス、ピー、ら、ジャーナル オブバイオロジカル ケミ
ストリー（Ｂａｊａｊ、 Ｓ、 Ｐ、。
ｅｔ ａｌ、、 Ｊ、旧ｏ１． Ｃｈｅｍ、） ２４８
．７７２９ （１９７３）］によりプロトロンビンを精
製し、このプロトロンビンに人胎盤より調製したトロン
ボプラスチン、人血漿及び塩化カルシウム液を加え、ト
ロンビン変換して、粗製トロンビン（１ｍｇｉ白当たリ
ノ１−ロンビン活性１０単位）を得た。この粗製トロン
ビンをＳＰ−セファデックス カラムクロマトグラフィ
ー法〔ランドブランド、アール、エル９．バイオケミス
トリー （Ｌｕｎｄｂｌａｄ＋ Ｒ，Ｌ、、 ［ｌｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）＋刊、 ２５０１ （１９７１）
）により精製し、この精製トロンとンを濃縮後、７．
５％Ｄ−マンニトールを含む１００ｍＭクエン酸緩衝液
（ｐＨ７，０）に対し透析し、トロンビン溶／＆ （３
５００槙位／ ｆ（１）．１■蛋白当たりのトロンビン
活性５００単位）を調製した。このトロンビン溶液を除
菌濾過した後、１５Ｉ１）７容バイアル瓶に２ｍｌずつ
小分は分注し、−凍結乾燥を行った。凍結乾燥後のトロ
ンビン活性は６８００ ｕ ／ Ｖ、含湿度は０．０７
％であった。この凍結乾燥されたトロンビン製剤を６０
℃で７２時間加熱処理し、加熱処理前のトロンビン製剤
と比較しながら、溶解性、トロンビン活性、セルロース
アセテート膜電気泳動、ゲル濾過の項目につき試験した
結果、加熱処理後でも著明な変化はみられず、本加熱条
件下ではトロンビン製剤は安定であることがわかった。
．７７２９ （１９７３）］によりプロトロンビンを精
製し、このプロトロンビンに人胎盤より調製したトロン
ボプラスチン、人血漿及び塩化カルシウム液を加え、ト
ロンビン変換して、粗製トロンビン（１ｍｇｉ白当たリ
ノ１−ロンビン活性１０単位）を得た。この粗製トロン
ビンをＳＰ−セファデックス カラムクロマトグラフィ
ー法〔ランドブランド、アール、エル９．バイオケミス
トリー （Ｌｕｎｄｂｌａｄ＋ Ｒ，Ｌ、、 ［ｌｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）＋刊、 ２５０１ （１９７１）
）により精製し、この精製トロンとンを濃縮後、７．
５％Ｄ−マンニトールを含む１００ｍＭクエン酸緩衝液
（ｐＨ７，０）に対し透析し、トロンビン溶／＆ （３
５００槙位／ ｆ（１）．１■蛋白当たりのトロンビン
活性５００単位）を調製した。このトロンビン溶液を除
菌濾過した後、１５Ｉ１）７容バイアル瓶に２ｍｌずつ
小分は分注し、−凍結乾燥を行った。凍結乾燥後のトロ
ンビン活性は６８００ ｕ ／ Ｖ、含湿度は０．０７
％であった。この凍結乾燥されたトロンビン製剤を６０
℃で７２時間加熱処理し、加熱処理前のトロンビン製剤
と比較しながら、溶解性、トロンビン活性、セルロース
アセテート膜電気泳動、ゲル濾過の項目につき試験した
結果、加熱処理後でも著明な変化はみられず、本加熱条
件下ではトロンビン製剤は安定であることがわかった。
実験例１
実施例１に準して調製した精製トロンビン（１■蛋白当
たりのトロンビン活性５５０単位）より、濃縮、透析、
凍結乾燥等の操作によって第１表記載の安定化剤量を含
むトロンビン製剤（トロンビン活性６０００単位／瓶）
を調製した。そのトロンビン製剤を６０℃で７２時間加
熱処理した後、トロンビン活性について試験した。その
結果を第１表に示す。
たりのトロンビン活性５５０単位）より、濃縮、透析、
凍結乾燥等の操作によって第１表記載の安定化剤量を含
むトロンビン製剤（トロンビン活性６０００単位／瓶）
を調製した。そのトロンビン製剤を６０℃で７２時間加
熱処理した後、トロンビン活性について試験した。その
結果を第１表に示す。
この結果、安定化剤の使用により、無添加の場合に比べ
て安定性が極めて改善されることが伺った。
て安定性が極めて改善されることが伺った。
（以下余白）
実験例２
実施例１で調製したトロンビン溶液（除菌濾過ずみ）に
リン酸緩衝食塩液（ｐＨ７，１）のウィルス懸ＦＡ？ｆ
ｌを加え、均一に混和した後、ガラス瓶中にて小分け、
分注し、凍結乾燥を行った。凍結乾燥終了後、窒素ガス
にて平圧に戻して密栓し、６０℃の温浴中に浸漬、加熱
した。尚、瓶内の温度が６０℃に達するまで１０〜１５
分要するので、実際は３０分間それぞれ加熱時間を延長
して行った。
リン酸緩衝食塩液（ｐＨ７，１）のウィルス懸ＦＡ？ｆ
ｌを加え、均一に混和した後、ガラス瓶中にて小分け、
分注し、凍結乾燥を行った。凍結乾燥終了後、窒素ガス
にて平圧に戻して密栓し、６０℃の温浴中に浸漬、加熱
した。尚、瓶内の温度が６０℃に達するまで１０〜１５
分要するので、実際は３０分間それぞれ加熱時間を延長
して行った。
各ウィルスの感染性はプラーク （ｐｌａｑｕｅ）法に
て測定した。
て測定した。
結果は第２表に示す通りである。
（以下余白）
手続補正書印釦
昭和６０年１）月５日
Claims (3)
- （１）ウィルスの夾雑が危惧される人トロンビン製剤を
実質的に乾燥状態にて、アミノ酸およびその塩ならびに
糖類から選ばれる少なくとも一種の安定化剤の存在下に
ウィルスが不活化されるまで加熱することを特徴とする
人トロンビン製剤の加熱処理方法。 - （２）含湿度３％以下の条件下で加熱することを特徴と
する特許請求の範囲第（１）項記載の方法。 - （３）安定化剤としてクエン酸ナトリウムを併用する条
件下で加熱することを特徴とする特許請求の範囲第（１
）項または第（２）項記載の方法。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60222453A JPS6281327A (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | 人トロンビン製剤の加熱処理方法 |
| KR1019860008265A KR950010321B1 (ko) | 1985-10-04 | 1986-10-02 | 인간 트롬빈 제제의 가열처리방법 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60222453A JPS6281327A (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | 人トロンビン製剤の加熱処理方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6281327A true JPS6281327A (ja) | 1987-04-14 |
| JPH0376292B2 JPH0376292B2 (ja) | 1991-12-05 |
Family
ID=16782647
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60222453A Granted JPS6281327A (ja) | 1985-10-04 | 1985-10-04 | 人トロンビン製剤の加熱処理方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6281327A (ja) |
| KR (1) | KR950010321B1 (ja) |
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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| JPS649937A (en) * | 1987-05-22 | 1989-01-13 | Armour Pharma | Stabilization of biological and pharmacological product of virus and bacteria infected matter in thermal inactivation |
| JPH01121224A (ja) * | 1987-11-04 | 1989-05-12 | Green Cross Corp:The | トロンビン含有医薬組成物 |
| JPH0253732A (ja) * | 1988-08-18 | 1990-02-22 | Green Cross Corp:The | トロンビン乾燥製剤 |
| JP2005530714A (ja) * | 2002-03-26 | 2005-10-13 | ソシエテ・ド・コンセイユ・ド・ルシエルシエ・エ・ダアツプリカーション・シヤンテイフイツク・（エス．セー．エール．アー．エス） | 第ｖｉｉｉ因子を含有する安定な医薬組成物 |
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| US9150637B2 (en) | 2010-11-05 | 2015-10-06 | Baxalta Inc. | Variant of antihemophilic factor VIII having increased specific activity |
| CN105879038A (zh) * | 2016-05-27 | 2016-08-24 | 成都蓉生药业有限责任公司 | 一种制备人凝血酶原复合物的干热处理稳定剂及其用途 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1986007302A1 (fr) * | 1985-06-07 | 1986-12-18 | Somar Corporation | Procede et dispositif de poinçonnage de pellicules pour appareils d'encollage de pellicules |
Citations (2)
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-
1985
- 1985-10-04 JP JP60222453A patent/JPS6281327A/ja active Granted
-
1986
- 1986-10-02 KR KR1019860008265A patent/KR950010321B1/ko not_active Expired - Fee Related
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