JPH0253732A - トロンビン乾燥製剤 - Google Patents
トロンビン乾燥製剤Info
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- JPH0253732A JPH0253732A JP63204947A JP20494788A JPH0253732A JP H0253732 A JPH0253732 A JP H0253732A JP 63204947 A JP63204947 A JP 63204947A JP 20494788 A JP20494788 A JP 20494788A JP H0253732 A JPH0253732 A JP H0253732A
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- Japan
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- thrombin
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は安定化されたトロンビン乾燥製剤に関する。さ
らに詳細には、トロンビン、ｔＪＮ類、塩基性アミノ酸
および有機酸塩からなる安定なトロンビン乾燥製剤に関
する。
らに詳細には、トロンビン、ｔＪＮ類、塩基性アミノ酸
および有機酸塩からなる安定なトロンビン乾燥製剤に関
する。
〔従来技術・発明が解決しようとする課題〕トロンビン
はフィプリノゲンに作用してフィブリンを生成すること
により血液凝固作用を生じる。
はフィプリノゲンに作用してフィブリンを生成すること
により血液凝固作用を生じる。
このため、トロンビンは臨床的には外科領域において局
所止血剤として使用されている。
所止血剤として使用されている。
現在市販のトロンビン製剤は凍結乾燥品であり、用時、
そのままあるいは適当な溶媒に溶解して局所的に投与さ
れる。
そのままあるいは適当な溶媒に溶解して局所的に投与さ
れる。
このトロンビンはまれに経口投与される。即ち、上部消
化器出血の場合、トロンビン溶液として投与される。
化器出血の場合、トロンビン溶液として投与される。
ところで、トロンビン乾燥製剤における安定化剤として
は、マンニトール、クエン酸ナトリウム（トロンビン現
行製剤）、アルブミン（特開昭５６−３９７８２号公報
）、アプロチニン、ゼラチン（特開昭５６−６８６０７
号公報）、ＥＤＴＡ他（特開昭５７−１８９８５号公報
）、コラーゲン（特開昭６０−１１２７２１号公報）等
が知られている。しかし、これらの安定化剤によっては
必ずしも、満足すべき安定化効果は得られていないのが
実情である。
は、マンニトール、クエン酸ナトリウム（トロンビン現
行製剤）、アルブミン（特開昭５６−３９７８２号公報
）、アプロチニン、ゼラチン（特開昭５６−６８６０７
号公報）、ＥＤＴＡ他（特開昭５７−１８９８５号公報
）、コラーゲン（特開昭６０−１１２７２１号公報）等
が知られている。しかし、これらの安定化剤によっては
必ずしも、満足すべき安定化効果は得られていないのが
実情である。
従って、本発明の目的は安定なトロンビン乾燥製剤を提
供することである。
供することである。
上記課題を解決するために、本発明者らはトロンビン乾
燥製剤の安定化に寄与する安定化剤について検討を行っ
た結果、糖類、塩基性アミノ酸および有機酸塩を併用す
ることにより、トロンビン乾燥製剤の安定化が著しく改
善できること、さらには当該安定化剤を使用したトロン
ビン乾燥製剤はその再溶解性にも優れていること、およ
び当該安定化剤によって、トロンビン含有溶液を乾燥、
（特に凍結乾燥）する際の安定化が促進されることを見
出し、本発明を完成した。
燥製剤の安定化に寄与する安定化剤について検討を行っ
た結果、糖類、塩基性アミノ酸および有機酸塩を併用す
ることにより、トロンビン乾燥製剤の安定化が著しく改
善できること、さらには当該安定化剤を使用したトロン
ビン乾燥製剤はその再溶解性にも優れていること、およ
び当該安定化剤によって、トロンビン含有溶液を乾燥、
（特に凍結乾燥）する際の安定化が促進されることを見
出し、本発明を完成した。
本発明は、＃Ｍ類、塩基性アミノ酸およびを機酸塩から
なる安定化剤を１〜ロンビン乾燥製剤の安定化に使用す
ることに関するものである。
なる安定化剤を１〜ロンビン乾燥製剤の安定化に使用す
ることに関するものである。
本発明におけるトロンビンは、トロンビンとしての生物
活性または生理活性を有するものであればよく、たとえ
ば血漿蛋白を分画して得られるものあるいは遺伝子工学
により得られるものなどを使用すればよい。即ち、たと
えばヒトまたはウシの血漿から精製したプロトロンビン
にＣａ”の存在下で、トロンボプラスチン、ヘビ毒など
を作用させて調製したものを用いることができる。また
、市販の薬局方収載晶を用いてもよい。
活性または生理活性を有するものであればよく、たとえ
ば血漿蛋白を分画して得られるものあるいは遺伝子工学
により得られるものなどを使用すればよい。即ち、たと
えばヒトまたはウシの血漿から精製したプロトロンビン
にＣａ”の存在下で、トロンボプラスチン、ヘビ毒など
を作用させて調製したものを用いることができる。また
、市販の薬局方収載晶を用いてもよい。
また、トロンビンとしては、その比活性が１００〜１０
００単位／ｌｌ１ｇ蛋白程度のものを使用することが好
ましい。
００単位／ｌｌ１ｇ蛋白程度のものを使用することが好
ましい。
本発明のトロンビン乾燥製剤は、たとえば後述するよう
にトロンビン含有水溶液を乾燥することによって製造さ
れるが、当該トロンビン含有水溶液における、トロンビ
ンの濃度としては５００〜１００００単位／ｍ１（特に
１０００〜３０００単位／ｍｌ）が好ましく、また溶液
のｐＨとしては５〜１０（特に５．６〜７．６）が好適
である。
にトロンビン含有水溶液を乾燥することによって製造さ
れるが、当該トロンビン含有水溶液における、トロンビ
ンの濃度としては５００〜１００００単位／ｍ１（特に
１０００〜３０００単位／ｍｌ）が好ましく、また溶液
のｐＨとしては５〜１０（特に５．６〜７．６）が好適
である。
本発明で安定化剤として用いられる＄Ｊ！類としては、
単糖類（グルコース、マンノースなど）、二＃唐類（マ
ルトース、シｇ零唐、乳零唐なと′）、零唐アルコール
（ソルビトール、マンニトール、キシリトールなど）な
どが好適なものとして例示され、好ましくは二ＩＩ！［
、より好ましくはショ糖が例示される。
単糖類（グルコース、マンノースなど）、二＃唐類（マ
ルトース、シｇ零唐、乳零唐なと′）、零唐アルコール
（ソルビトール、マンニトール、キシリトールなど）な
どが好適なものとして例示され、好ましくは二ＩＩ！［
、より好ましくはショ糖が例示される。
糖の添加量としては、トロンビン５００〜５０００単位
／ｍｌ当たり、１〜２０Ｗ／ｖ％（好ましくは２〜ｌＱ
ｗ／ｖ％）が例示される。
／ｍｌ当たり、１〜２０Ｗ／ｖ％（好ましくは２〜ｌＱ
ｗ／ｖ％）が例示される。
塩基性アミノ酸としては、アルギニン、リジン、ヒスチ
ジンなどが挙げられ、特に好ましくはアルギニンが挙げ
られる。
ジンなどが挙げられ、特に好ましくはアルギニンが挙げ
られる。
塩基性アミノ酸の添加量としてはトロンビン５００〜５
０００単位／１ｌｌＩ当たり１〜１０ ｗ ／ ｖ％（
好ましくは１〜５ ｗ ／ ｖ％）程度である。
０００単位／１ｌｌＩ当たり１〜１０ ｗ ／ ｖ％（
好ましくは１〜５ ｗ ／ ｖ％）程度である。
有機酸塩としては、炭素数２〜８のカルボン酸塩が好ま
しい。このような有機酸塩としては、脂肪酸塩（たとえ
ば酢酸、プロピオン酸、醋酸、吉草酸などの塩）、オキ
シ酸塩（乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などの塩）
、ジカルボン酸塩（たとえばンユウ酸、マロン酸、コハ
ク酸などの塩）が例示され、特に好ましくはオキシ酸塩
、就中クエン酸塩が例示される。
しい。このような有機酸塩としては、脂肪酸塩（たとえ
ば酢酸、プロピオン酸、醋酸、吉草酸などの塩）、オキ
シ酸塩（乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸などの塩）
、ジカルボン酸塩（たとえばンユウ酸、マロン酸、コハ
ク酸などの塩）が例示され、特に好ましくはオキシ酸塩
、就中クエン酸塩が例示される。
当該有機酸塩における塩としてはアルカリ土類金属塩（
ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ金属塩（カ
ルシウム塩など）が例示される。
ナトリウム塩、カリウム塩など）、アルカリ金属塩（カ
ルシウム塩など）が例示される。
有機酸塩の添加量はトロンビン５００〜５０００単位／
ｍｌ当たり、０．００１〜ＩＭ（好ましくは０，０１〜
ＩＭ）程度である。
ｍｌ当たり、０．００１〜ＩＭ（好ましくは０，０１〜
ＩＭ）程度である。
本発明の乾燥製剤の、特に好適な組成としてはトロンビ
ン１万単位当たり 糖類２０〜２００Ｉｏｇ程度 塩基性アミノ酸１０〜１００ｍｇ程度 有機酸塩１０〜１００鋼ｇ程度 のちのが例示される。
ン１万単位当たり 糖類２０〜２００Ｉｏｇ程度 塩基性アミノ酸１０〜１００ｍｇ程度 有機酸塩１０〜１００鋼ｇ程度 のちのが例示される。
本発明の乾燥製剤の調製方法としては、精製したトロン
ビン溶液を公知の手段により乾燥させる方法、具体的に
は、必要に応じて透析、除菌濾過、分注した後、乾燥（
特に凍結乾燥）を行うことにより製造される。
ビン溶液を公知の手段により乾燥させる方法、具体的に
は、必要に応じて透析、除菌濾過、分注した後、乾燥（
特に凍結乾燥）を行うことにより製造される。
また、所望により、トロンビンは加熱処理を施しておい
てもよい。
てもよい。
本発明の安定化剤は、好適には乾燥前に添加され、これ
によって乾燥、特に凍結乾燥によるトロンビンの分解に
対しても安定化効果が発揮される。
によって乾燥、特に凍結乾燥によるトロンビンの分解に
対しても安定化効果が発揮される。
本発明の乾燥製剤は、さらに通常の製剤化技術により、
散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、局所投与剤、外用剤
として調製され、単位包装される。
散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、局所投与剤、外用剤
として調製され、単位包装される。
一般に、−単位包装に含まれるトロンビン量としては５
００〜２万単位程度である。
００〜２万単位程度である。
本発明の乾燥製剤の効能・効果としては、通常の結紮に
よって止血困難な小血管、毛細血管および実質臓器から
の出血（たとえば、外傷に伴う出血、手術中の出血、骨
性出血、膀胱出血、抜歯後の出血、鼻出血、および上部
消化管からの出血など）などの止血促進が挙げられる。
よって止血困難な小血管、毛細血管および実質臓器から
の出血（たとえば、外傷に伴う出血、手術中の出血、骨
性出血、膀胱出血、抜歯後の出血、鼻出血、および上部
消化管からの出血など）などの止血促進が挙げられる。
また、本発明の乾燥製剤の用法・用量としては、通常出
血局所に、生理食塩液に溶かした溶液（トロンビンとし
て５０〜１０００単位／ ｍ ｌ ）を噴霧もしくは潅
注するか、または粉末のままで撒布する態様が例示され
る。なお、上部消化管出血の治療の場合には、適当な緩
衝剤に溶かした溶液（トロンビンとして２００〜４００
単位／ｍｌ）を経口投与される。なお、出血の部位およ
び程度によりその投与量を適宜増減してもよい。
血局所に、生理食塩液に溶かした溶液（トロンビンとし
て５０〜１０００単位／ ｍ ｌ ）を噴霧もしくは潅
注するか、または粉末のままで撒布する態様が例示され
る。なお、上部消化管出血の治療の場合には、適当な緩
衝剤に溶かした溶液（トロンビンとして２００〜４００
単位／ｍｌ）を経口投与される。なお、出血の部位およ
び程度によりその投与量を適宜増減してもよい。
本発明によれば、凍結乾燥時および製剤保存時のトロン
ビンの安定性に富み、用量の溶解性に優れたトロンビン
乾燥製剤を提供することができる。
ビンの安定性に富み、用量の溶解性に優れたトロンビン
乾燥製剤を提供することができる。
本発明をより詳細に説明するために、実施例および実験
例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定される
ものではない。
例を挙げるが、本発明はこれらによって何ら限定される
ものではない。
実施例１
正常人血漿から、塩化バリウム吸着法とＤＥＡＥ−セフ
ァデックス カラムクロマトグラフィー法〔バリヤ。ニ
ス、ピー、ら、ジャーナル オブバイオロジカル ケミ
ストリー（Ｂａｊａｊ、 Ｓ、 Ｐ、。
ァデックス カラムクロマトグラフィー法〔バリヤ。ニ
ス、ピー、ら、ジャーナル オブバイオロジカル ケミ
ストリー（Ｂａｊａｊ、 Ｓ、 Ｐ、。
ｅｔ ａｌ、、 Ｊ、 Ｂｊｏｌ、 Ｃｈｅｅｌ、）
２４８７７２９ （１９７３））によりプロトロンビン
を精製し、このプロトロンビンに人胎盤より調製したト
ロンボプラスチン、人血漿および塩化カルシウム液を加
え、トロンビン変換して、粗製トロンビン（１ｍｇ蛋白
当たりのトロンビン活性１０単位）を得た。この粗製ト
ロンビンをＳＰ−セファデックス カラムクロマトグラ
フィー法〔ランドブラッド、アール、エル４．バイオケ
ミストリー（Ｌｕｎｄｂｌａｄ、 Ｒ，Ｌ、、 Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）利、 ２５０１ （１９７１）
）により精製し、この精製トロンビンを濃縮後、１００
ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ７，０）に対し透析し、トロ
ンビン溶液（３５００単位／ｍｌ、１ｍｇ蛋白当たりの
トロンビン・活性５００単位）をｊ用型した。
２４８７７２９ （１９７３））によりプロトロンビン
を精製し、このプロトロンビンに人胎盤より調製したト
ロンボプラスチン、人血漿および塩化カルシウム液を加
え、トロンビン変換して、粗製トロンビン（１ｍｇ蛋白
当たりのトロンビン活性１０単位）を得た。この粗製ト
ロンビンをＳＰ−セファデックス カラムクロマトグラ
フィー法〔ランドブラッド、アール、エル４．バイオケ
ミストリー（Ｌｕｎｄｂｌａｄ、 Ｒ，Ｌ、、 Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）利、 ２５０１ （１９７１）
）により精製し、この精製トロンビンを濃縮後、１００
ｍＭクエン酸緩衝液（ｐＨ７，０）に対し透析し、トロ
ンビン溶液（３５００単位／ｍｌ、１ｍｇ蛋白当たりの
トロンビン・活性５００単位）をｊ用型した。
このトロンビン？８Ｍ４５ｍ１当たり、ショ糖６５ｇお
よびアルギニン２７ｇを添加（終濃度は、トロンビン１
５００単位／ｍｌシｇ塘６５ｗ／ｖ％、アルギニン２７
ｗ ／ ｖ％）し、水酸化ナトリウムでｐＨを５．９
に言周整した。このン容液を６０°Ｃで２０時間加熱処
理した後、０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ６，７）で透
析した。この溶液を濃縮し、濾過した後にトロンビン液
状組成物（トロンビン３０００単位／ｍｌ、シｑ Ｆ
７ ｗ ／ ｖ％、アルギニン４．７ｗ／ｖ％含存０．
１ Ｍクエン酸緩衝液、ｐＨ１６，７） １０５ｍｌを
調製した。
よびアルギニン２７ｇを添加（終濃度は、トロンビン１
５００単位／ｍｌシｇ塘６５ｗ／ｖ％、アルギニン２７
ｗ ／ ｖ％）し、水酸化ナトリウムでｐＨを５．９
に言周整した。このン容液を６０°Ｃで２０時間加熱処
理した後、０．１Ｍクエン酸緩衝液（ｐＨ６，７）で透
析した。この溶液を濃縮し、濾過した後にトロンビン液
状組成物（トロンビン３０００単位／ｍｌ、シｑ Ｆ
７ ｗ ／ ｖ％、アルギニン４．７ｗ／ｖ％含存０．
１ Ｍクエン酸緩衝液、ｐＨ１６，７） １０５ｍｌを
調製した。
さらに除菌濾過し、小分は分注した後凍結乾燥した。
このトロンビン乾燥製剤を５°Ｃで１ケ月保存したが、
液状（外観）、トロンビン活性、セルロースアセテート
膜電気泳動、ゲル濾過の項目につき試験した結果、顕著
な変化はみられず、トロンビンは安定であることがわか
った。
液状（外観）、トロンビン活性、セルロースアセテート
膜電気泳動、ゲル濾過の項目につき試験した結果、顕著
な変化はみられず、トロンビンは安定であることがわか
った。
実施例２
冷エタノール法によるコーンの画分１１＋［ｌＩの抽出
残渣を生理食塩水で抽出し、得られた抽出物を用いて実
施例１と同様に操作し、トロンビン乾燥製剤を得た。
残渣を生理食塩水で抽出し、得られた抽出物を用いて実
施例１と同様に操作し、トロンビン乾燥製剤を得た。
実施例３
トロンビン乾燥製剤の組成
トロンビン １刃車位
シヨ糖 １２０ｍｇアルギニン
６０ｍｇ クエン酸ナトリウム ６０ｍｇ 実験例１ 実施例１により調製したトロンビン１０．１Ｍクエン酸
緩衝液・（ｐＨ６、７） （トロンビン濃度３２００
単位／ｍｌ）に第１表記載の各種安定化剤を添加し、実
施例１同様に加熱処理、凍結乾燥を行い、残存。
６０ｍｇ クエン酸ナトリウム ６０ｍｇ 実験例１ 実施例１により調製したトロンビン１０．１Ｍクエン酸
緩衝液・（ｐＨ６、７） （トロンビン濃度３２００
単位／ｍｌ）に第１表記載の各種安定化剤を添加し、実
施例１同様に加熱処理、凍結乾燥を行い、残存。
するトロンビン活性を測定した。その結果を第１゛１表
に示す。
に示す。
〔以下余白］
第１表
なお、トロンビン活性はフィブロメーター（ＢＢＬ社製
）による凝固の確認により行い、その単位は、ヒト血漿
１ｍｌを１５秒で凝固させるのに必要な単位を２単位と
して算出する。
）による凝固の確認により行い、その単位は、ヒト血漿
１ｍｌを１５秒で凝固させるのに必要な単位を２単位と
して算出する。
Claims (1)
- トロンビン、糖類、塩基性アミノ酸および有機酸塩から
なるトロンビン乾燥製剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63204947A JP2715104B2 (ja) | 1988-08-18 | 1988-08-18 | トロンビン乾燥製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP63204947A JP2715104B2 (ja) | 1988-08-18 | 1988-08-18 | トロンビン乾燥製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0253732A true JPH0253732A (ja) | 1990-02-22 |
| JP2715104B2 JP2715104B2 (ja) | 1998-02-18 |
Family
ID=16498965
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63204947A Expired - Lifetime JP2715104B2 (ja) | 1988-08-18 | 1988-08-18 | トロンビン乾燥製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2715104B2 (ja) |
Cited By (8)
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- 1988-08-18 JP JP63204947A patent/JP2715104B2/ja not_active Expired - Lifetime
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