JPS6281369A - エノ−ルアミド化合物およびその製法 - Google Patents

エノ−ルアミド化合物およびその製法

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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規化合物、医薬組成物およびリポキシゲナー
ゼ酵素活性を有する生成物またはロイコトリエンの作用
が病理状態の一因になっている疾患を治療するためのそ
れらの使用方法に関する。本発明の新規化合物は、喘息
、アレルギー、心臓血管疾患、偏頭痛および免疫炎症の
疾患を治療するのに有用な活性を有する。選ばれた新規
中間体も、また本発明に包含される。
さらに詳しく、云えば、本発明は後に定義する式Ｉを有
するある種の新規エノールアミド類、それらを含有する
医薬組成物およびそれらを、リポキシゲナーゼ酵素活性
を有する生成物またはコイコトリエンの反応が病理状態
の一因である疾患の治療または改善に使用する方法に関
する。すなわち、該新規エノールアミド類は、リポキシ
ゲナーゼを阻害しそして／またはロイコトリエンレセプ
ターを結合させる。リポキシゲナーゼ酵素はアラキドン
酸カスケード（ｃａｓｃａｄｅ）においてよく知られて
いる。
アラキドン酸は生理学的に活性な１グループのエイコサ
ノイド類のための生物学的前駆体として役立っている。
これらには例えばシクロオキシゲナーゼの作用から誘導
される生成物例えばプロスタグランジン−Ｅおよびプロ
スタグランジン−Ｆの各化合物、トロンボキサン類およ
びプロスタサイクリンおよびリポキシゲナーゼ酵素の作
用から誘導される生成物例えばヒドロキシエイコサテト
ラエン酸およびヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸
およびロイコトリエ、ン類がある。
例えばロイコトリエンＢ４、Ｃ４、Ｄ４およびＲ４，５
−ヒドロキシエイコサテトラエン酸、５−ヒドロペルオ
キシエイコサテトラエン酸および１２−ヒドロキシエイ
コサテトラエン酸のようなりボキシゲナーセ経路生成物
は、炎症として認識され、かつ、アレルギー反応および
免疫反応中に認められる疾患に関与している。
これらのリポキシゲナーゼ生成物は、多形核白血球のＳ
動または走化性、リンソーム酵素放出および脱顆粒反応
の非常に強力な立体特異性誘導物質であることが示され
ている。さらに、これらの生成物は例えば血管および肺
組織のような平滑筋の収縮を生起させそして例えばトロ
ンボキサンＡ２およびプロスタサイクリンのような付加
的炎症生起物質（ｉｎｆｌａｍｍｏｇｅｎｓ　）の生成
を誘発する。リポキシゲナーゼ生成物はまた、血管拡張
剤のプロスタノイド類および池のメディエータ−と作用
して炎症反応の強化または拡大をもたらす。
ロイコトリエン類およびヒドロキシエイコサテトラエン
酸、ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸は多くの疾
患状態の病原において主要な役割を果す。これらの化合
物はりウマトイド関節の滑液中、乾−患者の併発した皮
膚中、炎症のある結腸組織中および高レベルでの虚血性
心筋組織中に見出された。それらはまた、アレルギーお
よび喘息疾患のメディエータ−でもある。
本発明による化合物および医薬組成物は、リポキシゲナ
ーゼを阻害しまたはロイコトリエンの生合成または生化
学作用を阻害し、従って病原がロイコトリエン類および
他のりボキシゲナーゼ訪導生成物の生成を包含する多数
の疾患の治療または改善において有用である。これらの
りボキシゲナーゼ阻害剤は、白血球の浸潤、組織消化リ
ソソーム酵素の解離、並びに平滑筋組織の浸透性および
収縮状態の変化から生ずる組織損傷および炎症の予防を
促進する。
本発明によるこのようなりボキシゲナーゼを阻害し、す
なわちロイコトリエンに拮抗する化合物および医薬組成
物が有用である疾患の具体例としてはアレルギー、喘息
、関節炎、皮膚疾患（例えば乾鮮および挫艙）、炎症、
炎症性腸疾患、疼痛および心臓血管疾患例えば心筋虚血
症および心筋Ｖ塞症、アンギナ、不整脈、発作およびア
テローム性動脈硬化症を挙げることができる。
本発明の新規エノールアミド類には、後述のように置換
分１１として示される一部分、Ｑを有する式！のベンゾ
チオビラン類およびそのオキシド、置換分Ｉ２として示
される一部分、Ｑを有するベンゾチアジン１．１−ｕオ
キシド型化合物、置換分１３として示される一部分、Ｑ
を有するベンゾフラン類、置換分Ｉ４として示される一
部分、Ｑを有ｆるベンゾＣｂ）チオフェン類、１ＪｆＬ
換分１５として示される一部分、Ｑを有するベンゾビラ
ン類、置換分１６として示される一部分、Ｑを有するフ
ロ（３，２−ｂ）インドール類および置換分■７として
示される一部分、Ｑを有するインドールアミド類がある
。本発明の上記種々の部分についての定義は、本明細舊
の以後の記載中に見出される。
前述の定義を有するエノールアミドのうち、式中Ｑが！
１でありそしてＱが１４である式ｌの各化合物は、さら
にまた本明細査中にロイコトリエン拮抗質として記載さ
れているロイコトリエンレセプター親和性を有すること
が見出されている。
抗炎症剤として有用なベンゾチオビランジオキシドのア
リールカルボキサミドの具体例は、英１．！ｉＩ特許第
１．３３８．９９６号明細書に記載されており、そこに
はナフチル基またはとりわけアルキル、アリールあるい
はアラルキルで置換された了り−ルのような了り−ルを
有するアリールアミドが包含されている。さらに、米国
特許第３．８２８，０７３号明細書には、これもまた抗
炎症の有用性を有しているべ／ジチオビラン類および−
ｔ−レラの対応するＳ−オキシドのフェニルカルボキサ
ミドが記載されている。この米国特許は、特定のアルキ
ル、アリールおよびアラルキル置換分を有するフェニル
を包含している。
抗炎症剤としても有用な、種々のカルボキサミド部分含
有のベンゾチアジン類のジオキシドも米国特許第３，５
９１，５８４号、第５，６７４，８７６号、弗３．８０
３，２０５号、第３，８６２，３１９号、第３．８９１
．６３７号、第３，８９２，７４０号、第３，９００．
４７０号および第３．９２３，８０１号の各明細書に開
示されており、さらにまた英国特許第２，１１８，５４
４号、ベルギー特許第７５１．３００号および日本国特
願昭第５８−２２５０７６号の各明細書にも開示されて
いる。
米国特許３３，６４６，０２０号明細書には中間体とし
ての低級アルキル置換フェニルカルボキサミドが包含さ
れている。ｒＪ　、　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈ
ｅｍ、　Ｊ第１４巻第１２号第１１７１〜１１７５頁（
１９７１年）のＬｏｍｂａｒｄｉｎｏ氏等による”　５
ｙｎｔｈ６ｓｉｓ　ａｎｄＡｎｔｉｉｎｆｌａｍｍａｔ
ｏｒｙ　Ａｃｔｉｖｉｔｙ　　ｏｆ　　Ｓｏｍｅ　５−
Ｃａｒｂｏｘ−ａｍｉｄｅｓ　　ｏｆ　　２−Ａｌｋｙ
ｌ−４−ｈｙｄｒｏｘｙ−２Ｈ−１，２−ｂｅｎｚｏ−
ｔｈｌａＺｉｎｅ　１．１−ｄｉｏｘｉｄｅ”にはナフ
チルカルボキサミドおよび低級アルキル置換フェニルカ
ルボキサミド類が開示されている。ｒＪ　、　ｏｆ　Ｍ
ｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙＪ第１６巻＠１号
第４４〜４８頁（１第１６午＠１Ｚｉｎｎｅｓ氏等によ
る’　１　、２−ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｉｎｅｓ。
６’　、　３−　ｃａｒｂａｍｏｙｌ−４−ｈｙｄｒｏ
ｘｙ−２Ｈ−１，２−ｂｅｎｚｏｔｈｉａｚｉｎｅ−１
，１−ｄｉｏｘｉｄｅｓ　　ａｓ　　Ａｎｔｉ−ｉｎｆ
ｌａｍｍａｔｏｒｙ　Ａｇｅｎｔｓ’　　にはフェニル
置換のフェニルカルボキサミド類が開示されている。
選ハれたエノール系ベンゾフランアミド類は利胆活性を
有していて、Ｍ、　Ｐｅ５ｓＯｎ氏等によるＮｅｗ　Ｄ
ｅｒｉｖａｔｔｖｅｓ　２−ｃａｒｂｏｘａｍｉｄｅ　
−３−ｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏ　ｆｕｒａｎ″および
英国特許’＄１．２５５，２６８号明細書に開示されて
いる。
エノール系インドールアミド類は一般に知られでいる。
Ｍ、　５ａｘｅｎａ氏等によるｒＪ、　Ｍｅｄ。
Ｃｈｅｍ、Ｊ　１２，１１２０（１９６９）を参照され
たい。
しかしながら、本発明の後記式Ｉで衣わされる化合物は
このような既知アミド類の限られた開示によっては示唆
されていない。
また、本発明の範囲内には、本発明化合物の製薬上許容
しうる酸付加塩および塩基付加塩も包含される。
本発明は式Ｉ で表わされる、化合物およびその製薬上許容しうる塩に
関する。
式中、（１）ｙは０または２であり、 （２）Ｑは以下の式１１、Ｉ２．１３、Ｉ４．１５、Ｉ
６およびＩ７、 （０）ａ 助 からなる群より選択される置換基であり、これらの式中
ａは０．１または２であり、ｂは０、　−１．２．３ま
たは４であり、Ｘおよび２は独立して水素であるか、あ
るいは低級アルキルであり、Ｒ１はｂが２またはそれ以
上である場合には同一かまたは相異なることができ、そ
して１〜４個の炭素を有するアルキル、１〜４個の炭素
を有するアルコキシ、２〜４個の炭素を有するカルボア
ルコキシ、とドロキシ、ハロゲン、ニトロ、２〜４個の
炭素を有するアシル、２〜４個の炭素を有するアシルア
ミノ、アミノ、１〜４個の炭素を有する同一または相異
なるアルキルを各各に有するモノアルキルアミノおよび
ジアルキルアミノ、１〜４個の炭素を有するカルボアル
コキシアミド、１〜４個の炭素を有するアルキルスルホ
ンアミド、１〜４個の炭素を有するアルキルスルフィニ
ル、１〜４個の炭素を有するアルキルスルホニルからな
る群より選択されることができ、そしてａが１の場合に
はＲ１は隣接の環炭素と一緒になってベンゾ基を形成す
る−　（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ）　−テロ　ツテもよ
く、Ｒ２およびＲ３は同一かまたは相異なっており、水
素、１〜６個の炭素を有するアルキル、フェニルまたは
ベンジルであり、 （３）　Ｒｓは水素、１〜４　ｍの炭素を有するアルキ
ル、１〜４個の炭素を有するアルコキシ、２〜４個の炭
素を有するカルボアルコキシ、とドロキシ、ハロゲンま
たは隣接炭素と一緒になってベンゾ基を形成する−（Ｃ
Ｈ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ）−であり、（４）　Ｒ６は（ａ
）６〜２０個の炭素を有するアルキル、（ｂ）　−ＣＨ
＝ＣＨ−Ｒ４、（Ｃ）−（ＣＨ２）ｎＣＯＲ４または（
ｄ）−（ＣＨ２）Ｈ−Ｒ４［但し、式中ｎは０〜４であ
り、Ｒ４はフェニル（場合により、２〜６位において１
〜４個の炭素を有するアルキル、低級アルコキシカルボ
ニル、アルコキシ部分が１〜４個の炭素を有するカルボ
アルコキシ、１〜４個の炭素を有するアルコキシまたは
チオアルコキシ、フエナルコキシ、アミン、アルキル部
分が１〜４個の炭素を有するモノアルキルアミノおよび
シアル中ルアミノ、２〜６個の炭素を有するアルカノイ
ルアミノ、カルボキシル、ハロゲン、ヒドロキシ、１〜
４個の炭素を有するヒドロキシアルキル、１〜４個の炭
素な有するアルカノイル、ニトロ、１〜４個の炭素を有
するアルカンスルホンアミドまたはフェニルで置換てれ
ている）である〕であるが、ただしｙが１でありかつＱ
が１１またはＩ２である場合にはＲ６はアルキルである
ことはできず、　Ｒ４は−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４において
フェニルであることはできずセしてＲ５は隣接炭素と一
緒になってベンゾ基を形成するー（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝
ＣＨ）−であることはできない。
本発明の実施例は、式中Ｑがすべて前述の定義を有して
いる（ａ）１１、（ｂＮ２、（ＣＯ３、（ｄ）　Ｌ、（
ｅ）Ｉｓ、（ｆ）１６または（ｇＨｚである式Ｉで表わ
される化合物である。
一群の好適な式Ｉの化合物としては、例えば式中Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ５が水素またはベンゾ基であり、Ｘおよび２が
水素であり、ａが２であり、ｙが１でありそしてＲ６が
６〜２０個の炭素を有するアルキルであるかあるいは−
（ＣＨ２）ｎＲ４（式中ｎは２であり、Ｒ４は場合によ
り１〜４個の炭素を有するアルキル、カルボキシル、１
〜４個の炭素を有するカルボアルコキシ、クロロ、１〜
４個の炭素を有するアルコキシ、ヒドロキシｔたはフェ
ニルで置換されたフェニルである）である化合物または
その製薬上許容しつる酸ないし塩基の付加塩を挙げるこ
とができる。
別の群の好適な式Ｉの化合物としては、例えば式中Ｒ１
およびＲ２が水素であり、ｙが２であり、Ｒ５が水素ま
たはベンゾ基であり、Ｒ６が６〜２０個の炭素を有する
アルキルまたは−（ＣＨ２）ｎ−Ｒ４（式中ｎは２であ
り、Ｒ１４は場合により１〜４個の炭素を有するアルキ
ル、低級アルコキシカルボニル、カルボキシル、アルコ
キシ部分が１〜４個の炭素を有するカルボアルコキシ、
１〜４個の炭素を有するアルコキシ、ヒドロキシで置換
されたフェニルである）である化合物またはその製薬上
許容しうる酸ないし塩基の付加塩を挙げることができる
。
すなわち、より好適な式Ｉの化合物は以下のとおりであ
る。
２　Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルポキサミド
、Ｎ−（４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−１
，１−ジオキシド、 ２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド、
Ｎ−（４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チルジフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−１，
１−ジオキシドとメタノールとの化合物（４：１）、 ２　Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
、Ｎ−［４−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
エチル〕フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−１
，１−ジオキシド、Ｌ−アルギネート（塩）　（ＣＩ）
、 べ／ゾ（ｂ）チオフェン−２−アセトアミド。
Ｎ−［４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−α−オキソ、 ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−アセトアミド。
Ｎ−［：４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
エチル〕フェニル］−３−ヒドロキシ−α−オキソ、 ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−アセトアミド。
Ｎ−（４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チルジフェニル）−３−ヒドロヤシ−α−オキソ−と１
−ピペリジンエタノール（１：１）との化合物、 ２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−６−カルボキサミド、３
．４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−〔４−（２−（：４
−（ト！Ｊフルオロメチル）フェニル〕エチル〕フェニ
ル）−１１１−ジオキシド、２Ｈ−７０（３、２−ｂ）
インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−１：４−（２−
（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルジフェニル）
　−３，４−）ヒドロ−７−ヒドロキシ−３−オキソ−
４−フェニル、ナフト（２，３−１：＋）フラン−２−
カルボキサミド。
Ｎ−（４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チルジフェニル）−３−ヒドロキシ、２Ｈ−１−ベンゾ
チオビラン−３−カルボキサミド、４−ヒドロ牛シーＮ
−〔４−（２−（２−ナフタレニル）エチルジフェニル
）　−ｅ　１−１−　ジオキシド、 ２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、Ｎ
−（４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチ
ルジフェニル）−４＋ヒドロキシ−，１，１−ジオキシ
ド、 １Ｈ−インドール−２−アセトアミド、Ｎ−（４−（２
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチルジフェニル
）−３−ヒドロキシ−５＊６−　ジメチル−α−オキソ
、 ２Ｈ−１−ベンゾビラン−６−アセトアミド。
Ｎ−（４−Ｃ２−（３，４−ジヒドロ中シフェニルノエ
チ々〕フェニル）−４−ヒドロキシ−α−オキソ、 ２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、Ｎ
−（４−（２−（４−ブトキシフェニル）エチルジフェ
ニル）　−３，４−ジヒドｏ−４−オキソー１．１−ジ
オキシド、 ２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−３−アセトアミド、Ｎ−
（４−デシルフェニル）−４−ヒドロキシ−α−オキソ
、 ナフト［２，１−ｂ］フラン−２−カルボキサミド。
１−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（２−（３，４−ジメトキ
シフェニル）エチルジフェニル〕、 ナンド（２，１−ｂ）フラン−２−カルボキサミド。
Ｎ−（４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル〕エ
チル〕フェニル）−１−ヒドロキシ、２Ｈ−１−ベンゾ
チオビラン−６−カルボキサミド、Ｎ−［４−［：２−
（３，４−ジクロロフエニル）エチル〕フェニル）−３
，４−シヒ）ｌ’ｏ　−４−オキソ−１，１ジオキシド
、 ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−アセトアミド。
Ｎ−（４−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル
〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−α−オキソ、２−ベン
ゾフランアセトアミ）’、Ｎ（４−〔２−（５，４−ジ
クロロフェニル）エチル〕フェニル）　−２，５−ジヒ
ドロ−α、５−ジオキソ、２　Ｈ−１，２−ベンゾチア
ジン−６−カルボキサミド、Ｎ−（４−［：２−（３，
４−ジクロロフェニル）エチル〕フェニル）−４−ヒド
ロキシ−２−ヒドロキシ−２−メチル−１，１−ジオキ
シド、ナフト（２，３−ｂ）フラン−２−アセトアミド
。
Ｎ−［：４−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチ
ル〕フェニル〕−６−ヒドロキシ−８α−オキソ、ベン
ゾ（ｂ）チオフェン−２−アセトアミド。
３−ヒドロキシ−Ｎ−（４−［：２−（４−ヒドロキシ
−３−メ）キシフェニル）エチル〕フェニル〕−α−オ
キソ、 ２Ｈ−１−べ、ンゾチオビランー３−カルボキサミド、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（２−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシフェニル）エチル〕フェニル）　−１，１
−ジオキシド。
しかしながら、１１、Ｉ２、Ｉ３、Ｉ４、Ｉ５．１６　
　および１７の各々によって表わされる式Ｉの化合物は
好適、より好適および／または最も好適な化合物を含有
しており、それ故に式Ｉの化合物は各々別個に論１する
。
Ｑが１１である式■の最も好ましい化合物の例としては
以下のものを挙げることができる。
Ｎ−［４−（：２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
エチル］フェニル）　−３，４−ジヒドロ−４−オキノ
ー２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、
１．１−ジオキシド、 Ｎ−（４−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル
〕フェニル）−３，４−シヒ）’ロー４−オ＃ソー（２
Ｈ）−１−ベンゾチオビラ／−３−カルボキサミド、１
．１−ジオキシド、 Ｎ−［４−（２−（４−ビフェニル）エチル］フェニル
）　−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−（２Ｈ）−１−
ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド。
１．１−ジオキシド、 Ｎ−［４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕フェニル）　−３，４−ジヒドロ（２）（）−１−
ベンゾチオビラン−６−カルボキサミド。
１．１−ジオキシド、 Ｎ−（４−（ｎ−デシル）フェニル）　−３，４−ジヒ
ドロ−４−オキソ（２Ｈ）　−１−ベンゾチオビラン−
６−カルボキサミド、１．１−ジオキシド、Ｎ−（４−
（ｎ−デシル）フェニル〕アセドアξドー６，４−ジヒ
ドロ−４−オキンー（２Ｈ）−１−ベンゾチオビラン−
α−オキソ−１，１−ジオキシド、 Ｎ−（４−（２−（４−クロロフェニル）エチル〕フェ
ニル）　−３，４−ジヒドロ−４−オキノー２Ｈ−１−
ベンゾチオビラン−６−カルボキサミド。
１．１−ジオキシド、 Ｎ−［４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チル〕フェニル］−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
チオビラン−６−カルボキサミド。
１．１−ジオキシド、 ４−ヒドロキシ−４−［２−（２−ナフタレニル）エチ
ル］フェニル）　−２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−６−
カルボキサミド、１．１−ジオキシド、Ｎ−（４−（２
−（３，４−ジメチルフェニル）エチル〕フェニル〕−
３，４−’；ヒドロー４−オキソー２Ｈ−１−ベンゾチ
オビラン−３−カルボキサミド、１．１−ジオキシド、 Ｎ−［４−［：２−（３−）リフルオロメチルフェニル
）エテル〕フェニル］−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベ
ンゾチオビラン−３−カルボキサミド、１．１−ジオキ
シド、 ４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（２−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシフェニル）エチル〕フェニル）−２）（−
１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、１．１−
ジオキシド、 Ｎ−［”４−（２−（２，４−ジクロロフェニル）エチ
ル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾチ
オビラン−３−カルボキサミド、１．１−ジオキシド、 Ｎ−［：３−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチ
ル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾチ
オビラン−３−カルボキサミド、１．１−ジオキシド、 Ｎ−（４−［３−（３，４−ジクロロフェニル）プロピ
ル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ペンゾチ
オビラン−３−カルボキサミド、１．１−ジオキシド。
Ｑが１２である式■の最も好ましい化合物の例としては
以下のものを挙げることができる。
Ｎ−（４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕フェニル］−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、１．１
−ジオキシド、 Ｎ−［４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チル〕フェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ
−Ｌ２−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、１，１
−ジオキシド、 Ｎ−（４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チル〕フェニル］−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２−ベ
ンゾチアジン−３−カルボキサミド。
１．１−ジオキシド、 Ｎ−（２−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕フェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド、１．１
−ジオキシド、 Ｎ−（２−（２−（５，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド、１．
１−ジオキシド、 Ｎ−（４−ｆシルフェニル）−４−ヒドロキシ−２−メ
チル−２Ｅ（−１，２−ベンゾチアジン−５−カルボキ
サミド、１，１−ジオキシド、Ｎ−［４−［：２−（３
，４−ジクロロフェニル）エチル］フェニル］−４−ヒ
ドロキシ−２−メｆルー２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン
−３−カルボキサミド、１．１−ジオキシド。
Ｑが１２でめる式Ｉの好ましい化合物の例としては以下
のものを挙げることができる。
２　Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−６−カルボキサミド
、４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（２−（４−ヒドロキシ
−″′３−メトキシフェニル）エチル〕フェニル〕−２
−メチル−１１，１−ジオキシドおよび ２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−５−カルボキサミド、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−［２−（４−ヒドロキシ−
６−メドキシフエニル］エチニル〕フェニル〕−２−メ
チル−、１，１−’；オ＃　’／　ト。
Ｑが１３である式ｌのより好ましい化合物は以下のとお
りである。
２−ベンゾフランアセトアミド、Ｎ−（４−［２−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕フェニル）　−
２，３−ジヒドロ−α、３−ジオキソ、２−ベンゾ７ラ
ンアセトアミド、Ｎ−［：４−〔２−Ｃｓ、ａ−ジメト
キシフェニル）エテル〕フェニル）−３−ヒドロキシ−
α−，４−キン−１２−ベンゾフランアセトアミド、Ｎ
−［４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチ
ル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−α−
オキソ−１ ２−ベンゾフランカルボキサミド、Ｎ−［４−Ｃ２−（
５＊４−　ｙヒドロキシフェニル）エチル］フェニル〕
−３−ヒドロキシ−１ ２−ベンゾフランアセトアミド、　Ｎ−（４−（２−（
３，４−シ／ロロフェニル）エチル〕フェニル）　−２
，３−ジヒドロ−α、３−ジオキソー、ナツト（２，３
−ｂ）フラン−２−アセトアミド。
Ｎ−［４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル
］フェニル〕−３−ヒドロキシ−α−オキソ−０Ｑが１
３である式Ｉの最も好ましい化合物は以下のとおりであ
る。
ナツト（２，３−ｂ）フラン−２−カルボキサミド。
Ｎ−（４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕フェニル）−２，３−ジヒドロ−３−オキソ、 ナンド（２，３−ｂ）フラン−２−カルボキサミド。
Ｎ−（４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チル〕フェニル）−３−ヒドロキシ、ナツト（２，１−
ｂ）フラン−２−カルボキサミド。
Ｎ−［：４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル］フェニル〕−１−ヒドロキシ、 ナーフト（：２．１−ｂ）フラン−２−カルボキサミド
。
Ｎ−［４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チル〕フェニル］−１−ヒドロキシ、ナンド（１，２−
ｂ）フラン−２−カルボキサミド。
Ｎ−（４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チル〕フェニル）−３−ヒドロキシ、ナフトＩ：２．１
−ｂ）フラン−２−カルボキサミド。
Ｎ−（４−（２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
ニル）エチル〕フェニル）−１，２−ジヒドロ−１−オ
キソ。
Ｑが１４である式Ｉの最も好ましい化合物は以下のとお
りである。
ベンゾ（ｂ）チオフェン−２−アセトアミド。
Ｎ−［４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕フェニル］−３−ヒドロキシ−α−オキソ−、 ベンゾ［ｂ）チオフェン−２−アセトアミド。
Ｎ−（４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−〇−オキソー１べ
／ゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド。
Ｎ−（４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕フェニル）−３−ヒドロキシ−、ベンゾ（ｂ）チオ
フェン−２−カルボキサミド。
Ｎ−［３−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル
］フェニル）−３−ヒドロキシ。
Ｑが１５である式Ｉの最も好ましい化合物は以下のとお
りである。
Ｎ−（４−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−α−オキソ−２Ｈ
−１−ベンゾビラン−３−アセトアミド。
ＱがＩ６である式Ｉの、より好ましい化合物は以下のと
おりである。
２Ｈ−７０（３，２−ｂ）インドール−２−カルボキサ
ミド、Ｎ−（４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）エチル〕フェニル）　−３，４−’；ヒドロー３−
オキソー４−フェニル、 ２Ｈ−フロ（３、４−ｂ）インドール−２−カルボキサ
ミド、Ｎ−（４−（２−（４−メトキシフェニル）エチ
ル〕フェニル）　−５＋４−　ジヒドロ−４−メチル−
３−オキソ、 ２Ｈ−フロ（３，２−ｂ）インドール−２−カルボキサ
ミド、Ｎ−（４−（２−（４−ヒドロキシフエニル）エ
チル〕フェニル：］　−３，４−ジヒドロ−４−メチル
−５−オキソ、 ２Ｈ−フロ（３，２−ｂ）インドール−２−アセトアミ
ド、Ｎ−（４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチル〕フェニル）　−３，４−ジヒドロ−４−メチル
−α、５−ジオキソ、 ２Ｈ−フロ（３，２−ｂ〕インドール−２−アセトアミ
ド、Ｎ−（４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）エチル〕フェニル）　−３，４−９ヒドロ−４−メチ
ル−α、３−ジオキソ、 ２Ｈ−フロ［３，２−ｂ〕インドール−２−アセトアミ
ド、Ｎ−［４−１：２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エチル〕フェニル）　−５，４−ジヒドロ−７−ノド
キシ−α。６−シオキソー４−フェニル。
ＱがＩ６である式■の最も好ましい化合物は以下のとお
りである。
４Ｈ−フロ（３，ｚ−ｂ）インドール−２−カルボキサ
ミド、Ｎ−（４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）エチル〕フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル
、 ４Ｈ−フロ（３，２−ｂ）インドール−２−カルボキサ
ミド、Ｎ−（４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エチル〕フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチル、 ２Ｈ−フロ（３，２−ｂ）インドール−２−カルボキサ
ミド、Ｎ−（４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エチル〕フェニル）　−３，４−）ヒドロ−７−メド
キシー３−オキソ−４−フェニル、２Ｈ−フロｌ：３　
、２−ｂ）インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−（４
−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕フ
ェニル）　−３＊４−　ジヒドロ−７−ヒドロキシ−３
−オキノー４−フェニル、 ２Ｈ−フロ（３，２−ｂ）インドール−２−アセトアミ
ド、Ｎ−（４−［：２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）エチル〕フェニル）　−３ｅ４−　’ｙ　ヒト。
−７−ヒドロキシ−α、３−ジオキソー４−フェニル。
Ｑが１７である式■の、より好ましい化合物は以下のと
おりである。
１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−１
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕フェニ
ル〕−３−ヒドロキシ−１−メチル、 １Ｈ−インドール−２−アセトアミド、Ｎ−（４−（２
−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕フェニル〕
−３−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−α−オキソ、 １Ｈ−インドール−２−アセトアミド、Ｎ−（４−デシ
ルフェニル）−３−ヒドロキシ−５，６−シメチルーα
−オキン、 １Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−（
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕フェニ
ル、）−Ｓ−ヒドロキシ、１Ｈ−インドール−２−アセ
トアミド、Ｎ−［４−（２−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）エチル〕フェニル〕−５−ヒドロキシ−５，６
−ジメチル−α−オキソ。
本発明化合物は、ある種の置換４−オキソベンゾチアジ
ン−６−カルボキサミド、１．１−ジオキシドあるいは
４−ヒドロキシベンゾチアジン−３−カルボキサミド、
１，１−ジオキシドを包含する。本発明化合物は前記構
造式Ｉの中の１１．１２、Ｉ３、Ｉ４．１５、Ｉ６およ
び１７におけるそれぞれの位置のヒドロキシ基に関して
エノール型で記述されているけれども、本発明化合物は
ケトおよびエノールの両互変異性形態で存在することが
できる。すなわち該化合物は、例えばケト型では３．４
−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチアジン−
６−カルボキサミドとして、あるいはエツール型では４
−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾチアジン−３−カルボ
キサミドとしてのいずれかで命名されることができ、か
ついずれの型の構造式で表わしてもよい。本発明は両壓
の該化合物を意図しており、これら２つの形態は本発明
の目的にとっては等しいものと思われる。
また、本発明は有効量の、前記定義を有する式ｌの化合
物を製薬上許容しうる担体と共に官有する医薬組成物で
ある。有効量とは多数の疾患を治ｆＪ！または改善する
のに有用な量であり、それはりボキシゲナーゼ作用の阻
害またはロイコトリエンレセプターの結合を成就させる
量である。該疾患は、その病原が本明細書中に述べるよ
うに、抑制性リポキシゲナーゼ作用により影響されそし
てロイコトリエンレセプターの結合によって影響される
が故に容易に認められる。
すなわち、本発明はさらに、疾患の治療または改善な必
要とするヒトを含む補乳動物に冶僚上有効な量の前記定
義を有する式■の化合物または組成物を投与する方法を
提供する。その必要性は、リポキシゲナーゼ作用の阻害
によって改善される疾患にとって明白である。
本発明の式Ｉを有する化合物がロイコトリエンＤ４拮抗
買、５−リポキシゲナーゼの阻害剤および好塩基性白血
球からのヒスタミン解離剤としての活性を有するために
、該化合物は喘息およびアレルギー並びに心臓血管疾患
、偏頭痛および免疫炎症性疾患を治療するのに有用であ
る。
ｒｓｃｉｅｎｃｅＪ　Ｖｏｌ、　２２０．　ｐ５６８　
（１９８３）のＢ。
８ａｍｕｌｅｓｓｏｎ氏によるＬｅｕｋｏｔｒｉｅｎｅ
ｇ：Ｍｅｄｉａｔｏｒｓｏｆ　Ｉｍｍｅｄｉａｔｅ　Ｈ
ｙｐｅｒｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ　Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ
ａｎｄ　　Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ”、　ｒＴｒｅｎ
ｄｓ　　ｉｎ　ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃＳｃｉｅｎｃ
ｅｓＪ　ｐｐ　７５　ｇｔ、　７７　（１９８３）のＰ
、Ｊ　、　Ｐｉｐｅｒ氏による”Ｌｅｕｋｏｔｒｉｅｎ
ｅｓ″およびｒｃｉｒｃｕｌ＆ｔｉｏｎＪ。
Ｖｏｌ、　６７、　ｐｐ　１０１６　（１９８３）のＪ
、Ｌ、　Ｒｏｍｓｏｎ氏等によるＲｅｄｕｃｔｉｏｎ　
ｏｆ　ｔｈｅ　Ｅｘｔｅｎｔ　ｏｆＩｓｃｈｅｍｉｃ　
Ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ　　Ｉｎｊｕｒｙ　ｂｙ　Ｎｅｕ
ｔｒｏｐｈｉｌＤｅｐｌｅｔｉｏｎ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｄ
ｏｇ″を参照されたい。
さらに、本発明の式Ｉを有する化合物の活性はｒＬｉｆ
ｅ　５ｃｉｅｎｃｅｓ’、　３３＊　６４５　（１９８
３）におけるＲ、Ｆ、　Ｂｒｕｎｓ氏、Ｗ、Ｊ、　Ｔｈ
ｏｍｓｅｎ氏等の記載によるよく知られたロイコトリエ
ンレセプター結合検定によって測定されるか、あるいは
ＨｌＨｅ　ｒｘｈｅ　ｉｍｅ　ｒ氏によるｒＪ、　Ｐｈ
ｙｓｉｏｌＪ　（Ｌｏｎｄｏｎ）。
Ｖｏｌ、　１７７、　ｐ、２５１　（１９５２）に記載
のヘルクスハイマ−（Ｈｅｒｘｈｅｉｍｅｒ）　　によ
る生体内抗アレルギー試験によって測定される。
抗喘息および抗アレルギー活性により広範な症状を有す
る過敏症反応のための治療方法が提供される。例えば該
症状の例としては皮膚炎、流涙、鼻水、咳、くしやみ、
はきけ、嘔吐、下痢、呼吸困難、疼痛、炎症そして重症
の場合にはアナフィラキシ−ショックおよび循環性ショ
ックを挙げることができる。該症状は気管支喘息、季節
性花粉症（例えば枯草熱）、アレルギー性鼻炎、じんま
疹、アレルギー性結膜炎、食物アレルギーおよびアナフ
ィラキシ一様反応にかかったヒト並びに動物に見出すこ
とができる。
同様に、式Ｉの化合物の活性により心臓血管疾患、特に
虚血症および心筋梗塞症の治療方法が提供される。心臓
血管疾患を有する患者の症状は、病歴を有する患者につ
いての特定の診断法、一般的な身体上の外観ついで心臓
血管疾患を示唆する正常な外観からの精密な偏位によっ
て測定することができる。かかる疾患もまた、ヒト並び
に他の補元動物において見出される。
これら疾患の症状はｒＴｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　Ｍａｎｕａ
ｌＪ第１４版（１９８２年）に詳細に記載されている。
さらに、偏頭痛および炎症に関する治療方法が式１の化
合物によって提供される。これらのために治療を必要と
する症状もまた、特にヒトの場合の偏頭痛および／また
はヒト並びに他の哺乳動物の場合の炎症に関して容易に
認められる。
本発明の医薬組成物は、不活性な製薬上の担体を有し本
発明の式Ｉの化合物およびその塩から調製される。組成
物は固形物または液体のいずれでめっでもよい。
通常の技術を有する内科医または獣医ならば、本明細誓
中に記載の症状を示している患者を容易に診断する。選
択される投与経路にかかわらず、本発明化合物は製薬業
者に知られた常套法によって製薬上許容しうる投与漬剤
形に調製される。
該化合物は、錠剤、カプセル、丸剤、粉剤または顆粒の
ような経口用単位投与量剤形で投与されうる。それらは
また、生薬または坐剤（ｂｏｕｇｉｅｓ）のような形態
で直腸内または膣内に投与されうるし、さらにまた製薬
業者に知られた形態を使用して非経口的に（例えば皮下
、静脈内、または筋肉内に）４人されうる。それらはま
た、直接、患部に導入される（例えば点眼剤の形態でか
あるいは吸入による）。喘息またはアレルギー例えば紅
斑の治療では、本発明化合物は軟膏、クリーム、ゲル等
の形西で局所的に投与することもできる。しかしながら
、一般に好ましい投与経路は経口による。
治療に際しては、該化合物の有効であるが、しかし無毒
性の菫が用いられる。通常の技術な有する内科医または
獣医ならば、治療がなされる疾患の進行を防止しまたは
阻止するための該化合物の有効量を容易に決定しかつ指
示するでおろう。そのような際に、内科医または獣医は
初めのうちは比較的少ない投与量を用い、その後に最大
の反応が得られるまで投与量を増加させていくことがで
きるであろう。
式１を有する本発明化合物の初期投与量は、通常、経口
的には１日当たりＩＱ〜５２、好ましくは１回の投与量
たり１１７〜５００１１Ｆの範囲にあり１日に１〜４回
に分けるかまたは必要に応じて投与される。他の投与形
態を用いる場合、同量の投与量が投与される。
不発明化合物は製薬上許容しうる酸付加塩および／また
は塩基塩の両方を形成することができる。塩基塩は金属
またはアミン例えばアンモニア、アルカリ金属およびア
ルカリ土類金属または有機アミンで形成される。陽イオ
ンとして使用する金属の例としては、ナトリウム、カリ
ウム、マグネシウム、カルシウム等がある１、適当なア
ミンの例としては、Ｎ、Ｎ’−ジベンジルエチレンジア
ミン、クロロプロ力イン、コリン、ジェタノールアミン
、エチレンジアミン、Ｎ−メチルフルカミンおよびプロ
力インがある。
製薬上許容しうる酸付加塩は有機酸および無機酸で形成
される。
塩形成のために適当な酸の例としては、塩酸、硫酸、り
ん酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、マロン酸、サリチル酸、
リンゴ酸、グルコン酸、フマル酸、コハク酸、アスコル
ビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、アルギニン等
が挙ｆｆうれる。
鉄塩は、慣用の手段で遊離塩基形態を、モノまたはジ等
のいずれかの塩を得るに十分な債の所望の酸と接触させ
ることによって製造される。
該遊離塩基形態は該塩形態を塩基で処理することによっ
て再生することができる。例えば希塩基水溶液を使用す
ることができる。このためには水酸化ナトリウム、炭酸
カリウム、アンそニアおよび炭酸水素ナトリウムの冷水
＃液が適当である。該遊離塩基形態はそれらの各塩形態
と例えば極性溶媒における溶解度のようなある種の物理
学的性質において幾分か異なるが、しかし核塩は他の点
では本発明の目的上、それら６各の遊離塩基形態と同価
値である。
本発明化合物は、非溶媒和物並びに溶媒和物形態例えば
水和物形態で存在することができる。
一般に、溶媒和物形態例えば水和物等は本発明の目的上
、非溶媒和物形態と同価値である。
最後に、前述の定義を有する式■の化合物の製造方法お
よび該化合物を製造するために選ばれた新規中間体もま
た、本発明である。
一般に、前述の定義を有する式Ｉの化合物の製造方法は
以下のスキームＩ スキームＩ （式中Ｑ、　７％Ｒ５およびＲ６は前述の定義を有し、
そしてＲは水素、低級アルキルまたはフェニルである）
に示されるようにして達成されうる。
Ｒが水素の場合、スキーム！に示された式夏の化合物の
製造は窒素下、例えばテトラヒドロフラン、メチレンク
ロライドまたはエチレンジクロライドまたはその混合物
のような不活性溶媒中において式■（式中Ｒは水素であ
る）の酸をジシクロへキシルカルボジイミドまたはカル
ボニルジイミダゾールおよび式■の所望化合物と、約−
１０℃からおよそ室温までの温度において５０分〜２４
時間反応させることによって完成することができる。最
適条件は各反応成分により適正な実験範囲内において変
化する。
あるいはまた、Ｒが低級アルキルまたは７エ二ルである
場合、スキームＩに示された式皿の化合物の製造はブチ
ルリチウム存在下の式■（式中Ｒは低級アルキルまたは
フェニルである）のエステル、ジインプロピルアミンお
よび弐■の所望アニリンを反応させることによって完成
することができる。テトラヒドロフランのような不活性
有機溶媒が該反応で使用されるが、その際その反応は水
浴を用いて水浴温度に１０分〜２時間維持される。例え
ばに、Ｗ、　Ｙａｎｋ氏等によるｒＴｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　ＬｅｔｔｅｒｓＪ＊　１７９１　（１９７０）を
参照されたい。
前記の一般的記載範囲内での特定の変法としては、例え
ば式中Ｒ４が場合により少なくとも１個のヒドロキシ基
で置換されているフェニルを包含する式１の化合物の製
造を挙げることができる。この場合核化合物は適当な条
件を使用して、メチルを水素により置換するために対応
するメトキシ基をジクロロエタンまたはジクロロメタン
に溶解した三臭化硼素、臭化水素酸あるいはトリメチル
シリルヨーダイトで処理することによって製造される。
例えばエーテル類の分裂についての論文に関して、Ｍ、
Ｖ、　Ｂｈａｔｔ氏およびＳ、Ｕ、　Ｋｕｌｋａｒｍｉ
氏によるｒｓｙｎｔｈｅｓｉｓＪ　（４）、　２４９（
１９８３）も参照されたい。
式中Ｒ６が６〜２０個の炭素を有するアルキルである式
■の中間体は知られているか、あるいは当業者によって
存易に製造することができる。
しかしながら、式中Ｒ６が−Ｃ！Ｈ＝ＯＨ−Ｒ４および
−（ＣＨ’２）ｎ　Ｒ４または−（ｃａ２）ｎｃｏａ４
である式■の新規中間体はそれぞれ以下のスキームのｍ
′！たは■にある■２、ｌｌｌ３および■４について示
されろ合成順序によって製造される。
スキーム　■ ［２ｌｌｌ５ スキーム　■ さらに詳しくは、式中Ｒ７がＲ４について前記で定義し
たフェニルに関する任意の置換分であり、ａが０〜５の
整数であシそしてＲ５が前述の定義を有する式■１の化
合物は、Ｐ、Ｐｆｅｉｆｆｅｒ氏等による「Ｂｅｒ、Ｊ
　４４：　１１０９（１９１１）により開示された方法
に類似の以下のスキーム「 スキーム　■ Ｏ２ に示された方法で製造される。式■１の化合物のその後
の還元は、Ｒ２とラネーニッケルかあるいは鉄と塩酸も
しくはジチオネートのいずれかにより行なわれてそれぞ
れ式■２または式！１１５　（式中Ｒ７およびＲ５は前
述の足ｉを有する）の化合物を製造する。該還元は、各
試薬について知られている範囲内の条件下で実施される
。式■１の還元を、知られている条件の範囲内でラネー
ニッケルを用いる接触水添によシ行なうと、前記式Ｉの
化合物に間するＲ６の定義の−ｃａ＝＝ｃｕ−Ｒ４Ｋお
ける炭化水素鎖の不飽和およびニトロ部分の両方を還元
している式［１２の化合物が生成される。
鉄とＨｏｔ　、またはジチオネートによろ式■１の化合
物の還元は透択的にニドｃ１部分を還元する。
式中Ｒ５およびＲ７が前述の定義を有する式■４の中間
体化合物は、パラジウム／炭素触媒上で式■２の化合物
にＲ２を接触付加させることによって得られ、そのＶ！
該反応はこれらの触媒によるＲ２使用の水素化で知られ
ているかあるいは不当な実験を伴わない条件を使用して
実施される。
スキーム■は式■４の化合物を得ろための式■２を有す
る中間体前駆物質の水素化を示している。
前に定義したＲ５およびＲ７を有する式■２の化合物は
、Ｔａｄｋｏｄ氏等による［Ｊ、Ｋａｒｎａｔａｃｋ　
Ｕｎｉｖ、Ｊ３ニア８〜８０（１９５Ｂ）に開示の知ら
れているフリーデル−クラフッアシル化法と類似の方法
で製造されろ。スキーム■はまた、式■２の化合物の製
造を示している。
式中Ｑ、７およびＲが前述の定義を有する式■の中間体
は、前記の（ａ）〜に）で示されたＱの定義に関する方
法によって合成される。
例えば一般にＱが前述の定義を有する■１である式■の
化合物は、以下のスキームＶに示された方法によって製
造される。
スキーム　Ｖ Ｒ１ （式中Ｒは低級アルキルでありそしてｙは２である）式
中Ｒ１が前述の定義を有する式ＸＬＪＩＩの出発物質は
、Ｌ、　Ｈ，Ｈｅ’ｌｂｅｒｇ氏吟による「Ｔｅｔｒａ
ｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔａｒｅＪ４０：３５５５（１９７
４）に記載の方法と類似の方法で製造される。式中Ｒ１
が前述の定義を有する式ＸＬｎ１の物質へのオキサリル
クロライドの退却処理を例えばジエチルエーテルのよう
な有機溶媒中で行なうと、式中Ｒ１が前述の定義を有す
る式ｘｘｘｎ１の化合物が得られる。該添加は窒素下、
室温で約５０分かかつてなされろ。
混合物を１５〜２４時間さらに攪拌する。式ＸＸＸｆｆ
１の化合物を例えはｍ−クロロ過安息香酸で制御酸化す
ると、式中Ｒ１が前述の定義を有しそしてａが１である
式ＸＸＩｈの化合物が製造される。しかしながら、たと
えｍ−クロロ過安息香酸の場合でさえも過剰の酸化剤を
使用すると、式中Ｒ１が前述の定義を有するが、しかし
ａか２に寺しい式ＸＸＩｈの化合物が製造される。かか
る酸化は、窒素下、例えばジクロロメタンのような不活
性石（幾溶媒中、約Ｏ℃〜−１０℃、好適には約５℃の
温度で進行する。該反応は酸化剤を簡加することによっ
て抑制されろ。
式ＸＸＸＨ１、ＸＸｌ［１’；たは■１の化合物は、引
き続いてスキームｌの式■の化合物に関して示したよう
に、丁なわら式中Ｒ１、ａおよびＲが前述の定義を有ｊ
ろ式ＸＸＸ］１１／ＸＸＬ／Ｌで表されろケトラクトン
の形態でぼたはそのエステルとして反応丁ル。式■１の
エステルは工、′に、Ｓ、５ｔｉ１１氏らによる「Ｊ、
Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、Ｊ　３３：２７６０（１９６８）に
詳記されたのと類似の方法によって製造されろ。
式中Ｑが前述の定義を有するＩ２である式■の中ｒｉａ
１体は、ぶＩ述の八々の参考文献中に開示されているか
、あるいは知られている方法と類似の方法で容易に製造
されうる。
同様に、式中Ｒ１が前述の定義を有いＱか１５（但し、
Ｒは低級アルキルである）である式■の中間体は、文献
で知られているか、あるいは知られている方法から容易
に製造することができろ。同様に、式中Ｒ１か前述の定
義を有する弐Ｘｌｌ５の化合物は知られている。Ｐ、Ｏ
，Ｃｏｒｃｏｒａｎ氏等による［、Ｔ、Ｏｒｇ、Ｏｈｅ
ｍ、　Ｊ　２７．ｐ５８６　（１９６２）およびＦ、Ｄ
ａｌｌａｃｋｅｒ氏およびＷ、Ｋｏｒｂ氏によろ１”Ａ
ｎｎ、Ｊ、６９４，９８（１９６６）を参照されたい。
ＱがＩ３である式Ｉの化合物を製造するための式Ｘｌｌ
３の化合物の反えは以下のスキーム■に示されている。
スキーム　■ （式中Ｙ＝２でありそし　　　（式中Ｙ＝１でありそし
ててＱ−ＡＭである）　　　　　　Ｑ＝１５である）ス
キーム■に示された反応条件は、Ｗｉｓｅｍａｎ氏等に
よる［Ｊ、Ｍｅｄ、ｏｈｓｍ、Ｊ　１６．ｐ　１５１　
（１９７３）に記載のものと類似していてもよい。式Ｘ
１ｌｌおよびｘｘｎ＋の反応成分は、アミドの製造に関
して知られている方法と類似の方法によって式■の化合
物から製造することができろ。
式中Ｒ４が前年の定義を有しそしてＱがＩ４である式■
の中間体は、ｙが１′または２の場合には知られた方法
によって、ｎ、Ｌａｍｍ氏も６による「ＡｃｔａＯｈｅ
ｍｉｃａ　０ｃａｎｄ、　ｊ　Ｓｅｒ、Ｂ、、ｐ、４５
５　（１９８２）により開示された方法と類似の方法で
製造するか、あるいはすべて窒素下で、無水エーテルに
懸濁されたナトリウムメトキシドの懸濁液にしゆう酸の
低級ジアルキルエステルを加えて製造された混合物に、
エーテルのような有機溶媒に（凸濁すセｔ、：、５−ク
ロロー５−ヒドロキシベンゾ（５）チオフェンまたは適
当に置換された髪形物の懸濁液を加えることによって製
造することかできる。
一般に該＠濁液およびそれらの混合物０温度ｌま混合中
約−１０°〜約１５０に維持しつ−・で室１Ｍで約１時
間１に拌する。Ｆｊｉｌ記の５−クロロ−３−ヒドロキ
シベンゾ（５）チオフェンまたは適当に置換されたもの
としては式中Ｒ１が存在しかつ前述の定義を有する化合
物を意味する。このようなチオフェンは未知あるいは既
矧の方法によって製造される。Ｌ、Ｈ，Ｗｅｒｎｅｒ氏
等による［：ｒ、ａ、ｃ、ｓ、　Ｊ７９．１６７９（１
９５７）およびＭ、Ｅ？、Ｅ１８ｈａｎｔａ氏等による
「Ｊ、Ｃ！ｈｅｍ、ｓｏｃ、Ｊ（ｃ）２３６４　（１９
６７）を参照されたい。
式中Ｒが前述の定義ヲ有しそしてＱがＩ５である式■の
中間体は、ｙが１の場合には知られているかあるいは知
られた方法によって製造することかできる。しかしなが
ら、ｙか２である場合のこれら中間体は新規であシ、以
下のスキーム■に示されろようＫＬ−ｒｍ造される。
スキーム　■ スキーム■ではＲがケトラクトン型で存在している。Ｒ
１が前述の定義を有する式ＸＸ１１５の化合物の製法は
り、Ｈ，Ｈｒｌｂｅｒｇ氏％による［Ｔｅｔｒａｈａｄ
ｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓＪ　４０．３５５３（１９７４）
記載の方法と類似である。エーテルのような無水有機溶
媒に懸濁させた式ｘＭ５の化合物の懸濁液にオキサリル
クロライドを約Ｖ２〜１時間かけて滴加する。添加中の
該Ｍ濁液の温度はおよそ室温である。
式中Ｒが前述の定義を有しそしてＱがＩ６であろ式■の
中間体の製法は米国特許第４，５０５，２５６号明維曹
に記載されて（・ろ。このような中間体は前述のスキー
ムＩに記載のようにして使用しうろかあるいはさらに脱
カルボキシル化して式中Ｒ１およびＲ２が前述の定義な
有する式Ｘ１１６の化合物を生成することができろ（以
下のスキーム■を参照されたい）。該脱カルボキシル化
は、弐Ｍ３の中間体製造において前述したのと類似であ
る。弐店６の化合物は続いてスキーム■に示されている
ように、スキーム■で反応成分として示された前述の式
ＸＩＩ［または式Ｘｘｍの化合物と反応する。Ｅ、Ｈ，
Ｗｉｓｅｍａｎ氏等によろｌ’−Ｊ、Ｍｅｄ、Ｃｈｅｍ
、Ｊスキーム　■ 式中Ｒが前述の定義を有しそしてｙが１の場合でＱが■
７である式■の中間体は知られて（・るかあるいは知ら
ｎた方法で容易に製造されろ。
Ｒ３が水紫である式■７に等しいＱ７有している式■の
化合物に対してＰ、Ｆｒｌｅｄｌａｎｄｅｒ氏等による
「ｃｈｓｍ、Ｂｓｒ、Ｊ　５５，１５９７（１９２２）
およびＡ。
Ｅ’−ｉ　ｅ　ｎ　８氏によるｌ’−ＢｕｌｌＳｏｃ、
Ｃｈｉｍ、Ｆｒ、　ｊ　１５，６５１（１９４８）を参
照されたい。二ノール系ＯＨの保護は、前述のスキーム
Ｉの各反応が進行しうるように知られて（・る保混基に
よって容易に達成される。Ｙが２である場合の式Ｉ７と
してのＱを有する式■の化合物もまた、一般に知られて
いるかあるいは知られている方法によって生成さｎうる
。例えばＮ、Ｂ任ｈｌｓｒ氏等による米国特許第４．２
６０，５４４号明細明細参照されたい。
式中Ｘが低級アルキルである化合物は、知られている方
法と類似の適当な製造工程によって製造することができ
る。
ある極の状況下では前記工程中の各中間体のＮあるいは
Ｏのいずれかを、知られている適当な保護基で保護する
ことか必要である。このような適当な酸素および窒素の
保護基の導入および除去は有機化学の技術分野でよく知
られている。例えばＪ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ氏編にュ
ーヨーク、１９７３　）　「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇ
ｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　ｃｈａｍｉ−ｓｔ
ｒｙＪ第４３ｆｆ、９Ｓｆｆ負１．ｊ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯ
ｍｉｅ氏による［Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎ
ｉｃ　ＯｈｓｍｉｓｔｒｙＪ　Ｖｏｌ　３１１９１〜２
８１　（１９６３）、Ｒ，Ａ、Ｂｏｒａｓｏｎａｓ氏に
よる［Ａｄｖａｎｃｅｅ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｏｈ
ｅｍｉａｔｒｙＪ　Ｖｏｌ　５．１５９〜１９０（１９
６３）およびＪ、Ｆ、Ｗ、ＭｃＯｍｉｅ氏による［０ｈ
ｅｍ、＆工ｎａ、Ｊ　６０３（１９７９）を参照された
い。
適当な酸素保護基の例にはベンジル、ｔ−ブチルジメチ
ルシリル、エトキシエチル等がある。
Ｎ−Ｈ含有部分の保護は、本明細書中に記載の本発明化
合物の製造のいくつかの方法にとっては必要である。適
当な窒素保護基の例にはベンジル、トリフェニルメチル
、トリアルキルシリル、トリクロロエチルカルバメート
、トリクロロエトキシカルボニル、ビニルオキシカルバ
メート等かある。
ある棟の状況下では、一方は選択的に除去されるが、他
方はそのまま残存するように２つの相異なる酸素を違っ
た保謙基で保護することが必要である。いずれか一方が
他方の存在下で除去しうろこの方法では、ベンジルおよ
びｔ−ブチルジメチルシリル基が使用され、ベンジルは
接触水素添加分解によって除去されそして１−ブチルジ
メチルシリルは例えばテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
フルオライドとの反応によって除去されろ。
本発明化合物の製造として本明細書中に記載の方法にお
いて保護基の必要性は一般的に有機化学の技術分野の当
業者により十分に認められており、従って特に記載がな
くても適当な保護基の使用は本明細曹に記載の図示によ
る各製法によって必然的に包含されるものである。
本明細書中に記載の各反応の生成物は、例えば抽出、蒸
留、クロマトグラフィー等のような常套手段によって単
離される。
前記式■の化合物の塩は、適当な塩基または酸を化学量
論的当量のそれぞれ式Ｉで表される酸エノール化合物ま
たはＮ塩基化合物と反応させろことによル製造されて、
薬理学的に許容しうる塩が得られる。
「６〜２０個の炭素を有するアルキル」の用語は、６〜
２０個の炭素数を有する分枝鎖状または非分枝鎖状の飽
和炭化水素基を意味し、その例としてはヘキシル、ヘプ
チル、オクチル、ノニル、デシル、ドデシル等およびそ
れらの異性体が小げられる。
「１〜４個の炭素を有するアルコキシ」の用語は酸素原
子を介して原分子残基に結合しているメトキシ、エトキ
シ、プロポキシまたはブトキシおよびそれらの異性体な
意味する。１〜４個の炭素を有するチオアルコキシ」の
用語は硫黄原子を介して結合されている以外は上記アル
コキシの場合と同じ意味を有する。
「１〜４個の炭素を有するモノアルキルアミノまたはジ
アルキルアミノ」の用語は、窒素原子を介して原分子残
基に結合している、それぞれ１個または２個のアルキル
基（１〜４個の炭素を有している）を意味する。
「１〜４個の炭素を癩するアルカノイル」の用語は分枝
鎖状または非分枝鎮状アルキルがカルボニル基を介して
原分子残基に結合している、１〜４個の炭素を有する基
を意味する。
「１〜４個の＃素を有するヒドロキシアルキル」の用語
はヒドロキシがアルキル基を介して原分子残基に結合さ
れた１〜４個の炭素を有する基である。
「２〜６個の炭素を有するアルカノイルアミノ」の用語
はアルカノイルがアミノ基を介して原分子残基に結合さ
れた、アルキルの中ににンチルまたはヘキシルおよびそ
の異性体をも包含させることによって２〜６個の炭素を
有する基　、を意味する。
「１〜４個の炭素な壱するカルボキシアルコキシ」の用
語は、アルキルがエステル基のｇＸ原子を介して原分子
残基に結合している、１〜４個の炭素を有する基を意味
する。
「１〜４個の炭素を櫓するアルカンスルホンアミド」の
用語は、アルキルがスルホンアばド部分の窒素原子に結
合されており、それ故にスルホンアミドの硫黄原子を介
して原分子残基に結合された１〜４個の炭素！有する基
を意味する。
「ハロゲン」は弗素、塩素、臭素、沃素またはトリフル
オロメチルを意味する。
「１〜４個の炭素を１するカルボアルコキシアミド」は
アルキルがエステル基の酸素に結合すしており、エステ
ル基のカルボキシルがアばノ基を介して原分子残基に結
合している、１〜４個の炭素な有する基を意味する。
「アルキルスルフィニル」およヒ「アルキルスルホニル
」はそれぞれスルフィニルおよヒスルホニル基を介して
原残基分子に結合されたアルキルで必る・ 以下に１本発明を代表的な実施例によってさらに説明す
る。かかる実施例は本発明をそれらに限定するものでは
ない。
１、式■の化合物の製造 Ａ０式■の化合物に関して（スキーム■を参照されたい
） 製造例　Ａ １．２−ジメトキシ−４−（２−（４−ニトロフェニル
）エチニル〕ベンゼン〔スキーム■１式ＩＶ、　＜式中
Ｃは２であり　Ｒ７はメトキシであり。
Ｒ５は水素である）を参照されたい〕 窒素を充填した２、ＯＩｔフラスコに入れた２７２、ｐ
（ｔｓモル）のｐ−ニトロフェニル酢酸および２４９ｊ
ｌ（１，５七ル）の３，４−ジメトキシベンズアルデヒ
ドの混合物を蒸気浴上で６０℃（反応混合物の温度）に
加熱した。この温反応混合物にピペリジン（１５０緘、
１２９）、　１５２モル）を１５分かかつて少しずつ加
えた。およそ５０ｍＱのピはリジンを加えた後に、穏和
な発熱が起こり。
反応混合物の温度は外部加熱なしで９５℃に上昇した。
蒸気浴を加熱マントルに置き換えて、混合物を１５分間
加熱還流しついで４時間１１０〜１２０℃に保持した。
反応混合物を７０℃に冷却しそしてｓｏｏｍｉのメタノ
ールを加えながら激しく攪拌した。混合物を水中で冷却
後、生成した沈殿を濾過し、１．Ｑｆｉの新しいメタノ
ール中で攪拌しセして再戸遇した。２１９ｊｌ　（５１
％収率）のオレフィン生成物が得られた。融点１３２〜
１３４℃。
製造例　Ｂ １．２−ジクロロ−４−（２−（４−ニトロフェール）
エチニル〕ヘンゼン〔スキームＵ、弐Ｆ／。
（式中Ｃは２であり、　Ｒ７はクロロでありセしてＲ５
は水素である）を参照されたい〕 標記化合物はｐ−ニトロフェニル酢酸（１２５９，０，
６９モル）および６，４−ジクロロベンズアルデヒド（
１２１ｊｌ、０．６９モル）から、製造例Ａに記載の操
作によって製造された。７０ｊｌ（３５％収耶）の生成
物が得られた。融点１９７〜１９９℃。
適当な出発物質を使用し、前記製造例Ａに記載の方法と
類似の方法で以下の式■１の化合物が製造される（スキ
ーム■を参照されたい）。
製造例　Ｃ ４−（２−（（４−ニトロフェニル）エチニル）　（１
，１−ピフエノ〕、融点２３８〜２３９℃。
製造例　Ｄ １−メトキシ−４−（２−（４−ニトロ７エ二ル）エチ
ニル）−２−（フェニル−メトキシ）ベンゼン、融点１
６９〜１４４℃。
製造例　Ｅ １．２−：）メチル−４−（２−（４−ニトロフェニル
）エチニル〕ヘンゼン、ｆｉ点１１３〜１１５℃。
製造例　Ｆ １．３−ｕメトキシ−５−（２−（４−ニトロフェニル
）エチニル〕ヘンゼン、ｍ点１４５〜１４６°Ｃ０ 製造例　Ｇ ２−（２−（４−ニトロフェニル）エチニル〕ナフタレ
ン、融点１６８〜１７０℃。
製造例　Ｈ １，２，３−）リメトキシー５−（２−（４−二トロフ
ェニル）エチニル〕ヘンゼン、　融点１９２〜１９５℃
。
製造例　工 １．２−ジメトキシ−３−（２−（４−ニトロフェニル
）エチニル〕ヘンゼン、融点１４３〜１４５℃。
製造例　Ｊ ２．４−ジメトキシ−１−（２−（４−ニトロフェニル
）エチニル〕ヘンゼン、融点１１３７−１１０℃。
製造例　Ｋ １．２−ジメトキシ−４−［２−（２−ニトロフェニル
）エチニル〕ヘンゼン、融点１５４〜１３７℃。
Ｂ１式ｆｌ／２の化合物に関して（スキーム■を参照さ
れたい） 製造例　Ｌ Ｎ−〔２−メトキシ−５−（（４−ニトロフェニル）ア
セチル〕フェニル〕アセトアミド〔スキームＶ１式ＩＶ
２　（式中Ｃは２であり、Ｒ７はメトキシおよびアセト
アミドであり、ｎは１でありセしてＲ５は水素である）
を参照されたい〕無水Ａｆｌａｆｔ５　（３６９，２７
０ミリモル）および５０顎の０Ｈ２０β２の混合物を水
浴中で００に冷却した。
この攪拌混合物に２−アセチルアニンジン（３３ｐ、２
００ミリモル）を加えた。冷却したこの反応混合物に、
１５０緘のＣＨ２ＣＡ２に溶解した３９９ｐ（２００ミ
ＩＪモル）（７）４−ニトロフェニルアセチルクロライ
ドの溶液を徐々に加えた。反応混合物を０℃でＱ、７５
時間そして室温で２２時間攪拌した。反応混合物を、８
００ｍＱの氷および４０謔の濃塩酸の混合物上に注ぎ、
１．２５時間攪拌させしめついでｃａ２ｃｎ２で抽出し
た。ａａ２ａｉ２抽出物を蒸発して黒ずんだ油状残留物
を得、それをＭｅＯＨから結晶化させて２８Ｆ（５２％
）の黄色固形物を得た。さらにＭｅＯＨから再結晶させ
て純粋な生盛物を得た。融点２００〜２０３℃。
適当な出発物質を使用し、前記製造例乙に記載の方法と
類似の方法で以下の式■２の化合物が製造される。
製造例　Ｍ １−　（３，４−ジメトキシフェニル）　−３−（４−
ニトロフェニル）フロパノン、１１１点１２６〜１６２
℃。
製造例　Ｎ １−　（３，４−ジメトキシフェニル”）　−４−（４
−ニトロフェニル）フｌ’／ン、１１Ｍ１点１０９〜１
１２℃。
■０式■の化合物の製造 Ａ０式■２および■５の化合物に関して（スキーム■を
参照されたい） 製造例　１ ４−　（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕
ベンゼンアミン〔スキーム１１式１１１２　（式中Ｃは
２であり、Ｒ７は３，４−ジメトキシでありそしてＲ５
は水素である）を参照されたい〕２００ｍｆのＮ、Ｎ−
ジメチルホルムアミド中における。前記製造例Ａで製造
した１９．４ｊ’（０，０６８モル）の１，２−ジメト
キシ−４−（２−（４−二トロフェニル）二テノ〕ヘン
ゼンおよヒ０．２０９の１０チＰｄ／Ｃ触媒の混合物を
５５　ｐｓｉｇ　Ｒ２圧において１６時間水素化した。
触媒を濾過により除去し、ｐ液を蒸発した。残留物をメ
タノールから再結晶させて１２．３ｊＩ（７ｏ％収率）
のアミン生成物を得た。融点１１６〜１１７℃。
製造例　２ ４−　（２−（５，４−ジクロロフェニル）エテル〕ベ
ンゼンアミン〔スキーム■５式［１２（式中Ｒ７は６．
４−ジクロロでありｈ　　ｃは２でありセしてＲ５は水
素である）を参照されたい〕 ９３５ｍ１のテトラヒドロフラン中における。前記製造
例Ｂで製造した６２．３９（０，２１モル）の１，２−
ジクロロ−４−（２−（４−二トロフェニル〕二テノ〕
ベンゼンおよび２．ＯＰのラネーニッケル触媒の混合物
を６５　ｐａｉｇ　Ｒ２圧において２０時間水素化した
。触媒を濾過によシ除去し、Ｐ液を蒸発した。残留物を
ヘキサン／ジクロロメタンから再結晶させて４９ｊｌ（
８７％収率）のアミン生成物を得た。融点７３〜７５℃
。
以下の製造例５〜６に対応しては製造例Ｃ〜Ｆで製造し
た適当な出発物質を使用し、その後の製造例８〜１８で
は示された適当な出発物質を使用して、前記製造例１お
よび２に記載のと類似の方法で、以下の式■２の化合物
が製造される。
製造例　３ ４−　（２−（Ｌ１″−ビフェニル）−４−イルエチル
〕ベンゼンアミン、融点１０９〜１１１℃。
製造例　４ ４−（２−（２−ナフチレニル）エチル〕ベンゼンアミ
ン、融点１２３〜１２５℃。
製造例　５ ４−（２−（３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル〕
ベンゼンアミン、１１点１５２〜１５４℃。
製造例　６ ４−（２−（３−メト＋ジフェニル）エテル〕ベンゼン
アミン、融点４９〜５１℃。
製造例　７ ４−　（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル
〕ベンゼンアミン（酢酸塩として）融点２１６〜２１８
℃。
前記製造例１で製造した２０ｐ（７ａＢモルンの４−　
（２−［３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕アニリ
ンおよび３００ｍｔの４８％臭化水素酸の混合物を窒素
下還流において７時間そして室温で一夜攪拌した。生成
する沈殿を集め、エーテルで洗浄しついでｌＮ−ＮａＯ
Ｈ中に再溶解した。この溶液を氷ＨＯＡＣでｐＨ６の酸
性にし、得られた沈殿を粗生成物として集めた。Ｈ２Ｏ
ついでＭｅＯＨから再結晶させて４−　（２−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）エチル〕ベンゼンアミンを酢
酸塩として得た。収量１五４９Ｃ７６％）、融点２１６
〜２１８℃。
製造例　７Ａ １．２−ベンゼンジオール、４−（２−（４−アミノフ
ェニル）エチルフジアセテート 前記製造例７で製造した４　−（２−（５，４−ジヒド
ロキシフェニル）エチル〕ベンゼンアミン臭化水素酸塩
（５３，３ｊｌ、０．１７モル）をアルセチルブロマイ
ド（６７，６ｐ、０．５４９モル）およびトリフルオロ
酢酸（６７０ｍ１ｔ）の攪拌溶液に加えた。この混合物
を室温で６．５時間攪拌した。ついで過剰のアセチルブ
ロマイドおよびトリフルオロ酢酸を＜２５℃で減圧下に
除去した。エーテル（約１２）で磨砕後の残留物は６３
．４７Ｆの白色固形物を与えた。融点１６５℃（分解）
。この臭化水素酸塩を約１１の氷−水および約ｔｓｎの
エーテル中に懸濁しそして温度を１０℃以下に保持しな
がら１Ｎ炭酸水素ナトリウム溶液で注意深く塩基性にし
た。エーテル層を分離し、水性層をエーテルで抽出した
。合一したエーテル抽出物を乾燥し、蒸発させて４６ｐ
（８５，３１）の純粋な生成物を得た。融点１００〜１
０１℃。メチレンクロライド−メタノールから再結晶さ
せて２４．９ｊｌ（４６，５％）の分析上純粋な生成物
を得た。
融点１００〜１０１℃。
製造例　８ ４−　（２−（２，３−ジメトキシフェニル）エテル〕
ベンゼンアミン・Ｈｅ１ｌ　、　　融点１３５〜１３６
℃出発物質、１．２−ジメトキシ−３−（２−（４−二
トロフェニル）エチニル）ヘンゼンハ前記製造例１で製
造されているとおりでらる。
製造例　９ ４−　（２−（２，４−ジメトキシフェニル）エチル〕
ベンゼンアミン、融点５６〜ｂ 出発物質、２，４−ジメトキシ−１−（２−（４−ニト
ロフェニル）エチニル〕ハンゼンハ前記製造例Ｊで製造
されているとおりでおる。
製造例　１０ ４−（２−（３，４，５−トリメトキシフェニル）エチ
ル〕ベンゼンアミン、融点９１〜ｂ出発物質、　　１，
２．３−　）ジメトキシ−５−〔２−（４−ニトロフェ
ニル）エチニル〕ヘンゼンは前記製造例Ｈで製造されて
いるとおりである。
製造例　１１ ４−　（２−（３，５−ジメトキシフェニル）エチル〕
ベンゼンアミン・ＨＯＡ、融点１５５〜ｂ出発物質、１
．５−ジメトキシ−４−（２−（４−二トロフェニル）
エチニル〕ヘンゼンハ製造例Ａ−にの場合と類似の方法
で製造される。
製造例　１２ ４−（２−（２１０ロフエニル）エチル〕ヘンゼンアミ
ン・ＨＣｌ、融点２０８〜ｂ出発物質、２−クロロ−１
−（２−（４−二トロフェニル）エチニル〕ヘンゼンハ
’ｕｔ例Ａ〜にの場合と類似の方法で製造される。
製造例　１３ ４−（２−（２−メチルフェニル）エチル〕ヘンゼンア
ミン・Ｈｅｎ　、融点１７１〜ｂ出発物質、２−メチル
−１−（２−（４−二トロフェニル）エチニル〕ヘンゼ
ンＨ製造例Ａ〜にの場合と類似の方法で製造される。
製造例　１４ ４−（２−（４−’）キシフェニル）エチル〕エチルベ
ンゼンアミン、融点５８〜ｂ 出発物質、４−ブトキシ−１−（２−（４−二トロフェ
ニル）エチニル〕ヘンゼンは製造例Ａ−にの場合と類似
の方法で製造される。
製造例　１５ ２−　（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕
ベンゼンアミン、Ｍ点５８〜６０℃出発物質、１，２−
ジメトキシ−４−Ｃ２−（２−ニトロフェニル）エチニ
ル〕ヘンゼンハ前記製造例にで製造されているとおりで
ある。
製造例　１６ Ｎ−〔２−メトキシ−５−（（４−アミノフェニル）エ
チル〕フェニル〕アセトアミ）’、Ｍ点１３５〜１４０
℃ 出発物質、Ｎ−［２−メトキシ−５−［：（４−ニトロ
フエニ／Ｉ／）エチル〕フェニル：］７−１＝）アミド
は製造例Ａ−にの方法と類似の方法で製造される。
製造例　１７ ４−　（ｓ　−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピ
ル〕ベンズアミン、融点５４〜５７℃出発物質、１，２
−ジメトキシ−４−（２−（２−ニトロフェニル）フロ
はニル〕ヘンゼンハ製造例Ａ−にの方法と類似の方法で
製造される。
製造例　１８ ４−　（４−（３，４−ジメトキシフェニル）ブチル〕
ベンズアミン、融点９７〜ｂ 出発物質、１，２−ジメトキシ−（２−（２−ニトロフ
ェニル）ブテニル〕ベンゼンは製造例Ａ−にの方法と類
似の方法で製造される。
Ｂ１式中Ｒ６が−（ＯＨ２）ｎ−Ｒ４（但しｎは１ｔた
は２である）である弐■の化合物の別製法 製造例　１９ ４−　（（３，４−ジメトキシフェニル）メチルコアニ
リン〔スキーム■１式１１［２（式中Ｃは２であり　ｂ
　Ｉ（７はメトキシでありセしてＲ５は水素である）ｔ
−参照されたい〕 氷酢酸（１００ｍｆｆｉ）％　２０俤Ｐｄ１０触媒（０
，５５＋）および３，４−ジメトキシ−４′−ニトロベ
ンゾフェノン（Ｔａｄｌｃｏｄ氏％Ｋｕｌｋａｒｎｉ氏
およびＮａｒｇｕｎｄ氏による［Ｊ、Ｋａｒｎａｔａｋ
Ｕｎｉｖ、ｊ　　３巻、７８〜８０頁（１９５８年））
（５，４Ｆ、１８．８ミリモル）の混合物を５２　ｐｓ
ｉで約５時間水素化した。
濃硫酸（ｔ１戯）および追加の２０チｐｄ／ａ　（０，
５ｊｌ）を加え、５当量が消費されるまで（２１，２時
間）水素化を続けた。混合物に酢酸カリウム（２ｊｌ、
２０ミリモル）を加え、触媒をセライトでのｐ過によっ
て除去した。ｐ液を濃塩酸（１，７ｍ１ｌ）で酸性にし
、真空中で濃縮して残留油状物を得ついで１０％ＨＯβ
（４００ｍＱ）中に溶解した。
その酸性溶液をＥｔ２０　（２Ｘ　４００緘）およびｃ
ｕ２ｃぶ２（ＩＸ１００緘）で洗浄しついでＮａ２００
５で塩基性にした。水性フラクションをｃＨ２ｃｎ２で
抽出し、その抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。揮発性
溶媒を真空中で蒸発して、放置後納晶化された４、　４
　ｊｌ（９６％）の粗製油状生成物を得た。分析用アミ
ンはカラムクロマトグラフィーにより得られた。
収！１．５８Ｐ（５５％）、融点１０１〜１０４℃。
式中Ｑが１４でちる式■の化合物を製造するのに用いる
中間体４−　（５，４−トリメチルシリルオキシフェネ
チル）アニリンは以下の製造例で製造される。
製造例　２０ ４−　（３，４−トリメチルシリルオキシ７エネチル）
アニリン 窒素下、４−（３，４−ジヒげ口Φシフエネテル）アニ
リン（３４，３９ｊｌ、　０．１５モル）およびヘキサ
メチルジシラザン（２４，２ｐ、　０．１５モル）の混
合物を１２０〜１６０℃のワックス浴中で５．７５時間
加熱して黒ずんだ油状残留物を得、それをシリカゲル（
１６０Ｐ）でクロマトグラフィーにかける。クロロホル
ムで溶離して２次の工程のために充分精製された油状生
成物（４７，１ｐ、８４％）が得られる。
■１式■の化合物の製造 製造例　ｌ ４Ｈ−印ペンゾテオピラノ（４，３−ｂ）フラン−２，
３−ジオン〔スキーム■１式ＸＸＸｎ１　（式中Ｒ１は
水素である）を参照されたい〕 Ｌ、Ｈａｌｌｂｅｒｇ氏等による「Ｔｅｔ、Ｌｅｔｔｅ
ｒｓＪ３５５＋〜３５５４頁（１９７４年）に記載の方
法に従って製造される４−〔トリメチルシリルオキシ）
−２１（−ベンゾチオピラノ（３８［Ｌ５Ｐ％１６０９
モル）および１１のジエチルエーテルの攪拌混合物に窒
素下室温で５０分かけて１０３．８Ｆ（０，８１８モル
）のオキサリルクロライドを滴加した。混合物を室温で
１７時間攪拌し、その後エーテルを減圧下に除去した。
残留物をインプロピルエーテル／ヘキサンで磨砕して１
４６．９Ｆ（８２，５優）の茶色の結晶性固形物を得た
。融点１５６℃（分解）。
製造例　■ ４　Ｈ−ｉ：１）ばンゾチオピラノ（４，３−’ｂ）フ
ラン−２，３−ジオン−８−オキシド〔スキーム■１式
豆■１（式中Ｒ１は水素でありそしてａは１である）を
参照されたい〕 ５００峨のジクロロメタンＶＣ溶解した４Ｈ−印ペンゾ
テオピラノ（４，３−’ｂ）フラン−２，３−ジオン（
３０，４８ア、０．１３９モル）の攪拌混合物を窒素下
、−６℃〜−２℃の温度に冷却した。５００ｍ１のジク
ロロメタンに溶解したｍ−クロロ過安息香酸（２４，１
７１％０．１３９モル）の溶液を約７０分かかつて滴加
した。添加完了後、混合物を室温で一夜。
攪拌した。生成物、４Ｈ−（１）ベンゾチオピラノ（４
，６−ｂ）　７ランー２．３−　：）オン−８−オキシ
ドを濾過により集め、イソプロピルエーテルで沈子して
１ｓｔを得た。融点１６５℃（分解）。
製造例　■ ４Ｈ−印インゾテオピ２ノ（４、３−ｂ〕フラン−２，
３−ジオン、　Ｓ、Ｓ−ジオキシド〔スキームＶ、弐Ｘ
Ｘｎｔ（式中Ｒ１は水素であり、セしてａは２である）
を参照されたい〕 ４Ｈ−印ペンゾテオピラノ（４，３−１：＋）フラン一
２．３−ジオン（２６，２９，０，１２モル）および５
００−のジクロロメタンの攪拌混合物を窒素下、−８℃
〜−６℃の温度に冷却した。５００１ｄのジクロロメタ
ンに溶解したｍ−クロロ過安息香酸（４８９、α２７８
モル）の溶液を約１７分かかつて滴加した。添加完了後
、混合物をこの温度で３０分間ついで室温で１９時間攪
拌した。
生成した固形物を濾過によシ取り出し、ジクロロメタン
で洗浄して２８．４Ｊ１Ｏｍ−クロロ安息香酸を得た。
Ｐ液を減圧下に濃縮し、残留固形物をテトラヒドロ７ラ
ンーイソプロビルエーテルから２回再結晶させて１６．
１ｊｌ（５３，６％）の４Ｈ−口〕ベンゾチオピラノ（
４，３−ｂ）　７ランー２，６−ジオン、　Ｓ、Ｓ−ジ
オキシドを淡黄色の結晶性固形物として得た。融点１７
４〜１７６℃。
製造例　■ ベンソロチオフェン。−２−酢酸；５−クロロ−３−ヒ
ドロキシ−α−オキソ−メチルエステル〔スキーム１１
式■（式中Ｑｋ′ｉ１４であり、且つ式１４においてＲ
１は５−クロロでめり、ｙは２であり、Ｒはメチルでろ
る）を参照されたい〕窒素下、無水エーテル（１６ｆｔ
）に懸濁したナトリウムメトキシド＜２２．５４９％Ｃ
Ｌ４１モル）の攪拌懸濁液にしゆう酸ジメテ／Ｌ’　（
４８，９ｊｌ＆０．４１モル）を室温で加えた。２０分
後混合物を１０℃に冷却し、エーテル（１，４５１に懸
濁した５−クロロ−５−ヒドロキシベンゾ（６）チオフ
ェン（Ｌ、）１．Ｗｅｒｎｅｒ氏等による「ＪＡＯ８Ｊ
　７９．１６７９頁（１９５７年）　；　Ｍ、８．に１
．５ｈａｎｔａ氏等による［Ｊ、ｃｈａｍ。
８ｏｃ、Ｊ　（ｃ）ｚ　３６４頁（１９６７年）　）　
（７＆４ｐ、０．４１モル）の懸濁液を５０分かかつて
加えた。添加後。
混合物を約１０℃で３時間ついで室温で１時間攪拌した
。約１０℃に冷却後、冷４Ｌｓ硫酸水溶液（１Ｌ）を加
え、１時間攪拌した。
沈殿を炉去し、水洗し、エーテルで洗浄して６２．６Ｆ
の固形物を得た。融点１８５〜１８６℃。メチレンクロ
ライドから再結晶させて５４．５９（４９１％）の淡茶
色の結晶性固形物を得た。融点１８５〜１８６℃。さら
に４．１ｊｌ７％）の生成物。
融点１８５〜１８６℃、がエーテルから得られた。
スキーム■に示された弐ＸＬの出発物質は、以下の製造
例Ｖまたは■で例示されているようにして製造すること
ができる・ 製造例　Ｖ ４−メチル−２Ｈ−フロ（３，２−１＋）インドール−
３（４Ｈ）−オン〔スキーム１１式ＸＩ［６＜式中Ｒ１
は水素であり、セしてＲ２はメチルである）を参照され
たい〕 ４５０−の９５チエタノールに入れた４　７．０９（α
１８モル）の５−ヒドロキシ−４−メチル−４Ｈ−７０
（３，２−ｂ）インドール−２−カルボン酸エチルエス
テル（米国特許第４，５０５，２３６号明細書に記載の
ようにして製造される）の混合物を４５０−のＳＯＳ水
酸化ナトリウム水溶液で処理した。混合物を２時間還流
下に攪拌し、冷却し、五〇＃の氷／水に加えそして６．
ＯＮ塩酸で酸性にした。生成物をＦ遇し、水洗しついで
エタノール−水から再結晶させて１７．９ｊｌ（５３％
収率）の生成物を得た。融点１１３〜１１６℃。前述の
ようにさらに再結晶を行なって融点を１１５５〜１１８
℃に上昇させた。
製造例　■ ７−メドキシー４−フェニル−２Ｈ−フロ（３，２−ｂ
）インドール−６（４Ｈ）−オン〔スキーム１１式Ｘｌ
ｌ４（式中Ｒ１はメトキシで６ＤセしてＲ２はフェニル
である）を参照されたい〕 １９５社のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび８０ｍ
１！Ｏ水に入れた３９．０ｊｌ（０，１２モル）の５−
ヒドロキシ−７−メドキシー４−フェニル−４Ｈ−フロ
（３，２−ｂ）インドール−２−カルボン酸メチルエス
テル（製法は米国特許第４，５０３，２３６号明細書に
記載されている）の混合物を４０ｍ１の５０％水酸化ナ
トリウム水溶液で処理した。蒸気浴上で２時間加熱した
後に、生成物を前記製造例ＶＫ記載のようにして単離し
た。２−メトキシエタノール／　Ｎ、Ｎ−ジメテルホル
ムアミドから再結晶させて１５．８ｆ（４９％収率）の
生成物を得た。融点１７５℃（分解）。前述のようにし
てさらに再結晶を行なうと融点は１８５〜１８７℃に上
昇した。
■０式式中が１１である式Ｉの化合物の製造実施例　１ Ｎ−［：４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−α−オキソ−２
Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−アセトアミド〔スキー
ム１１式Ｉ（式中Ｑは、ａがＯでありかつｂが０である
１１であり、そしてｙは２であり、Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は２−（５，４−ジヒドロキシフェニル）エチルで
ある）を参照されたい〕 前記製造例Ｉで裏道した４Ｈ−１：１〕ベンゾチオピラ
ノ［４，３−ｂ］フラン−２，６−ジオン（１Ｂ、６ｔ
。
Ｑ、０８５モル）および前記製造例７で製造した４　−
（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エテル〕ベン
ゼンアミン（１７，１ｊ１．０．０７４９モ／Ｉ／）を
５００−の乾燥テトラヒドロ７ランに入れり混合物を蓋
木下、暗中で室温において１８時間攪拌した。溶媒を減
圧下に除去し、生成する固形物を還流下、ａｏｏｍのジ
クロロメタン中で１５時間攪拌しついで室温に冷却した
。
得られた沈殿ｔ濾過によシ取り出しついでジクロロメタ
ンで洗°浄して２７．８１の淡黄色固形物を得た。融点
１６５〜１６６℃。母液からはさらに別のグループの４
．９　ｊｌの結晶、融点１６５〜１６６℃、が得られた
。これら２つのグループを合一し、アセトニトリルから
再結晶させて２８．６９（８５，２％）のＮ　−（４−
（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕フェ
ニル〕−４−ヒドロキシ−α−オキソ−２Ｈ−１−ベン
ゾチオピラン−３−アセトアミドを得た。融点１６６〜
１６７℃。
実施例　２ Ｍ　−（４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−α−オオキー２
Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−アセトアミド、１−オ
キシド〔スキーム１１式゛Ｉ（式中Ｑはａが１でありそ
してｂが０である［１であり、ｙは２であり　Ｒ５は水
素でありそしテＲ６ｉ；ｔ２−　（３，４−）ヒドロキ
シフェニル）エチルである）を参照されたい〕 ２．５１のジクロロメタンに入れた前記実施例１で製造
し九Ｎ　−［４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）エチル］フェニル）−４−ヒドロキシ−α−オキソ
−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−５−アセトアミド（１
７ｐ、　０．０３８七ル）の攪拌混合物を窒素下、約−
１０℃の温度に冷却した。この混合物に、　５００ｍ１
のクロロホルムに溶解した１３．１ｊｌ（ＣＬＯ７６モ
ル）のｍ−りｏｏ過安息香酸の溶液を約５０分かかつて
滴加した。生成する混合物を室温で一夜攪拌した。
得られた沈殿ｔ濾過によシ取り出し、クロロホルムで洗
浄しついでテトラヒドロフラン−酢酸エチルから再結晶
させて１５ｊｌ（８２，４％）のＮ−（２−（（３，４
−ジヒドロキシフェニル）エチル〕フェニル〕−４−ヒ
ドロキシ−α−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−
３−アセトアミド、１−オキシドを淡黄色結晶性固形物
として得た。融点１８５℃（分解）。
実施例　３ Ｎ　−（４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル）フェニルツー４−ヒドロキシーα−オ。
中ソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−アセトアミド
、１，１−ジオキシド〔スキームｌ１式Ｉ（式中Ｑは、
ａが２であシそしてｂが０である１１であシ、ｙは２で
あり％Ｒ５は水素であり、Ｒ６は２−　（３，４−ジメ
トキシフェニル）エテルである）を参照されたい〕 前記実施例１で製造したＮ　−（４−（２−（３，４−
ジメトキシフェニル）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロ
會シーα−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−
アセトアミド（１８Ｆ、０１０３９３モル）および６０
０ｍ１のジクロロメタンの攪拌混合物を窒素下、約−８
℃の温度に冷却した。これに、４００ｍ１のジクロロメ
タンに入れた１５．７ｐ（０，０７９モル）のｍ−クロ
ロ過安息香酸を約２５分かかつて加えた。
攪拌したこの混合物を放置して徐々に室温に加温させし
めついでさらに１９時間攪拌した。
次にこの溶液を逐次、１ぶずつの飽和炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウム溶液で２回ついで１Ｌの水で洗浄した。有機相を
分離し、乾燥しそして蒸発させて１８．３ｐの黄色固形
物を得た。融点１８０〜１８１℃。
テトラヒドロフラン−エタノールから再結晶させて１４
．５９　（７２，６チンのＮ　−（４−（２−（３，４
−ジメトキシフェニル）エチル）フェニルツー４−ヒド
ロキシ−α−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３
−アセトアミド、１，１−ジオキシドを淡橙色結晶とし
て得た。融点１８４〜１８５℃。
前記の適当な実施例１，１または５と類似の方法で、且
つそれぞれの出発物質を使用して。
式中Ｑが■１であシそしてａが０，１または２であり、
ｙが２である式Ｉの以下の化合物が製造される。
実施例　４ Ｎ−（４−［２−（４−クロロフェニル）エチル〕フェ
ニル〕−４−ヒドロキシ−α−オキソ−２Ｈ−１−ベン
ゾチオピラン−３−アセトアミド、融点１４４〜１４５
℃。
実施例　５ Ｎ　−（４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−α−オオキー２Ｈ
−１−ベンゾチオピラン−３−アセトアミド、融点１４
６〜１４８℃。
実施例　６ Ｎ　−（４−［２−（５，４−ジヒドロキシフェニル）
エチル〕フェニル）−４−ヒドロキシ−α−オオキー２
　Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−アセトアミド、１．
１−ジオキシド、融点１９０”Ｃ（分解）。
実施例　７ Ｎ　−（４−（２−（３，４−ジクｏロフｚ　二）ｖ　
）エチル〕フェニル）−４−ヒドロキシ−α−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−アセトアミ　ド、融
点１７２〜１７３℃。
実施例　８ Ｎ　−（２−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチ
ル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾチ
オピラン−５−カルボキサミド。
１．１−ジオキシド、融点１８０〜２℃。
実施例　９ Ｎ−（４−デシルフェニル）−４−ヒドロキシ−α−オ
キソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−アセトアミド
、１，１−ジオキシド、融点１１４〜１１６℃。
実施例　１Ｏ Ｎ−（４−−７’シルフエニル）−４−ヒドロキシ−α
−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−アセトア
ミド、融点８９〜９０℃ 適当な出発物質を使用して、スキームＶに示された式■
１のエステルを前述のＩ　、Ｗ、Ｊ　、５ｔｉ１１氏お
よびＭ、Ｔ、Ｔｈｏｍａθ氏による文献を引用して論述
した方法と類似の方法で製造した。ついでこれらエステ
ルをスキーム■において式■（式中Ｑは１１でちり、ａ
は０，１または２であり、ｙは１ｔたは２でありｈ　Ｒ
１は前述の定義を有しそしてＲは低級アルキルである）
によって示されるように使用して、式Ｉの化合物（式中
Ｑが■１であり、ａが０．１または２であり、ｙが１ま
たは２でおり＊　”１　ｈ　Ｒ５およびＲ６がスキーム
！により記述されそして以下に例示されるが、前述の定
義を有する）を製造した。
実施例　１１ Ｎ　−（４−（２−（５，４−ジクロロフェニル）エテ
ル〕フェニル）　−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２
Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，
１−ジオキシド〔スキーム！、式■（式中Ｑは！１であ
り、ｂは０であり、ｔＬは２であυ、ｙは１でありａ　
Ｒ５は水素であり、穐は２−（３，４−ジクロロフェニ
ル）エチルである）ｔ−癖照されたい〕 ５０鍼のキシレンに入れた５、０８ｊｌ　（２０ミリモ
ル）のメチル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−
１−ベンゾチオピラン−６−カルボキシレート（１，Ｗ
、Ｊ、、５ｔｉ１１氏およびＭ、Ｔ、Ｔｈｏｍａｓ氏に
よる［Ｊ　、Ｏｒｇ、Ｏｈｅｍ、　Ｊ　、　３３　：　
２７３０頁（１９６８年）に記載の方法に従って製造さ
れた）および５．５２．９（２０ミリモル）の４−　（
２−（５，４−：）クロロフェニル）エチル〕ベンゼン
アミン（前記製造例２から）の混合物を１８時間還流加
熱した。この反応混合物を冷却して得られた黄色沈殿を
ｐ過によシ集めて２３８〜２４２℃で融解する＆２８ｊ
ｌ（６４％）の物質を得た。アセトンから１回再結晶さ
せて５．０８ｊｌ（５２％）のＮ−〔４−［２−（５，
４−ジクロロフェニル）エチル］フェニル）　−３，４
−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン
−５−カルボキサミド。
１．１−ジオキシドを得た。融点２３４〜２３６℃。。
実施例　１２ ４−　Ｃ２−（４−（［（５，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−イル）カルボニ
ル〕アミン〕フェニル〕エチル〕安息香酸、１，１−ジ
オキシド〔スキームＩ、式！（式中Ｑは工１であり％Ｒ
１は水素であり、ｂは０であり、ａは２であり、ｙは１
でありｓ　Ｒ５は水素でありモしてＲ６は２−（４−カ
ルボキシフェニル）エチルである）を参照されたい〕４
−　Ｃ２−（４−Ｃ（（３，４−ジヒドロ−４−オキソ
−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−。
イル〕カルボニル〕アミノ〕フェニル〕エチル〕安息香
酸エチルエステル、１，１−ジオキシド（２１，４，１
ミリモル、後記実施例４７から得られる）および１００
−の５％水酸化ナトリウム溶液の混合物を攪拌し、０．
５時間還流下で加熱した。この溶液を冷却し、濃塩酸で
１）Ｒ２の酸性にしそして沈殿した固形物をｐ過により
集めた。
粗生成物をメタノールから再結晶させてｃＬ５ｆの精製
４−　（２−（４−（（（３，４−ジヒドロ−４−オキ
ソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−５−イル）カルボニ
ル〕アミ／）フェニル〕エチル〕安息香酸、１．１−ジ
オキシドを得た。融点２５６〜２５９℃。
実施例　１３ Ｎ　−（４−（２−Ｃ３，４−ビス（アセチルオキシ）
フェニル〕エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ
−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサオド。１．１
−ジオキシド〔スキーム■、式ｉ（式中Ｑは、ａが２で
あり、ｂが０である工１であり、ｙは０であり％　Ｒ５
は水素でありモしてＲ６は２−　（３，４−ヒス（アセ
チルオキシ）フェニル〕エチルである）を参照されたい
〕１９．６Ｆ（４３ミリモル）のＮ−（４−Ｃ２−（３
１４−’ヒドロキシフェニル）エチル〕フェニル）　−
５，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオ
ピラン−３−カルボキサミド。
１．１−ジオキシド、１２０ｍの１０％水酸化ナトリウ
ムおよび４２３ミリモルの無水酢酸の混合物を室温で２
０分間攪拌した。生成した沈殿を集め、順次水、５チ炭
酸水素す）　ＩＪウム溶液および再び水で洗浄しついで
乾燥させた。橙−茶色の物質をアセトニトリルから再結
晶させて１α４ｆＣ４５優）のＮ　−（４−Ｃ２−（３
，４−ビス（アセチルオキシ）フェニル〕エチル〕フェ
ニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン
−５−カルボキサミド、１，１−ジオキシドを得た。融
点２１４〜２１５℃。
実施例　１４ Ｎ　−（４−（（５，４−ジヒドロキシフェニルンメチ
ル〕フェニル）　−５，４−ジヒドロ−４−オキソ−２
Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１．
１−ジオキシド〔スキーム１１式Ｉ（式中Ｑは、ａが２
であり、ｂが０である工１であり、Ｙは１であり、Ｒ５
は水素であり、Ｒ６は（３，４−ｕヒドロキシフェニル
）メチルである）を参照されたい〕 窒素下、１５０−のジクロロメタンに懸濁した１、０ｆ
（２，１ミリモル）のＮ　−（４−（（３，４−ジメト
キシフェニル）メチル〕フェニル）−３，４−ジヒドロ
−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カル
ボキサミド、１．１−Ｅ；オキシドおよびＢＢｒ３・Ｅ
３ＣＣＨｓ）２（４，Ｏｔ、　１２．６ミリモル〕の懸
濁液を１８時間還流加熱した。生成する黄色懸濁液を６
００−の氷水上に注ぎ、１．５時間攪拌しついでｐ遇し
た。粗生成物をイソプロパノ−ルー水から再結晶させて
５４４ｑ（５９１のＮ　−（４−（（３，４−ジヒドロ
キシフェニル〕メチル〕フェニル）　−３，４−ジヒド
ロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カ
ルボキサミド、１，１−ジオキシドを得た。融点２１６
〜２１８℃。
適当な出発物質を使用し、実施例１１〜１２に記載の方
法と類似の方法で、さらｋまた以下の化合物が製造され
る。
実施例　１５ ３．４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−（（４−（フェニ
ル）メチル〕フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン
−３−カルボキサミド、１，１−ジオキシド、融点１９
３〜１９６℃（実施例２４のエノール型）。
実施例　１６ ３．４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−（（４−（２−フ
ェニル）エチル〕フェニル）−２Ｈ−１−ベンゾチオピ
ラン−３−カルボキサミド。
１．１−ジオキシド、融点２１０〜２１２℃。
実施例　１７ Ｎ　−［４−（（３，４−ジメトキシフェニル）メチル
〕フェニル）−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−
ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオ
キシド、融点１７０〜１７２℃０実施例　１８ Ｎ　−（４−（２−（５，４−ジメトキシフェニル）エ
チル〕フェニル〕−４−ヒドロ午シー２Ｈ−１−ベンゾ
チオピラン−３−カルボキサミド。
１．１−ジオキシド、融点１９１〜１９３℃。
実施例　１９ Ｎ−（４−（３−（≦３，４−ジメトキシフェニル）フ
ロビル〕フェニル］　−３，４−ジヒドロ−４−オキソ
−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、
１．１−ジオキシド、融点１６５〜１６６ｃ。
実施例　２Ｏ Ｎ　−（４−（４−（！１，４−　’５メトキシフェニ
ル〕フチル〕フェニル）　−３，４−’、；ヒドロー４
−オキソー２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキ
サミド、１．１−１オキシド、融点１８４〜１８５℃。
実施例　２１ Ｎ　−（４−（２−（５，４−ジヒドロキシフェニル〕
エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベン
ゾチオピラン−３〜カルボキサミド、１，１−：）オキ
シド、融点２１Ｂ（分解）（実施例２４のエノールｍ） 実施例　２２ Ｎ　−Ｃ４−（３−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
フロビル〕フェニル）　−５，４−’）ヒドロ−２Ｈ−
１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１．１−
９オキシド、融点１７１〜１７３℃。
実施例　２５ Ｎ　−（４−（４−（３，４−ジヒドロキシフェニル〕
フチル〕フェニル）　−３，４−ｖヒドロ−４−オキソ
−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、
１．１−ジオキシド、融点１９６〜１９９℃。
実施例　２４ Ｎ　−（４−（２−（３，４−’）ヒドロキシフェニル
）エチル〕フェニル）　−３，４−）ヒｌ’ロー４−オ
キソー２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミ
ド、１，１−ジオキシド、融点２１８℃（実施例２１の
ケト型） 実施例　２５ Ｎ　−（４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−６−メドキシー２
Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，
１−ジオキシド、融点２２２〜２２３℃。
実施例　２６ ロークロロ−Ｎ　−（４−［２−（３，４−ジメトキシ
フェニル）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ
−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１．１
−ジオキシド、融点２１０〜２１３℃。
実施例　２７ ３．４−ジヒドロ−Ｎ−［４−（２−（３−ヒドロキシ
−４−メトキシフェニル）エチル〕フェニル〕−４−オ
キソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−６−カルボキサミ
ド、１，１−ジオキシド、融点２３０〜２３３℃。
実施例　２８ Ｎ−［：４−（２−（２，３−：）メトキシフェニル）
エチル〕フェニル］−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−イン
ジチオピラン−３−カルホキサミド。
１．１−ジオキシド、融点１８８〜ｊ９０Ｃ。
実施例　２９ Ｎ　−（４−（２−（２，３−ジヒドロキシフェニル）
エチル〕フェニル）　−５，４−’；ヒドロー４−オキ
ソー２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド
、１，１−ジオキシド、融点２００〜２０２℃。
実施例　３Ｏ Ｎ　−（４−（２−（２，４−ジメトキシフェニル）エ
チル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
チオピラン−３−カルボキサミド。
１．１−ジオキシド、融点１９５〜１９８℃。
実施例　３１ Ｎ　−（４−（２−（２，４−ジヒドロキシフェニル）
エチル〕フェニル）−４−ヒ）’ロキシー２Ｈ−１−ベ
ンゾチオビラン−３−カルボキサミド、１．１−ジオキ
シド、融点２０５〜２０８℃。
実施例　３２ Ｎ　−（４−Ｃ２−（２，５−ジメトキシフエニ／ｌ／
　）　Ｚ　ｆル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−
１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド。
１．１−ジオキシド、融点１８０〜１８１Ｃ。
実施例　３３ Ｎ　−Ｃ４−［：　２−　（３，５−ジヒドロキシフェ
ニル）エチル〕フェニル）−４−ヒドロキシ−２丁（−
１−−＜ンゾチオピランー３−カルボキサミド、１．１
−：）オキシド、融点２５７Ｃ（分解）。
実施例　３４ Ｎ　−Ｃ４−Ｃ２−（３，５−ジメトキシフェニル）エ
チル〕フェニル）−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾ
チオピラン−３−カルボキサミド。
１．１−ジオキシド、融点２０１〜２０２実施例　３５ ４−ヒドロキシ−Ｎ　−Ｃ４−（２−（３，４，５−ト
リメトキシフェニルノエチル〕−フェニル−２Ｈ〜１−
ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、　１．１−　
’５オキシド、恕点１７５〜１７７℃。
実施例　３６ ４−ヒドロキシ−Ｎ　−Ｃ４−Ｃ２−（３，４，５−）
　ＩＪ　？：　ｌ’ロキシフェニル）エチルツーフェニ
ル−２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド
、１，１−ジオキシド、融点１５２℃（分解〕。
実施例　３７ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４＜２−（２−メトキシフェニ
ル）エチル〕フェニル−２Ｈ−１−ハンプチオピラン−
３−カルボキサミド。
１．１−ジオキシド、融点１８９〜１９１℃。
実施例　３８ ４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−［２−（２−ヒドロキシフ
ェニル）エチル〕フェニル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラ
ン−５−カルボキサミド。
１．１−ジオキシド、融点２１９〜２２０℃。
実施例　３９ ３．４−ジヒドロ−Ｎ−（４−（２−（３−メトキシフ
ェニル〕エチル〕フェニル−４−オキソ−２Ｈ−１−ベ
ンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジ、オ
キシド、融点１８９〜１９０℃Ｏ 実施例　４０ ３．４−ジヒドロ−Ｎ−［４−（２−（４−ヒドロキシ
フェニルンエチル〕フェニル−４−オキソ−２Ｈ−１−
ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオ
キシド、融点２３５〜２３７℃。
実施例　４１ ３．４−ジヒドロ−Ｎ−（４−（２−（４−メトキシフ
ェニル）エチル〕フェニルー４−オキンー２Ｈ−１−ベ
ンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１．１−ジオキ
シド、融点２２３〜２２５℃。
実施例　４２ Ｈ−Ｃ４−Ｃ２−Ｃ２−クロロフェニル〕エチル〕フェ
ニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン
−５−カルボキサミド、１．１−ジオキシド、融点２２
６〜２２９℃。
実施例　４５ ４−ｗドロキシ−Ｎ−Ｃ４−Ｃ２−Ｃ２−メチルフェニ
ル）エチル〕フェニル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−
３−カルボキサミド、　１．１−ジオキシド、融点２０
９〜２１１℃。
実施例　４４ ３．４−ジヒドロ−４−オキンーＮ−Ｃ４−Ｃ２−（４
−（トリフルオロメチル）フェニル）−エチル〕フェニ
ルー２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３〜カルボキサミド
、１，１−ジオキシド、融点２２３〜２２４　Ｃ。
実施例　４５ ６，４−ジヒドロ−Ｎ−［：４−［２−（４−メチルフ
ェニルノエテル〕フェニル−４−、ｔキ／−２Ｈ−１−
ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、１．１−ジオ
キシド、融点２１３〜２１６℃。
実施例　４６ Ｎ　−（４−Ｃ２−（Ｃ１，１’−ビフェニルツー４−
イル）エチル〕フェニル）　−３，４−ジヒドロ−４−
オキソ−２Ｈ−１−ペンゾチオビ２ンー３−カルボキサ
ミド、１．１−ジオキシド、融点２４８〜２５２℃。
実施例　４７ ４−　Ｃ２−（４−Ｃ（（３，４−ジヒドロ−４−オΦ
ソー２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−３−イル〕カルホニ
ル〕アミノ〕フェニル〕エチル〕安息香酸、エチルエス
テル、１．１−：）オキシド、融点２１６〜２１５℃。
実施例　４８ Ｎ−（４−（２−（４−ブトキシフェニル）エチル〕フ
ェニル−３，４−’）ヒドロ−４−オ＝？ソー２　Ｈ−
１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、１，１−
ジオキシド、融点１８５〜１８７℃。
実施例　４９ Ｎ−（４−（２−（４−（アセチルアミノ）フェニルエ
チル〕フェニル）　−５，４−）ヒト四−４−オキソー
２Ｈ−１〜ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、１
．１−ジオキシド、融点２５６〜２５８℃。
実施例　５Ｏ Ｎ−（４−（２−（３−アセチルアミノ−４−メトキシ
）エチル〕フェニル］　−３，４−）ヒドロ−４−オキ
ソ−２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド
、１．１−ジオキシド、融点２５５〜２５８℃。
実施例　５１ ４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（２−（２−ナフタレニル
）エチル〕フェニル］−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−
３−カルボキサミド、１．１−ジオキシド、融点２２２
〜２２５℃。
実施例　５２ Ｎ−［：　４−　Ｃ２−（４−アミノフェニル）エチル
〕フェニル：ｌ　−３，４−）ヒドロ−４−４−＋ソー
２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−５−カルボキサミド、１
，１−ジオキシド、融点２１０〜２４５℃。
実施例　５５ Ｎ−（４−［２−（３，４−ジメチルフェニル）エチル
〕フェニル）　−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ
−１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、１，１
−ジオキシド、融点２０７〜２０９℃。
実施例　５４ Ｎ−Ｃ４−Ｃ２−＜４−クロロフェニル少エチル〕フェ
ニル）　−３，４−／’ヒドロー４−オキソー２　Ｈ−
１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、１．１−
ジオキシド、融点２４２〜２４５℃。
実施例　５５ Ｎ−（４−（２−［４−（ジメチルアミノフェニル）エ
チル〕フェニル）　−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−
２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−５−カルボキサミド、１
．１−９オキシド・ｒｒｃｔ　。
融点２３４〜２３７℃。
実施例　５６ Ｎ　−Ｃ２−Ｃ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
エチル〕フェニル］−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベン
ゾチオビラン−３−カルボキサミド、１．１−ジオキシ
ド、融点１９５〜２１０　Ｃ０実施例　５７ Ｎ　−（２−Ｃ２−（５，４−ジメトキシフェニル）エ
チル〕フェニルー４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾチ
オピラン−３−カルボキサミド。
１．１−ジオキシド、融点１９２〜１９６Ｃ０実施例　
５８ Ｎ−（４−へキシルフェニル）　−５，４−ジヒドロ−
４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボ
キサミド、１，１−ジオキシド、融点１６９５〜１７０
℃。
実施例　５９ ５．４−　’）ヒドロ−Ｎ−（４−オクチルフェニル）
−４−オキノー２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カル
ボキサミド、１．１−ジオキシド、融点１６９〜１７０
℃。
実施例　６Ｏ Ｎ−（４−デシルフェニル）　−３，４−ジヒドロ−４
−オΦソー２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキ
サミド、１，１−ジオキシド、融点１５６〜１５８℃。
実施例　６１ Ｎ−（４−ドデシルフェニル）−３，４−’）ヒドロ−
４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボ
キサミド、１．１−１オキシド、融点１５６〜１５８℃
。
実施例　６２ Ｎ−（４−（２−（３−）リフルオロメチルフェニルノ
エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベン
ゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオキシ
ド、融点１８８〜１９５℃。
実施例　６３ Ｎ　−Ｃ４−（２−Ｃ３，５−ビス−トリフルオロメチ
ル〔フェニル〕〕エチル〕−フェニル〕−４−ヒドロキ
シ−２Ｈ−１−−：ンゾチオビランー３−カルボキサミ
ドｌ　１，１＋　”オキシド、融点２３２〜２３４　ｃ
。
実施例　６４ Ｎ　−（４−Ｃ２−（２，Ｓ、４，５．６−インタフル
オロフェニル）エチル〕フェニル）−４−ヒ）’ワキシ
ー２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、
１．１−ジオキシド、融点２１６〜２１８℃。
実施例　６５ Ｎ　−（４−Ｃ２−Ｃ５，４−ジヒドロキシフェニル）
エチル〕フェニル〕−４．６−Ｕヒドロキシ−２Ｈ−ベ
ンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオキ
シド、融点２３４〜２３５℃。
実施例　６６ ２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサぐド、Ｎ
−Ｃ４−［：２−（４−アミノ−フェニル）エチニル〕
フェニル）　−５，４−９ヒト。
−４−オキソ−１１，１−ジオキシド、融点〉３００℃
。
実施例　６７ ２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、３
．４−ジヒドロ−Ｎ　−［４−［２−（４−ニトロフェ
ニルフエテニル］フェニル）−４−オキンー、１．１−
ジオキシド、融点２６２〜２６６℃。
実施例　６８ ２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、Ｎ
−Ｃ４−Ｃ２−Ｃ５−クロロフェニル〕エチル〕フェニ
ル〕−４−ヒドロギシー。
１．１−ジオキシド、融点１９５〜１９７℃。
実施例　６９ ２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−アセトアミド、　Ｎ
　−（４−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル
〕フェニル）−４−ヒドロキシ−α−オキソ−１１，１
−ジオキシド、融点１９７℃（分ｐｓ）。
実施例　７０ ２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、４
−ヒドロキシ−Ｎ−［４−（２−（４−ヒドロキシ−３
−メトキシフェニル）エチル〕フェニル）−、，１，１
−ジオキシド、融点２２５〜２２８℃。
実施例　７，１ ２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、　
Ｎ　−Ｃ４−（２−（３，５−ジクロロフェニル）エチ
ル〕フェニル）−４−ヒドロキシ−、１，１−ジオキシ
ド、融点２０６〜２１０’Ｃ０実施例　７２ ２　：ｘ　−１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミ
ド、　Ｎ　−［：　４−　（２−（２，４−ジクロロフ
ェニルンエチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−１，１
−ジオキシド、融点２２７〜３２℃。
実施例　７３ ２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、４
−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（２−（１−ナフタレニル〕
エチル〕フェニル）、１．１−ジオキシド、融点２１４
〜２１５℃。
実施例　７４ ２ｎ−１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、　
Ｎ　−［４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチ
ニル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−１１，１−ジオキ
シド、融点２６４〜２６Ｂｎ。
実施例　７５ ２Ｈ−１−−：ンゾチオピランー３−カルボキサミド、
４−ヒドロキシ−Ｎ−［４−［２−（４−フェノキシフ
ェニル）エチル〕フェニル〕−１１，１−ジオキシド、
融点１６８〜７２Ｃ０実施例　７６ ２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、　
Ｎ　−（３−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチ
ル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−、１，１−ジオキシ
ド、融点１８１〜１８３℃。
実施例　７７ ２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、　
Ｎ　−（４−（２−（３，５−ビス（１，１−ジメチル
エチル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチル〕フェニル
〕−４−ヒドロキシ−１１，１−ジオキシド、融点２１
３〜５℃。
実施例　７８ ２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、Ｐ
Ｔ−Ｃ４−ＣＣ３，４−ジクロロフェニル）メチル〕フ
ェニル）−４−ヒドロキシ−１１，１−ジオキシド、融
点２０３〜２００℃。
実施例　７９ ２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、　
Ｎ　−（４−（３−（３，４−ジクロロフェニル）フロ
ビル〕フェニル）−４−ヒドロキシ−１１，１−ジオキ
シド、改点１６８〜１７０ｔ：：。
実施例　８０ ２ｐ−１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、　
Ｎ　−（２−（３−（５，４−ジクロロフェニル）フロ
ビル〕フェニル）−４−ヒドロキシ−１１，１−ジオキ
シド、融点１８０〜１８２℃。
実施例　８１ ２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、　
Ｎ　−（２−（（３，４−ジクロロフェニル）メチル〕
フェニル〕−４−ヒドロキシ。
１．１−ジオキシド、融点２０５〜２０７℃。
実施例　８２ ２Ｈ−１−ベンゾチオビラン−３−カルボキサミド、３
．４−ジヒドロ−Ｎ−［４−［２−（３−ヒドロキシフ
ェニル〕エチル〕フェニル−４−オキソ、１，１−ジオ
キシド、融点２２４〜２２５℃。
■０式式中が工２である式■の化合物の製造式中Ｑが工
２である式■の化合物は、前記米国特許第３，５９１，
５８４号明細書に詳記された条件に従って製造されかつ
スキーム！に示したように使用されて式中Ｑが工２であ
る式■の化合物、を製造する。
実施例　８５ Ｎ　−（４−Ｃ２−（５，４−ジメトキシフェニル）エ
チル）フェニル〕−４−ヒドロキシー２−メチル−２８
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド、１．
１−ジオキシド〔スキーム■。
式！（式中Ｑはｂが０である工２であり、ｙは１であり
ｓ　Ｒ５はＨであり、２はメチルであり、Ｒ６ハ２−　
（３，４−：）メトキシフェニル）エチルである）を参
照されたい〕 キシレン（６００ｍ）中におけるメチル４−ヒドロキシ
−２−メチル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カ
ルボキシレート１．１−ジオキシド（Ｊ、Ｄ、Ｇｅｎｚ
ｅｒ氏およびＦ、Ｃ，Ｆｏｎｔｓｅｒｅ氏による米国特
許第４９６へ８５６号明細書（１９７６年））（５，９
ｔ１α０２２モル〕および４−　Ｃ２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）エチル〕ベンゼンアミン（５，６９１
０，０２２モル〕の混合物を、その円筒Ｐ紙が２Ｏｆの
リント（Ｌｉｎｄｅ）型４Ａモレキユラーシープを有す
るソックスレー装置中で２４時間還流加熱した。反応混
合物を放置して冷却し、生成物を晶出させた。生成物を
濾過し、メタノールで洗浄しついで乾燥させて９．８ｔ
の白色結晶を得た。融点２３５〜２３８℃。
適当な出発物質を使用し、前記実施例８３に記載のと類
似の方法でさらに別の化合物が以下のように製造される
。
実施例　８４ Ｎ　−（４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル〕エ
チル）フェニル）−４−ヒドロ＊　シー　２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド。
１．１−ジオキシド、融点２０１〜２０５℃。
実施例　８５ Ｎ　−Ｃ２−（２−（３，４−ジメトキシフェニル〕エ
チルンフェニル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ
−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド、１，
１−ジオキシド、融点１３０〜１６５℃。
実施例　８６ Ｎ　−Ｃ４−（２−（５，４−ジクロロフェニル〕エチ
ル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド、１．１
−ジオキシド融点２２０〜２６２℃。
実施例　８７ ２　Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミー
ド、４−ヒドロキシ−Ｎ　−Ｃ４−（２−（４−ヒドロ
キシ−３−メトキシフェニル）エチニル〕フェニル）−
２−メチル、１．１−ジオキシド、融点２５７〜２５９
℃。
実施例　８８ ２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド、
４−ヒドロキシ−Ｎ−（４−（２−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシフェニル）エチル〕フェニル〕−２−メチ
ル−，１，１−ジオキシド、融点２３１〜２３１．５℃
。
実施例　８９ Ｎ　−（４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
エチル〕フェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチル−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド、１
，１−ジオキシド〔スキーム１１式１（式中Ｑは、ｂが
０である工２であり、２はメチルであり、Ｒ５は水素で
ありｈ　”６は２−（３，４−’５ヒドロキシフェニル
）エチルテア６）を参照されたい〕 Ｎ　−（４−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフエニｋ　）
　Ｚ　ｆル〕フェニル）−４−ヒドロキシ−２−メチル
−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
、１．１−：）オキシド（１９，８ｒ、０．０４モル〕
およびメチレンクロライド（１００口ｇｔ）の冷（０〜
１０℃）混合物を３０分かげて三臭化硼素（ＩＱ（ｌｆ
、［Ｌ４モル）で徐々に処理した。
沈殿が生成した時に１その黄−緑色溶液を放置して室温
にまで加温せしめた。反応混合物を室温で４．５時間攪
拌しついで３０ｔの氷水中に注ぎ、４５分間攪拌した。
沈殿した固形物を濾過し、水洗しそして乾燥させた。つ
いで粗生成物を熱メタノールで磨砕し、濾過して白色固
形物（１５，６Ｆ、８３チ）を得た。融点２５７〜２５
９℃（分解）０ 適当な出発物質を使用し、前記実施例８６に記載のと類
似の方法でさらに別の化合物が以下のように製造される
。
実施例　９Ｏ Ｎ　−（２−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−２
Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド、１
，１−ジオキシド、融点１７８〜１８０℃ ■０式式中が工３である式！の化合物の製造Ａ０式ｘｍ
およびｘｘｍの中間体 スキーム■に示されているようにＱが工３である式■の
化合物の製造に有用である式Ｘ１ｌｌまたはＸＸｍの中
間体は、以下のスキームＸに示されかつ以下に例示され
る方法で弐■の化合物から製造される。
スキームＸ Ｒ町 ＸＸＩＩＩ　　　　　　　　　　　　　　　ｘｍ実施例
　９１ Ｎ’−Ｃ４−Ｃ２−（５，４−ジメトキシフェニル）エ
チル〕フェニル）　−Ｎ、Ｎ　−）フェニル尿素〔スキ
ーム■、式ＸＩ（式中Ｒ５は水素でありそしてＲ６は４
−　（２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕で
ある〕を参照されたい〕 １８０−の無水エタノール中における５０．Ｏ？（１１
２モル〕の４−　［２−Ｃ３，４−ジメトキシフェニル
）エチル〕ベンゼンアミン（前記製造例１で製造された
）、２４．７１（３４ｍ／、　０．２４モル〕のトリエ
チルアミンおよび２７．ｏｒ（［１１２モル〕のジフェ
ニルカルバミルクロライドの混合物を１７時間還流下に
攪拌した。冷却した反応混合物を蒸発し、残留物をジク
ロロメタン（６［ＦＭ）と水（４００ｄ）との間に分配
した。有機層を４００−ずつの１Ｎ塩酸で３回、４００
ｒｎｔの塩水で１回洗浄１７０、乾燥させ（硫酸ナトリ
ウムで）ついで蒸発した。残留物を酢酸エチル／ヘキサ
ンから再結晶させて４４．９２（８２％収率ンの尿素生
成物を得た。融点１１３〜１１５℃。
実施例　９２ Ｎ−Ｃ４−Ｃ２−＜４−メトキシフェニル〕エチル〕フ
ェニル）−Ｎ、Ｎ−’；フェニル尿素〔スキーム■、式
ＸＩＩＩ（式中Ｒ５は水素でありそしてＲ６は４−（２
−（４−メトキシフェニル）エチル〕である）を参照さ
れたい〕 ３８０−の無水エタノール中における６α０２（０，２
６モル）の４−（２−（４−メトキシフェニル）エチル
〕ベンゼンアミン（Ｌ、Ａ、５ｔｒａｉｔ氏等によるｒ
Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、Ｊ３１．５９７６ＣＡ９６６）
）、５５．７ｆＣ７７ｍｌ、０．５５モル）のトリエチ
ルアミンおよび６１．２２（０，２６モル）のジフェニ
ルカルバミルクロライドの混合物、を２４時間還流下で
攪拌した。反応混合物を冷却し、沈殿した固形物を濾過
しついで水洗した。エタノールから再結晶させて９６．
４９（８６％収率）の尿素生成物を得た。融点１２１〜
１２４℃。
実施例　９３ Ｎ／−（４−デシルフェニル）　−Ｎ、Ｎ−ジフェニル
尿素〔スキーム■、式ＸｌｌＩＣ式中Ｒ５は水素であり
、　Ｒ６は４−デシルフェニルである〕を参照されたい
〕 Ｓ、Ｏｔ＜１０２１モル〕の４−デシルベンゼンアミン
から、前記実施例９２に記載の操作によって製造された
。メタノールからの再結晶で、１１Ｆ（７７％収率）の
尿素生成物が得られた。融点９０〜９１℃。
実施例　９４ Ｎ’−（４−デシルフェニル）　−Ｎ、Ｎ−ジフェニル
尿素〔スキーム■、式Ｘ１ｌｌ（式中Ｒ５は水素であ’
）ｓＲ６は４−ドデシルベンゼンアミンである）を参照
されたい〕 ５、Ｑｆ（１０１９モル）の４−ドデシルベンゼンアミ
ンから実施例９２に記載の操作によって製造された。メ
タノールからの再結晶で６，７？（７７％収率）の尿素
生成物が得られた。融点９２〜９４Ｃ０ 実施例　９５ Ｎ’−（４−（２−（３，４−ジクロロフェニル）エチ
ル〕フェニル）　−Ｎ、Ｎ　−’）フェニル尿素〔スキ
ーム■、式Ｘｍ（式中Ｒ５は水素でありｂ　Ｒ６は４−
　Ｃ２−（３，４−′）クロロフェニル）エチル〕であ
る）を参照されたい〕 ！Ｌ（１（０，０１１モル）の４−　（２−（３，４−
ジクロロフェニル）エチル〕ベンゼンアミンから実施例
９２に記載の操作によって製造された。
４．５Ｆ（８６チ）の尿素生成物が得られた。融点１５
３〜１５５℃。
実施例　９６ Ｎ’−［４−（２−（４−クロロフェニル）エチル〕フ
ェニル）　−Ｎ、Ｎ　−’）フェニル尿素〔スキーム■
、式Ｘｍ（式中Ｒは水素であり、Ｒ６は４−（２−（４
−１０ロフエニル）エチルＥでｈる）を参照されたい〕 五〇ｆ（［ＬＯ１３モル）の４−Ｃ２−Ｃ４−クロロフ
ェニル）エチル〕ベンゼンアミン（ｒｃｈｅｍ。
ムｂａｔｒｓ、ｊ９３．６５，６０３ｑ　（１９８０）
）から実施例９２に記載の操作によって製造された。メ
タノールから再結晶させて尿素生成物（５４チ収率）を
得た。融点１８０〜１８２ｃ。
実施例　９７ （４−（２−（５，４−ジクロロフェニル）エチル〕フ
ェニルアミノ〕−オキソ−酢酸エチルエステル〔スキー
ム■、式ＸＸｍ　（式中Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−
　Ｃ２−（５，４−ジクロロフェニル）エチル〕である
）を参照されたい〕７５−〇Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド中における３２．９？（（１１２モル）の４−　［
２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕ベンゼンア
ミンおよび２２．５ｔ＜５１ｍ１．０．２２モル）のト
リエチルアミンの混合物を水中で冷却し、２０分かけて
２１．４Ｆ（１７，５ゴ、Ｑ、１６モル）のエチルオキ
サリルクロライドで処理した。１時間後、水浴を外し、
そして混合物をさらに２４時間攪拌した。
反応混合物を１．０　Ｋｆの氷／水に加え、沈殿した固
形物を濾過しついで水洗した。メタノール／Ｎ、Ｎ−ジ
メチルホルムアミド／水から再結晶させて４１．５ｆ（
９１％収率〕のアミド生成物を得た。
融点１２８〜１３０℃。
実施例　９８ 〔（４−デシルフェニル）アミノ〕−オキンー酢酸エチ
ルエステル〔スキーム■、式Ｘ１ｉｌ（式中Ｒ５は水素
であり、Ｒ６は４−デシルフェニルである〕を参照され
たい〕 ４−デシルベンゼンアミン（９，５９％０．０４０モル
〕から実施例９９に記載の操作によって製造された。メ
タノール／水から再結晶させて１（Ｌ２ｆ（７７％収率
〕のアミド生成物を得た。融点５６〜５８℃。
実施例　９９ 〔４〜（２−（５，４−ジメトキシフェニル〕エチル〕
フェニルアミノ〕−オキソ−酢酸エチルエステル〔スキ
ーム■、式ＸＸＩＩＩ　（式中Ｒ５は水素であり、Ｒ６
は４−　（２−（５，４−ジメトキシフェニル）エチル
〕である）を参照されたい〕４−　（２−（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチル〕ベンゼンアミン（１５，１
％ＣＬＯ５９モル）から実施例９７に記載の操作によっ
て製造された。メタノール−水から再結晶させて１＆６
Ｆ（８８チ収率）のアミン生成物を得た。融点１２２〜
１２４℃Ｏ Ｂ０式式中が工３である式■の化合物 Ｑが工３である式Ｉの化合物に関して、その製造方法は
、以下の弐刈５ の化合物が式ｘ■またはＸＸ■の化合物と反応するスキ
ーム■において示されている。製造例は以下に例示のと
おりである。
実施例　１００ ２−ベンゾフランカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−Ｃ
３，４−ｖメトキシフェニル〕エチル〕フェニル）　−
２，３−９ヒドロ−７−、）’　）−？シー６−オキソ
〔スキーム■、式！（式中ＱはＲ１が７−メトキシであ
り、ｂが１である工３であり。
ｙは１であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−〔２−（
３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕であるノを参照
されたい〕 窒素雰囲気下、１００−のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中における１、８Ｐ（ｕ［１３８モル９の５０係水素
化ナトリウム鉱油懸濁液の混合物を攪拌しついで水中で
冷却した。この混合物に５．５２（（１０３４モル）の
７−ミドキシー３−　Ｃ２Ｈ）−ベンゾフラノンを３０
分かかつて加えた。さらに１時間攪拌後、前記実施例９
１で製造した１５．８ｆ（１０３７モル）のＮ’−Ｃ４
−（２−（５，４−ジメトキシフェニル）エチル〕フエ
ニＡ／　−Ｎ、Ｎ−ジフェニル尿素を加え、ついで水浴
を外した。
混合物を４８時間攪拌し、７００９の氷／水に加えつい
で酢酸で散性にした。沈殿した固形物を濾過し、水洗し
セして２−メトキシエタノール／水から再結晶させて９
．１　？　（６１％収率）のアミド生成物を得た。融点
１７３〜１７５℃。
適当な出発物質を使用し、前記実施例１０［Ｊと類似の
方法で以下の化合物が製造される。
実施例　１０１ ナフト［２，３−ｂ）フラン−２−カルボキサミド、　
Ｎ　−（４−（２−（３，４−ジメトキシフエニル）エ
チル〕フェニル）　−２，３−ジヒドロキシ−３−オキ
ソ、融点２２０〜２２３℃。
実施例　１０２ ２−°ばンゾフランカルボキサミド、Ｎ−（４−（２−
（３，４−ジメトキシフェニル）−エチルフェニル）−
３−ヒドロキシ％　８点１７５〜１７６℃。
実施例　１０３ ナフト［２，１−ｂ〕フラン−２−カルボキサミド。
１−ヒドロキシ−Ｎ　−Ｃ４−（２−（３，４−ジメト
キシフェニル）エチル〕フェニル）、融点１７６〜１７
９℃。
実施例　１０４ ナフト［：２．３−１）］］フランー２−カルボキサミ
ドＮ　−（４−ドデシルフェニル）−３−ヒドロキシ、
融点１８２〜１８４℃。
実施例　１０５ ２−ベンゾフランカルボキサミド、Ｎ−（４−ドデシル
フェニル）−３−ヒドロキシ、融点１５４〜１５６℃。
実施例　１０６ ナフト［１，２−ｂ）フラン−２−カルボキサミド。
Ｎ　−（４−Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
チル〕フェニル）−２，３−’、Ｓヒドロー３−オキン
、融点１７２〜１７４℃。
実施例　１０７ ２−ベンゾフランカルボキサミド、　Ｎ−（４−デシル
フェニル）−３−ヒドロキシ、８点１６１〜１６２℃。
実施例　１０８ ナフト（２，３−ｂ〕フラン−２−カルボキサミド。
Ｎ−（４−デシルフェニル）−３−ヒドロキシ、融点１
８５〜１８８℃。
実施例　１０９ ナンド〔２，１−ｂ〕７ランー２−カルボキサミド。
Ｎ　−Ｃ４−Ｉｌ、　２−　（５，４−ジメチルフェニ
ル）エチル〕フェニル〕−１−ヒドロキシ 窒素雰囲気下、２［１１Ｂ１のテトラヒドロフランに入
れた１、８８ｆ（２，６ｔ＋ｔ／、α０１９モル）のジ
イソプロピルアミンの混合物を氷／塩化ナトリウム冷却
浴中において０〜−１０℃に冷却した。混合物を攪拌し
、反応混合物をく０℃に保持させる速度で、ａ８ｄ（Ｃ
ＬＯ１９モル）のｎ−ブチルリチウムの溶液（ｎ−ヘキ
サンに溶解した２、１Ｍ）で２０分かかつて処理した。
混合物をさらに２０分間攪拌しついで２０−のテトラヒ
ドロフランに溶解した１、９！Ｍ（α０８７モル〕の４
−　（２−（３，４−ジメチルフェニル）エチル〕ベン
ゼンアミンの溶液を１５分かかつて加えた。さらに２０
分攪拌後、２０−のテトラヒドロフランに溶解した２、
Ｏｆ（［１Ｌ０８３モー＝　）の１．２−：）ヒドロ−
１−オキソ−ナフト［２，１−１））　７ランー２−カ
ルボン酸メチルエステル〔異性体のナフ）　（２，３−
１））フランエステルに関する製法はＰ、ＫｍｍＯｔｔ
氏等による「：ｆ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｊ４６２９（１
９５Ｂ）に記載されている」の溶液を２０分かかつて加
えた。冷却浴を放置して１８時間かけて徐々に融解させ
しめながら、混合物を攪拌した。この反応混合物を、ａ
Ｏ−の濃塩酸を含有している６００？の氷水に加えた。
２時間攪拌後、沈殿した固体を濾過し、水洗しついで２
−プロノ塾ノール／Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド／水
から再結晶させて１、ｏｒ（２８％収率）のアミド生成
物を得た。融点１８８〜１９１℃。
また前記の実施例１０９と力４似の方法で以下の化合物
も製造された。
実施例　１１０ ナフトＣ２，１−ｂ〕フラン−２−カルボキサばド、Ｎ
−（４−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニ
ル）エチル〕フェニル］−１，２−’、；ヒドロ−１−
オキソ、融力１８９〜１９１℃ アξントシて４−Ｃ２−＜　４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル）エチル〕ベンセンアばンを用い、そして
反応中そのアミンヒドロキシル基と錯体な生成させるた
めにさらに別の１当量のジインプロピルアゼンおよびｎ
−ブチルリチウムを用いることによって標記化合物は製
造でれた。
実施例　１１１ ２−ベンゾフラン−伽−アセトアミド、Ｎ−（４−Ｃ２
−（３，４−）メトキシフェニル）エチノン〕フェニル
〕−２，３−ジヒドａ−７−ミドキシーα、３−ジオキ
ン−しスキーム■、式Ｉ（式中Ｙは２であり、Ｑは式中
すが１であり、Ｒ１が７−メトキシである式■３であり
、Ｒ５は水素でありそしてＲ６は４−［２−（３，４−
ジメトキシフェニル〕エチルである）を参照されたい〕 標記化合物は前記実施例１０９に記載の操作ｙｃ　ヨｐ
、６．３Ｓ’（０，０３８−ｖ−ル）ノア　−ｊ　トキ
シ５〔２Ｈ〕−ベンゾフラノンから製造されたが、その
際アシル化剤としては実施例１０９で使用した混合尿素
ではなくて、（４−［２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕フェニル７ミ／］−オキソ−酢酸エチルエ
ステル（１５，１ｊ’、０．０４２モル）を用いた。最
終生成物をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド／水から再結
晶させて７．５？（４１％収率）のアミド生成物を得た
。融点２４２〜２４５℃。
適当な出発物質を使用し、前記実施例１１１と類似の方
法で以下の化合物が製造される。
実施例　１１２ ナフト［２，１−ｔ＋］フラン−２−７セトアミド、Ｎ
−［４（２−（５，４−ジメトキシフェニル）エチル〕
フェニル〕−１−ヒドロキシ−α−オキソ、融点２２９
〜２３０℃。
実施例　１１３ ナフト（：２．３−ｂ〕フラン−２−アセトアミド、Ｎ
−［４−［２−（３，４−ジクロロフエニ！Ｌ−）エチ
ル〕フェニル〕−６−ヒドロキシ−α−オキソ、融点２
７１〜２７３℃。
実施例　１１４ す７　ト［１，２−ｂ）　７ランー２−アセトアミド、
Ｎ−Ｃ４−Ｃ２−＜５．４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕フェニル〕−６−ヒドロキシ−α−オキソ、融点２
２５〜２３１℃、 実施例　１１５ ２−ベンゾフランアセトアミド、Ｎ−［４−（２−（３
ｅ４−　’；メトキシフェニル〕−エチル〕フェニル〕
−３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−α−オキソ、
融点２Ａ８〜２５０℃。
実施例　１１６ ２−ベンゾフランアセトアミド、Ｍ−Ｃ４−デシルフェ
ニル）　−２，３−ジヒドロ−α、５−’、）オキソ、
融点１７５〜１７８℃。
実施例　１１７ ナフト［２，３−ｂ］フラン−２−アセトアミド、Ｎ−
（４−４２−＜３．４−ジメトキシフェニル）エチル〕
フェニル）　−２，５−ジヒドロ−α。３−：）オキソ
、融点２４４〜２４６℃。
実施例　１１８ ２−ベンゾフランアセトアミド、Ｎ−Ｃ４−Ｃ２−（３
，４−ジクロロフェニル）−エチル〕フェニルー２，３
−ジヒドロ−α、３−ジオキソ、融点２４５℃分解。
実施例　１１９ ２−ベンゾフランアセトアミド、Ｎ−［４−デシルフェ
ニルツー６−ヒドロキシ−５，６−’；メトキシーα−
オキソ、融点１８７〜１８８℃。
実施例　１２０ ナフト［２、３−ｂ）フラン−２−アセドアぐド、Ｎ−
〔４−デシルフェニル）　−２，３−ジヒドロ−α、６
−ジオキソ、融点２１８〜２２１℃。
実施例　１２１ ２−ベンゾフランアセドアばド、ｎ−Ｃ４−（２−（３
，４−’、；メトキシフェニル〕−エチル〕フェニル〕
−６−ヒドロキシ−α−オキソ、８４２３８〜２４０℃ ヒドロキシ金山化合物に相当する化合物を得るためのエ
ーテル分裂は後に例示される。
実施例　１２２ ナフト（２，１−ｂ〕フラン−２−カルボキサイド、Ｎ
−Ｃ４−Ｃ２−Ｃ６，４−ジヒドロキシフェニル）エチ
ル〕フェニ・ル］−１−ヒドロキシー窒素雰囲気下、３
００ｒＲｔの１．２−ジクロロエタンに入れた１　９．
５　ｔ　（００６２モル）の三臭化硼素ジメチルスルフ
ィド錯体の混合物を水中で冷却し、前記実施例１０３で
製造した６、Ｏｆ　（０，０１３モル）のＮ−［４−（
：２−（３，４−ジメトキ７フエ二／Ｉ／）エテル〕フ
ェニル］−１−ヒドロキシナフトＣ２，１−ｂ〕フラン
−２−カルボキサミドで処理した。混合物を還流下、１
８時間攪拌し、冷却し、それをｔｏｋ）の氷／水に加え
た。数時間攪拌後、その乳液を７５０−ずつの酢酸エチ
ルで３回抽出し、その有機層を合一し、乾燥しく硫酸ナ
トリウムで〕ついで蒸発させた。残留′＠をエタノール
７　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアはド／水から再結晶させ
て２．５Ｆ（４４％収率）のカテコール生成物を得た。
融点２１４〜２１６℃。
前記実施例１２２と類似の方法で、適尚な出発物質を使
用して以下の化合物が製造されろ。
実施例　１２３ ２−ヘンシフランアセトアミド、Ｎ−［４−（２−（３
，４−’、；ヒドロキシフェニル）−エチル〕フェニル
）−５−ヒドロキシ−７−１ト＊シーα−オキソ、０．
２５Ｈ２０、融点２６０℃分解。
５ｓ、施例　１２４ ２−ベンゾ７ランカルポキサミド、Ｎ−Ｃ４−Ｃ２−（
３，４−ジヒドロキシフェニル）−エテル〕フェニル〕
−６−ヒドロキシ、８点２０８〜２０９℃。
実施例　１２５ ナフト［：１．２−ｂ］フラン−２−カルボキサイド。
Ｎ−［４−［２−（６，４−ジヒドロキンフェニル）エ
チル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ、０．５Ｈ２０、融
点１８０〜１８５℃。
実施例　１２６ ２−ベンゾフランアセトアミド、Ｎ−Ｃ４−Ｃ２−（３
，４−’）ヒドロキシフェニル）エチル〕フェニル〕−
２，５−ジヒドロ−α、３−ジオキンー〔スキーム■、
式ｌ（式中ｙは２であり、Ｑは式中Ｒ１が水素である式
Ｉ３であり、Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−（２−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕である）を参照
されたい〕 窒素雰囲気下、前記実施例１２１で製造した４、３Ｆ（
０，００９７モル）のＩＪ−［：４−（２−（３，４−
ジメトキシフェニル）エチル〕フェニル）−３−ヒドロ
キシ−α−オキソ−２−ベンゾフランアセトアミドを２
５０−のジクロロメタンに入れた混合物を一７８℃に冷
却した。この混合物に、ジクロロメタンに溶解した三臭
化ｆＪＭ素の１．０Ｍ溶液４６ｔＲｔ（０，０４６モル
）を加えた。混合物を一７８℃で４時間、ついで冷却浴
を外して２２時間攪拌した。混合物を再び一１０℃に冷
却し、２００ｍの冷水を加えた。数時間攪拌後）不溶性
物置を１過しついで水洗した。粗生成物を８００ＷＩｌ
の５０％メタノール水溶液中において９０分間蒸気浴で
蒸解した。混合物を冷却し）不溶性物質を再び濾過しつ
いで水沫した。テトラヒドロフラン／エタノールから再
結晶させて２．１（５８％収率）のカテコール生成物を
得た。
融点２３１〜２３２℃。
前記実施例１２６と類似の方法で、適当な出発物質を使
用して以下の化合物が製造される。
実施例　１２７ ２−ベンゾフランアセトアミド、Ｎ−（４−デシルフェ
ニル）　−３，５，６−）　！Ｊヒドロキシーα−オキ
ソ、融点２７８〜２８０℃分解。
実施例　１２８ ナフトＣ２，５−ｂ〕フラン−２−カルボキサミド。
Ｎ−［４−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チル〕フェニル〕−５−ヒドロキシ、ｌＨ２Ｏ、融点１
６５〜１６９℃。
実九例　１２９ ナフト（：２．３−ｂ〕フラン−２−アセドアばド＃Ｎ
−（４−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル〕エチ
ル）　−２，５−ジヒドロ−α、３−ジオキソ、０．２
Ｈ２０、融点２７８〜２８１℃。
実施例　１３０ ２−ベンゾフランアセトアミド、Ｎ−Ｃ４−Ｃ２−（３
，４−’；ヒドロキシフェニル〕−エチル〕フェニル）
　−３，５，６−ト’）ヒドロキシ−α−オキソ、融点
２８２〜２８４℃分屏。
■１式式中が１４である式Ｉの化合物の製造式中Ｑが■
４に等しい式■の化合物について、スキーム■に示した
製法を以下に例示すろ。
実施例　１６１ Ｎ−Ｃ４−Ｃ２−Ｃ３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕フェニル〕−６−ヒドロキシ−α−オキソ−ベンゾ
〔司チオフェンー２−アセドアきド〔スキーム■、式Ｉ
（式中Ｑはｂが０である■４であり、ｙは２であり、Ｒ
５は水素であり、Ｒ６は４−Ｃ２−（５，４−ジメトキ
シフェニル）エチル〕である）を参照されたい〕 窒素下、メチレンクロライド（２，５１）およびテトラ
ヒドロフラン（１ｔ）に溶解したベンゾ（２）チオフェ
ン−２−ｉｄ］ｒ！１．３−ヒドロキシ−α−オキソ（
Ｆｒｌｅｓ氏およびＢａｒｔｈｏｌｏｍａｕｓ氏による
「ＡｎｎａｌｓｎＪ　４０５巻、３９１頁（１９１４年
））（４４，４４２，０，２％ル）および４−　（５，
４−ジメトキシフェネチル）アニリン（５１４６５Ｆ、
０．２モル）の攪拌溶液に、メチレンクロライド（２０
０ｍ）に溶解したジシクロへキシルカルボジイミド（４
１７２，０，２０２モル〕の溶液を一７ｃで５５分かか
つて加えた。混合物を一７〜０℃で２時間ついで室温で
一夜攪拌した。沈殿を濾過により集め、メチレンクロラ
イドで洗浄して生成物およびジシクロヘキシル尿素から
なる固形物を得た。母液を４５Ｃ以下、減圧の下で蒸発
させて固形物を得、それを最初の群と合一し、約４ｔの
沸騰クロロホルム中に浴解しそして一夜、室温に放置し
た。ジシクロヘキシル尿素（２６Ｆ）を濾過により除去
し、ｒ液を１ｋｇのシリカゲルでクロマトグラフィーに
かけた。クロロホルムから溶離させて６ｔ４ｆの固形物
を得た。テトラヒドロフランから再結晶させて５３．２
Ｆ（５７，６％）の淡黄色の結晶性固形物を得た。融点
２０４〜２０５℃。
実施例　１３２ Ｎ−［４−［２−（５，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−α′−オキソーベン
ゾ（ト）チオフェン−２−アセトアミド（実施例１３１
の化合物と同一の化合物の別法による製造） 窒素下、乾燥テトラヒドロフラン（２０ｄ）Ｋ溶解した
ジイソプロピルアεン（３，３１，０，０５％ル）の指
拌俗液を０℃に冷却し、それにｎ−ブチルリチウム（１
３，０５ｍ／、　０．０６モル、ヘキサンに溶解したｎ
−ブチルリチウムの２．３Ｍ溶液）を流れのようにして
加えた。添加後、溶液を氷浴温室で１５分間（覚拌させ
ついでテトラヒドロフラン（ろ０ｍ１）にＬＨした４−
（３，４−ジメトキシフェネチル）アニリン（３，０８
？、０．０１２モノリのｆ６液を加えた。その緑色がか
った色の溶液を水浴で１８分間撹拌し、これにテトラヒ
ドロフラン（３５ｍｇ）に茗解したベンゾ（６）チオフ
ェン−２−酢Ｈ−３−ヒドロキシーα−オキソ−メチル
エステル（ＢＯＬａｍｍ氏およびｅａｒｌ−Ｊｏｈａｎ
　Ａｕｒｅ１１氏によるｌ’Ａｃｔａ　Ｏｈｅｍｉｃａ
　５ｃａｎｄｉｎａｖｉｃａＪ　ＥＩｅｒ、Ｂ、。
５６−巻（７１、４６５〜４４２負（１９８２年））（
２，ｓ６ｒ、０．０１モル〕の溶液を加えた。その黄色
溶液を水浴温度で１５分間ついで室温で１時間攪拌した
。混合物を１０係塩酸水溶液（３ＤＯｍｌ）中に注ぎそ
して固形物をシー去し、塩酸（約２００ｍ１り、水で洗
浄しついで乾燥させて４．５　Ｆ　（９０，２％）の固
形物を得た。融点２０６〜２０４℃。
テトラヒドロフランから再結晶させて３．２２（６９６
％）の淡黄色結晶性固形物を得た。融点２０４〜２０５
℃。
ＬＡ施例　１３５ Ｎ−［：４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）
エチル〕フェニル］−１−ヒドロキシ−α−オキソ−ベ
ンゾ（５）チオフェン−２−アセトアミド〔スキームｌ
１式Ｉ（式中Ｑはｂが０であろ■４であり、ｙが２であ
り、Ｒ５が水素でありモしてＲ６が４−Ｃ２−（３，４
−ジヒドロキシフェニル）エチル〕である）を参照され
たい〕 窒素下、ベンゾ（５）チオフェン−２−酢酸、３−ヒド
ロキシ−α−オキソ（２８，０ＩＰ、０．１２６モル）
および前記製造例２０で製造した４　−（３，４−トリ
メチルシリルオキシフェネチル）アニリン（４７，１Ｆ
、０．１２６モル）を乾燥テトラヒドロ７ラン＜４００
ｍ１）中に溶解して、攪拌した溶液にテトラヒドロフラ
ン（２００＋＋＋／りＫ１６解したジシクロヘキシ２．
カルボジイミド（２６，９Ｆ、０．１２モル〕の浴′液
を−８〜−５℃で３５分かがって加えた。ざ；、加完了
後、混合物を一夜攪拌しながら放置して室温にした。ジ
シクロヘキシル尿素＜２３．９４Ｆ）をト過によジ除去
し、Ｐ液を５５℃以下で回転蒸発器上において蒸発乾固
させた。
残留物をメチレンクロライド（７００祠）中ニ溶解し〜
その溶液を冷＃ｌ、庫中で３日間保持した。
ジシクロヘキシル尿素（１，２２）を１過により除去し
た後に、Ｐ液をシリカゲル（４９ｏｒ）でクロマトグラ
フィーにかけた。そのカラムをメチレンクロライ、ドで
溶離させて６０．８Ｆの残留物を舟、それをメタノール
（３，５１）および２Ｎ塩酸水溶液Ｂｓ−）中において
攪拌しながら８０分間還流した。その溶液を冷却した。
固形物をＰ去しついでメタノールで洗浄して３６．２　
ｔ（６６３％）の淡黄色結晶性固形物を得た。融点１９
７〜１９９℃。
母液からさらに別の５．９　Ｆ　（１０，８％９の精製
生成物、融点１９６〜１９８℃か得られた。
前記実施例１３３で製造されたのと同一の化合物は、以
下の実施例に例示の別法で製造される。
実施例　１３４ Ｎ−（４−（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル〕エ
チル〕フェニル）−３−ヒドロキシ−α−オキン−ベン
ゾ（５）チオフェン−２−アセトアミドメチレンクロラ
イド（１，４１）に溶解したベンゾ（ト）チオフェン−
２−７セトアずド、Ｎ−［：４−Ｃ２−（５，４−ジメ
トキシフェニル）エチル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ
−α−オキソ（２９，８ｆ、　０．０６４　％７＋ｚ　
）に三臭化硼素（０，３２５モル、メチレンクロライド
に溶解した１Ｍ溶液の３２５ｍ１）を−７０℃で１時間
かかつて両肌した。混合物を室温で一夜攪拌した。その
混合物を／アセトンードライアイス中に冷却し、水（約
７５０ｒｎｔ）を加えた。混合物を室温で２時間攪拌し
た。沈殿を沢去しついで水（約２．５１）で洗浄した。
生成する固形物をメタノール（２，５ｔ）、水（１ｔ）
Ｋ溶解しついで２．５時間蒸気浴上で還流した。
メタノール（約１．２　ｔ　）を留去し、水（１ｔ）を
加えた。１時間還流後、その温混合物を濾過した。
残留物を水洗しついで乾燥させた。固形物なメタノール
から再結晶させて１７：４５ｊ’（６２，３％）の淡黄
色結晶性固形物を得た。融点１９３〜１９５℃。
杓び、実施例の１３１または１３２と類似の方法で、適
当な出発ｖｌＪ′Ｍを使用して以下の化合物が製造され
る。
実施例　１３５ ベンゾ（５）チオフェン−２−アセドアはド、５−クロ
ロ−Ｎ−（４−７’シルフエニル）−３−ヒドロキシ−
α−オキソ、融点１４５〜１４６℃。
実施例　１６６ ベンゾ（ト）チオフェン−２−アセドアばド、Ｎ　−（
４−（：２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕フ
ェニル〕−３−ヒドロキシ−α−オキソ、融点２２０〜
２２１℃。
実施例　１３７ ベンゾ（５）チオフェン−２−アセトアミド、Ｎ−Ｃ４
−Ｃ２−＜４−クロロフェニル）−エチル〕フェニル〕
−３−ヒドロキシ−α−オキソ、融点２１０〜２１２℃
。
前記実施例１３４と類似の方法で、例えば前記実施例１
３２で製造した適当な出発物質を使用して以下の化合物
が製造される。
実施例　１３８ ベンゾ（６）チオフェン−２−アセトアミド、５−クロ
ローＮ−［４−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニル
）エチル〕フェニル］−３−ヒドロキシ−α−オキソ、
融点２４８℃分解。
前記実施例１６２と類似の方法で、適当な出発物質を使
用して以下の化合物が製造される。
実施例　１３９ ベンゾ（５）チオフェン−２−７セトアイド、５−クロ
ロ−Ｎ−Ｃ４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル）
エチル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−α−オキソ、融
点２０７〜２０９℃。
実施例　１４０ ベンゾ（６）チオフェン−２−７セトアミド、３−（ア
セチルオキシ）−Ｎ−Ｃ４−（：２−　（３，４−ビス
（アセチルオキシ）フェニル）エチル〕フェニル〕−α
−オキソ 窒素下、無水酢酸（１００ｍｌ）にＰｆｆ！Ａ濁したベ
ンゾ（５）チオフェン−２−アセトアミド、Ｎ−〔４−
（２−（３，４−’；ヒドロキシフェニル〕エチル）フ
ェニルクー３−ヒドロキシ−α−オキソ（１４，９ｆ、
０．０３４モル）の攪拌懸濁液に２５℃以下においてピ
リジン（１００ｍ／）を両肌しついで混合物を室温で２
１時間攪拌した。懸濁液を氷−水（約１７ｔ）上に注ぎ
、３０分間攪拌しそして沈殿なｔ去し、水洗しついでク
ロロホルム（約８００ｍ）中に溶解し、水（約１ｔ）で
洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥させそして溶媒を４
５℃以下において回転蒸発器上で減圧下に除去して固形
物を定量的収率で得た。融点１６９〜１７０℃。
？’ｉｌｌメチレンクロライドーメタノールから再結晶
させて１７．１６　ｆ　（８７，４％）の淡黄色の結晶
性固形物な得た。融点１７０〜１７２℃。
実施例　１４１ ベンゾ（６）チオフェン−２−アセトアミド、Ｎ−（４
−〔２−（５，４−ビスコアセチルオキシ）フェニル）
エチル〕フェニル〕−５−ヒドロキシ−α−オキソ 標記化合物は実施例１１２の方法によってメチレンクロ
ライド（５００ｍ）中において１．２−ベンゼンジオー
ル、４−Ｃ２−Ｃアミノフェニル）エチルフジアセテー
ト＜６．２７ｆ、α０２そル）、ベンゾ（５）チオフェ
ン−２−ｈ−ｖ、３−ヒドロキシ−α−オキソＣ４，４
４ｆ１α０２モル）およびジシクロへキシルカルボジイ
ミド（４，１５？、　０．０２モル）から製造された。
ジシクロヘキシル尿素な沢過によ勺除去し、ト液を６３
０２のシリカゲルでクロマトグラフィーにかけた。その
カラムを酢酸エチルで溶離させて２．６２の固形物を得
た。メチレンクロライド−メタノールから再結晶させて
２−２８ｆ＜２２％）の淡黄色の結晶性固形物を得た。
融点１９０〜１９２℃。
実施例　１４２ ベンゾ（５）チオフェン−２−７セトアミド、３−ヒド
ロキシ−Ｎ−（４−（２−（４−ヒドロキシ−３−メト
キシフェニル〕エチル〕フェニル〕−α−オオキー、融
点１８９〜１９６℃。
実施例　１４６ ベンゾ（５）チオフェン−２−カルボキサはド、Ｎ−Ｃ
４−Ｃ２−＜５．４−ジメトキシフェニル）エチル〕フ
ェニル〕−３−ヒドロキシ、融点１９７〜１９８℃。
実施例　１４４ ベンゾ（６）チオフェン−２−カルボキサイド、Ｎ−Ｃ
４−Ｃ２−＜３．４−ジクロロフェニル）エチル〕フェ
ニルー３−ヒドロキシ、Ｍ点１９５〜５℃。
実施例　１４Ｓ ベンゾ（５）チオフェン−２−カルボキサミド、Ｈ−［
：４−［２−（４−クロロフェニル）エチル］フェニル
〕−３−ヒドロキシ、融点２１６〜２２０℃。
実施例　１４６ ベンゾ〔リチオフェン−２−カルボキサミド、Ｎ−［５
−［：２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕フェ
ニル〕−５−ヒドロキシ、ＦＭｉ点１９５〜１９５℃。
実施例　１４７ ベンゾ（５）チオフェン−２−カルボキサミド、Ｎ−［
４−［２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル］フェ
ニル〕−３−メトキシ、ｍ！１６２〜１６３℃。
実施例　１４８ ベンゾ（２）チオフェン−２−カルボキサミド、Ｎ−（
４（２−（３，５−ビス（トリフルオロメチル）フェニ
ル〕エチル〕フェニル）−３−ヒドロキシ、融点２０３
〜２０５℃。
■６式式中がＩ５である式Ｉの化合物の製造式中Ｑが１
５である式■の化合物を製造するだめの出発物質は、以
下の実施例に例示されるようにして製造することかでき
る。
実施例　１４９ ４Ｈ−フｏ　Ｃ５，２−ｃ）　（１）ベンゾピラ／−２
，３−ジオン〔スキーム■、弐刈５（式中Ｒ１は水素で
ある）を参照されたい〕 無水エーテル（６００ｍ）に溶解した４−ＣＣトリメチ
ルシリル）オキシ］　−２Ｅｌ−１−ベンゾピラン（Ｌ
、Ｈ，Ｈｅｌｂｅｒｇ氏およびＡ、Ｚｕａｒｅｚ氏によ
る「Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　ＬａｔｔｅｒｓＪ、４０
巻、３５５３頁（１９７４年））（２０５，Ｅｌ、０．
９１７モル）の攪拌溶液にオキサリルクロライド＜５８
．２ｆ、０．４５８モル）を窒素下、室温で４０分かか
つて両虎した。
その＃ｌ’ｉｉ液を室温で１８時間攪拌しついでインプ
ロピルエーテル（約３００ｍ）で希釈した。沈殿をｉ濾
過によジ集めついでインプロピルエーテルで洗浄して８
０．２ｔＣ８６％〕の橙−赤色固形物を得た。融点１４
６〜１４８℃。ナト２ヒドロフランーインプロビルエー
テルから再結晶させて分析用試料を得た。融点１４６〜
１４８℃。
式中ｑが１５である弐■の化合物の製造は、以下の実施
例によって例示される。
実施例　１５Ｏ Ｎ−Ｃ４−Ｃ２−Ｃ５，４−ジヒドロキシフェニルンエ
チル〕フェニル）−４−ヒドロキシ−α−オキソ−２Ｈ
−１−ベンゾピラン−３−アセトアミド〔スキーム１１
式■（式中ＱはＲ１が水素であるＩ５であシ、ｙは２で
あり　、Ｒ５は水素であ〕そしてＲ６が４−Ｃ２−Ｃ５
，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕である）を参照
されたい〕 標記化合物は、スキームＩの方法によってテトラヒドロ
フラン（３００ｍ）中において前記実施例１４９で製造
した４Ｈ−フｏ　〔３，２−ｃｌ　（υベンゾピランー
２．３−ジオン（５，６ｒ、０．０２７５モル）オヨび
４−　（３，４−ジヒドロキシフェネチル）アニリン（
５，７３Ｆ、０．０２５モル）から製造された。
溶媒を３０℃以下において回転蒸発器上で減圧下に除去
し、生成する固形物をクロロホルム（４００ｍ（）中に
おいて機械的に４０分間還流下に攪拌した。沈殿な濾過
により取り出し、クロロホルムで洗浄して１α２２の固
形物を得、それをテトラヒドロフラン中に溶解しそして
シリカゲル（２００？　）でクロマトグラフィーにかけ
た。カラムをテトラヒドロフランで溶離させて９、４　
ｆの固形物を得た。エタノールから両結晶させて６．８
ｆＣ６５％）の黄色結晶形固形物を得た。
融点１６１〜１６３℃。
実施例　１５１ Ｎ−（４−デシルフェニル）−４−ヒドロキシ−α−オ
キソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−７セトアミド〔ス
キーム！、式１（ｆＱは、Ｒ１が水素であるＩ５であり
、ｙは２であり、Ｒｓは水素であリッジてＲ６は４−（
２−（４−デシルフェニル）エチル〕である）を参照さ
れたい〕 乾燥テトラヒドロフラン（２５Ｍ）に入れた前記実施例
１４９で製造した４Ｈ−フロ［３，２−ｃ〕〔１〕ベン
ゾピラン−２，３−ジオン（５，ｓｒｓα０２７５モル
）および４−デシルアニリン（５，８５ｔ、１０２５モ
ル）の混合物を窒素下、暗中において室温で１８時間攪
拌した。溶媒を４０℃以下において回転蒸発器上で減圧
下に除去し、生成する固形物をメチレンクロライド−ア
セトニトリルから２回再結晶させて９．５４　ｆ　（８
７，５％）の淡黄色結晶性固形物を得た。融点１１９〜
１２０℃。
前記実施例１４９または１５０と類似の方法で、適当な
出発物質を使用して、式中Ｑが■５である式Ｉの以下の
化合物？製造した。
実施例　１５２ ２Ｈ−１−（ベンゾピラン−３−アセドアばド。
Ｎ−［４−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−α−オキソ、融点１
７０〜１７１℃。
実施例　１５３ ２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アセトアミド、Ｎ−（４
−（２−（４−クロロフェニル）エチル〕フェニル〕−
４−ヒドロキシ−α−オキソ、融点１４６〜１４８℃。
実施例　１５４ ２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−アセトアξド、Ｎ−４４
−［２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフエニルンエ
チル〕フェニル−４−ヒドロキシ−α−オオキ 実施例　１５５ ２Ｈ−１−ベンゾビラン−３−アセトアミド、Ｎ−Ｃ４
−Ｃ２−Ｃ５，４−ジクロロフェニル）エチル〕フェニ
ル〕−４−ヒドロキシ−α−−）：＊７、Ｍ点１５９〜
１６０℃。
■０式式中がＩ６である式■の化合物の製造式中Ｑが１
６である式Ｉの化合物についての製法は以下の実施例に
例示されている。
実施例　１５６ ２Ｈ−フロ〔３、２−ｂ）インドール−２−アセトアミ
ド、　Ｎ　−（４−（２−（３，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕フェニル）　−５＊４−　Ｕヒドロ−７−
ミドキシーα、３−ジオキソー４−フェニル〔スキーム
■、式！（式中ＱはＲ１が７−メトキシであり、ｂが１
であり、Ｒ２が水素であるＩ６であり、Ｒｓは水素であ
り、Ｙは２でめり、Ｒ６は４−　（２−（３，４−ジメ
トキシフェニル）エチル〕である）を参照されたい〕 窒素雰囲気下、１５０−のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド中における２、１’（０，０５０モル）の５゜チ水素
化ナトリウム鉱油懸濁液の混合物を攪拌し、水中で冷却
した。この混合物に１３．４　Ｆ（０，０４８モル）の
７−メドキシー４−フェニル−２Ｈ−７党（３，２−ｂ
）インドール−５Ｃ４Ｈ）−オンを６０分かけて加えた
。さらに１時間攪拌した後に、１８．９１（０，０５５
モル）の［４−（２−（３，４−９メ）キシフェニル）
エチル〕フェニルアミノ〕オキソ酢酸エチルエステルを
加え、そして水浴を外した。
混合物を４８時間攪拌し、これを１．０　Ｋｌの氷／水
に加え、ついで５Ｎ塩酸で酸性にした。沈殿した固形物
を濾過し、水洗しついでＮ、Ｎ−ジエチルホルムアミド
／水から再結晶させて１８．６２（６６％収率）のアミ
ド生成物を得た。融点２６１〜２６３０゜ 実施例　１５７ ２Ｈ−フロＣ５、２−ｂ：］］インドールー２−カルボ
キサミドＮ−［４−（２−（４−メトキシフェニル）エ
チル〕フェニル）　−５＋　４−７　ヒＦ’　ロー４−
メチル−３−オキソ〔スキーム１１式Ｉ（式中Ｑは、ｂ
が０であり、Ｒ２がメチルであるＩ６であり、ｙは１で
あり、Ｒ５は水素でありそしてＲ６は４−（２−（４−
メトキシフェニル）エチル〕である）を参照されたい〕 標記化合物は前記実施例１５６に記載の操作によって、
５．０ｆ（０，０２７モル〕の４−メチル−２Ｈ−フロ
（３，２−ｂ）インドール−３（４Ｈ）−オンから製造
されたが、その際アシル化剤としては実施例１５６に使
用した混合エステル−アミドではなく［４−（２−（４
−メトキシフェニル）エチル〕フェニル）　−Ｎ、Ｎ−
ジフェニル尿素（１２，４Ｆ、０．０２９モル）が使用
された。最終生成物を２−メトキシエタノールから再結
晶させて５、　Ｏｆ　（４５％収率）のアミド生成物を
得た。
融点２２４〜２２６℃。
実施例　１５８ ２Ｈ−７０（５、２−ｂ）インドール−２−カルボキサ
ミド、Ｎ−（４−（２−（３，４−ジメトキシフェニル
）エチル〕フェニル−３，４−’；ヒドロ−７−メドキ
シー３−オキソ−４−フェニル〔スキーム１１式■（式
中ＱはＲ１が７−メトキシであり、Ｒ２がフェニルであ
る■６であり、Ｒ５は水素でありそしてＲ６は４−　（
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕である）
を参照されたい〕 窒素雰囲気下、１５０ＴｎＩ！のテトラヒドロフラン中
における１６．６ｆ（２３，０−１０，１６モル）のジ
イソプロピルアミンの混合物を氷／塩化ナトリウム冷却
浴中において０〜−１００に冷却した。混合物を攪拌し
、反応混合物の温度を〈０℃に保持させる速度で、６３
ｍ（０，１６モル）のｎ−ブチルリチウム（ｎ−へキサ
ンに溶解した２、　６　Ｍ　）で２０分かけて処理した
。混合物をさらに２０分間攪拌し、ついで１５０−のテ
トラヒドロフランに溶解した２０．０ｆ（０，０７８モ
ル）の４−〔２−（５＊４−　ジメトキシフェニル）エ
チル〕ベンゼンアミンの溶液を３０分かけて加えた。さ
らに４０分間攪拌した後に、１５０ｒｎｔの１．６−シ
メチルー２−イミダゾリジノンに溶解した１８．０ｆ（
０，０５３モル）の３−ヒドロキシ−７−メドキシー４
−フェニル−４Ｈ−フロ〔３，２−ｂ〕インドール−２
−カルボン酸メチルエステル（製造法は米国特許第４，
５０３，２３６号明細書に記載されている）の溶液を４
５分かけて加えた。冷却浴をそのままにして混合物をさ
らに４５分間攪拌し、ついで浴を外して１８時間攪拌し
た。この反応混合物を、５０−の濃塩酸を含有している
２、　５　Ｒ４の氷／水に加えた。２時間攪拌後、沈殿
した生成物を濾過し、水洗しついで２−メトキシエタノ
ール／水から再結晶させて１０．６ｆ（３５チ収率）の
アミド生成物を得た。融１点１８０℃（分解）。
次に、式中Ｒ６がヒドロキシ置換基を含有した式ｌの化
合物を製造するためのエーテル分裂を以下の２つの実施
例によって示す。
実施例　１５９ ４Ｈ−フロ（３，２−ｂ）インドール−２−カルボキサ
ミド、Ｎ−［４−［２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）エチル〕フェニル］−３−ヒドロキシ−４−メチル
〔式！（式中Ｑはｂが０であり、Ｒ２がメチルであるｉ
６であり、Ｒ５は水素であり、ｙは１であり、Ｒ６は４
−　［：　２−　（３，４−ジヒドロキシフェニル）エ
チル〕である）を参照されたい〕 窒素雰囲気下、１２５ｒＩＬｔの１，２−ジクロロエタ
ンに入れた１０．６ｆ（０，０３４モル）の三臭化硼素
ジメチルスルフィド錯体の混合物を１９ｆ（０，００４
モル）のＮ　−［：　４−　（：　２−　（３，４−ジ
メトキシフェニル）エチル〕フェニル］−３−ヒドロキ
シ−４−メチル−４Ｈ−フロ（３，２−ｂ）インドール
−２−カルボキサミドで処理した。混合物を１８時間還
流下に攪拌し、水中に冷却しそして１５０ｔの氷／水で
処理した。数時間攪拌後、不溶性物質を濾過しついで水
洗した。アセ）ニトリル／　Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミド／水から再結晶させてｔｌｆ（５９％収率）のカテ
コール生成物を得た。融点２００℃（分解）。
実施例　１６０ ２Ｈ−フロ（３，２−ｂ）インドール−２−カルボキサ
ミド、Ｎ−（４−（２−（４−ヒドロキシフェニル）エ
チル〕フェニル−３ｅ４−　ジヒドロ−４−メチル−３
−オキソ〔式！（式中Ｑはｂが０であり、Ｒ２がメチル
である！６であり、ｙは１であり、Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は４−　（２−（４−ヒドロキシフェニル）エチル
〕である）を参照されたい〕 窒素雰囲気下、１２５ｉのジクロロメタンに入れた４、
０ｆ（０，００９モル）の３．４−ジヒドロ−Ｎ−［４
−（：２−（４−メトキシフェニル）エチル〕フェニル
〕−４−メチル−３−オキンー２Ｈ−７０（：３．２−
ｂ）インドール−２−カルボキサミドの混合物を一７８
℃に冷却した。この混合物にジクロロメタン中に溶解し
た三臭化硼素の１．０Ｍ溶液３９ゴ（０，０３９モル）
を加えた。冷却浴を外し、混合物を１８時間攪拌した。
混合物を水浴中で再冷却し、５００ｔの氷／水および５
００−の酢酸エチルで処理した。不溶性物質を戸遇しそ
して取っておき、ｐ液の有機層を分離し、乾燥しく硫酸
ナトリウムで）ついで蒸発した。蒸発残留物を上記の最
初の不溶性物質と合一し、アセトニトリルから再結晶さ
せて１．８２（４７％収率）のフェノール生成物を得た
。
融点２６１〜２６２℃。
各操作に関する前記実施例１５１〜１６０と類似の方法
で、適当な出発物質を使用して以下のさらに別の化合物
が製造される。
実施例　１６１ ４Ｈ−フロ（３，２−ｂ）インドール−２−カルボキサ
ミド、　Ｎ　−（４−（２−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）エチル〕フェニル）−３−ヒドロキシ−４−メチ
ル、融点２００〜２０１℃。
実施例　１６２ ２Ｈ−フロ（３，２−ｂ）インドール−２−カルボキサ
ミド、　Ｎ　−（４−（２−（５，４−ジヒドロキシフ
ェニル）エチル〕フェニル）−３，４−ジヒドロ−７−
ヒドロキシ−４−フェニル−α、５−ジオキソ、ＩＤＭ
Ｆ、融点２６５℃（分解）。
実施例　１６３ ２Ｈ−７０（３，２−ｂ）インドール−２−カルボキサ
ミド、　Ｎ　−（４−（２−（３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）エチル〕フェニル）　−３＊４−　？ヒドロー
７−ヒドロキシー３−オキノー４−フェニル、融点２２
５℃（分解）。
実施例　１６４ ２Ｈ−フロ（３，２−ｂ）インドール−２−アセトアミ
ド、Ｎ−［：４−（２−（５１，４−ジメトキシフェニ
ル）エチル〕フェニル）　−３，４−’）ヒドロ−４−
メチル−α、５−　、０．４　Ｈ２Ｏ、融点２５０〜２
５４℃。
実施例　１６５ ２Ｈ−フロ（３，２−ｂ〕インドール−２−アセトアミ
ド、　Ｎ　−［：　４−　（２−（３，４−ジヒドロキ
シフェニル）エチル〕フェニル］　−５，４−’）ヒド
ロ−４−メチル−α、３−ジオキソ＋　０．５　ＤＭＦ
　。
融点２５７〜２５８℃。
実施例　１６６ ２Ｈ−７０（：３．２−ｂ）インドール−２−カルボキ
サミド、Ｎ−［４−［２−（３，４−ジヒドロキシフェ
ニル）エチル〕フェニル）　−３，４−ジヒドロ−５−
オキソ−４−フェニル、０．５Ｈ２０、融点１９２℃（
分解）。
Ｘ０式式中がＩ７である式Ｉの化合物の製造中間体のエ
ーテルおよびそのエーテルを分裂する方法によって製造
される式中ＱがＩ７である本発明の式Ｉの化合物は、以
下のスキーム■に示されておりかつ次の実施例に示され
る。
スキーム　■ （式中Ｑ＝Ｉｙである） 実施例　１６７ １Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−（
２−（３，４−ジメトキシフェニル）ｉエチル〕フェニ
ル）−３−メトキシ−１−フェニル〔スキーム■、式Ｘ
ｌ７（式中すは０であり、Ｒ２はメチルであり、Ｒ３は
メチルであり、ｙは１であり、Ｘは水素であり、Ｒ５は
水素であり、Ｒ４は４−１：　２−　（３，４−ジメト
キシフェニル）エチル〕である）を参照されたい〕 １２５ゴのジクロロメタンに入れた８、０ｆ（０，０３
０モル）の３−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インド
ール−２−カルボン酸および１８Ｐ（［）、０３０モル
）の４−　Ｃ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチ
ル〕−ベンゼンアミンの混合物を水中で冷却し、８．６
ゴＣ６，２ｔ、０．０３０モル）のトリエチルアミン続
いて７．７ｆ（０，０３０モル）のＮ、Ｎ−ビス〔２−
オキソ−３−オキサゾリジニル〕ホスホロシアミジン酸
クロライド（Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｄｙｎａｍｉｃｓ社製
）で処理した。水浴を外し、混合物を４８時間攪拌しつ
いで２５０ｔの氷／水で処理した。混合物を４．ＯＮ塩
酸で酸性にし、その有機層を分離した。水性膚を１００
ｗ−ｆつの新しいジクロロメタンで２回洗浄し、合一し
た有機層を１２５ｒ１１ｔの水で１回、１２５−ずつの
５％炭酸水素ナトリウム水溶液で２回そして再び１２５
−の水で１回洗浄した。有機層を乾燥しく硫酸ナトリウ
ムで）ついで蒸発させた。残留物をメタノール／　Ｎ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド／水から再結晶させて９．７
９　（６４％収率）のアミド生成物を得た。融点１２９
〜１６１℃。
実施例　１６８ １Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−［４−（
：　２−　（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕フ
ェニル〕−６−メドキシー１−メチル〔スキーム■、弐
Ｘ１７（式中すは０であり、Ｒ２はメチルであり、Ｒｘ
はメチルであり、Ｘは水素であり、Ｒ６は４−　（２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕である）を参
照されたい〕１８５Ｗｔのトルエンに入れた１０．７ｆ
（０，０５２モル）の３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ
−インドール−２−カルボン酸およびｉａ、ｏｒ（０，
０５６モル）のＮ−エトキシカルボニル−２−エトキシ
−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ’　）の混合物
を室温で２時間棟拌した。この混合物に１４，１ｆ（０
，０５５モル）の４−　（２−（３，４−ジメトキシフ
ェニル）エチル〕ベンゼンアミンを加え、７２時間攪拌
を続けた。混合物を数時間冷却し、不溶性物質を濾過し
ついで水洗する。メタノールから再結晶させて９．７　
ｆ　（４２％収率）のアミド生成物を得た。融点１３０
〜１３１℃。
実施例　１６９ １Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−［４−（
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕フェニル
〕−Ｎ−エチル−３−メ）＋シー１−メチル〔スキーム
■、式Ｘｌ７（式中すが０であり、Ｒ２がメチルであり
、Ｒ３がメチルであり、Ｘがエチルであり、Ｒ５が水素
であり、ｙが１であり、Ｒ６が４−　（２−（３，４−
ジメトキシフェニル）エチル〕である〕を参照されたい
〕２３ｍのジメチルスルホキシドに入れた２、７９（０
，０４８モル）の粉末状水酸化カリウムの混合物を５分
間攪拌し、５．３９（０，０１２モル）のＮ−〔４−（
２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕フェニル
〕−３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２
−カルボキサミド続いて２．０ｍ１（３，８？、α０２
４モル）のヨードエタンで処理した。混合物を室温で２
０時間攪拌し、３０〇−の水中に注ぎついで３００−ず
つのジクロロメタンで５回抽出した。合一した有機層を
水（２００ｄ）で洗浄し、乾燥しく硫酸ナトリウムで）
ついで蒸発した。残留物をメタノールから再結晶させて
４．３ｆ（７６％収率）のＮ−エチルアミド生成物を得
た。融点１３３〜１３４Ｃ。
前記実施例１６７〜１６９と類似の方法で、適当な出発
物質を使用して以下のさらに別の中間体が製造される。
実施例　１７０ １Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−（
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル〕フェニ
ル）−Ｎ−エチル−３，５−ジメトキシ−１−フェニル
（油状物）。
実施例　１７１ １Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−Ｃ４−（
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル〕−フェ
ニル〕−５−メトキシ、融点１８７〜１９０℃。
実施例　１７２゜ １Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−（
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル〕フェニ
ル〕−５−メトキシ−１−フェニル−３−（フェニルメ
トキシ）、融点１２０．５〜１２２．５℃。
実施例　１７３ １Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−［４−（
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル］フェニ
ル）　−３ｅ５−　ジメトキシ−１−フェニル、融点１
４７〜１４９℃。
実施例　１７４ １Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−（
２−（３，４−ジメトキシフェニル）−エチル〕フェニ
ル〕−３−メトキシ−１−（フェニルメチル）、融点１
３１〜１３３℃。
実施例　１７５ １Ｈ−インドール−２−アセトアミド、　Ｎ−［４−（
２−（３，４−ｕメトキシフェニル）エチル〕フェニル
）−３−ヒドロキシ−５＊６−ジメチル−α−オキソ〔
スキーム■、式ｌ（式中Ｑはｂが２であり、　Ｒ１が５
．６−ジメチルであり、　Ｒ２が水素であり、Ｘが水素
である１７であり、ｙは２であり、Ｒ５は水素であり、
Ｒ６は４−（２−（３，４−ｓ；メ）キシフェニル）エ
チル〕である）を参照されたい〕 １５００−のトルエンおよび２００＋ｄのテトラヒドロ
フランに入れた１２．５ｆ（０，０５４モル）の５−ヒ
ドロキシ−５，６−ジメチル−α−オキソ−１Ｈ−イン
ドール−２−酢酸（製造法は米国特許第４．２６０．５
４４号明細書に記載されている）および１４．７１（０
，０５８モル）のＮ−’エトキシーカルボニルー２−二
トキシ−１，２−ジヒドロキノリン（′″ＥＥＤＱ”）
の混合物を室温で５時間攪拌した。
この混合物に１４．！Ｍ（１０５６モル）の４−１：２
−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕ベンゼンア
ミンを加え、６４時間攪拌を続けた。不溶性物質な濾過
しそして取っておき、Ｐ液を蒸発させた。残留物を上記
の最初の不溶性物質と合一しついでジクロロメタン／ヘ
キサンから再結晶させて４．０ｆ（１６％収率）のアミ
ド生成物を得た。融点２３３〜２３６Ｃ。
式中Ｑが１７である式１を有する化合物のジメチルエー
テルに関するエーテル分裂は以下に説明のとおりである
。
実施例　１７６ １Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−［４−（
２−（５，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕フェニ
ル］−３−ヒドロキシ−１−メチル〔スキーム■、式■
（式中ＱはｂがＯであり、Ｒ２がメチルであり、Ｘが水
素であり、　Ｒｇが水素である１７であり、ｙは１であ
り、Ｒ５は水素であり、　Ｒ６は４−　Ｃ２−（５，４
−ジヒドロキシフェニル）エチル〕である）を参照され
たい〕窒素雰囲気下、１１５−のジクロロメタンに入れ
た５、５ｔ＜０．００７４モル）のＮ−（４−［：２−
（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕フェニル〕−
３−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−インドール−２−カ
ルボキサミドの混合物を攪拌し、−７８０に冷却した。
この混合物にジクロロメタンに溶解した１、０Ｍ三臭化
硼素５１３ｍ（（１０３１モル）を加えた。混合物を−
７８０で９０分間ついで冷却浴を外して２４時間攪拌し
た。混合物を再び水浴中で冷却し、６００？の氷／水お
よび３００−の酢酸エチルで処理した。数時間攪拌後、
各層を分離し、水性層を６゛００−ずつの新しい酢酸エ
チルで２回抽出した。合一した有機層を３００艷の水で
洗浄し、乾燥しく硫酸ナトリウムで）ついで蒸発させた
。残留物をメタノール／水から再結晶させて１８Ｆ（６
０％収率）のカテコール生成物を得た。融点１９４〜１
９７℃（分解）。
実施例　１７７ １Ｈ−インドール−２−アセトアミド、Ｎ−（４−（２
−（３，４−’；ヒドロキシフェニル）エチル〕フェニ
ル〕−３−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−α−オキソ
〔スキーム■、式Ｉ（式中Ｑはｓ　Ｒ１が５，６−ジメ
チルであり、ｂが２であり、Ｒ３が水素であるｘ７であ
り、ｙは２であり％Ｒ５は水素であり、Ｒ６は４−　（
２−（５，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕である
ンを参照されたい〕 窒素雰囲気下、１５０−の１，２−ジクロロエタンに入
れた９、７ｆ（［１０３１モル）の三臭化硼素ジメチル
スルフィド錯体の混合物を′！Ａ、０ｆＣ１００６４モ
ル、）のＮ＝；［１，−４−、（，２−（５，４−ジメ
トキシ７エ二ル）エチル〕フェニル）−３−ヒドロキシ
−５，６−ジメチル−α−オキソ−１Ｈ−インドール−
２−アセトアミドで処理した。どの混合物を還流下で１
８時間攪拌し、冷却しモして６００ｆの氷／水で処理し
た。数時間攪拌後、不溶性物質を濾過し、水洗しついで
再び濾過した。アセトニトリル／　Ｎ、Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド／水から再結晶させてＣＬ３１ｆ（１１％収
率〕のカテコー、ル生成力を得た。融点２３９〜２４１
℃。
前記の各実施例１７５〜１７６と類似の方法で、適当な
出発物質を使用して式中Ｑがエフである式Ｉの以下の化
合物が製造される。
実施例　１７８ １Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−（４−（
２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−エチル〕フェ
ニル）−３−ヒドロキシ−１融点２３６〜２３８℃。
実施例　１７９ １Ｈ−インドール−２−アセトアミド、Ｎ−（４−−Ｆ
’シルフェニル）−３−ヒドロキシ−５，６−ジメチル
−α−オキソ、融点２１０〜２１１℃。
リポキシゲナーゼ酵素の阻害剤としであるいはロイコト
リエンの拮抗質としであるいは他の類似の生化学作用物
質としての本発明化合物の有用性は、種々の標準的な薬
理試験法におけるそれらの効力によって示される。各試
験法の記載は以下のとおりである。
ヒト白血球リポキシゲナーゼ検定（ＬＤＡ　−Ｈ）全血
液を正常な志願者から集め、それを冷却した遠心機中に
おいて１〜６℃、３８００Ｆで４分間回転させる。軟膜
を手で分離し、冷却したＱ、８３憾ＮＨ４ＣＬで２回洗
浄しそして４℃で１０分間１０００　ＲＰＭで遠心分離
機にかける。白色細胞を、６チアガンマ（Ａｇａｍｍａ
　）ヒト血清、トリシンバッファーおよびネオマイシン
を補充した培養基−ＥＭＫＭ中で懸濁１−１再び１００
０９で遠心分離機にかけてアセトンはンタン粉末の調製
に使用する白血球含有ベレットを得る。
アセトン−はンタン粉末は、ヒト血小板リポキシゲナー
ゼに関して報告された方法の変法を使用して調製される
６　ｒＰｒｏｃ、　Ｎａｔｌ、　ＡＣａｄ、　ＢＣｌ−
ＪＵＢＡ　７７　：５０Ｂ　、　１９８０に記載ノＳｉ
ｅｇｅ１氏等による「リポキシゲナーゼおよび抗炎症剤
に感受性ヲ有スる１２−Ｌ−ヒドロパーオキシ−５−二
イコサテトラエン酸パーオキシダーゼを経由するアラキ
ドン酸塩代謝」およびｒＢｉｏｃｈｅｍ、Ｂｉｏｐｈｙ
ｓ。
Ａｃ　ｔａ　−Ｊ　６６３　：　５６１ｅ　１９８１に
記載のり、Ｐ、Ｗａ’１ｌａｃｈ氏およびＶ、　Ｒ，Ｂ
ｒｏｗｎ氏忙よる「ヒト血小板リポキシゲナーゼの新規
な調製」を参照されたい。
前記で調製した軟膜を、０．１５４ＭＮａＣ１含有の冷
（ＬＩＭ）リスバッファーＣｐＨ７，４）５〜７容量中
に再懸濁する。この懸濁液を４℃で１ｅ分間１＆ｉ０Ｆ
で遠心分離機にかける。生成するはレットを保持し、再
び５容量の冷アセトン中に懸濁し、ｉ！ｘ３ｏｏｒで再
び遠心分離機にかげついで再び５容量の冷はンタン中に
懸濁する。このはンタン懸濁液を１３．３０Ｏｆで１０
分間遠心分離機Ｋかけてイレットを得、それを冷やで真
空乾燥させて周期的に微粉化する。この乾燥粉末は一８
０℃で貯えられる場合には数週間安定である。
酵素原液は次のようにして調製される。約１５ηのアセ
トン−Ｒンタン粉末を４−の冷トリスバッファー（０，
１Ｍ％ｐＨ７，４）中に懸濁し、５分間放置しそ１−で
完全に均質化する。この均質物を１回当たり１５秒間で
３回、超音波処理し、冷トリスバッファー（０，１Ｍ％
ｐＨ７，４）で７−に希釈しそして４℃で６０分間１５
．３０Ｏｆで遠心分離機にかける。上澄み液を保持し、
冷トリスバッファー（α１Ｍｓ　ｐＨ７，４）で希釈し
て全量を１０ゴにして酵素原液を得る。後記検定で最適
の酵素反応速度を捜し当てるために、必要に応じてさら
に２〜５０倍の希釈がなされる。
基質溶液は、・２０９６エタノール含有のＱ、１Ｍトリ
スバッファー（ｐＨ９，０，）中における１００μＭま
たは１．０ｅＭ濃度のアラキドン酸あるいはリノール酸
で調製される。
酵素反応は２３４　ｎｍにおける共役ジエン生成物の出
現によって分光測光法で追跡される。この反応は、ギル
ホルト型（Ｇｉｌｆｏｒａ　Ｍｏｄｅｌ　）　２６００
分光光度計を使用して２４℃において調べる。
各検定は１．０−の全容量を有し、基質、トリスバッフ
ァー（１１Ｍ１ｐＨ９，０）、２ｔｓエタ／−ルおよび
、容易に測定しうる初期反応速度を得るに十分な酵素を
含有した。その反ＥｈＫおける阻害剤の効果を同一条件
下で実施する対照反応と比較する。あたり前のことだが
、反応を開始させるために基質の添加に先だって本発明
の各化合物を５分間、酵素と共に培養する。阻害は、反
応速度を対照の５０係に減少させるに必要な該化合物の
モル濃度としてのＩＣ５Ｑとして表示される。
モルモットの腺腫への５Ｈ−ロイコトリエンＤ４の結合
（ＲＢＬ） 材料 （１４，１５−５Ｈ］ロイコトリエンＤ４　（３Ｈ−Ｌ
ＴＤ４　）（２５Ｃ１／ミリモルおよび４０　Ｃ１／ミ
リモル）はＮｅｗ　ＩＣｎｇｌａｎｄ　Ｎｕｃｌｅａｒ
社から購入する。標識のないＬＴＣ４はオノ（ＯｎＯ）
製薬会社（日本）の贈与である。Ｉ、Ｔｅ３　、ＬＴＤ
４およびＬＴＦＸ４はメチルエステルとしてＰａ５ｓｅ
ｓ　ＧｍｂＨ（フランクフルト）社から購入する。Ｐａ
ｅｓθ１社製ロイコトリエンの濃度は２８０　ｎｍにお
けるそれらの吸光度から計算される。ロイコトリエンエ
ステルを室温で五３俤炭酸カリウム中において窒素下、
−夜けん化する。トリチウム化されたロイコトリエンは
−２００でＮｅｗ　ＫｎｇｌａｎｄＮｕｃｌｅａｒ社か
ら受は入れたままで貯蔵する。Ｏｎｏ社製ＩＩＴＣ４（
５μｆ／ｄ）は−６０℃でりん酸塩バッファー（ｐＨ６
，８）中に貯蔵する。けん化したＰａ５ｓｅｓ社製ロイ
コトリエンは、−６０℃でｓ、ｓｂ炭酸カリウム（ｐＨ
９，０〜９．５）中に貯蔵する。ロイコトリエンの適量
を、解凍後直ちに原液から採り、その後原液を即座に再
凍結させる。２−アミノ−２−（ヒドロキシメチル）　
−１，３−プロ／４ンジオール（トリス）は、８１ｇｍ
ａ社嬰のｐＨ７，７の前もってセットされた結晶であり
、ジメチルスルホキシドはＡＭｒｉｃｈＧｏｌｄ　Ｌａ
ｂｅ１社製である。
天然のままの腺腫の調製 Ｋｕｉｐｅｒ　Ｒａｂｂｉｔ　Ｆａｒｍ社から得た殺し
たばかりの新しい、体重が３００２の雄性キルセット（
年をとった動物はど実質的により少ない結合を与えた）
からの２対の肺（１，３Ｆ）を、ＨＣ／、でｐＨをｚ７
に調整した２０ｆ１１ｔの水冷５０ｍＭ）リス（トリス
バッファー）中において２５℃で３０秒間ポリトロン（
Ｐｏ１ｙｔｒｏｎ　）　ＦＴ’１０　（セツティング４
）で粉砕し、結合組織を除去するために単層のガーゼを
介して濾過しついで１０分間５０，０００×ｇで遠心分
離機にかける。ベレットを２０−のトリスバッファー中
においてポリトロンで均質化することによって再懸濁し
、１０分間５Ｑ、０００×ｇで遠心分離機にかけ、再懸
濁し、３７℃で３０分間培養しそして再び遠心分離機に
かける。最後のベレットをトリスバッファー中に再懸濁
し、直ちに使用するかあるいは一７０℃に貯蔵する。
結合検定 すべての培養は、２０〜の初期組織湿潤重量（７：）　
モ＃　％　７ト肺膜、α２ＨＭの５Ｈ−ＬＴＤ４　Ｃ６
，０００〜１１．ＯＯＯｃｐｍ）、１ＱｍＭのＭｇＣｌ
２および１ｓジメチルスルホキシドを用いて１ＷＩｔの
トリスバッファー含有の１２Ｘ７５ｍポリス゛チ、レン
管中において２５℃で６０分間行ない、同じことを３回
ずつ繰り返す。すべて他の試験化合物は実験と同一の日
に１０ｍＭでジメチルスルホキシドに溶解し、最終培養
濃度をジメチルスルホキシド中で１００倍希釈する。対
照培養は等容量（１０μｔ）のりメチルスルホキシドを
受は入れ、得られるジメチルスルホキシド濃度は全く結
合に効果を有しなかった。”Ｈ−ＬＴＤ４はトリスバッ
ファー中において２ＨＭＫ希釈される。該膜懸濁液（２
０ｑ／α８９−）は、培養中に１０ｍＭの最終濃度を与
えるに十分な量のＭｇＣｌ２を含有する。１　ｐＭより
小さいＩＣ５Ｏ値を有する試験化合物について、培養の
属性は試験化合物（１０μｔ）、！５Ｈ−ＬＴＤ４（１
００μＬ）および膜（α８９−）である。１μＭより大
きなＩＣ５Ｑ値および制限された水溶解度を有する試験
化合物について、添加の順序は試験化合物、膜および５
Ｈ−ＬＴＤ４である。すべての添加は０℃で実施する。
最後の添加直後、培養は渦混合機（ｖｏｒｔｅｃ　ｍ１
ｘｅｒ）上の管のラックを振盪し、水浴中２５℃に加温
することによって開始される。培養中、膜・が確実に懸
濁状態にあるように管を少なくとも１回以上渦巻き状態
が得られるように操作する。６０分後培養を停止するた
めに１減圧下２５　ｗ　Ｗｈａｔｍａｎ　ＧＦ／Ｂフィ
ルターを介して濾過し次に４−の氷冷トリスバッファー
で３回、迅速洗浄を行なう。フィルターを８−のＦｏｒ
ｍｕｌａ　９４７　（Ｎｅｗ　ＩＩ！ｎｇｌａｎｌ　Ｎ
ｕｃｌｅａｒ社製）と共にシンチレーションバイアルに
加工、−夜装置し、振盪しそして放射能をシンチレーシ
目ンカウンター（効率４０−〕で計算する。１１００ｎ
のＬＴＣ４の存在下における５Ｈ−ＬＴＤ４の結合とし
て定義される非特異結合は５Ｈ−ＬＴＤ４の全ロットに
ついて３００〜５００ｃｐｍである。組織不在下におけ
るフィルターへの結合は約１００　ｃｐｍであり、しか
も標識のないＬＴＣ４により影響されない。非特異結合
を差し引いた全結合として定義される特異結合は’Ｈ−
ＬＴＤ４のロットからロットへとかなり変化する。特異
”Ｈ−ＬＴＤ４結合は１５００〜３０００ｃｐｍの範囲
にあり、かつそれは５Ｔ（−ＬＴＤ４の大半のロツ）Ｋ
関する全結合の８０％以上である。
ヒト白血球における標準参考剤と比較した場合の５−リ
ポキシゲナーゼ阻害剤としての各化合物の効果の評価（
５ＬＯＡ１　） この検定の目的は、ヒト白血球５−リポキシゲナーゼの
阻害剤としての各化合物の活性を評価することにある。
アラキドン酸およびカルシウムイオン透過担体ａ２３１
８７をＳｉｇｍａ社（米国）から得るｏ　シ）カゲルプ
レート、ＧＩＦはＡｎａｌｔｅＣｈ社（米国）から得る
。アラキドン酸　（１−１４０）および５−止π（３Ｈ
〕、５（Ｓ）−ヒドロキシ−６−トランス、８，１１．
１４−シスエイコ゛サテトラエン酸はＮｅｗ　Ｅｎｇｌ
ａｎｄ　Ｎｕｃ−１ｅａｒ社（米国）から得る。α９ｓ
Ｎａｃｚ中の６俤デキストラン−７０（Ｄｅｘｔｒａｎ
　−７０）はｃｕｔｔｅｒＬａｂａ社休国）から得る。
白体球の調製 血液採取前の少なくとも５日間薬物を全（受は入れなか
った正常な成年男子からの新鮮な血液はコミユニティ−
リサーチクリニック（Ｃｏｍｕ−ｎｉｔ７　Ｒｅａｅａ
ｒｃｈ　Ｃ’１ｉｎｉｃ）　（ＷＬ／ＰＤ）により、静
脈穿刺を使用して得られモしてヘパリン化したパキュテ
ーナー管中に集める。プールした血液の全１００−に２
５ｓｄのデキストラ溶液（ＳＳデキスト筒−スを含有し
ているα９饅塩化ナトリウム中の６％デキストラン−７
０）　を加；１．ｓ　これをプラスチックシリンダー中
において静かに混合する。この混合物を室温で少なくと
も９０分間放置する。ついで白血球および血小板に富む
上層を５０−のプラスチック管中に慎重に傾写しモして
ＩＥＣ遠心機および回転子番号２６９Ｃ約６００’ｒｐ
ｍ）において８分間約１００ｘｆで遠心分離機Ｋかける
。上澄み流体を捨て、はレットを１０−の１８７慢塩化
アンモニウム中で正確に２分間再懸濁する。この操作は
不純物として存在している赤血球細胞を完全に溶解分離
させるために行なう。ついで白血球は１０分間遠心分離
機Ｋかけることによって分離される。ベレットを、２０
−のＰＢ８　（塩化ナトリウム７、１　ｆ　、　Ｎａ２
ＨＰＯ４１、１５ｆ１ＫＨ２ＰＯ４０，２ｆおよびｘＣ
４Ｏ，２ｔμ〕に懸濁させることにより３回洗浄しつい
で前のように遠心機にかける０最後のベレットは０．０
８７ｍＭのＣａＣｌ２を含有するＰＢａ中に懸濁する。
ついで細胞の生存能力を）Ｉｌす／Ｊン青除外法を使用
して調べ、その結果９０％以上であることが見出される
。
５−リポキシゲナーゼ酵素検定 懸濁液状態の白血球細胞（０９８−）を振盪水浴中にお
いて３７℃で５分間試験化合物と共にあるいは試験化合
物なしで培養する。この時に細胞懇濁液の１−につき１
７μｔの混合物を調製する。すなわちｊｏＯｍＭアラキ
ドン酸％　１μｔ、　　５μを中の１０５μＣ１１４Ｃ
−アラキドン酸、１ｍＭカルシウムイオン透過担体Ａ２
３１８７．１０μＡＣ４である。この混合物を加え、培
養を５分間続ける。
４容量の無水エタノールを加えて反応を止め、混合物を
３０分間水中に保持する。綿状沈殿物を２０分間約５ス
０００ｘｆで遠心分離機（ベツクマンインストルメンツ
社製回転子ム４０）にかけて分離する。アルコール抽出
物を取り出して窒素流の下で乾固し、残留物を１００〜
２［１０μｔの無水エタノール中に溶解する。その間、
いずれもの濁りは遠心分離によって除去される。適量（
２５〜５０ｐＬ）を２０ＸＺＣＩ譚のシリカゲルＴＴ、
Ｃプレート上に載せ、以下の溶媒系ニジエチルエーテル
、石油エーテル（２０〜ｂ ：５０：　１　ｖ／ｖ　）を使用して展開する。１ｃｍ
離れた各帯域をＴＬＣプレートからはがし、ミニ−バイ
アルに移す。シリカゲルに吸収された放射能を溶解する
ためにメタノール（（Ｌａｍ）を加え、ついでシンチレ
ーション液（）Ｔ、Ｐ、Ｂｅｃｋｍａｎ社製）５ＷＩｔ
を加えそして各バイアルを液体シンチレーションカウン
ター中で計算する。’Ｈ−５−ＭＩＴＩ！！の試料を、
生成される５　−Ｍｌ！ｉＴＥの同定のために適用かつ
使用する。
試験試料並びに対照試料における全放射能を標準化し、
それに応じて存在する５−ＨＪ！：Ｔｌ１ｆの量を計算
する。
ＩＣ５Ｑ値は、対照物と比較した場合５−Ｈ１ｌ！ｊＴ
Ｋの生成を５０慢阻害する試験剤の濃度として定義され
、それは濃度一応答曲線を調べることによって決定され
る。
単離したヒト白血球を使用する５−リポキシゲナーゼ検
定（５ＬＯＡ２） ヒト白血球中における５−ＨＥＴＫの生成は、５−リポ
キシゲナーゼ活性の基準とみなされる。
その実験計画案（ｐｒｏｔｏｃｏｌ　）を以下に記載す
る。
ヘパリン化したかまたはＫＤＴＡ処理したヒトの新鮮な
血液を、１．Ｏｔｄの血液当たりα２５−のデキストラ
ン溶液の割合で等張塩水中において６チデキストランー
３悌デキストロースと混合する。混合後、該血液を室温
に約９０分間放置して静置させしめ、その間にＲＦＣ（
赤血球細胞ンを沈降させる。この期間中、血漿をプラス
チツクピイットで取り出してナルゲンス管に移す＠該血
漿をベックマン（Ｂｅｃｋｍａｎ）　ＴｃＬ　−’ｂの
冷却した遠心機上で８００ｒｐｍ（１２５Ｋｆ）　にお
いて遠心分離して血小板（上澄み中に残っている）を除
去する。白血球および赤血球からなるはレットを室温で
４分間、１０−の［Ｌ８７１塩化アンモニウムで処理し
て、赤血球を溶解させる。４分の終りに、細胞を２×容
量のりん酸塩バッファー塩水（ｐＨ７，４）で希釈しつ
いで１０分間遠心分離機ｋかげる。細胞をりん酸塩バッ
ファー塩水で３回洗浄する。容易た再懸濁されないいず
れものイレット化した細胞物質を洗浄中に除去する。そ
の物質は血小板（１２−１ボキシゲナーゼ活性〕を含有
する。
洗浄後、細胞を再び１．ＱｍＭのカルシウムおよび（１
５ｍＭのマグネシウムを含有するりん酸塩バッファー塩
水中に懸濁する。計数後、細胞を１−当たり１．５〜２
，０Ｘ１０７個の白血球になるように希釈する。
各ポリプロピレン反応管にＣａ−ＭＰりん酸塩バッファ
ー塩水（ｐＨ７，４）に入れたＱ、４８−の白血球、Ｄ
ＭＳＩＯおよびバッファーに溶解した１〜５μｔの試験
化合物、あるいは対照管の場合にはＤＭ８０を加える。
管をあらかじめ５７℃で５分間保温する。
反応は２０μｔの以下のもの、すなわち０５μｔの２０
　ｍＭア２キドン酸−最終濃度−２０μｍ、　１μｔの
５　ｍＭカルシウムイオン透過担体Ａ２３１８７−最終
濃度−１０μｍ１および１ａ５μｔのバッファーを加え
ることによって開始される。
反応を５分間進行させ、ついで［１Ｌ５−の０．５ｍＭ
水冷トリスバッファー（ｐＨａＯ）の添加により停止す
る。これらの管を氷上に１０分間冷却しついで全部で五
５−の酢酸エチル＜　５．Ｑｗｔは回収される）で３回
抽出する。
これらの管はこの時点で貯蔵することができる。延長さ
れる貯蔵の場合にはこれら管を窒素で充填すべきである
。
酢酸エチルを１３ｏｒｖａ１１８ｐｅｅｄ４ａｃで蒸発
させる。残留物をエタノール中に溶解する。これらの管
もまたこの時点で窒素下−２０℃に貯蔵することができ
る。
上記エタノール溶液の一部分を５−　ＨＫＴＫ定量のた
めにＨＰＬＣ系中に注入する。
このＨＰＬＣ系はＨＰ　１３５コンピユーターヲ備工た
ヒユーレット−パラカード（Ｈｅｗｌｅｔｔ−Ｐａｃｋ
ａｒｄ）社製１０４０ＡσＶ分光測光法系からなる。注
入はウオーターズ（Ｗａｔｅｒｓ　）社製Ｗ工５Ｐ７１
０Ｂを用いて自動的になされる。ポンプはスペクトラフ
ィジックス（８ｐｅａｔｒａ　Ｐｈｙｓｉｃｓ）社製８
Ｐ８７００である。ピークはヒユーレット−パラカード
社製５３９０Ａ積分器で測定される。ＲＰＣ−１８カラ
ムを使用する。溶媒系はインクラティックであり、それ
は１．０　ｍ／分でポンプにより注入される７０チメタ
ノールおよび３０％のα０１Ｍ酢酸ナトリウムであり、
ｐＨ５，７である。その流れを５−　）１計量！ｉ定量
のために２３５ｎｍにおいて調査する０１５ｃｒ１１の
ム１ｌｅｃｈ　Ｎｎ０１ｅ０１３１１社製Ｃ−１８５／
ＪＭカラムを使用すると、１試料に約１６分の所要時間
がかかる。
工ＣＳＯは、対照物に関して５−ＨＫＴＫの生成を５０
慢阻害する試験剤の量として計算される。
記載されたＱ基を有している、試験した本発明化合物の
それぞれに関する前記で定義された値は以下の表に見出
されるとおりである・表　　１ Ｑが工１である場合 実施例　１８ ＲＢＬ　　　　　　７．１９　　Ｉ！！　　−５５Ｑ、
ＯＩＣ５ＬＯＡ　　　　　１．３５　　Ｂ　　−５５Ｑ
、０　　工Ｃ実施例　１６ ＲＢ”　　　　　　１．２８　１！ｆ　　−５５０，ｏ
　　ＩＣ５”Ａ１．７７　　Ｋ　　−５５０，０工ＣＬ
ＤＡＨ５，１０Ｋ　　−５５１１０ＩＣ実施例　４１ ＲＢＬｌ、２６　　Ｂ　　−５５［ＬＯ工ＣＬＤａＨ４
，５０Ｋ　　−５５α０　工Ｃ３ＬＯＡ　　　　　ＺＯ
ｎ　　Ｋ　　−６５１Ｄ　　ＩＣ実施例　４０ ＲＢ１１５．６０　　］！：　　−５５（Ｌ［ｌ　　Ｉ
ＣＬＤＡＨ＆２０　　Ｋ　　−５５［ＬＯＩＣ実施例　
４４ ＲＢＬ　　　　　３．０２に−６５α０　工Ｃ３ＬＯＡ
　　　　４．００　　Ｋ　　−５３１０２，００Ｆ２　
−５　　　　＋ａ８ １．００　　Ｂ　　−５＋１９．６ ＬＤＡＨ２，５０Ｋ　　−５［ＬＤ 実施例　４５ ＲＢＬ　　　　　９．４４　　Ｋ　　−６５（ＬＯ工Ｃ
ＬＤＡＨａｇｏ　　Ｋ　　−５Ｑ、０ 実施例　５４ ＲＢＬ　　　　　１．０９　　Ｂ　　−５５αＯＩＣ５
Ｌｏａ　　　　　５．２５　　Ｋ　　−６５α０　工Ｃ
ＬＤＡＨ！Ｌ５０　　Ｅ　　−６５α０　工Ｃ実施例　
４６ ＲＢＬ　　　　　２．１５　　Ｋ　　−５５０，０ＩＣ
１，８７Ｋ　　−５５（ＬＯ工Ｃ ３ＬＯＡ　　　　　１．１０　　Ｂ　　−５５α０　工
ＣＬＤａＨ１，１０１−５５α０　工Ｃ 実施例　３９ ＲＢＬ　　　　　２．４８　　Ｋ　　−５５ＬＬＯ工Ｃ
ＬＤａＨ５，７０ＩＣ−５５ＣＬＯＩＣ実施例　５５ ＲＢＩ、　　　　　　１．００　　Ｋ　　−４１００，
０１，００Ｆｉ　　−６５，０ ２，００Ｋ　　−６１α０ ５．００　　Ｋ　　−６１３，０ １，００コ　−５＆０ ２．００　　Ｋ　　−５１２，０ ５，００Ｋ　　−５１１，０ １，００］！ｔ　　−４２１，０ ＬＤＡ　　　　　　６．８０に−５５αＯＩＣ実施例　
４７ ＲＢＬ　　　　　　１．１１１１ｉ−５５α０　工ＣＬ
ＤＡＨａｇｏ　　］！！　　−５（ＩＣ実施例　８２ ＲＢＬ　　　　　　！ｈ、９５　　Ｆ８−５　　　５［
ＬＯＩＣＬＤＡＨａｏｏ　　１！ｉ　　−５０，０実施
例　１２ ＲＢＬ　　　　　　１．００　１！！　　−５ＣＬＯｌ
、００　　Ｉｎ　　−４ａＯ ＩＩＤＡＨ＆４０　　Ｂ　　−６５ＣＬＯＩＣ実施例　
３５ ＲＢＬ　　　　　４．２３　　ｇ　　−ｓ　　　５＋１
０　　ＩＣ実施例　３０ ＲＢＬ　　　　　２．２６　　Ｅ　　−５５（ＬＯ工Ｃ
実施例　２８ ＲＢＬ　　　　　５．００　　ＩＩ！　　−５’　　５
ＣＬＯ工Ｃ五５６１Ｃ−５５αＱ　　ＩＣ 実施例　３２ ＲＢＬ　　　　　２．３５　　Ｋ　　−５５０，ＯＩＣ
実施例　３７ ＲＢＬ　　　　　１．９０　　Ｅ　　−５５ＣＬＯＩＣ
ＬＤＡ）（ａｏＯＫ　　−５（ＬＯ工Ｃ実施例　３８ ＲＢＬ　　　　　６．６８　　Ｋ　　−６５［ＬＯＩＣ
ＬＤＡＨ２，５０Ｆｉ　　−５α０ 実施例　４３ ＲＢＬ　　　　２．０６　　Ｋ　　−５５０，０ＩＣＬ
ＤＡＨａｏｏ　　Ｋ　　−５００ 実施例　２７ ＲＢＬ　　　　　　１．０６　　Ｋ　　−４５ａ、ＯＩ
Ｃ５ＬＯム　　　　１．８０　　ＩＩ！　　−５５αＯ
ＩＣＲＢＬｌ、２０　１１：　　−４５ＩｌｌＬＯＩＣ
実施例　５１ ＲＢＬ！Ａ、８４　　Ｅ　　−６５０，０ＩＣ５ＬＯＡ
　　　　　２．１２　　Ｋ　　−６５１１０工ＣＬＤＡ
Ｈ２，５０Ｂ　　−５０，０ 実施例　２１ ５ＬＯム　　　　７．００　　Ｋ　　−７５（ＬＯＩＣ
ＬＤＡＨａ２Ｑ　　Ｋ　　−６５（ＬＯＩＣ実施例　２
２ ＬＤＡＨｉ、３Ｑ　　ｆｆｉ　　−５５α０　工Ｃ実施
例　３８ ＲＢＬ　　　　　　２．６５　　Ｋ　　−５５［ＬＯ工
ＣＬＤＡ）Ｔ　　　　　ａｏＯＢ　　−５［ＩＣ実施例
　２９ ＲＢＬ　　　　　　４９２に一５５１０ＩＣ実施例　２
５ ＬＤＡＨ２，５０Ｋ　　−５［Ｌ０ 実施例　１４ Ｌ、ＤＡＨ２，５０Ｈ−５α０ 実施例　　３ ＬＤＡＨ２，５０ｋ　　−５α０ １．００　　　Ｋ　　　−ｓ　　　　　　　α０実施例
　３４ ＲＢＬｌ　　　　　１．５８　　Ｋ　　−５５α０　工
Ｃ実施例　６０ ＳＬＯＡ　　　　　５．００　　Ｋ　　−６７，９１，
００１！！　　−５２ａ２ ２．００　　Ｂ　　−５２１，７ ＬＤＡＨ２，５０Ｋ　　−５５ＣＬＯＩＣＲＢＬ　　　
　　　１．２１に−５５α０　工Ｃ実施例　４８ ＲＢＬ　　　　　　６，４８　　Ｂ　　−６５ａＯ工Ｃ
１，１９Ｋ　　−５５α０　工Ｃ ２，００Ｋ　　−５５［ＬＯＸＣ １，２９Ｋ　　−５５０ＯＩＣ ５ＬＯＡ　　　　　１．５９　１！ｉ　　−５５００工
Ｃ１，９１Ｋ　　−５５α０　工Ｃ ＬＤＡＨ２，５０Ｍ　　−５１０工Ｃ 実施例　３１ ＲＢＬ　　　　　　５．２０　　Ｋ　　−５５０，０工
Ｃ実施例　３６ ＲＢＬ　　　　　　１．００　１！！　　−４７ａ０２
．００　　Ｋ　　−６６，０ ５，００Ｋ　　−６３，０ １，００Ｈ−５７，０ ２，００］！ｉ　　−５２７，０ ５，００Ｋ　　−５５９，０ １，００Ｋ　　−４８１，０ 五１５ｕ−５８α０ ＬＤＡＨ２，５０Ｋ　　−５α０ 実施例　６６ ＲＢ［、五１５　　Ｋ　　−５５１１０工Ｃ実施例　３
３ ＲＢＬ　　　　　　α２０　　Ｋ　　−５５０，ＯＩＣ
ＬＤＡＨ２，５０１！：　　−５５［ＬＯ工Ｃ実施例　
　６ ５ＬＯＡ　　　　　２．００　　Ｋ　　−５５０，６工
Ｃ２，１０Ｂ　　−５５０，０ＩＣ 実施例　６７ ＲＢＬ　　　　　　６．５６Ｂ−６５００工Ｃ実施例　
６７ ＲＢＬ　　　　　　１．０４　　ｍ　　−５５ＣＬＯ工
Ｃ３ＬＯＡ　　　　　１．１７　　Ｋ　　−５５（ＬＯ
ＩＣ実施例　５２ ｒ、＋ＤＡＨ６，００Ｋ　　−５５α０　工Ｃ実施例　
４９ ＲＢＬ　　　　　　１．４９　　　Ｅ　　−４５０，Ｏ
工ＣＬＤＡＨ五５０　　Ｋ　　−５５０，０工Ｃ実施例
　５０ ＬＤａＨａＤＤ　　Ｋ　　−５０，０ 実施例　５９ ＲＢＬ　　　　　　７．２９　　Ｋ　　−６５０，ＯＩ
ＣＬＤＡＨ２，５０１！ｉ　　−５０，０実施例　６１ ＲＢＬ　　　　　　２．００　　ｍ　　−５５［ＬＯＩ
Ｃ２，０５Ｋ　　−５５αＯ工Ｃ ＬＤＡ）Ｌ　　　　　１．００　　］！！　　−６ＩＣ
実施例　　９ ＬＤＡＨ７，７０Ｎ　　−５５ＣＬＯＸＣ実施例　５８ ＲＢＩ、　　　　　　α４７　１ｆｉ　　−６５９，０
工ＣＬＤＡＨａｏｏ　　Ｋ　　−５ｃＬＯ 実施例　１１ ＲＢＬ　　　　　　五６４’？、−６５α０　工ＣＬＤ
ＡＨ１，１０１１ｆ　　−６５［ＬＯ工Ｃ実施例　　４ ＬＤＡＨ４，５０］！ｉ　　−５５０，０ＩＣ実施例　
６８ ＲＢＬ　　　　　　４．９９　　Ｋ　　−６５［ＬＯ工
Ｃ実施例　６９ ＲＢＬ　　　　　　２４１４　　　Ｋ　　−５５［ＬＯ
ＩＣ実施例　５３ ＲＢＬ　　　　　　α５４　１１ｉ　　−６５ｃＬＯＩ
Ｃ５ＬＯＡ　　　　　α８０　　Ｆ　　−６５（ＬＯＩ
Ｃ実施例　７０ ５ＬＯＡ　　　　　５．００　　ＴＬ　　−６５ｃＬＯ
工Ｃ実施例　７１ ＲＢＬ　　　　　　　　　ス４６　　　１１ｉ　　　−
６５０，ＯＩＣＩ、ＤＡＨ２，００Ｉｔ　　−４５α（
］　　ＩＣ実施例　７２ ＲＢＬ　　　　　　′５．５０　　Ｂ　　−６５ＣＬＯ
ＩＣＬＤＡＨ２，６０Ｋ　　−６５［１０ＸＣ実施例　
６２ ＲＢＬ　　　　　　１．００　　Ｋ　　−５５Ｑ、０　
　工Ｃ５，９５Ｋ　　−６５（１０ＩＣ ４，９８１ｆｔ　　−６５住ＯＩＣ５ ＬＯＡｉ（Ｏ，［ＪＯＫ　　　Ｏ０，０実施例　７３ ＲＢＬ　　　　　　３．８４　　Ｅ　　−６５ＣＬＯＩ
Ｃ５ＬＯＡ　　　　　４．０９　　Ｋ　　−６５α０　
工Ｃ＆２０　　］！ｉ　　−６５０，０工Ｃ実施例　６
４ ＲＢＬ　　　　　　６．１１　　Ｋ　　−６５（ＬＯＩ
Ｃ９，４９Ｋ　　−６５（ＬＯＩＣ ２，８２Ｋ　　−６５０，ＯＩＣ ５ＬＯＡ　　　　　１．１９　　Ｂ　　−５５Ｑ、０　
　工Ｃ実施例　６５ ＲＢＬ　　　　　　４．４２　　ＩＩＩ　　−６５α０
　工Ｃ五１１　　ｍ　　−６５０，０工Ｃ 実施例　７４ ＲＢｒｌ、　　　　　　５．２７　１！Ｉｔ　　−６５
０，００工Ｃ３ＬＯＡ　　　　　９．５０　　Ｋ　　−
６５０，０ＩＣ実施例　７５ ＲＢＩ、　　　　　　５．５８１１ｆ−６５１（）　　
ＩＣ実施例　７６ ＲＢＬ　　　　　　３．００　　！ｆ　　−６５ＣＬＯ
ＩＣ５ＬＯＡ　　　　　１．１０　　Ｋ　　−５５１１
Ｏ工Ｃ実施例　７７ ＲＢＬ　　　　　　５．９６　１！！　　−６５１０工
Ｃ実施例　７８ ＲＢＬ　　　　　　　　　　４．８２　　　コ　　−　
６　　　　　５　［ＬＯ工Ｃ５Ｉ、ＯＡ　　　　　１．
０６　　Ｋ　　−５５（ＬＯＩＣ実施例　７９ ＲＢＬ　　　　　　５．３０　　Ｋ　　−７５α０　工
Ｃ４，１３Ｉｌｌ　　−７５［ＬＤ　　ＩＣ５ＬＯＡ　
　　　　９．２０　　Ｋ　　−６５０，０ＩＣ実施例　
８０ ＲＢＬ　　　　　　１．２７Ｉｎ−５５αＯＩＣ５ＬＯ
Ａ　　　　　１．０１　　ｘ　　−５５αＯＩＣ実施例
　８１ ｐＢｒ、　　　　　　１．０１　　刊　−５５α０　工
Ｃ３ＬＯＡ２　　　　＆４０　　Ｅ　　−６５０，０Ｉ
Ｃ実施例　　８ ＲＢＬ　　　　　　４．２１　　Ｋ　　−６５［ＬＯＩ
Ｃ５ＬＯＡ２　　　５．００　　Ｋ　　−６５［ＬＯＸ
Ｃ４，６０Ｂ　　−６５０，０１０ 表２ Ｑが工２である場合 実施例　８３ ５ＬＯＡ　　　　　５．００　１ｉ１ｉ　　　０　　　
　＋１．６２．００１０　　　　９．２ 実施例　８７ ５ＬＯＡ　　　　　４．００　　Ｋ　　−７５（ＬＯ工
ＣＬＤＡＨ１，ＯＯ罠　　５　　　５０．０　　工Ｃ４
表　　３ Ｑが１３である場合 濃度　に）　　　俤阻害 実施例１０１ ５ＬＯム　　　　＆５０　　ｍ！！　　−６５６，０，
ＩＣＬＤＡＨ２，５０Ｋ　　−５α０ 実施例１２９ ＳＬＯＡ　　　　　ａｏｏ　　Ｋ　　−７５［ＬＯＩＣ
５ＬＯＡＨ１，６０１！！　　−６５（ＬＯ工Ｃ実施例
１１７ ＬＤＡＨ２，５０１！ｉ　　−５ＣＬＯ実施例１２６ ５ＬＯＡ　　　　　五５５ｍ！！−６５αＯＩＣ２，１
７Ｋ　　−６５（ＬＯ工Ｃ ＬＤＡＨ′５．２０　　］！ｉ　　−５５α０　工Ｃ実
施例１２１ ５ＬＯＡ　　　　　７．６０　　Ｋ　　−６５α０　工
ＣＩＪＤＡＨ１，６０Ｉｎ　　　−６５α０　　工Ｃ実
施例１２３ Ｉ、ＤＡＨ２，５０１！１　−５　　　５ＬＬＯＩＣ実
施例１２４ ５ＬＯＤ　　　　　　　４．２０　　　Ｂ：　　　−６
５（ＬＯＩＣＩ、ＤＡＨ６，５０Ｋ　　　−６５１［＋
　　　ＩＣ実施例１０３ ＬＤＡＨ？、　１０　、里　−６５αＯＩＣ’実施例１
２２ ５Ｉ、ＯＡ　　　　　７．６０　　Ｋ　　−７５Ｑ、０
　　工ＣＩ、ＤＡＨ２，３０Ｋ　　−６５α０　工Ｃ実
施例１２５ ５ＬＯＡ　　　　　４．０１　　Ｂ　　−６５０，０工
ＣＬＤＡＨ６，１０Ｉ！！　　−６５ＬＬＯＩＣ実施例
１１５ ＬＤＡＨａｏｏ　　Ｋ　　−５Ｑ、０ 実施例１１９ ＬＤＡＨ７，９０１！　　−９５（Ｊ、０実施例１１３ ５ＬＯＡ　　　　　５．０ＯＫ　　−６６，３１，００
Ｋ　　−５１５，３ ２，００Ｋ　　−５３３，７ 実施例１１０ ５ＬＯＡ　　　　　６．０４　　Ｋ　　−６５（ＬＯ工
Ｃ６，３５１！！　　−６５（ＬＯ１０ 表　　４ Ｑが１４である場合 濃度←）　　％阻害 実施例１３１ ＲＢＬ　　　　　　４．４Ｄ　　Ｉ！！　　−６５ＣＬ
ＯＩＣＬＤＡＨ７，００Ｅｌ　　−６Ｑ、ｏ　　工Ｃ実
施例１３４ ＲＢＬ　　　　　　＆８８１！！−５５１０ＩＣＬＤＡ
Ｈ＆２０　　Ｔ５　−６　　　５０．０　　工Ｃ実施例
１３５ ＲＥＬ　　　　　　１．００　　Ｋ　　−４４３，０Ｌ
ＤＡＨ２，５０ｍ　　−５５０，０ＩＣ実施例１３６ ＲＢＬＩ　　　　　　１．００　　Ｂ　　−４１１，０
５ＬＯａ　　　　　５．００　　Ｋ　　−６＋１．４２
．００　１　−５　　　　＋２．２ 実施例１３７ ＲＢＬＩ　　　　　　１．００　　Ｋ　　−４１２，０
実施例１３９ ＲＢＬｌ　　　　　　　１．ＵＯＫ　　　−４２５，０
実施例１３８ ＲＢＬ　　　　　　１．１５　１１ｔ　　−４５（ＬＯ
ＩＣＬＤＡＨ五３０　　Ｋ　　−５５０，０ＩＣ実施例
１４２ ＲＢＩ、　　　　　　６．１０　　Ｋ　　−５５０，Ｏ
工Ｃ３ＬＯＡ　　　　　６．００　　Ｋ　　−６５１Ｏ
ＩＣ’実施例１４３ ＲＢＬ　　　　　　１．２１　　Ｋ　　−５５［１０工
Ｃ３ＬＯＡ　　　　　５．２２　　Ｋ　　−６５０，Ｏ
ｒｅＬＤＡＨ４，４０Ｂ　　−６５０，ＯＩＣ実施例１
４４ ＲＢＬ　　　　　　５．００　　Ｋ　　−６５ＬＬＯＩ
Ｃ６，４３１１Ｃ−６５ＣＬＯＩＣ 五２８　　Ｋ　　−６５０，０工Ｃ ３ＬＯＡ＆００　　Ｆ！　　−６３６，０２，００１！
ｉ　　−５４２，５ 実施例１４５ ＲＢＬ　　　　　　１．００　　Ｋ　　−４３［ＬＯ５
ＬＯＡ１．２１　　Ｋ　　−５５１１０Ｘ１実施例１４
６ ＲＢＬ　　　　　　１．０２　　Ｋ　　−６５ＣＬＯ工
Ｃ実施例１４６ ＳＬＯＡ　　　　　５．９６　１　−６　　　５０．０
　　ＩＣ実施例１４７ ＲＢＬ　　　　　　１．００　　ＩＣ−４五〇５ＬＯＡ
　　　　　　５．００　　Ｂ　　−６５，５２，００１
ｉ　　−５１３，８ 実施例１４８ ＲＢＬ　　　　　　１．００　　Ｋ　　−４５０，０工
Ｃ３Ｌｏａ　　　　　５．００　　Ｒ−６＋７．３２．
００　１！！　　−５１９，０ 表　　５ Ｑが工５である場合 実施例１５０ ５ＬＯＡ　　　　　１．８０　　Ｋ　　−６５α０　工
ＣＬＤＡＨ４，７０Ｋ　　−６５１０ＩＣ実施例１５２ ５ＬＯＡ　　　　　２．００　　ｗ　　−５５ａ１ａ０
０　　Ｂ　　−５７９，２ １，００Ｋ　　−５２五〇 ２．００　　Ｋ　　−５５３，９ ４，０［］　　Ｅ　　−５７６，３ ２，３１Ｋ　　−５０，０ ＬＤＡＨ５，７０Ｂ　　−７５ａＯＩＣ実施例１５１ ５ＬＯＡ　　　　　１．００　１！ｌ　　−５１五９４
．００　　Ｋ　　−５１ａＯ 実施例１５５ ５ＬＯＡ５．００　　Ｆｉ　　−６＋７．６１．００　
　Ｅ　　−５＋６．５ ２．００　　Ｋ　　−５１α１ １．００　　Ｋ　　−５＋５．２ ４．００　　Ｂ　　−５２，３ 表　　６ Ｑが工６である場合 実施例１６１ ＳＬＯＡ　　　　　９．００　　Ｂ　　−６５αＯＩＣ
実施例１５８ ５ＬＯＡ　　　　　４．８０　　Ｋ　　−６５α０　工
ＣＬＤＡＨα００　Ｅ　　Ｏα０ 実施例１５９ ５ＬＯＡ　　　　　１．１８　　Ｋ　　−６５α０　工
Ｃ実施例１６３ ５ＬＯＡ　　　　　５．００　　ｗ　　−７５α０　工
ＣＬＤＡＨ２，５０Ｉ！！　　−５ｎ。
実施例１６６ Ｉ、ＤＡＨ２，７０Ｋ　　−５５（ＬＯ１０表　　７ Ｑがエフである場合 濃度匈）　　係阻害 実施例１７５ ＳＬＯＡ　　　２．００　Ｆｉ　−６ａ。
１．００　Ｂ　−５７，０ ２，００Ｅ！　−５２，０ Ｉ、ＤＡＨ２，５０Ｋ　−５Ｑ、０ 実施例１７７ ＬＤＡＨα００　　Ｋ　　−５５α０　工Ｃ従って、本
発明はまた前述の疾患に対する、すなわち抗疾患上有効
な量の前記定義を有する式Ｉの化合物を！！！薬的に許
容しうる担体と共に含有する前述の疾患の１種を治療す
るための製薬組成物をも包含する。
本発明はさらに前述の疾患に病むヒトを含む哺乳動物に
、適当な単位投与量剤形で前述の定義を有する式■の化
合物を含有する対応する製薬組成物を経口的または非経
口的のいずれかで投与することからなる該疾患の１種を
治療するための方法も包含する。
本発明化合物から製薬組成物を調製するに際して、不活
性な、製薬的に許容し５る担体は固・彫物かまたは液体
であることができる。固形形態製剤としては、例えば粉
剤、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤および生薬
を挙げることができる。固形担体は希釈剤、香味剤、溶
解剤、潤滑剤、懸濁剤、結合剤または錠剤崩壊剤として
も作用しうる１種またはそれ以上の物質７であることが
でき、それはさらにまたカプセルに包まれる物質である
こともできる。粉剤において、その担体は微粉化固形物
であり、その固形物は微粉化活性化合物との混合物で存
在する。
錠剤において、活性化合物は必要な結合性質を有してい
る担体と適当な割合で混合されそして所望の形および大
きさに成形される。粉剤および錠剤は５％または１０優
から約７０％までの活性成分を含有するのが好ましい。
適当な固形担体は炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグ
ネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキス
トリン、殿粉、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロ
ース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融解
ワックス、ココア脂等である。。製剤”の用語は、活性
成分（他の担体を有するかまたは有しない〕が担体によ
り取り囲まれ、それ故に担体と共同して存在しているカ
プセルを提供するように、担体としてのカプセル化物質
による、活性化合物の調製を包含することを意図する。
同様に、カシェ剤が包含される。錠剤、粉剤、カシェ剤
およびカプセルは経口投与用に適当な固形投与量剤形と
して使用されうる。
生薬を調製するには、例えば脂肪酸グリセリドの混合物
またはココア脂のような低融解ワックスを最初に溶融し
、そしてその中に活性物質を攪拌によって均質に分散す
る。ついで溶融された均質混合物を都合のよい大きさの
型の中に注ぎ、放置して冷却させしめて固化させる。
液体形態製剤の例としては溶液、懸濁液および乳液を挙
げることができる。例として非経口注射用の水溶液ある
いは水−プロピレングリコール溶液を挙げることができ
る。液体製剤はまた、水性ポリエチレングリコール溶液
中の溶液状態で処方されうる。経口用に適した水溶液は
、活性成分を水に溶解しそして所望により適当な着色剤
、香味剤、安定剤および濃化剤を加えることによって調
製することができる。経口用に適した水性懸濁液は、微
粉化活性成分を粘稠性物質すなわち天然ゴムもしくは合
成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキ
シメチルセルロースおよび他のよく知られた懸濁剤と共
に水中に分散させることによって調製することができる
。
また、使用直前に、経口または非経口いずれかの投与用
の液体形態製剤に変換されうろことを意図する固形形態
製剤も包含される。かかる液体剤形としては溶液、懸濁
液および乳液がある。これら特定の固形形態製剤は最も
都合よく単位投与量剤形で提供されかつそのままで単一
液体投与量単位を得るのに使用される。あるいはまた、
十分量の固形剤を得ることができ、それ故にそれを液体
剤形に変換後、あらかじめ決められた容量の液体形態製
剤を例えば注射器、ティースプーンまたは他の容量測定
容器で測定することによって多数回の個々の液体投与量
を得ることができる。多数回投与用の液体投与量がその
ように調製される場合、未使用部分の該液体投与量は可
能な分解を遅延させるために低温（すなわち冷蔵下）に
維持するのが好ましい。
液体形態に変換され５る固形形態製剤は、活性物質の外
に香味剤、着色剤、安定剤、バッファー、人工甘味剤お
よび天然甘味剤、分散剤、濃化剤、溶解剤等を含有する
ことができる。液体形態製剤の調製に使用される液体は
、水、等張性の水、エタノール、グリセリン、プロピレ
ングリコール等並びにその混合物であることがでどろ。
当然、使用する液体は投与経路に関して選択される。例
えば多食のエタノールを含有する液体製剤は非経口用と
して適当ではない。
好ましくは、製剤は単位投与量剤形で存在する。このよ
うな形態において、製剤は適当な量の活性成分を含有す
る単位投与量に再分される。
該単位投与量剤形は、包装製剤、別個の量の製剤を含有
するパッケージ、例えばパケットにした錠剤、カプセル
および、バイアルまたはアンプルに入れた粉剤であるこ
とができる。該単位投与量刑形はまた、カプセル、カシ
ェ剤または錠剤それ自体であることもできるしあるいは
それは適当な数の、包装された形態のこれらのいずれか
であることができる。
製剤の単位投与量中における活性化合物の量は、特定の
適用および活性成分の効力によって１岬〜５００■好適
には１１Ｎｉ〜５０■で変化しまたは調整することがで
きる。所望により、組成物はさらに他の融和性治療剤も
含有し５る。
前記の治療用において、その投与量は患者の要求、治療
している疾患の程度および用いている化合物に左右され
て変化しうる。
特定の状態に関する適正な投与量の決定は当業者ならば
容易である。一般に、治療は、該化合物の最適投与量よ
りも少ない投与量を用いて開始−される。その後、その
投与量は、一定の状況下で最適効果が達成されるまで少
しずつ増加されてい（。便宜上、１日当たりの全投与量
は。
所望によりその日の中にいくつかの部分に分けて、投与
することができる。
’ＭＦ出願人　　ワーナーーランバート・コンパニー外
２名 ０発　明　者　　ジョン・ニス・キーリ　　アメリー　
　　　　　　　　　　セット ０発　明　者　　ジャガディッシュ・シ　　アメリー・
サー力−　　　　　　−ター 力合衆国ミシガン州（４８１０３）アンアーム−。サン
コート４１３８ 力合衆国ミシガン州（４８１０５）アンアーバー、チャ
ブレイス３６１５

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ｛式中（１）ｙは１または２であり、 （２）Ｑは以下の式 （ａ）▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿１ （ｂ）▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿２ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿３ （ｄ）▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿４ （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿５ （ｆ）▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿６ （ｇ）▲数式、化学式、表等があります▼ I ＿７ からなる群より選択される置換基であり、式中ａは０、
    １または２であり、ｂは０、１、２、３または４であり
    、ＸおよびＺは独立して水素であるか、あるいは低級ア
    ルキルであり、Ｒ＿１はｂが２またはそれ以上である場
    合には同一かまたは相異なることができ、そして１〜４
    個の炭素を有するアルキル、１〜４個の炭素を有するア
    ルコキシ、２〜４個の炭素を有するカルボアルコキシ、
    ヒドロキシ、ハロゲン、ニトロ、２〜４個の炭素を有す
    るアシル、２〜４個の炭素を有するアシルアミノ、アミ
    ノ、１〜４個の炭素を有する同一または相異なるアルキ
    ルを各々に有するモノアルキルアミノおよびジアルキル
    アミノ、１〜４個の炭素を有するカルボアルコキシアミ
    ド、１〜４個の炭素を有するアルキルスルホンアミド、
    １〜４個の炭素を有するアルキルスルフィニル、１〜４
    個の炭素を有するアルキルスルホニルからなる群より選
    択されることができそしてａが１の場合には隣接の環炭
    素と一緒になつてベンゾ基を形成する−（ＣＨ＝ＣＨ−
    ＣＨ＝ＣＨ）−であつてもよく、Ｒ＿２およびＲ＿３は
    同一かまたは相異なつており、水素、１〜６個の炭素を
    有するアルキル、フェニルまたはベンジルであり、（３
    ）Ｒ＿５は水素、１〜４個の炭素を有するアルキル、１
    〜４個の炭素を有するアルコキシ、２〜４個の炭素を有
    するカルボアルコキシ、ヒドロキシ、ハロゲンまたは隣
    接炭素と一緒になつてベンゾ基を形成する−（ＣＨ＝Ｃ
    Ｈ−ＣＨ＝ＣＨ）−であり、（４）Ｒ＿６は６〜２０個
    の炭素を有するアルキル、−ＣＨ＝ＣＨ−Ｒ＿４、−（
    ＣＨ＿２）＿ｎＣＯＲ＿４または−（ＣＨ＿２）＿ｎ−
    Ｒ＿４〔但し、式中ｎは０〜４であり、Ｒ＿４はフェニ
    ル（場合により２〜６位において水素、１〜４個の炭素
    を有するアルキル、低級アルコキシカルボニル、アルコ
    キシ部分が１〜４個の炭素を有するカルボアルコキシ、
    １〜４個の炭素を有するアルコキシまたはチオアルコキ
    シ、１〜４個の炭素を有するフェナルコキシ、アミノ、
    アルキル部分が１〜４個の炭素を有するモノアルキルア
    ミノおよびジアルキルアミノ、１〜６個の炭素を有する
    アルカノイルアミノ、カルボキシル、ベンゾ、ハロゲン
    、ヒドロキシ、１〜４個の炭素を有するヒドロキシアル
    キル、１〜４個の炭素を有するアルカノイル、ニトロ、
    １〜４個の炭素を有するアルカンスルホンアミドまたは
    フェニルで置換されている）である〕であるが、ただし
    ｙが１でありかつＱが I ＿１または I ＿２である場合
    にはＲ＿６はアルキルであることはできず、Ｒ＿４は−
    （ＣＨ＿２）＿ｎ−Ｒ＿４においてフェニルであること
    はできずそしてＲ＿５は−（ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ＝ＣＨ）
    −であることはできない｝を有する化合物およびその医
    薬的に許容しうる塩。 ２）Ｑが式 I ＿１である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。。 ３）Ｑが式 I ＿２である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ４）Ｑが式 I ＿３である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ５）Ｑが式 I ＿４である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ６）Ｑが式 I ＿５である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ７）Ｑが式 I ＿６である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ８）Ｑが式 I ＿７である特許請求の範囲第１項記載の
    化合物。 ９）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニル
    ）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−α−オキソ−
    ２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−アセトアミドである
    特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １０）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
    ル）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−α−オキソ
    −２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−アセトアミド、１
    −オキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １１）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
    ）エチル）フェニル〕−４−ヒドロキシ−α−オキソ−
    ２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−アセトアミド、１，
    １−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合
    物。 １２）Ｎ−〔４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル
    〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−α−オキソ−２Ｈ−１
    −ベンゾチオピラン−３−アセトアミドである特許請求
    の範囲第２項記載の化合物。 １３）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
    ）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−α−オキソ−
    ２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−アセトアミドである
    特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １４）Ｎ−〔４−〔２−〔３，４−ジヒドロキシフェニ
    ル）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−α−オキソ
    −２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−アセトアミド、１
    ，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化
    合物。 １５）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）
    エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−α−オキソ−２
    Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−アセトアミドである特
    許請求の範囲第２項記載の化合物。 １６）Ｎ−〔２−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）
    エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベン
    ゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオキシ
    ドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １７）Ｎ−（４−デシルフェニル）−４−ヒドロキシ−
    α−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−アセト
    アミドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 １８）Ｎ−（４−デシルフェニル−４−ヒドロキシ−α
    −オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−アセトア
    ミド、１，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２項
    記載の化合物。 １９）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）
    エチル〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−
    ２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１
    ，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化
    合物。 ２０）４−〔２−〔４−〔〔（３，４−ジヒドロ−４−
    オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−イル）カル
    ボニル〕アミノ〕フェニル〕エチル〕安息香酸、１，１
    −ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物
    。 ２１）Ｎ−〔４−〔２−〔３，４−ビス（アセチルオキ
    シ）フェニル〕エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−
    ２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１
    ，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化
    合物。 ２２）Ｎ−〔４−〔３，４−ジヒドロキシフェニル）メ
    チル〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２
    Ｈ−４−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，
    １−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合
    物。 ２３）３，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−〔（４−（
    フェニル）メチル〕フェニル〕−２Ｈ−１−ベンゾチオ
    ピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオキシドであ
    る特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ２４）３，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−〔〔４−（
    ２−フェニルエチル）〕フェニル〕−２Ｈ−１−ベンゾ
    チオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオキシド
    である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ２５）Ｎ−〔４−〔（３，４−ジメトキシフェニル）メ
    チル〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２
    Ｈ−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−
    ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ２６）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
    ）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベ
    ンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオキ
    シドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ２７）Ｎ−〔４−〔３−（３，４−ジメトキシフェニル
    ）プロピルフェニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ
    −２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、
    １，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の
    化合物。 ２８）Ｎ−〔４−〔４−（３，４−ジメトキシフェニル
    ）ブチル〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ
    −２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、
    １，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の
    化合物。 ２９）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
    ル）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−
    ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオ
    キシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ３０）Ｎ−〔４−〔３−（３，４−ジヒドロキシフェニ
    ル）プロピル〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オ
    キソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミ
    ド、１，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記
    載の化合物。 ３１）Ｎ−〔４−〔４−（３，４−ジヒドロキシフェニ
    ル）ブチル〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキ
    ソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド
    、１，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載
    の化合物。 ３２）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
    ）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−６−メトキシ
    −２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、
    １，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の
    化合物。 ３３）６−クロロ−Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメト
    キシフェニル）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−
    ２Ｈ−４−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１
    ，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化
    合物。 ３４）３，４−ジヒドロ−Ｎ−〔４−〔２−（３−ヒド
    ロキシ−４−メトキシフェニル）−エチル〕フェニル〕
    −４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カル
    ボキサミド、１，１−ジオキシドである特許請求の範囲
    第２項記載の化合物。 ３５）Ｎ−〔４−〔２−（２，３−ジメトキシフェニル
    ）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベ
    ンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオキ
    シドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ３６）Ｎ−〔４−〔２−（２，３−ジヒドロキシフェニ
    ル）エチル〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキ
    ソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド
    、１，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載
    の化合物。 ３７）Ｎ−〔４−〔２−（２，４−ジメトキシフェニル
    ）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベ
    ンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオキ
    シドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ３８）Ｎ−〔４−〔２−（２，４−ジヒドロキシフェニ
    ル）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−
    ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオ
    キシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ３９）Ｎ−〔４−〔２−（２，５−ジメトキシフェニル
    ）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベ
    ンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオキ
    シドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４０）Ｎ−〔４−〔２−（３、５−ジヒドロキシフェニ
    ル）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−
    ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオ
    キシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４１）Ｎ−〔４−〔２−（３，５−ジメトキシフェニル
    ）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−４−ベ
    ンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオキ
    シドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４２）４−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−〔２−（３，４，５
    −トリメトキシフェニル）エチル〕−フェニル−２Ｈ−
    １−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−
    ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４３）４−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−〔２−（３，４，５
    −トリヒドロキシフェニル）エチル〕−フェニル−２Ｈ
    −１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１
    −ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物
    。 ４４）４−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−〔２−（２−メトキ
    シフェニル）エチル〕フェニル−２Ｈ−１−ベンゾチオ
    ピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオキシドであ
    る特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４５）４−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−〔２−（２−ヒドロ
    キシフェニル）エチル〕フェニル−２Ｈ−１−ベンゾチ
    オピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオキシドで
    ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４６）３，４−ジヒドロ−Ｎ−〔４−〔２−（３−メト
    キシフェニル）エチル〕フェニル−４−オキソ−２Ｈ−
    １−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−
    ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４７）３，４−ジヒドロ−Ｎ−〔４−〔２−（４−ヒド
    ロキシフェニル）エチル〕フェニル−４−オキソ−２Ｈ
    −１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１
    −ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物
    。 ４８）３，４−ジヒドロ−Ｎ−〔４−〔２−（４−メト
    キシフェニル）エチル〕フェニル−４−オキソ−２Ｈ−
    １−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−
    ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ４９）Ｎ−〔４−〔２−（２−クロロフェニル）エチル
    〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベンゾチオ
    ピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオキシドであ
    る特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５０）４−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−〔２−（２−メチル
    フェニル）エチル〕フェニル−２Ｈ−１−ベンゾチオピ
    ラン−３−カルボキサミド、 １，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の
    化合物。 ５１）３，４−ジヒドロ−４−オキソ−Ｎ−〔４−〔２
    −（４−（トリフルオロメチル）フェニル）エチル〕フ
    ェニル−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサ
    ミド、１，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２項
    記載の化合物。 ５２）３，４−ジヒドロ−Ｎ−〔４−〔２−（４−メチ
    ルフェニル）エチル〕フェニル−４−オキソ−２Ｈ−１
    −ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジ
    オキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物 ５３）Ｎ−〔４−〔２−（〔１，１′−ビフェニル〕−
    ４−イル）エチル〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４
    −オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキ
    サミド、１，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２
    項記載の化合物。 ５４）４−〔２−〔４−〔〔（３，４−ジヒドロ−４−
    オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−イル）カル
    ボニル〕アミノ〕フェニル〕エチル〕安息香酸エチルエ
    ステル、１，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２
    項記載の化合物。 ５５）Ｎ−〔４−〔２−（４−ブトキシフェニル）エチ
    ル〕フェニル−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−
    １−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−
    ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５６）Ｎ−〔４−〔２−（４−（アセチルアミノ）フェ
    ニルエチル〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキ
    ソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド
    、１，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載
    の化合物。 ５７）Ｎ−〔４−〔２−（３−アセチルアミノ−４−メ
    トキシ）エチル〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４−
    オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサ
    ミド、１，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２項
    記載の化合物。 ５８）４−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−〔２−（２−ナフタ
    レニル）エチル〕フェニル〕−２Ｈ−１−ベンゾチオピ
    ラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオキシドである
    特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ５９）Ｎ−〔４−〔２−（４−アミノフェニル）エチル
    〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−
    １−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−
    ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６０）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメチルフェニル）
    エチル〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−
    ２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１
    ，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化
    合物。 ６１）Ｎ−〔４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル
    〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−２Ｈ−
    １−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−
    ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６２）Ｎ−〔４−〔２−（４−ジメチルアミノフェニル
    ）エチル〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ
    −２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、
    １，１−ジオキシド・ＨＣｌである特許請求の範囲第２
    項記載の化合物。 ６５）Ｎ−〔２−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
    ル）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−
    ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオ
    キシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６４）Ｎ−〔２−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
    ）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１−ベ
    ンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジオキ
    シドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ６５）Ｎ−（４−ヘキシルフェニル）−３，４−ジヒド
    ロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カ
    ルボキサミド、１，１−ジオキシドである特許請求の範
    囲第２項記載の化合物。 ６６）３，４−ジヒドロ−Ｎ−（４−オクチルフェニル
    ）−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カ
    ルボキサミド、１，１−ジオキシドである特許請求の範
    囲第２項記載の化合物。 ６７）Ｎ−（４−デシルフェニル）−３，４−ジヒドロ
    −４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カル
    ボキサミド、１，１−ジオキシドである特許請求の範囲
    第２項記載の化合物。 ６８）Ｎ−（４−ドデシルフェニル）−３，４−ジヒド
    ロ−４−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カ
    ルボキサミド、１，１−ジオキシドである特許請求の範
    囲第２項記載の化合物。 ６９）Ｎ−〔４−〔２−（３−トリフルオロメチルフェ
    ニル）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１
    −ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジ
    オキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ７０）Ｎ−〔４−〔２−〔３，５−ビス−トリフルオロ
    メチル（フェニル）〕エチル〕フェニル〕−４−ヒドロ
    キシ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミ
    ド、１，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記
    載の化合物。 ７１）Ｎ−〔４−〔２−（２，３，４，５，６−ペンタ
    フルオロフェニル）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキ
    シ−２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド
    、１，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載
    の化合物。 ７２）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
    ル）エチル〕フェニル〕−４，６−ジヒドロキシ−２Ｈ
    −ベンゾチオピラン−３−カルボキサミド、１，１−ジ
    オキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ７３）２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミ
    ド、Ｎ−〔４−〔２−（４−アミノフェニル）エテニル
    〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４−オキソ−、１，
    １−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合
    物。 ７４）２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミ
    ド、３，４−ジヒドロ−Ｎ−〔４−〔２−（４−ニトロ
    フェニル）エテニル〕フェニル〕−４−オキソ、１，１
    −ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物
    。 ７５）２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミ
    ド、Ｎ−〔４−〔２−（３−クロロフェニル）エチル〕
    フェニル〕−４−ヒドロキシ、１，１−ジオキシドであ
    る特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ７６）２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−アセトアミド
    、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）エチ
    ル〕フェニル〕−４−ヒドロキシα−オキソ、１，１−
    ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ７７）２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミ
    ド、４−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−〔２−（４−ヒドロキ
    シ−３−メトキシフェニル）エチル〕フェニル〕−、１
    ，１−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化
    合物。 ７８）２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミ
    ド、Ｎ−〔４−〔２−（３，５−ジクロロフェニル）エ
    チル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ、１，１−ジオキシ
    ドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ７９）２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミ
    ド、Ｎ−〔４−〔２−（２，４−ジクロロフェニル）エ
    チル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−、１，１−ジオキ
    シドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８０）２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミ
    ド、４−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−〔２−（１−ナフタレ
    ニル）エチル〕フェニル〕、１，１−ジオキシドである
    特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８１）２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミ
    ド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）エ
    テニル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−、１，１−ジオ
    キシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８２）２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミ
    ド、４−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−〔２−（４−フェノキ
    シフェニル）エチル〕フェニル〕−、１，１−ジオキシ
    ドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８３）２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミ
    ド、Ｎ−〔３−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）エ
    チル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−、１，１−ジオキ
    シドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８４）２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミ
    ド、Ｎ−〔４−〔２−（３，５−ビス（１，１−ジメチ
    ルエチル）−４−ヒドロキシフェニル〕エチル〕フェニ
    ル〕−４−ヒドロキシ−、１，１−ジオキシドである特
    許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８５）２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミ
    ド、Ｎ−〔４−〔（３，４−ジクロロフェニル）メチル
    〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−、１，１−ジオキシド
    である特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８６）２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミ
    ド、Ｎ−〔４−〔３−（３，４−ジクロロフェニル）プ
    ロピル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−、１，１−ジオ
    キシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８７）２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミ
    ド、Ｎ−〔２−〔３−（３，４−ジクロロフェニル）プ
    ロピル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−、１，１−ジオ
    キシドである特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８８）２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミ
    ド、Ｎ−〔２−〔（３，４−ジクロロフェニル）メチル
    〕フェニル〕−４−ヒドロキシ、１，１−ジオキシドで
    ある特許請求の範囲第２項記載の化合物。 ８９）２Ｈ−１−ベンゾチオピラン−３−カルボキサミ
    ド、３，４−ジヒドロ−Ｎ−〔４−〔２−（３−ヒドロ
    キシフェニル）エチル〕フェニル〕−４−オキソ、１，
    １−ジオキシドである特許請求の範囲第２項記載の化合
    物。 ９０）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
    ）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−
    ２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド、
    １，１−ジオキシドである特許請求の範囲第５項記載の
    化合物。 ９１）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
    ）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２Ｈ−１，２
    −ベンゾチアジン−３−カルボキサミド、１，１−ジオ
    キシドである特許請求の範囲第３項記載の化合物。 ９２）Ｎ−〔２−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
    ）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−
    ２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド、
    １，１−ジオキシドである特許請求の範囲第３項記載の
    化合物。 ９３）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）
    エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル−２
    Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド、１
    ，１−ジオキシドである特許請求の範囲第５項記載の化
    合物。 ９４）２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサ
    ミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−〔２−（４−ヒドロ
    キシ−３−メトキシフェニル）エテニル〕フェニル〕−
    ２−メチル、１，１−ジオキシドである特許請求の範囲
    第３項記載の化合物。 ９５）２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサ
    ミド、４−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−〔２−（４−ヒドロ
    キシ−３−メトキシフェニル）エチル〕フェニル〕−２
    −メチル−、１，１−ジオキシドである特許請求の範囲
    第３項記載の化合物。 ９６）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
    ル）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル
    −２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
    、１，１−ジオキシドである特許請求の範囲第３項記載
    の化合物。 ９７）Ｎ−〔２−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
    ル）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−２−メチル
    −２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
    、１，１−ジオキシドである特許請求の範囲第３項記載
    の化合物。 ９８）２−ベンゾフランカルボキサミド、Ｎ−〔４−〔
    ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕フェニル
    〕−２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−３−オキソ−で
    ある特許請求の範囲第４項記載の化合物。 ９９）ナフト〔２，３−ｂ〕フラン−２−カルボキサミ
    ド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）
    エチル〕フェニル〕−２，３−ジヒドロキシ−３−オキ
    ソ−である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １００）２−ベンゾフランカルボキサミド、Ｎ−〔４−
    〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕フェニ
    ル〕−３−ヒドロキシ−である特許請求の範囲第４項記
    載の化合物。 １０１）ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−２−カルボキサ
    ミド、１−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジ
    メトキシフェニル）エチル〕フェニル〕−である特許請
    求の範囲第４項記載の化合物。 １０２）ナフト〔２，３−ｂ〕フラン−２−カルボキサ
    ミド、Ｎ−（４−ドデシルフェニル）−３−ヒドロキシ
    −である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １０３）２−ベンゾフランカルボキサミド、Ｎ−（４−
    ドデシルフェニル）−３−ヒドロキシ−である特許請求
    の範囲第４項記載の化合物。 １０４）ナフト〔１，２−ｂ〕フラン−２−カルボキサ
    ミド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル
    ）エチル〕フェニル〕−２，３−ジヒドロ−３−オキソ
    −である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １０５）２−ベンゾフランカルボキサミド、Ｎ−（４−
    デシルフェニル）−３−ヒドロキシ−である特許請求の
    範囲第４項記載の化合物。 １０６）ナフト〔２，３−ｂ〕フラン−２−カルボキサ
    ミド、Ｎ−（４−デシルフェニル）−３−ヒドロキシ−
    である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １０７）ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−２−カルボキサ
    ミド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメチルフェニル）
    エチル〕フェニル〕−１−ヒドロキシ−である特許請求
    の範囲第４項記載の化合物。 １０８）ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−２−カルボキサ
    ミド、Ｎ−〔４−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキ
    シフェニル）エチル〕フェニル〕−１，２−ジヒドロ−
    １−オキソ−である特許請求の範囲第４項記載の化合物
    。 １０９）２−ベンゾフランアセトアミド、Ｎ−〔４−〔
    ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕フェニル
    〕−２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−α，３−ジオキ
    ソ−である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １１０）ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−２−アセトアミ
    ド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）
    エチル〕フェニル〕−１−ヒドロキシ−α−オキソ−で
    ある特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １１１）ナフト〔２，３−ｂ〕フラン−２−アセトアミ
    ド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）エ
    チル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−α−オキソ−であ
    る特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １１２）ナフト〔１，２−ｂ〕フラン−２−アセトアミ
    ド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）
    エチル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−α−オキソ−で
    ある特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １１３）２−ベンゾフランアセトアミド、Ｎ−〔４−〔
    ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕フェニル
    〕−３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ−α−オキソ
    −である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １１４）２−ベンゾフランアセトアミド、Ｎ−（４−デ
    シルフェニル）−２，３−ジヒドロ−α，３−ジオキソ
    −である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １１５）ナフト〔２，３−ｂ〕フラン−２−アセトアミ
    ド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）
    エチル〕フェニル〕−２，３−ジヒドロ−α，３−ジオ
    キソ−である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １１６）２−ベンゾフランアセトアミド、Ｎ−〔４−〔
    ２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル〕フェニル〕
    −２，３−ジヒドロ−α，３−ジオキソ−である特許請
    求の範囲第４項記載の化合物。 １１７）２−ベンゾフランアセトアミド、Ｎ−〔４−デ
    シルフェニル〕−３−ヒドロキシ−５，６−ジメトキシ
    −α−オキソ−である特許請求の範囲第４項記載の化合
    物。 １１８）ナフト〔２，３−ｂ〕フラン−２−アセトアミ
    ド、Ｎ−〔４−デシルフェニル〕−２，３−ジヒドロ−
    α，３−ジオキソ−である特許請求の範囲第４項記載の
    化合物。 １１９）２−ベンゾフランアセトアミド、Ｎ−〔４−〔
    ２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕フェニル
    〕−３−ヒドロキシ−α−オキソ−である特許請求の範
    囲第４項記載の化合物。 １２０）ナフト〔２，１−ｂ〕フラン−２−カルボキサ
    ミド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
    ル）エチル〕フェニル〕−１−ヒドロキシ−である特許
    請求の範囲第４項記載の化合物。 １２１）２−ベンゾフランアセトアミド、Ｎ−〔４−〔
    ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕フェニ
    ル〕−３−ヒドロキシ−７−メトキシ−α−オキソ−で
    ある特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １２２）２−ベンゾフランカルボキサミド、Ｎ−〔４−
    〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕フェ
    ニル〕−３−ヒドロキシ−である特許請求の範囲第４項
    記載の化合物。 １２３）ナフト〔１，２−ｂ〕フラン−２−カルボキサ
    ミド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
    ル）エチル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−である特許
    請求の範囲第４項記載の化合物。 １２４）２−ベンゾフランアセトアミド、Ｎ−〔４−〔
    ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕フェニ
    ル〕−２，３−ジヒドロ−α，３−ジオキソ−である特
    許請求の範囲第４項記載の化合物。 １２５）２−ベンゾフランアセトアミド、Ｎ−（４−デ
    シルフェニル）−３，５，６−トリヒドロキシ−α−オ
    キソ−である特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １２６）ナフト〔２，３−ｂ〕フラン−２−カルボキサ
    ミド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニ
    ル）エチル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−である特許
    請求の範囲第４項記載の化合物。 １２７）ナフト〔２，３−ｂ〕フラン−２−アセトアミ
    ド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニル
    ）エチル〕−２，３−ジヒドロ−α，３−ジオキソ−で
    ある特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １２８）２−ベンゾフランアセトアミド、Ｎ−〔４−〔
    ２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕フェニ
    ル〕−３，５，６−トリヒドロキシ−α−オキソ−であ
    る特許請求の範囲第４項記載の化合物。 １２９）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニ
    ル）エチル〕フェニル−３−ヒドロキシ−α−オキソ−
    ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−アセトアミドである特許
    請求の範囲第５項記載の化合物。 １３０）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェ
    ニル）エチル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−α−オキ
    ソ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−アセトアミドである
    特許請求の範囲第５項記載の化合物。 １３１）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェ
    ニル）エチル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−α−オキ
    ソ−ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−アセトアミドである
    特許請求の範囲第５項記載の化合物。 １３２）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−アセトアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−（４−デシルフェニル）−３−ヒドロ
    キシ−α−オキソ−である特許請求の範囲第５項記載の
    化合物。 １３３）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−アセトアミド、
    Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル
    〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−α−オキソ−である特
    許請求の範囲第５項記載の化合物。 １３４）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−アセトアミド、
    Ｎ−〔４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕フェ
    ニル〕−３−ヒドロキシ−α−オキソ−である特許請求
    の範囲第５項記載の化合物。 １３５）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−アセトアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシ
    フェニル）エチル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−α−
    オキソ−である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 １３６）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−アセトアミド、
    ５−クロロ−Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフ
    ェニル）エチル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−α−オ
    キソ−である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 １３７）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−アセトアミド、
    ３−（アセチルオキシ）−Ｎ−〔４−〔２−（３，４−
    ビス（アセチルオキシ）フェニル）エチル〕フェニル〕
    −α−オキソ−である特許請求の範囲第５項記載の化合
    物。 １３８）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−アセトアミド、
    Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ビス（アセチルオキシ）フ
    ェニル）エチル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−α−オ
    キソ−である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 １３９）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−アセトアミド、
    ３−ヒドロキシ−Ｎ−〔４−〔２−（４−ヒドロキシ−
    ３−メトキシフェニル）エチル〕フェニル〕−α−オキ
    ソ−である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 １４０）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド
    、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
    チル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−である特許請求の
    範囲第５項記載の化合物。 １４１）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド
    、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）エチ
    ル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−である特許請求の範
    囲第５項記載の化合物。 １４２）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド
    、Ｎ−〔４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕フ
    ェニル〕−３−ヒドロキシ−である特許請求の範囲第５
    項記載の化合物。 １４３）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド
    、Ｎ−〔３−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）エチ
    ル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−である特許請求の範
    囲第５項記載の化合物。 １４４）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド
    、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）エチ
    ル〕フェニル〕−３−メトキシ−である特許請求の範囲
    第５項記載の化合物。 １４５）ベンゾ〔ｂ〕チオフェン−２−カルボキサミド
    、Ｎ−〔４−〔２−〔３，５−ビス−（トリフルオロメ
    チル）フェニル〕エチル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ
    −である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 １４６）Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェ
    ニル）エチル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−α−オキ
    ソ−２Ｈ−４−ベンゾピラン−３−アセトアミドである
    特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １４７）Ｎ−（４−デシルフェニル）−４−ヒドロキシ
    −α−オキソ−２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アセトア
    ミドである特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １４８）２Ｈ−１−〔ベンゾピラン−３−アセトアミド
    、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エ
    チル〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−α−オキソ−であ
    る特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １４９）２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アセトアミド、
    Ｎ−〔４−〔２−（４−クロロフェニル）エチル〕フェ
    ニル〕−４−ヒドロキシ−α−オキソ−である特許請求
    の範囲第６項記載の化合物。 １５０）２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アセトアミド、
    Ｎ−〔４−〔２−（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェ
    ニル）エチル〕フェニル−４−ヒドロキシ−α−オキソ
    −である特許請求の範囲第６項記載の化合物。 １５１）２Ｈ−１−ベンゾピラン−３−アセトアミド、
    Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジクロロフェニル）エチル
    〕フェニル〕−４−ヒドロキシ−α−オキソ−である特
    許請求の範囲第６項記載の化合物。 １５２）２Ｈ−フロ〔３，２−ｂ〕インドール−２−ア
    セトアミド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフ
    ェニル）エチル〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−７−
    メトキシ−α，３−ジオキソ−４−フェニル−である特
    許請求の範囲第７項記載の化合物。 １５３）２Ｈ−フロ〔３，２−ｂ〕インドール−２−カ
    ルボキサミド、３，４−ジヒドロ−Ｎ−〔４−〔２−（
    ４−メトキシフェニル）エチル〕フェニル〕−３，４−
    ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−である特許請求の
    範囲第７項記載の化合物。 １５４）２Ｈ−フロ〔３，２−ｂ〕インドール−２−カ
    ルボキサミド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシ
    フェニル）エチル〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−７
    −メトキシ−３−オキソ−４−フェニル−である特許請
    求の範囲第７項記載の化合物。 １５５）４Ｈ−フロ〔３，２−ｂ〕インドール−２−カ
    ルボキサミド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキ
    シフェニル）エチル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−４
    −メチル−である特許請求の範囲第７項記載の化合物。 １５６）２Ｈ−フロ〔３，２−ｂ〕インドール−２−カ
    ルボキサミド、３，４−ジヒドロ−Ｎ−〔４−〔２−（
    ４−ヒドロキシフェニル）エチル〕フェニル〕−３，４
    −ジヒドロ−４−メチル−３−オキソ−である特許請求
    の範囲第７項記載の化合物。 １５７）４Ｈ−フロ〔３，２−ｂ〕インドール−２−カ
    ルボキサミド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシ
    フェニル）エチル〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−４−
    メチル−である特許請求の範囲第７項記載の化合物。 １５８）２Ｈ−フロ〔３，２−ｂ〕インドール−２−ア
    セトアミド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシ
    フェニル）エチル〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−７
    −ヒドロキシ−４−フェニル−α，３−ジオキソ−であ
    る特許請求の範囲第７項記載の化合物。 １５９）２Ｈ−フロ〔３，２−ｂ〕インドール−２−カ
    ルボキサミド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキ
    シフェニル）エチル〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−
    ７−ヒドロキシ−３−オキソ−４−フェニル−である特
    許請求の範囲第７項記載の化合物。 １６０）２Ｈ−フロ〔３，２−ｂ〕インドール−２−ア
    セトアミド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフ
    ェニル）エチル〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４−
    メチル−α，３−ジオキソ−である特許請求の範囲第７
    項記載の化合物。 １６１）２Ｈ−フロ〔３，２−ｂ〕インドール−２−ア
    セトアミド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシ
    フェニル）エチル〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−４
    −メチル−α，３−ジオキソ−である特許請求の範囲第
    ７項記載の化合物。 １６２）２Ｈ−フロ〔３，２−ｂ〕インドール−２−カ
    ルボキサミド、Ｎ−〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキ
    シフェニル）エチル〕フェニル〕−３，４−ジヒドロ−
    ３−オキソ−４−フェニル−である特許請求の範囲第７
    項記載の化合物。 １６３）１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−
    〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕
    フェニル〕−３−メトキシ−１−フェニル−である特許
    請求の範囲第８項記載の化合物。 １６４）１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−
    〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕
    フェニル〕−３−メトキシ−１−メチル−である特許請
    求の範囲第８項記載の化合物。 １６５）１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−
    〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕
    フェニル〕−Ｎ−エチル−３−メトキシ−１−メチル−
    である特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １６６）１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−
    〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕
    フェニル〕−Ｎ−エチル−３，５−ジメトキシ−１−フ
    ェニル−である特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １６７）１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−
    〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニルフエチル〕
    フェニル〕−３−メトキシ−である特許請求の範囲第８
    項記載の化合物。 １６８）１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−
    〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕
    フェニル〕−５−メトキシ−１−フェニル−３−（フェ
    ニルメトキシ）−である特許請求の範囲第８項記載の化
    合物。 １６９）１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−
    〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕
    フェニル〕−３，５−ジメトキシ−１−フェニル−であ
    る特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １７０）１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−
    〔４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕
    フェニル〕−３−メトキシ−１− （フェニルメチル）−である特許請求の範囲第８項記載
    の化合物。 １７１）１Ｈ−インドール−２−アセトアミド、Ｎ−〔
    ４−〔２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル〕フ
    ェニル〕−３−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−α−オ
    キソ−である特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １７２）１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−
    〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル
    〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−１−メチル−である特
    許請求の範囲第８項記載の化合物。 １７３）１Ｈ−インドール−２−アセトアミド、Ｎ−〔
    ４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル〕
    フェニル〕−３−ヒドロキシ−５，６−ジメチル−α−
    オキソ−である特許請求の範囲第８項記載の化合物。 １７４）１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド、Ｎ−
    〔４−〔２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル
    〕フェニル〕−３−ヒドロキシ−である特許請求の範囲
    第８項記載の化合物。 １７５）１Ｈ−インドール−２−アセトアミド、Ｎ−（
    ４−デシルフェニル）−３−ヒドロキシ−５，６−ジメ
    チル−α−オキソ−である特許請求の範囲第８項記載の
    化合物。 １７６）抗喘息、抗アレルギ−、心臓血管、抗偏頭痛ま
    たは抗炎症に有効な量の特許請求の範囲第１項記載の化
    合物を製薬上許容しうる担体と共に含有する医薬組成物
    。 １７７）喘息、アレルギ−、心臓血管疾患、偏頭痛また
    は炎症の哺乳動物に特許請求の範囲第１項記載の化合物
    を投与することからなる該疾患の治療方法。 １７８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼II の化合物を式 ▲数式、化学式、表等があります▼III （式中、Ｑ、Ｙ、Ｒ、Ｒ＿５およびＲ＿６は前述の定義
    を有する）の化合物と反応させて式 I の化合物を得る
    ことからなる特許請求の範囲第１項記載の化合物の製造
    方法。
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