JPS6284058A

JPS6284058A - ペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規化合物及びその製法並びに用途

Info

Publication number: JPS6284058A
Application number: JP22549985A
Authority: JP
Inventors: Naoki Higuchi; 直樹樋口; Masayuki Saito; 雅之齊藤; Masaki Hashimoto; 昌樹橋本; Takaharu Tanaka; 隆治田中
Original assignee: Suntory Ltd
Current assignee: Suntory Ltd
Priority date: 1985-10-09
Filing date: 1985-10-09
Publication date: 1987-04-17
Anticipated expiration: 2009-02-16
Also published as: AU6359386A; JPH0611754B2; AU592117B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は、プロリルエンド（ブチダーゼ（ＥＣ。

３　　、　４　、　２　１　　、　２　６　　、Ｆｒｏ
ｇ’／１−ｅｎｄｏｐａｐｔｔｄａｓａ）に対し、酵素
阻害活性を示す新規な化合物に関し、さらにその化学合
成法、ならびにそれを有効成分として含有するプロリル
エンドペプチダーゼ活性阻害剤及び薬剤、特に抗健忘症
剤としての利用に関するものである。

（従来技術）プロリルエントイブチダーゼは、神経伝達物質とさＫて
いる、サブスタンスＰ％ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン）
及びノイロテンシンや記憶と関係があると考えられてい
る、バンプレシンに作用し、これらを不活性化すること
が知られている。一方長崎大学薬学部　鶴、芳本両氏は
、プロリルエントイブチダーゼ活性を阻害する化合物が
ラットのスコポラミンによる実験的健忘症を予防するこ
とを見出し、記憶の固定にプロリルエンドペプチダーゼ
　インヒビターが関与すると推論した。またこの結果プ
ロリルエンドペプチダーゼ　インヒビターが健忘症の予
防および治療に利用できる可能性を示唆している。

（発明が解決しようとする技術課題）本発明者らは、上記の知見に基づき、プロリルエントイ
ブチダーゼ阻害活性が強くしかも抗健忘症活性を有する
化合物を見出すべく研究した。さらに、毒性の充分低い
新規な化合物を見出すべく、天然化合物として安全性の
高い脂肪酸さらにはアミノ酸、イプチド系化合物の組合
せにより天然物に近似した化合物を合成し、下記一般式
（１）で表わされる抗プロリルエンドペプチダーゼ活性
を有する新規化合物が健忘症に著しく優れた作用を有す
る事を見出し本発明を完成した。

（発明の構成）本発明のＮ−アシルピロリジン誘導体は、一般式（Ｉ）Ｒｔに３（式中、ルは１以上の整数を表し、Ｅ、は炭素数５から
２５までの飽和または不飽和の直鎖式炭化水素基を表し
、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を含んでいて
よく、Ｒｓは次式ニーＣ０ＯＲ。

（式中８４は低級アルキル基を表す。）の低級アルキル
エステル基、ヒドロキシメチル基、またはホルミル基を
表し、Ｒ２はメチル基、フェニル基、ヒドロキシフェニ
ル基、インドリル基、イミダゾリル基、カルボキシル基
、ホルミル基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシア
ルキル基、チオール基、メチルチオ基、またはグアニジ
ノ基等を表し、これらの各基は置換されていても良く、
Ｒ３は水素原子を表わし、あるい＃′ｉｎが３の数を表
わすときは、Ｒ２と８５は一緒になって、炭素と窒素の
間の一重結合を表わすこともできる。）で表わされる。

式中、１以上の整数としての３は、好ましくは工ないし
３０であり、より好ましくは工ないし１２である。

式ＩにおけるＲｔとＲ，が−緒になって炭素と窒素の間
の一重結合を形成する化合物は、次式％式％）：のべ４造を有する。

本発明の式（１）の化合物は、プロリン残基、及び直鎖
型脂肪鎖を含む点で、従来よく知られているピラセタム
誘導体系の抗健忘定則とは大きく異なっており、さらに
アミノ酸又はペプチド誘導体であるため、生体に対する
毒性も極めて低いものである。

式（Ｉ）の化合物のうち、抗プロリルエンドペプチダー
ゼ活性が大きい点で好ましい化合物は次のものである。

なン、以下これらの化合物をかっこ内の番号で呼ぶこと
がある。

（ＳＵＡＭ１１６６）（ＳＵＡＭ１２１２）寸　　　　　　　　　　　　　　　へ（ＳＵＡＭ１２１７）（ＳＵＡＭ１２１５　）本発明化合物は、一般的ペプチド合成法により合成する
ことができるが、以下に説明する本発明の合成法によれ
ば都合よく合成される。なお各略号は次の意味を表わす
。

Ｚ：ペンジルオキシカルボニル基Ｂｏａ：第３ブチルオキシカルボニル基ｐｒｏ　ニブロ
リン残基ＣＨ，ＯＨルｏｒＬｅｕ：ノルロイシン残基Ｐｈｅ：フェニルアラニン残基Ｍｇｔ：メチオニン残基１、ｉｓ　：リジン残基Ｌｉ２（Ｚ）　：＃’−ベンジルオキシカルボニルリシ
ン残基Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）　：グルタミン酸−γ−ベンジルエス
テル残基ＣＨ，ＯＨＯＭａ　：メチルエステル基ＷＳＣＤ：Ｎ−エチル−Ｎ’、Ｎ’−ジメチルアミノプ
ロピルカルボジイミドＴＥＡ：）リエチルアミン本発明の一般式（１）の化合物は、次のようにして合成
することができる。

（１）　　まず一般式（ＩＦに於いてＲ１が−ＣＯＯＲ
４の低級アルキルエステル基である一般式（Ｉｃ）また
は（Ｉｄ）　：で表わされる化合物の合成は、一般式：で表わされるカ
ルボン酸りａリド、無水カルボン酸またはカルボン酸と
、一般式（１１ｃＬ）または（１１６）：Ｒ冨で表わされるカルボキシル末端を低級アルキルエステル
化されたプロリン残基を含むペプチドから常法により容
易に合成できる。

（２）次に一般式（Ｉ）に於いてＲ１が一〇Ｈ，ＯＨ基
である式（Ｉ６〕または（Ｉ／”）　：で表わされる化合物を得るには、一般式（Ｉｃ）またｉ
ｌｍ　（［ｄ）で表わされる化合物を還元するために、
例えばこれらの化合物を水素化ホウ素ナトリウムととも
に含む第３ブチルアルコール又はテトラヒドロフランの
懸濁液に、メタノールを滴下するとよい。

（３）　　さらに一般式（Ｉｃ）または（１ｆ）で表わ
される化金物から酸化剤として例えば三酸化イオウ−ピ
リジン錯体を用いて一般式（Ｉｇ）または（Ｉん）：で
表わされる本発明化合物を合成する。溶媒はジメチルス
ルフオキシドを用い、反応温度は室温、反応時間は１時
間程度である。

次に実施例および参考例に基づいて、本発明をさらに詳
しく説明する。

参考例　式（Ｉｌｌで表わされる出発物質の合成（ａ）
　　Ｈ−Ｐｈｇ−Ｐｒｏ−ＯＭｇＺ　−Ｐｈａ　−ＯＨ
（１当量）、Ｐｒｏ　−０Ｍｇ塩酸塩（１当量）及びＴ
ＥＡ（１当量）を乾燥塩化メチレンに溶解し、水冷下に
ＷＳＣＤ（１当量）を加える。室温で２０時間撹拌した
のち、反応液をＩＮ塩酸、水、飽和重曹水、水、及び飽
和食塩水で洗い、無水硫醗マグネシウムで乾燥する。溶
媒を減圧留去して得られる残渣を、シリカゲルを用いた
中圧カラムクロマドグラフイーで精製する。得られたＺ
　−Ａｌｌａ−Ｐｒｏ−ＯＭｇを（１当ｔ）エタノール
に溶解し、三フフ化ホウ素−エーテル錯体（１当量）と
パラ／ラムカーボン（中値）を別えて接触還元により２
基を除去し、溶媒を減圧留去して目的物を得る。

上記（α）でＺ　−Ｐｈｇ　−ＯＨのかわりに＠；ｌ−
Ｍｅｔ−ＯＨ，（イ）　　Ｚ−ｎｏｒＬｇｕ−ＯＨ１ｊ
、−用いることによりそれぞれ、（ア’）　　Ｈ−Ｍｅ
ｔ　−Ｐｒｏ−ＯＭｇ、　（イ′）Ｈ−ｎｏｒＬｅｌＬ
−Ｐｒｏ−ＯＭｇを得ることができる（油状化合物）。

（ｂ）　　Ｈ−Ｌ！／５（Ｚ）　−Ｐｒｏ−ＯＭｇ−）
リフルオロ酢醒Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）　−ＯＨ（１当量
）、Ｐｒｏ　−０Ｍｇ塩酸塩（１当食）及びＴＥＡ（１
当ｔ）を乾燥塩化メチレンに溶解し、水冷下にＷＳＣＤ
（１当量）を加える。室温で２０時間撹拌したのち、反
応液をＩＮ塩酸、水、飽和重曹水、水、及び飽和食塩水
で洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧
留去して得られる残渣を、シリカゲルを用いた中圧カラ
ムクロマトグラフィー、で精製する。

得られたＢｏａ−Ｌ９ｓ（１）　−Ｐｒｏ　−ＯＭａ　
　Ｊ）（１当量）乾燥塩化メチレンに溶解し、過剰のト
リフルオロ酢酸を加えて撹拌する（約６時間）。溶媒を
減圧留去して目的物を得る（油状化合物）。

上記（ｂ）で　Ｂｏ　ｃ　−Ｌ’／　８　（？）　−Ｏ
ＨのかわりにＥｏｃ−Ｇｌｗ（Ｂｚｌ）　−ＯＨｆ用い
ることにより、Ｈ−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ　）　−Ｐｒｏ　−
０Ｍｇ　・）リフルオロ酢酸塩を得る（油状化合物）。

（ＣＩ　　　Ｈ−Ｐｒｏ　−Ｐｒｏ　−ＯＭｇＺ−Ｐｒ
ｏ　−ＯＨ（１当量）及びＨ−Ｐｒｏ−ＯＭｇ　−塩酸
塩（１当り及びＴＥＡ（１当ｆｋ）を乾燥塩化メチレン
に溶解し、水冷下にＷＳＣＤ（１当量）を加える。室温
で２０時間撹拌したのち、反応液をＩＮ塩酸、水、飽和
型コ水、水、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して得られる残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製
する。

得られたＺ　−Ｐｒｏ　−Ｐｒｏ−ＯＭｇを（１当量）
エタノールに溶解し、三フフ化ホウ素−エーテル錯体（
１当量）とパラジウムカーボン（少ｔ）を加えて水素雰
凹気下接触還元によりＺ基を除去し、溶媒を減圧留去し
て目的物を油状化合物として得る。

目的の化合物はいずれもオイル状で取得できる。

本化合物がＺ−グリシル−プロリル−β−ナフチルアミ
ドのプロリルエントイブチダーゼによる分解を阻止する
効力について調べた結果、後述の試験例に示きれるごと
く大へん強い抗プロリルエンドペプチダーゼ活性を示し
、パパイン、プロメライン、トリプシン、キモトリブシ
／、サーモライシン、イブシン等のプロティナーゼには
全く阻害活性を示さなかった。

また、このようにして得た本化合物は新規であり、実施
例で示すように抗健忘症作用を有する。

実施例１ａ）　　Ｎ−オレオイル−Ｐｈｅ　−Ｐｒｏ　−ＯＭｅ
　（Ｓ　ＵＡＭＨ−Ｐｈｅ、　−Ｐｒｏ　−ＯＭｇＺ、
、　１当量）とＴＥ：Ａ（１当量）を乾燥テトラヒドロ
フランに溶解し、水冷下オレイン酸クロリド（１当量）
８滴下した。室温で６時間撹拌し、析出したＴＥＡの塩
酸塩を濾過除去した。溶媒を減圧留去し、少量のエーテ
ルに溶解してＩＮ塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和
食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧濃縮したのちジアゾメタンのエーテル溶液を加え（過
剰）未反応のオレイン酸をメチルエステル化した。溶媒
を減圧留去して得た残渣をシリカゲルを用いた中圧カラ
台クロマトグラフィ〜でａ製して目的化合物を得た。（
油状化合物）上記（α）に於いてＨ−Ｐｈｅ　−Ｐｒｏ
　−ＯＭｇ　（７）かわりに、（７）Ｈ−Ｍｅｔ−Ｐｒ
ｏ−ＯＭｇを用いることにより（ア′）　オレオイル−
Ｍｅｔ　−Ｐｒｏ−ＯＭｔｔ　（Ｓ　ＵＡＭ１１９８）
を、　（イ）　　　Ｈ−ｎｏｒＬｔｔｒｂ　−Ｐｒｏ　
−ＯＭｇ　を用いることにより（イ′）オレオイル−ｎ
ｏｒＬａｗ　−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭｌｌ　６４　
）を、また上記（α）に於いてＨ−Ｐｈａ　−Ｐｒｏ−
ＯＭｇ　（１当量）とＴＥＡ（１当量）のかわりに、（
’Ａ　　Ｈ−Ｌ’／５（Ｚ）　−Ｐｒｏ　−０Ｍｇ・ト
リフルオロ酢酸塩（１当＃）とＴＥＡ（２当量）を用い
ることにより（つ′）オレオイル−Ｚ、ｙｓ（ｆ）　−
Ｐｒａ−ＱＭｇ　（ＳＵＡＭｌｌ　９７　）、（１）Ｈ
−Ｇｌｗ（Ｈｚ　ｌ　）　−Ｐｒｏ　−ＯＭｇ　・）リ
フルオロ酢酸塩（１当量）とＴＥＡ（２当量）を用いる
ことにより（二′）オレオイル−Ｇｌｕ（Ｅｚｌ）　−
Ｐｒｏ　−ＯＭｇ（ＳＵＡＭ１１９６）をそれぞれ得る
ことができる。

（ｂＩ　　Ｎ−オレオイル−ｐｒｏ　−Ｐｒｏ　−ＯＭ
ｔｔ　（Ｓ　Ｕ　ＡＭＨ−Ｐｒｏ　−Ｐｒｏ　−ＯＭｔ
ｔ　（１当量）とＴＡ’Ａ（１当りを乾燥テトラヒドロ
フランに溶解し、水冷下オレイン酸クロリド（１当量）
を滴下した。室温で６時間撹拌し、析出したＴＥＡの塩
酸塩を濾過除去した。溶媒を減圧留去し、少量のエーテ
ルに溶解してＩＮ塩酸、飽和食塩水、飽和重曹水、飽和
食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
濃縮したのち、ジアゾメタンのエーテル溶液を加えて（
過剰）未反応のオレイン酸をメチルエステル化した。溶
媒を減圧留去して得た残渣をシリカゲルを用いた中圧カ
ラムクロマトグラフィーにより精製して目的化合物を得
た。（油状化合物）実施例２（α）オレオイル−Ｐｈｉ　−Ｐｒｏ　−ＣＨ，ＯＨ（
ＳＵ　Ａ　Ｍ実施例１で得たオレオイル−Ｐｈａ　−Ｐ
ｒｏ　−ＯＭｅ（ＳＵＡＭｌ１９４）（２ｇ）と水素化
ホウ素ナトリウム（６００■）を第３ブデルアルコール
（６０ｒＲ１）に溶解し、加熱撹拌する（８０℃）。

次いで還流下無水メタノール（５ＯＮ）を滴下し、滴下
終了後、２時間加熱還流撹拌した。反応液を室温にもど
し、水冷下に水（数Ｍ）を加え未反応の水素化ホウ素ナ
トリウムを不活性化した。メタノールと第３ブチルアル
コールを減圧留去した後、酢酸エチルで抽出、有機層を
飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した
。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲルを用い
た中圧カラムクロマトグラフィーで精製し目的化合物（
１ｇ）を得た。（油状化合物）上記（α）に於いて原料化合物としてオレオイル−Ｐｈ
ａ　−Ｐｒｏ　−ＯＭｔｔのかわりに、（ア）オレオイ
ル−Ｍｅ　ｔ　−Ｐｒｏ　−ＯＭｇを用いることにより
（ア′）オレオイル−Ｍｅｔ　−Ｐｒｏ　−ＣＨ，ＯＨ
（ＳＵＡＭｌ２０６　）を、（イ）オレオイル−ｎｏｒ
Ｌｅｕ　−Ｐｒｏ　−ＯＭｅを用いることにより（イリ
　オレオイル−ｎｏｒＬｔｓｕ　−Ｐｒｏ−ＣＨ，ＯＨ
（Ｓ　ＵＡＭ　１１６５　）を、（つ）　オレオイル−
Ｌ’／５（１）　−Ｐｒｏ　−ＯＭ　ｇを用いることに
より（つ′）オレオイ＃　−ｒ、ｙｓ（ｚ）　−Ｐｒｏ
　−ｃＨ，ｏＨ（ＳＵＡＭｌ２０７）を、（→　オレオ
イル−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ　）　−Ｐｒｏ　−ＯＭｅ　ｆ用
いることにより（二′）オレオイル−Ｇｈｂ（ＣＨ２０
Ｈ）　−Ｐｒｏ　−ＣＨ，ＯＨ（ＳＵＡＭｌ２０９）を
それぞれ得た。

（ｂ）オレオイル−Ｐｒｏ　−Ｐｒｏ　−ＣＨ，ＯＨ（
、Ｓ’　Ｕ　Ａ　Ｍ実施例１で得たオレオイル−Ｐｒｏ
　−Ｐｒｏ　−ＯＮ　ｇ（ＳＵＡＭ１工９５）（２ｇ）
と水素化ホウ素ナトリウム（６００ｙ）を第３ブチルア
ルコール（６０ｒＩＬｅ）に溶解し、加熱撹拌する（８
０℃）。

次いで１に流下無水メタノール（５０Ｍ）を滴下し、滴
下終了後、２時間加熱還流撹拌した。反ろ液を室温にも
どし、水冷下に水（数ｒＩＬｔ　）を加え未反応の水素
化ホウ素ナトリウムを不活化した。メタノールと第３ブ
チルアルコールを減圧留去した後、酢酸エチルで抽出、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去して得られた残渣をシリカゲ
ルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精製し目的
化合物（１ｇ）を得た（油状化合物）。

実施例３（α）　　オレオイに−Ｐｈｔｔ　−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（
Ｓ　ＵＡＭ実施例２で得たオレオイル−Ｐｈｅ−Ｐｒ″
ｏ−ＣＨ２０Ｈ（ＳＵＡＭｌ２０５　）　（１、！ｉ’
　）とＴＥＡ（８００ｍ９）を無水ジメチルスルフオキ
シド（８Ｎ）に溶解し、撹拌下に三酸化イオウ−ピリジ
ン錯体（７００■）のジメチルスルフオキシド（８１１
ｔ）溶液を加えた。室温で約１時間撹拌袋、氷水（１０
０Ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ＩＯ％クエン酸＠
液、飽和食塩水、飽和型Ｊ水、飽和食塩水で洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得
られた残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグ
ラフィーで稽具し、目的化合物を得た。（７００■）（
油状化合物）上記（ａ）に於いて、原料化合物としてオレオイル−Ｐ
ｈｅ　−Ｐｒｏ　−ＣＨ，ＯＨのかわりに、（ア）　オ
レオイｋ　−Ｍｅ　ｔ　−ｐｒｏ　−ＣＨ２０Ｈを用い
ることにより（ア′）オレオイル−Ｍｔｘｔ　−Ｐｒｏ
−ＣＨＯ（Ｓ　Ｕ　ＡＭ１２１４）を、（イ）オレオイ
ル−ｎｏｒＬｅｕ　−Ｐｒ。

−ＣＨ，ＯＲを用いることにより（イ′）オレオイル−
ｎｏｒＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（Ｓ　Ｕ　ＡＭ　１１６
６　）を、（つ）オレオイｋ　−Ｌｙｓ（Ｚ）　−Ｐｒ
ｏ　−ＣＨ２０Ｈｆ用いることにより（つ′）オレオイ
ル−Ｌ’１ｓ（Ｚ）　−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵＡＭｌ　
２１６　）を、（１）オレオイルーＧｌｗ（ＣＨ，ＯＨ
）　−Ｐｒｏ　−ＣＨ，ＯＨを用いることにより（二′
）オレオイル−Ｇｌｗ（ＣＨＯ）　−Ｐｒｏ　−ＣＨＯ
（ＳＵＡＭ１２１７）を得ることができる。

（ｂｌ　　オレオイル−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵ
ＡＭ実施例２で得たオレオイル−Ｐｒｏ　−Ｅｒａ　−
ｃｇ、ｏＨ（ｓｖＡｗｘ　２０４　）（１ｇ）とＴＥＡ
（８００〜）を無水ジメチルスル７オキシド（８１）に
溶解し、撹拌下に二酸化イオウ−ピリジン錯体（７００
ＩＩｖ；りのジメチルスルフオキシド（８Ｍ）溶液を加
えた。室温で約１時間撹拌後、氷水（１００μ）に注ぎ
、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸溶液、飽和食塩
水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。浴媒を減圧留去し、得られた残渣を
シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフィーで精
製し、目的化合物を得た（７００■）（油状化合物）。

得られた化合物の物理化学的データは表１・に示す。な
お、表１の化合物はいづれも油状であり、ＣＣＺ、、エ
ーテル、ＣＨＣＩＩ　、ＣＨ２Ｃｌ１２　、　Ａ：ＯＢ
ｔ。

およびＭｇ０ＨにＱＪ溶であり、さらに、ＳＵＡＭ１１
９４ｔ’ｉベンゼンにも可溶である。

化合物　　　　　　　　分子式ＳＵＡＭ　１１９４ＳＵＡＭ　１１９８ＳＵＡＭ　１１６４ＩＥνｆｒ、、（ｍ−”　　　　　　　　　　　Ｈ−Ｎ
ＭＲ（δ）３３０．３２５０．２９２０、　０．９（３
Ｈ，倶）、ｌ−０〜２．４（３４ｇ。

７４０．１６３０．１６００　　惰）、８．７０（２Ｈ
，常）、８．７６４２０．１３７０．１２００　　　（
３Ｈ，Ｉｔ）、４．５０（Ｉｆ、鴬）、８０．８４０．
７７０、　　　　５．００（ＩＨ，ｆｉ）、５．３５　
（２Ｈ，ｍ）、０　　　　　　　　　　　　　　６．４
０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝９．０）、７．２４（５Ｈ，８）９２０．２８５０．１７４０　　　０．９０（３Ｈ，ｍ
）、１．１〜２．４　（３２Ｈ。

５３０．１４４０．１３６０　　　ｍ）、８．１２（３
ｆｆ、ｓ）、２．．５８（２Ｈ。

１９０．１１７０．９５０　　　常）、Ｂ、７３Ｃ３Ｈ
，ａ）、８．７５（２Ｈ。

Ｏｍ）、　鴫、５４（１１１，ｍ）、　４．９４（ＩＨ
。

惰）、５．３４Ｃ２Ｈ，ｔｎ）、６．３２（ＩＨ＊ａｓ
、ｙ＝８．ｏ）０．８〜１．０　（６Ｈ、ｔｎ）、１．０〜２．４（３
８Ｈ，ｍ）、８．７０（２Ｈ，ｍ）、８．７２（３Ｈ，
ｓ入４．５０（ＩＨ，ｍ）、４．７６（１＃、ｍ）、５
．３２（２Ｈ，ｍ）、６．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０
）ＳＵＡＭ　　１１９７ＳＵＡＭ　　１１９６ＳＵＡＭ　　１１９５２８５０．１７４０　　０．９０Ｃ３Ｈ，ｍ）、１．１
〜２．４　（３８Ｈ。

１５３０．１４５０　　　ｍ）、３．２２　（２Ｈ、ｒ
ｎ）、８．６６（３＃。

１１７０．７３０　　　　ｇ）、８．７２（２Ｂ、惧）
、＋、５ｏ（ＩＨ。

惧）、４．８０（ｌＨ，ｆＡ）、５．１０（２Ｈ。

ｍ）、５．３５Ｃ２Ｈ，ｍ＞、６．３４（ＩＨ。

ｄ　、Ｊ＝８．０ン、　’！、３５（５Ｈ，５）２８５
０．１７３０　　０．９０（３Ｈ，ｍ）、１．０〜２．
８　（３６＃　。

１１７０．７３０　　　　ｍ）、８．７０Ｃ２Ｈ，ｍ）
、８．７２＜３Ｈ。

８）、４．５０　（ＩＨ、ｍ）、＋、９ｏ（ｘＨ。

γ１、）、５．１４　（２Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１５．０ン、
５．３５　（２Ｈ、ｍ）、６．３８（Ｈ，ｄ、Ｊ＝９．
０）２８５０．１７４０　０．９０（３Ｈ，ｍ）、１．２〜
２．４Ｃ３６Ｈ。

１３２０．１１９０　　　ｍ）、１４〜４．０（４Ｈ，
ｍ）、３．７２Ｃ３Ｈ，８）、４．５〜４．８（２Ｈ，
ｍ）、５．３５　（２Ｈ、ｍ）］ＳＵＡＭ　　１２０５】ＳＵＡＭ　　１２０６：８５０．１６１０　　　０．８８（３Ｈ，ｍ）、１．
０〜２．４　（３２Ｈ。

０４０．６９０　　　　ｍ）、８．００　（２Ｈ、ｍ）
、８．２〜８．８Ｃ４Ｈ，ｍ）、４．２０　（２Ｈ、ｍ
）、４．９６（ＩＨ，ｍ）、５．３４　（２Ｈ，ｍ）、
６．２８（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８．０）、７．２６（５Ｈ。

：８５０．１６２０　　　０．９０（３Ｈ，ｍ）、１．
０〜２．４（３４Ｈ。

０５０．７３０　　　　　ｍ）、２．１０（３Ｈ，ｓ）
、２．５４（２Ｈ。

ｔ　、　Ｊ＝７．０　）、８．６〜４．０（４Ｈ，倶）
、４．２８　（２Ｈ、ｍ）、４．９４（ＬＨ，ｍ）、５
．３４　（２Ｈ、ｍ）、６．２８　（ＬＨ，ｄ　。

Ｊ＝８．０　）０．８４（６Ｈ，溝）、１．０〜２．３（３８Ｈ。

ｍ）、８．５６　（３Ｈ，ｍ）、８．８０（ＩＨ。

爲）、　４゜１２（ＬＨ，ηをン、　４．７０（２Ｈ。

ｍ〕、５．３８　（２Ｈ、ｍ）、６．４６（ＩＨ。

ｄ　、　Ｊ＝８．０　）ＳＵＡＭ　　１２０７ＳＵＡＭ　　１２０９ＳＵＡＭ　　１２０４３３００．２９２５．２８５０．１７００　　　０．８
８（３Ｂ、ｍ）、１．０〜２．３　（３８Ｈ。

１６２０．１５３０．１４５０．１２５０　　　ｍ）、
８．１８（２Ｈ，ｔｎ）、３．４〜８．８１０５０．７
３０．７００　　　　　　　　　　（３Ｈ，ｍ）、４．
３０　（２Ｈ，ｍ）、４．６〜５．２（３ｉ９ｍ）、５
．０８　（２Ｈ，ｓ　）、５．３２（２Ｈ，ｍ）、６．
３８（ｌＢ、ｄ。

Ｊ＝８．０　）、７．３４（５Ｈ，ａ）３３００．２９
２０．２８５０．１７２０　　　０．８２（３Ｈ，ｍＪ
、１．０〜２．２　（３６Ｂ　。

１６１０．１５３０．１４５０．１１８０　　　ｍ）、
８．２〜８．９　（７Ｈ、ｍ）、４．１２７２０．５９
０　　　　　　　　　　　　　　（ＩＨ，ｍ）、４．７
６　（２Ｈ、ｍ）、５．２８（２Ｈ１常）、７．υ４（
ｌＨ，ａ、、ｒ冨８．０）３４００．２９２０．２８５０．１６２０　　０．８６
（３ｊ７．ｍ）、１．０〜２．４　（３６Ｂ　。

１４３０．１３２０．１１４０．９２０　　　　ｍ）、
８．６０（５ｆｆ、ｍ）、８．８０−４．４０７２０　
　　　　　　　　　　　　　　　　（２Ｈ，ｍ）、４．
７０（ＩＢ、溝）、５．１５（ＩＢ９爲）、５．３ｏ（
２Ｂ、惰〕３３００．１６２０．７４０．７ＳＵＡＭ　　１２１２３３００．１６２０．１１１０、ＳＵＡＭ　　１２１４３３００．１６２０．９９０．７２９２０．２８５０．１７３０　　０．８８（３Ｈ，ｍ
）、１．０〜２．４　（３２Ｈ。

１５３０．１４５０．１ｌｏｏ　　ｆｒＬ）、８．０８
（２Ｂ、、）、８．６０（２Ｈ。

：）Ｏｔｎ）、４．３８（ＩＨ，ｍ）、５．００（ｌＨ
。

情）、５．３２　（２，７７、扉）、８．２４（ｌＨ。

ｄ　、　Ｊ＝８．０　）、７．２６　（５Ｈ，ｓ　）、
９．３ｚ（ｘＨ・ｄ　、　Ｊ＝８．０　）２９２０．２
８５０．１７３０　　０．８８Ｃ３Ｈ，ｍ）、１．０〜
２．３　（３４Ｈ。

１５３０．１４４０．１３４０　　　ｍ）、２．１２（
３Ｈ，ａ）、２．５８（２Ｈ。

７５０　　　　　　　　　　　　　ｍ）、８．７４　（
２Ｈ、ｍ）、４．５４（ＩＨ。

ｍ）、４．９６（Ｈｆ、ｍＪ、５．３３（２Ｈ。

溝）、６．２６（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝８．０）９．５０（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ＝２．０）２９２０．２８５０．１７３０　　０．８４（６Ｈ，ｍ
）、１．０〜２．３（３８Ｈ。

１５４０．１４５０．１１１０　　　ｍ）、３．７０（
２Ｈ，ｍ）、４．５０（ＩＨ。

２０　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｍ
）、　４７７（ＩＨ，ｍ）、　５−３０（２Ｈ。

ｍ）、６．４０　（１ｉ、　ｔ　、　、ｒ＝ｓ、ｏ　）
９．４７（１＃、ｄ、Ｊ＝２．０）ＳＵＡＭ　　１２１６ＳＵＡＭ　　１２１７ＳＵＡＭ　　１２１５２９３０．２８５０．１７１（Ｊ　　　Ｏ，８８（３Ｈ
，ｍ）、１．０〜２．４　（３８Ｈ。

１５３０．１４５０．１３４０　　ｒｎ）、３．２０　
（２Ｈ、ｍ）、４．５４（ＬＨ。

１１３０、ｌ　０２０．７４０　　　　ｍ）、４．８２
　（２Ｈ、ｍ）、５．０８（２＃。

８）、５．３２（２７ｆ、ｍ）、６．２６（ＬＨ。

ｄ　、　Ｊ＝８．０　）、７．３３（５＃、ｓ）、９．
４８　（ＬＨ，ｄ　、　Ｊ＝１．５　）２９２０．２８
５０，１７２０　　　０．８６（３＃、ｍ）、１．０〜
２．６　（３６Ｈ。

１５３０．１４４０．１（，１８０ｍ）、８．７０　（
２Ｈ、ｍ）、４．６０（ＩＨ。

ｍ）、４．８４　（ＩＨ，ｍ）、５．３２（２Ｈ。

ｍ）、６．３４　（１＃、　ｄ　、　Ｊ＝８．０　）、
９．５０　＜　ｘｉ　、　ｔ　ｔ　、　Ｊ＝３．０．．
７＝１．０　）９．７８（１Ｍ、ｄ、Ｊ＝２．０）２９２０．２８５０．１７２０　　０．８６（３＃、ｍ
）、１．０〜２．４　（３６Ｂ　。

１４３０．１３２０．１２００　　　ｍ）、８．６０＜
４Ｂ、ｍ）、４．６０（２Ｈ。

ｍ）、５．３２　（２Ｈ、ｍ）、９．５０　（１，Ｈ。

ｄ　、　Ｊ＝２．０　）実施例４抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定抗プロリルエ
ントイブチダーゼ活性の測定は、芳本（Ｔ、Ｙｏｇｈｉ
ｍｏｔｏおよびり、Ｔｓｕｒｒｂ、Ａｇｒ、Ｂｉｏｌ。

Ｃｈｅｍ、４２．２４１７．１９７８）等の方法で行っ
た。即ち、０．００２５Ｍ　　Ｚ−グリシル−プロリン
−β−ナフチルアミド０．２５ｒＩＬｔ、　　Ｏ，１Ｍ
リン酸緩衝液（ｐＨ７，０）　０．９９　ｍｌおよび本
発明の抗プロリルエントイブチダーゼ化合物の溶液０．
０１ゴを含む混合液を試験管中で３７℃、３分間加温シ
タ後、プロリルエントイブチダーゼ溶液（０，２単位／
ＷＬｔ）を０．１ｄ７１０え、３５℃で１０分間反応き
せた。その後、１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４，０）中のトリ
トンＸ−１００（ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）＠液２．Ｑ
ｍｌを界面活性剤の最終濃度が１０％となるように加え
、室温に１５分間放置したのち、４１０ｎｍＶＣおける
吸光度（α）を測定した。

同時に抗プロリルイプチダーゼ化合物の溶液の代りに緩
衝液のみを用いた盲償の吸光度（ｂ＋を測定し、プロリ
ルエントイブチダーゼ阻害率を、次式：％式％により計算し、５０％阻害に必要な量〔ＩＣ，。〕を求
めた。試験結果を表２に示す。

表２実施例５ラットを用いたスコポラミンによる実験的健忘症の予防
効果の測定（［復腔内投与）本発明の抗プロリルエンド（プチタ゛−ゼ化合物につい
てスコポラミンによる長期記憶固定阻害を防止する効果
を検討した。即ち、本発明の化合物を１■／に９　％　
Ｏ−２５ｍｑ　／にｇ、０．１〜／昂、０．０２５■／
に、９．０．０１０　ｍ？／匈に相当する寸に調整し生
埋食塩水０．３−に溶解した後、夫々ウィスター（Ｗｉ
ｓｔｅｒ）系雄性ラット（１００〜１２０ｐ）の腹腔に
１回投与し、投与１時間後に電気ショック（１，７ｒｎ
Ａ）による受動的回避学習を行ない、直後にスコポラミ
ン３ｍ９１ＩＣ９に相当する量を腹腔内投与した。

効果の判定は２４時間後、及び４８時間後の受動的回避
テストで、供試化合物を投与しないでスコポラミン及び
生理食塩水を腹腔内投与した対照動物群と供試化合物の
投与及びスコポラミ／の投与を共に行なった動物群の各
々につき、健忘症ラット、非健忘症ラットの数°を対比
する事により行なった。試験結果８表３に示す。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）一般式（１）： ▲数式、化学式、表等があります▼（１）（式中、ｎは１以上の整数を表し、Ｒ＿１は炭素数５か
ら２５までの飽和または不飽和の直鎖式炭化水素基を表
し、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を含んでい
てよく、Ｒ＿３は次式：−ＣＯＯＲ＿４（式中Ｒ＿４は
低級アルキル基を表す。）の低級アルキルエステル基、
ヒドロキシメチル基、またはホルミル基を表し、Ｒ＿２
はメチル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、イン
ドリル基、イミダゾリル基、カルボキシル基、ホルミル
基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、
チオール基、メチルチオ基、またはグアニジノ基等を表
し、これらの各基は置換されていても良く、Ｒ＿５は水
素原子を表わし、あるいはｎが３の数を表わすときは、
Ｒ＿２とＲ＿５は一緒になつて、炭素と窒素の間の一重
結合を表わすこともできる。）で表わされる化合物。
（２）一般式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ）（式中、ｎ、Ｒ＿１およびＲ＿３は特許請求の範囲第１
項で与えられた意味を表わし、Ｒ＿２はメチル基、フェ
ニル基、ヒドロキシフェニル基、インドリル基、イミダ
ゾリル基、カルボキシル基、ホルミル基、アミノ基、ヒ
ドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、チオール基、メチ
ルチオ基、またはグアニジノ基等を表し、これらの各基
は置換されていても良い。）で表わされる特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（３）一般式（ I ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ）（式中、Ｒ＿１およびＲ＿３は特許請求の範囲第１項で
与えられた意味を表わす。）で表わされる、特許請求の範囲第１項記載の化合物。
（４）式中、ｎが１ないし３０の数を表わす、特許請求
の範囲第１項又は第２項記載の化合物。
（５）式中、ｎが１ないし１２の数を表わす、特許請求
の範囲第４項記載の化合物。
（６）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は下記式（ I ）で与えられる意味を表
わす）で表わされるカルボン酸、無水カルボン酸、又はカルボ
ン酸クロリドと、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、ｎ、Ｒ＿２、Ｒ＿３およびＲ＿５は下記式（
I ）で与えられる意味を有する。）で表わされる、カルボキシル基を低級アルキルエステル
化されたプロリン残基を含むペプチドと反応させて、一
般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、ｎは１以上の整数を表し、Ｒ＿１は炭素数５か
ら２５までの飽和または不飽和の直鎖式炭化水素基を表
し、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を含んでい
てよく、Ｒ＿３は次式：−ＣＯＯＲ＿４（式中Ｒ＿４は
低級アルキル基を表す。）の低級アルキルエステル基、
ヒドロキシメチル基、またはホルミル基を表し、Ｒ＿２
はメチル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、イン
ドリル基、イミダゾリル基、カルボキシル基、ホルミル
基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、
チオール基、メチルチオ基、またはグアニジノ基等を表
し、これらの各基は置換されていても良く、Ｒ＿５は水
素原子を表わし、あるいはｎが３の数を表わすときは、
Ｒ＿２とＲ＿５は一緒になつて、炭素と窒素の間の一重
結合を表わすこともできる。）で表わされるＮ−アシルピロリジン誘導体を製造する方
法。
（７）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼ （式中、Ｒ＿１は下記式（ I ）で与えられる意味を表
わす。）で表わされる、カルボン酸、無水カルボン酸、又はカル
ボン酸クロリドと、一般式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II）（式中、ｎ、Ｒ＿２およびＲ＿３は、下記式（ I ）で
与えられる意味を表わし、Ｒ＿５は次式：−ＣＯＯＲ＿
４（式中、Ｒ＿４は低級アルキル基を表わす。）の低級
アルキルエステル基を表わす。）で表わされる、カルボキシル基を低級アルキルエステル
化されたプロリン残基を含むペプチドと反応させて、一
般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、ｎは１以上の整数を表し、Ｒ＿１は炭素数５か
ら２５までの飽和または不飽和の直鎖式炭化水素基を表
し、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を含んでい
てよく、Ｒ＿３は次式：−ＣＯＯＲ＿４（式中Ｒ＿４は
低級アルキル基を表す。）の低級アルキルエステル基、
ヒドロキシメチル基、またはホルミル基を表し、Ｒ＿２
はメチル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、イン
ドリル基、イミダゾリル基、カルボキシル基、ホルミル
基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、
チオール基、メチルチオ基、またはグアニジノ基等を表
し、これらの各基は置換されていても良く、Ｒ＿５は水
素原子を表わし、あるいはｎが３の数を表わすときは、
Ｒ＿２とＲ＿５は一緒になつて、炭素と窒素の間の一重
結合を表わすこともできる。）で表わされるＮ−アシルピロリジン誘導体を得、これを
還元して一般式（ I ）においてＲ＿３が−ＣＨ＿２Ｏ
Ｈである化合物とし、さらにこれを酸化して一般式（
I ）においてＲ＿３が−ＣＨＯであるＮ−アシルピロリ
ジン誘導体を製造する方法。
（８）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、ｎは１以上の整数を表し、Ｒ＿１は炭素数５か
ら２５までの飽和または不飽和の直鎖式炭化水素基を表
し、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を含んでい
てよく、Ｒ＿３は次式：−ＣＯＯＲ＿４（式中Ｒ＿４は
低級アルキル基を表す。）の低級アルキルエステル基、
ヒドロキシメチル基、またはホルミル基を表し、Ｒ＿２
はメチル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、イン
ドリル基、イミダゾリル基、カルボキシル基、ホルミル
基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、
チオール基、メチルチオ基、またはグアニジノ基等を表
し、これらの各基は置換されていても良く、Ｒ＿５は水
素原子を表わし、あるいはｎが３の数を表わすときは、
Ｒ＿２とＲ＿５は一緒になつて、炭素と窒素の間の一重
結合を表わすこともできる。）で表わされるＮ−アシルピロリジン誘導体よりなるプロ
リルエンドペプチダーゼ活性阻害剤。
（９）一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）（式中、ｎは１以上の整数を表し、Ｒ＿１は炭素数５か
ら２５までの飽和または不飽和の直鎖式炭化水素基を表
し、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を含んでい
てよく、Ｒ＿３は次式：−ＣＯＯＲ＿４（式中Ｒ＿４は
低級アルキル基を表す。）の低級アルキルエステル基、
ヒドロキシメチル基、またはホルミル基を表し、Ｒ＿２
はメチル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、イン
ドリル基、イミダゾリル基、カルボキシル基、ホルミル
基、アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、
チオール基、メチルチオ基、またはグアニジノ基等を表
し、これらの各基は置換されていても良く、Ｒ＿５は水
素原子を表わし、あるいはｎが３の数を表わすときは、
Ｒ＿２とＲ＿５は一緒になつて、炭素と窒素の間の一重
結合を表わすこともできる。）で表わされるＮ−アシルピロリジン誘導体を有効成分と
して含有する抗健忘症剤。