JPH0611754B2 - ペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規化合物及びその製法並びに用途 - Google Patents
ペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規化合物及びその製法並びに用途Info
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Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、プロリルエンドペプチダーゼ（ＥＣ，３．
４．２１．２６，Ｐｒｏｌｙｌ−ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄ
ａｓｅ）に対し、酵素阻害活性を示す新規な化合物に関
し、さらにその化学合成法、ならびにそれを有効成分と
して含有するプロリルエンドペプチダーゼ活性阻害剤及
び薬剤、特に抗健忘症剤としての利用に関するものであ
る。
４．２１．２６，Ｐｒｏｌｙｌ−ｅｎｄｏｐｅｐｔｉｄ
ａｓｅ）に対し、酵素阻害活性を示す新規な化合物に関
し、さらにその化学合成法、ならびにそれを有効成分と
して含有するプロリルエンドペプチダーゼ活性阻害剤及
び薬剤、特に抗健忘症剤としての利用に関するものであ
る。
（従来技術） プロリルエンドペプチダーゼは、神経伝達物質とされて
いる、サブスタンスＰ、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン）
及びノイロテンシンや記憶と関係があると考えられてい
る、バソプレシンに作用し、これらを不活性化すること
が知られている。一方長崎大学薬学部 鶴、芳本両氏
は、プロリルエンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物
がラツトのスコポラミンによる実験的健忘症を予防する
ことを見出し、記憶の固定にプロリルエンドペプチダー
ゼ インヒビターが関与すると推論した。またこの結果
プロリルエンドペプチダーゼ インヒビターが健忘症の
予防および治療に利用できる可能性を示唆している。
いる、サブスタンスＰ、ＴＲＨ（甲状腺刺激ホルモン）
及びノイロテンシンや記憶と関係があると考えられてい
る、バソプレシンに作用し、これらを不活性化すること
が知られている。一方長崎大学薬学部 鶴、芳本両氏
は、プロリルエンドペプチダーゼ活性を阻害する化合物
がラツトのスコポラミンによる実験的健忘症を予防する
ことを見出し、記憶の固定にプロリルエンドペプチダー
ゼ インヒビターが関与すると推論した。またこの結果
プロリルエンドペプチダーゼ インヒビターが健忘症の
予防および治療に利用できる可能性を示唆している。
（発明が解決しようとする技術課題） 本発明者らは、上記の知見に基づき、プロリルエンドペ
プチダーゼ阻害活性が強くしかも抗健忘症活性を有する
化合物を見出すべく研究した。さらに、毒性の充分低い
新規な化合物を見出すべく、天然化合物として安全性の
高い脂肪酸さらにはアミノ酸、ペプチド系化合物の組合
せにより天然物に近似した化合物を合成し、下記一般式
（Ｉ）で表わされる抗プロリルエンドペプチダーゼ活性
を有する新規化合物が健忘症に著しく優れた作用を有す
る事を見出し本発明を完成した。
プチダーゼ阻害活性が強くしかも抗健忘症活性を有する
化合物を見出すべく研究した。さらに、毒性の充分低い
新規な化合物を見出すべく、天然化合物として安全性の
高い脂肪酸さらにはアミノ酸、ペプチド系化合物の組合
せにより天然物に近似した化合物を合成し、下記一般式
（Ｉ）で表わされる抗プロリルエンドペプチダーゼ活性
を有する新規化合物が健忘症に著しく優れた作用を有す
る事を見出し本発明を完成した。
（発明の構成） 本発明のＮ−アシルピロリジン誘導体は、一般式（Ｉ） （式中、ｎは１から１２までの整数を表し、Ｒ１は炭素
数１１から２５までの飽和または不飽和の直鎖式炭化水
素基を表し、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、Ｒ３は次式： −ＣＯＯＲ４（式中Ｒ４は低級アルキル基を表す。）の
低級アルキルエステル基、ヒドロキシメチル基、または
ホルミル基を表し、Ｒ２はメチル基、フェニル基、ヒド
ロキシフェニル基、カルボキシル基、ホルミル基、アミ
ノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、チオール
基またはメチルチオ基を表し、これらの各基は置換され
ていても良く、Ｒ５は水素原子を表なし、あるいはｎが
３の数を表わすときは、Ｒ２とＲ５は一緒になつて、炭
素と窒素の間の一重結合を表わすこともできる。） で表わされる。
数１１から２５までの飽和または不飽和の直鎖式炭化水
素基を表し、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、Ｒ３は次式： −ＣＯＯＲ４（式中Ｒ４は低級アルキル基を表す。）の
低級アルキルエステル基、ヒドロキシメチル基、または
ホルミル基を表し、Ｒ２はメチル基、フェニル基、ヒド
ロキシフェニル基、カルボキシル基、ホルミル基、アミ
ノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、チオール
基またはメチルチオ基を表し、これらの各基は置換され
ていても良く、Ｒ５は水素原子を表なし、あるいはｎが
３の数を表わすときは、Ｒ２とＲ５は一緒になつて、炭
素と窒素の間の一重結合を表わすこともできる。） で表わされる。
式中、１以上の整数としてのｎは、好ましくは１ないし
３０であり、より好ましくは１ないし１２である。
３０であり、より好ましくは１ないし１２である。
式ＩにおけるＲ２とＲ５が一緒になつて炭素と窒素の間
の一重結合を形成する化合物は、次式（Ｉｂ）： の構造を有する。
の一重結合を形成する化合物は、次式（Ｉｂ）： の構造を有する。
本発明の式（Ｉ）の化合物は、プロリン残基、及び直鎖
型脂肪鎖を含む点で、従来よく知られているピラセタム
誘導体系の抗健忘症剤とは大きく異なつており、さらに
アミノ酸又はペプチド誘導体であるため、生体に対する
毒性も極めて低いものである。
型脂肪鎖を含む点で、従来よく知られているピラセタム
誘導体系の抗健忘症剤とは大きく異なつており、さらに
アミノ酸又はペプチド誘導体であるため、生体に対する
毒性も極めて低いものである。
式（Ｉ）の化合物のうち、抗プロリルエンドペプチダー
ゼ活性が大きい点で好ましい化合物は次のものである。
なお、以下これらの化合物をかつこ内の番号で呼ぶこと
がある。
ゼ活性が大きい点で好ましい化合物は次のものである。
なお、以下これらの化合物をかつこ内の番号で呼ぶこと
がある。
本発明化合物は、一般的ペプチド合成法により合成する
ことができるが、以下に説明する本発明の合成法によれ
ば都合よく合成される。なお各略号は次の意味を表わ
す。
ことができるが、以下に説明する本発明の合成法によれ
ば都合よく合成される。なお各略号は次の意味を表わ
す。
Ｚ：ベンジルオキシカルボニル基 Ｂｏｃ：第３ブチルオキシカルボニル基 Ｐｒｏ：プロリン残基 ｎｏｒＬｅｕ：ノルロイシン残基 Ｐｈｅ：フエニルアラニン残基 Ｍｅｔ：メチオニン残基 Ｌｙｓ：リジン残基 Ｌｙｓ（Ｚ）：Ｎε−ベンジルオキシカルボニルリジン
残基 Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）：グルタミン酸−γ−ベンジルエステ
ル残基 Ｇｌｕ（ＣＨ２ＯＨ）： Ｇｌｕ（ＣＨＯ）： ＯＭｅ：メチルエステル基 ＷＳＣＤ：Ｎ−エチル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノプ
ロピルカルボジイミド ＴＥＡ：トリエチルアミン 本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、次のようにして合成
することができる。
残基 Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）：グルタミン酸−γ−ベンジルエステ
ル残基 Ｇｌｕ（ＣＨ２ＯＨ）： Ｇｌｕ（ＣＨＯ）： ＯＭｅ：メチルエステル基 ＷＳＣＤ：Ｎ−エチル−Ｎ′，Ｎ′−ジメチルアミノプ
ロピルカルボジイミド ＴＥＡ：トリエチルアミン 本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、次のようにして合成
することができる。
（１）まず一般式（Ｉ）に於いてＲ３が−ＣＯＯＲ４の
低級アルキルエステル基である一般式（Ｉｃ）または
（Ｉｄ）： で表わされる化合物の合成は、一般式： で表わされるカルボン酸クロリド、無水カルボン酸また
はカルボン酸と、一般式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）： で表わされるカルボキシル末端を低級アルキルエステル
化されたプロリン残基を含むペプチドから定法により容
易に合成できる。
低級アルキルエステル基である一般式（Ｉｃ）または
（Ｉｄ）： で表わされる化合物の合成は、一般式： で表わされるカルボン酸クロリド、無水カルボン酸また
はカルボン酸と、一般式（ＩＩａ）または（ＩＩｂ）： で表わされるカルボキシル末端を低級アルキルエステル
化されたプロリン残基を含むペプチドから定法により容
易に合成できる。
（２） 次に一般式（Ｉ）に於いてＲ３が−ＣＨ２ＯＨ
基である式（Ｉｅ）または（Ｉｆ）： で表わされる化合物を得るには、一般式（Ｉｃ）または
（Ｉｄ）で表わされる化合物を還元するために、例えば
これらの化合物を水素化ホウ素ナトリウムとともに含む
第３ブチルアルコール又はテトラヒドロフランの懸濁液
に、メタノールを滴下するとよい。
基である式（Ｉｅ）または（Ｉｆ）： で表わされる化合物を得るには、一般式（Ｉｃ）または
（Ｉｄ）で表わされる化合物を還元するために、例えば
これらの化合物を水素化ホウ素ナトリウムとともに含む
第３ブチルアルコール又はテトラヒドロフランの懸濁液
に、メタノールを滴下するとよい。
（３）さらに一般式（Ｉｅ）または（Ｉｆ）で表わされ
る化合物から酸化剤として例えば三酸化イオウ−ピリジ
ン錯体を用いて一般式（Ｉｇ）または（Ｉｈ）： で表わされる本発明化合物を合成する。溶媒はジメチル
スルフオキシドを用い、反応温度は室温、反応時間は１
時間程度である。
る化合物から酸化剤として例えば三酸化イオウ−ピリジ
ン錯体を用いて一般式（Ｉｇ）または（Ｉｈ）： で表わされる本発明化合物を合成する。溶媒はジメチル
スルフオキシドを用い、反応温度は室温、反応時間は１
時間程度である。
次に実施例および参考例に基づいて、本発明をさらに詳
しく説明する。
しく説明する。
参考例 式（ＩＩ）で表わされる出発物質の合成 （ａ） Ｈ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ Ｚ−Ｐｈｅ−ＯＨ（１当量）、Ｐｒｏ−ＯＭｅ塩酸塩
（１当量）及びＴＥＡ（１当量）を乾燥塩化メチレンに
溶解し、永冷下にＷＳＣＤ（１当量）を加える。室温で
２０時間攪拌したのち、反応液を１Ｎ塩酸、水、飽和重
曹水、水、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧留去して得られる残渣を、シ
リカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフイーで精製
する。得られたＺ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＯＭｅを（１当
量）エタノールに溶解し、三フツ化ホウ素−エーテル錯
体（１当量）とパラジウムカーボン（少量）を加えて接
触還元によりＺ基を除去し、溶媒を減圧留去して目的物
を得る。
（１当量）及びＴＥＡ（１当量）を乾燥塩化メチレンに
溶解し、永冷下にＷＳＣＤ（１当量）を加える。室温で
２０時間攪拌したのち、反応液を１Ｎ塩酸、水、飽和重
曹水、水、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。溶媒を減圧留去して得られる残渣を、シ
リカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフイーで精製
する。得られたＺ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−ＯＭｅを（１当
量）エタノールに溶解し、三フツ化ホウ素−エーテル錯
体（１当量）とパラジウムカーボン（少量）を加えて接
触還元によりＺ基を除去し、溶媒を減圧留去して目的物
を得る。
上記（ａ）でＺ−Ｐｈｅ−ＯＨのかわりに（ア）Ｚ−Ｍ
ｅｔ−ＯＨ、（イ） Ｚ−ｎｏｌＬｅｕ−ＯＨを用いる
ことによりそれぞれ、（ア′）Ｈ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｏ
Ｍｅ、（イ′）Ｈ−ｎｏｒＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＭｅを得
ることができる（油状化合物）。
ｅｔ−ＯＨ、（イ） Ｚ−ｎｏｌＬｅｕ−ＯＨを用いる
ことによりそれぞれ、（ア′）Ｈ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−Ｏ
Ｍｅ、（イ′）Ｈ−ｎｏｒＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＭｅを得
ることができる（油状化合物）。
（ｂ） Ｈ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｒｏ−ＯＭｅ・トリフル
オロ酢酸塩 Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ（１当量）、Ｐｒｏ−ＯＭ
ｅ塩酸塩（１当量）及びＴＥＡ（１当量）を乾燥塩化メ
チレンに溶解し、氷冷下にＷＳＣＤ（１当量）を加え
る。室温で２０時間攪拌したのち、反応液を１Ｎ塩酸、
水、飽和重曹水、水、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して得られる
残渣を、シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフ
イーで精製する。得られたＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｒ
ｏ−ＯＭｅを（１当量）乾燥塩化メチレンに溶解し、過
剰のトリフルオロ酢酸を加えて攪拌する（約６時間）。
溶媒を減圧留去して目的物を得る（油状化合物）。
オロ酢酸塩 Ｂｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨ（１当量）、Ｐｒｏ−ＯＭ
ｅ塩酸塩（１当量）及びＴＥＡ（１当量）を乾燥塩化メ
チレンに溶解し、氷冷下にＷＳＣＤ（１当量）を加え
る。室温で２０時間攪拌したのち、反応液を１Ｎ塩酸、
水、飽和重曹水、水、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して得られる
残渣を、シリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフ
イーで精製する。得られたＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｒ
ｏ−ＯＭｅを（１当量）乾燥塩化メチレンに溶解し、過
剰のトリフルオロ酢酸を加えて攪拌する（約６時間）。
溶媒を減圧留去して目的物を得る（油状化合物）。
上記（ｂ）でＢｏｃ−Ｌｙｓ（Ｚ）−ＯＨのかわりにＢ
ｏｃ−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）−ＯＨを用いることにより、Ｈ
−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＯＭｅ・トリフルオロ酢
酸塩を得る（油状化合物）。
ｏｃ−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）−ＯＨを用いることにより、Ｈ
−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＯＭｅ・トリフルオロ酢
酸塩を得る（油状化合物）。
（ｃ） Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ Ｚ−Ｐｒｏ−ＯＨ（１当量）及びＨ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ・
塩酸塩（１当量）及びＴＥＡ（１当量）を乾燥塩化メチ
レンに溶解し、氷冷下にＷＳＣＤ（１当量）を加える。
室温で２０時間攪拌したのち、反応液を１Ｎ塩酸、水、
飽和重曹水、水、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して得られる残渣
をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフイーで
精製する。得られたＺ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＭｅを（１
当量）エタノールに溶解し、三フツ化ホウ素−エーテル
錯体（１当量）とパラジウムカーボン（少量）を加えて
水素雰囲気下接触還元によりＺ基を除去し、溶媒を減圧
留去して目的物を油状化合物として得る。目的の化合物
はいずれもオイル状で取得できる。
塩酸塩（１当量）及びＴＥＡ（１当量）を乾燥塩化メチ
レンに溶解し、氷冷下にＷＳＣＤ（１当量）を加える。
室温で２０時間攪拌したのち、反応液を１Ｎ塩酸、水、
飽和重曹水、水、及び飽和食塩水で洗い、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。溶媒を減圧留去して得られる残渣
をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフイーで
精製する。得られたＺ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＭｅを（１
当量）エタノールに溶解し、三フツ化ホウ素−エーテル
錯体（１当量）とパラジウムカーボン（少量）を加えて
水素雰囲気下接触還元によりＺ基を除去し、溶媒を減圧
留去して目的物を油状化合物として得る。目的の化合物
はいずれもオイル状で取得できる。
本化合物がＺ−グリシル−プロリル−β−ナフチルアミ
ドのプロリルエンドペプチダーゼによる分解を阻止する
効力について調べた結果、後述の試験例に示されるごと
く大へん抗プロリルエンドペプチダーゼ活性を示し、パ
パイン、ブロメライン、トリプシン、キモトリプシン、
サーモライシン、ペプシン等のプロテイナーゼには全く
阻害活性を示さなかつた。
ドのプロリルエンドペプチダーゼによる分解を阻止する
効力について調べた結果、後述の試験例に示されるごと
く大へん抗プロリルエンドペプチダーゼ活性を示し、パ
パイン、ブロメライン、トリプシン、キモトリプシン、
サーモライシン、ペプシン等のプロテイナーゼには全く
阻害活性を示さなかつた。
また、このようにして得た本化合物は新規であり、実施
例で示すように抗健忘症作用を有する。
例で示すように抗健忘症作用を有する。
実施例 １ ａ）Ｎ−オレオイル−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡ
Ｍ１１９４） Ｈ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（１当量）とＴＥＡ（１当
量）を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、氷冷下オレイ
ン酸クロリド（１当量）を滴下した。室温で６時間攪拌
し、析出したＴＥＡの塩酸塩を過除去した。溶媒を減
圧留去し、少量のエーテルに溶解して１Ｎ塩酸、飽和食
塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧濃縮したのちジアゾメタンの
エーテル溶液を加え（過剰）未反応のオレイン酸をメチ
ルエステル化した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリ
カゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフイーで精製し
て目的化合物を得た。（油状化合物） 上記（ａ）に於いてＨ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＭｅのかわ
りに、（ア） Ｈ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−ＯＭｅを用いるこ
とにより（ア′）オレオイル−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ
（ＳＵＡＭ１１９８）を、（イ） Ｈ−ｎｏｒＬｅｕ−
Ｐｒｏ−ＯＭｅを用いることにより（イ′）オレオイル
−ｎｏｒＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ１１６４）
を、また上記（ａ）に於いてＨ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＭ
ｅ（１当量）とＴＥＡ（１当量）のかわりに、（ウ）
Ｈ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｒｏ−ＯＭｅ・トリフルオロ酢酸
塩（１当量）とＴＥＡ（２当量）を用いることにより
（ウ′）オレオイル−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｒｏ−ＯＭｅ
（ＳＵＡＭ１１９７）、（エ）Ｈ−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）−
Ｐｒｏ−ＯＭｅ・トリフルオロ酢酸塩（１当量）とＴＥ
Ａ（２当量）を用いることにより（エ′）オレオイル−
Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ１１９
６）をそれぞれ得ることができる。
Ｍ１１９４） Ｈ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（１当量）とＴＥＡ（１当
量）を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、氷冷下オレイ
ン酸クロリド（１当量）を滴下した。室温で６時間攪拌
し、析出したＴＥＡの塩酸塩を過除去した。溶媒を減
圧留去し、少量のエーテルに溶解して１Ｎ塩酸、飽和食
塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧濃縮したのちジアゾメタンの
エーテル溶液を加え（過剰）未反応のオレイン酸をメチ
ルエステル化した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシリ
カゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフイーで精製し
て目的化合物を得た。（油状化合物） 上記（ａ）に於いてＨ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＭｅのかわ
りに、（ア） Ｈ−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−ＯＭｅを用いるこ
とにより（ア′）オレオイル−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ
（ＳＵＡＭ１１９８）を、（イ） Ｈ−ｎｏｒＬｅｕ−
Ｐｒｏ−ＯＭｅを用いることにより（イ′）オレオイル
−ｎｏｒＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ１１６４）
を、また上記（ａ）に於いてＨ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＭ
ｅ（１当量）とＴＥＡ（１当量）のかわりに、（ウ）
Ｈ−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｒｏ−ＯＭｅ・トリフルオロ酢酸
塩（１当量）とＴＥＡ（２当量）を用いることにより
（ウ′）オレオイル−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｒｏ−ＯＭｅ
（ＳＵＡＭ１１９７）、（エ）Ｈ−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）−
Ｐｒｏ−ＯＭｅ・トリフルオロ酢酸塩（１当量）とＴＥ
Ａ（２当量）を用いることにより（エ′）オレオイル−
Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵＡＭ１１９
６）をそれぞれ得ることができる。
（ｂ）Ｎ−オレオイル−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（ＳＵ
ＡＭ１１９５） Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（１当量）とＴＥＡ（１当
量）を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、氷冷下オレイ
ン酸クロリド（１当量）を滴下した。室温で６時間攪拌
し、析出したＴＥＡの塩酸塩を過除去した。溶媒を減
圧留去し、少量のエーテルに溶解して１Ｎ塩酸、飽和食
塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧濃縮したのち、ジアゾメタンの
エーテル溶液を加えて（過剰）未反応のオレイン酸をメ
チルエステル化した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフイーにより
精製して目的化合物を得た。（油状化合物） 実施例 ２ （ａ）オレオイル−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＣＨ２ＯＨ（ＳＵ
ＡＭ１２０５） 実施例１で得たオレオイル−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ
（ＳＵＡＭ１１９４）（２ｇ）と水素化ホウ素ナトリウ
ム（６００ｍｇ）を第３ブチルアルコール（６０ｍｌ）
に溶解し、加熱攪拌する（８０℃）。次いで還流下無水
メタノール（５０ｍｌ）を滴下し、滴下終了後、２時間
加熱還流攪拌した。反応液を室温にもどし、氷冷下に水
（数ｍｌ）を加え未反応の水素化ホウ素ナトリウムを不
活性化した。メタノールと第３ブチルアルコールを減圧
留去した後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去して得られた残渣をシリカゲルを用いた中圧カラム
クロマトグラフイーで精製し目的化合物（１ｇ）を得
た。（油状化合物） 上記（ａ）に於いて原料化合物としてオレオイル−Ｐｈ
ｅ−Ｐｒｏ−ＯＭｅのかわりに、（ア） オレオイル−
Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−ＯＭｅを用いることにより（ア′）オ
レオイル−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−ＣＨ２ＯＨ（ＳＵＡＭ１２
０６）を、（イ）オレオイル−ｎｏｒＬｅｕ−Ｐｒｏ−
ＯＭｅを用いることにより（イ′）オレオイル−ｎｏｒ
Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＣＨ２ＯＨ（ＳＵＡＭ１１６５）を、
（ウ） オレオイル−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｒｏ−ＯＭｅを
用いることにより（ウ′）オレオイル−Ｌｙｓ（Ｚ）−
Ｐｒｏ−ＣＨ２ＯＨ（ＳＵＡＭ１２０７）を、（エ）
オレオイル−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＯＭｅを用い
ることにより（エ′）オレオイル−Ｇｌｕ（ＣＨ２Ｏ
Ｈ）−Ｐｒｏ−ＣＨ２ＯＨ（ＳＵＡＭ１２０９）をそれ
ぞれ得た。
ＡＭ１１９５） Ｈ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ（１当量）とＴＥＡ（１当
量）を乾燥テトラヒドロフランに溶解し、氷冷下オレイ
ン酸クロリド（１当量）を滴下した。室温で６時間攪拌
し、析出したＴＥＡの塩酸塩を過除去した。溶媒を減
圧留去し、少量のエーテルに溶解して１Ｎ塩酸、飽和食
塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧濃縮したのち、ジアゾメタンの
エーテル溶液を加えて（過剰）未反応のオレイン酸をメ
チルエステル化した。溶媒を減圧留去して得た残渣をシ
リカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフイーにより
精製して目的化合物を得た。（油状化合物） 実施例 ２ （ａ）オレオイル−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＣＨ２ＯＨ（ＳＵ
ＡＭ１２０５） 実施例１で得たオレオイル−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ
（ＳＵＡＭ１１９４）（２ｇ）と水素化ホウ素ナトリウ
ム（６００ｍｇ）を第３ブチルアルコール（６０ｍｌ）
に溶解し、加熱攪拌する（８０℃）。次いで還流下無水
メタノール（５０ｍｌ）を滴下し、滴下終了後、２時間
加熱還流攪拌した。反応液を室温にもどし、氷冷下に水
（数ｍｌ）を加え未反応の水素化ホウ素ナトリウムを不
活性化した。メタノールと第３ブチルアルコールを減圧
留去した後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧
留去して得られた残渣をシリカゲルを用いた中圧カラム
クロマトグラフイーで精製し目的化合物（１ｇ）を得
た。（油状化合物） 上記（ａ）に於いて原料化合物としてオレオイル−Ｐｈ
ｅ−Ｐｒｏ−ＯＭｅのかわりに、（ア） オレオイル−
Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−ＯＭｅを用いることにより（ア′）オ
レオイル−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−ＣＨ２ＯＨ（ＳＵＡＭ１２
０６）を、（イ）オレオイル−ｎｏｒＬｅｕ−Ｐｒｏ−
ＯＭｅを用いることにより（イ′）オレオイル−ｎｏｒ
Ｌｅｕ−Ｐｒｏ−ＣＨ２ＯＨ（ＳＵＡＭ１１６５）を、
（ウ） オレオイル−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｒｏ−ＯＭｅを
用いることにより（ウ′）オレオイル−Ｌｙｓ（Ｚ）−
Ｐｒｏ−ＣＨ２ＯＨ（ＳＵＡＭ１２０７）を、（エ）
オレオイル−Ｇｌｕ（Ｂｚｌ）−Ｐｒｏ−ＯＭｅを用い
ることにより（エ′）オレオイル−Ｇｌｕ（ＣＨ２Ｏ
Ｈ）−Ｐｒｏ−ＣＨ２ＯＨ（ＳＵＡＭ１２０９）をそれ
ぞれ得た。
（ｂ）オレオイル−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＣＨ２ＯＨ（ＳＵ
ＡＭ１２０４） 実施例１で得たオレオイル−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ
（ＳＵＡＭ１１９５）（２ｇ）と水素化ホウ素ナトリウ
ム（６００ｍｇ）を第３ブチルアルコール（６０ｍｌ）
に溶解し、加熱攪拌する（８０℃）。次いで還流下無水
メタノール（５０ｍｌ）を滴下し、滴下終了後、２時間
加熱還流攪拌した。反応液を室温にもどし、氷冷下に水
（数ｍｌ）を加え未反応の水素化ホウ素ナトリウムを不
活化した。メタノールと第３ブチルアルコールを減圧留
去した後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去して得られた残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムク
ロマトグラフイーで精製し目的化合物（１ｇ）を得た
（油状化合物）。
ＡＭ１２０４） 実施例１で得たオレオイル−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＯＭｅ
（ＳＵＡＭ１１９５）（２ｇ）と水素化ホウ素ナトリウ
ム（６００ｍｇ）を第３ブチルアルコール（６０ｍｌ）
に溶解し、加熱攪拌する（８０℃）。次いで還流下無水
メタノール（５０ｍｌ）を滴下し、滴下終了後、２時間
加熱還流攪拌した。反応液を室温にもどし、氷冷下に水
（数ｍｌ）を加え未反応の水素化ホウ素ナトリウムを不
活化した。メタノールと第３ブチルアルコールを減圧留
去した後、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留
去して得られた残渣をシリカゲルを用いた中圧カラムク
ロマトグラフイーで精製し目的化合物（１ｇ）を得た
（油状化合物）。
（ａ）オレオイル−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵＡＭ
１２１２） 実施例２で得たオレオイル−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＣＨ２Ｏ
Ｈ（ＳＵＡＭ１２０５）（１ｇ）とＴＥＡ（８００ｍ
ｇ）を無水ジメチルスルフオキシド（８ｍｌ）に溶解
し、攪拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体（７００ｍ
ｇ）のジメチルスルフオキシド（８ｍｌ）溶液を加え
た。室温で約１時間攪拌後、氷水（１００ｍｌ）に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸溶液、飽和食
塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフイーで
精製し、目的化合物を得た。（７００ｍｇ）（油状化合
物） 上記（ａ）に於いて、原料化合物としてオレオイル−Ｐ
ｈｅ−Ｐｒｏ−ＣＨ２ＯＨのかわりに、（ア） オレオ
イル−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−ＣＨ２ＯＨを用いることにより
（ア′）オレオイル−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵＡ
Ｍ１２１４）を、（イ）オレオイル−ｎｏｒＬｅｕ−Ｐ
ｒｏ−ＣＨ２ＯＨを用いることにより（イ′）オレオイ
ル−ｎｏｒＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵＡＭ１１６
６）を、（ウ）オレオイル−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｒｏ−Ｃ
Ｈ２ＯＨを用いることにより（ウ′）オレオイル−Ｌｙ
ｓ（Ｚ）−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵＡＭ１２１６）を、
（エ）オレオイル−Ｇｌｕ（ＣＨ２ＯＨ）−Ｐｒｏ−Ｃ
Ｈ２ＯＨを用いることにより（エ′）オレオイル−Ｇｌ
ｕ（ＣＨＯ）−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵＡＭ１２１７）を
得ることができる。
１２１２） 実施例２で得たオレオイル−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−ＣＨ２Ｏ
Ｈ（ＳＵＡＭ１２０５）（１ｇ）とＴＥＡ（８００ｍ
ｇ）を無水ジメチルスルフオキシド（８ｍｌ）に溶解
し、攪拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体（７００ｍ
ｇ）のジメチルスルフオキシド（８ｍｌ）溶液を加え
た。室温で約１時間攪拌後、氷水（１００ｍｌ）に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸溶液、飽和食
塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフイーで
精製し、目的化合物を得た。（７００ｍｇ）（油状化合
物） 上記（ａ）に於いて、原料化合物としてオレオイル−Ｐ
ｈｅ−Ｐｒｏ−ＣＨ２ＯＨのかわりに、（ア） オレオ
イル−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−ＣＨ２ＯＨを用いることにより
（ア′）オレオイル−Ｍｅｔ−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵＡ
Ｍ１２１４）を、（イ）オレオイル−ｎｏｒＬｅｕ−Ｐ
ｒｏ−ＣＨ２ＯＨを用いることにより（イ′）オレオイ
ル−ｎｏｒＬｅｕ−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵＡＭ１１６
６）を、（ウ）オレオイル−Ｌｙｓ（Ｚ）−Ｐｒｏ−Ｃ
Ｈ２ＯＨを用いることにより（ウ′）オレオイル−Ｌｙ
ｓ（Ｚ）−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵＡＭ１２１６）を、
（エ）オレオイル−Ｇｌｕ（ＣＨ２ＯＨ）−Ｐｒｏ−Ｃ
Ｈ２ＯＨを用いることにより（エ′）オレオイル−Ｇｌ
ｕ（ＣＨＯ）−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵＡＭ１２１７）を
得ることができる。
（ｂ）オレオイル−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＣＨＯ（ＳＵＡＭ
１２１５） 実施例２で得たオレオイル−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＣＨ２Ｏ
Ｈ（ＳＵＡＭ１２０４）（１ｇ）とＴＥＡ（８００ｍ
ｇ）を無水ジメチルスルフオキシド（８ｍｌ）に溶解
し、攪拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体（７００ｍ
ｇ）のジメチルスルフオキシド（８ｍｌ）溶液を加え
た。室温で約１時間攪拌後、氷水（１００ｍｌ）に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸溶液、飽和食
塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフイーで
精製し、目的化合物を得た（７００ｍｇ）（油状化合
物）。
１２１５） 実施例２で得たオレオイル−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−ＣＨ２Ｏ
Ｈ（ＳＵＡＭ１２０４）（１ｇ）とＴＥＡ（８００ｍ
ｇ）を無水ジメチルスルフオキシド（８ｍｌ）に溶解
し、攪拌下に三酸化イオウ−ピリジン錯体（７００ｍ
ｇ）のジメチルスルフオキシド（８ｍｌ）溶液を加え
た。室温で約１時間攪拌後、氷水（１００ｍｌ）に注
ぎ、酢酸エチルで抽出し、１０％クエン酸溶液、飽和食
塩水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣
をシリカゲルを用いた中圧カラムクロマトグラフイーで
精製し、目的化合物を得た（７００ｍｇ）（油状化合
物）。
得られた化合物の物理化学的データは表１に示す。な
お、表１の化合物はいづれも油状であり、ＣＣｌ４、エ
ーテル、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＡｃＯＥｔ、およ
びＭｅＯＨに可溶であり、さらに、ＳＵＡＭ１１９４は
ベンゼンにも可溶である。
お、表１の化合物はいづれも油状であり、ＣＣｌ４、エ
ーテル、ＣＨＣｌ３、ＣＨ２Ｃｌ２、ＡｃＯＥｔ、およ
びＭｅＯＨに可溶であり、さらに、ＳＵＡＭ１１９４は
ベンゼンにも可溶である。
実施例 ４ 抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定 抗プロリルエンドペプチダーゼ活性の測定は、芳本
（Ｔ．ＹｏｓｈｉｍｏｔｏおよびＤ．Ｔｓｕｒｕ，Ａｇ
ｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．４２，２４１７，１９７８）
等の方法で行つた。即ち、０．００２５Ｍ Ｚ−グリシ
ル−プロリン−β−ナフチルアミド０．２５ｍｌ、０．
１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）０．９９ｍｌおよび本
発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液０．
０１ｍｌを含む混合液を試験管中で３７℃、３分間加温
した後、プロリルエンドペプチダーゼ溶液（０．２単位
／ｍｌ）を０．１ｍｌ加え、３５℃で１０分間反応させ
た。その後、１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）中のトリト
ンＸ−１００（ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）溶液２．０ｍ
ｌを界面活性剤の最終濃度が１０％となるように加え、
室温に１５分間放置したのち、４１０ｎｍにおける吸光
度（ａ）を測定した。
（Ｔ．ＹｏｓｈｉｍｏｔｏおよびＤ．Ｔｓｕｒｕ，Ａｇ
ｒ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．４２，２４１７，１９７８）
等の方法で行つた。即ち、０．００２５Ｍ Ｚ−グリシ
ル−プロリン−β−ナフチルアミド０．２５ｍｌ、０．
１Ｍリン酸緩衝液（ｐＨ７．０）０．９９ｍｌおよび本
発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物の溶液０．
０１ｍｌを含む混合液を試験管中で３７℃、３分間加温
した後、プロリルエンドペプチダーゼ溶液（０．２単位
／ｍｌ）を０．１ｍｌ加え、３５℃で１０分間反応させ
た。その後、１Ｍ酢酸緩衝液（ｐＨ４．０）中のトリト
ンＸ−１００（ＴｒｉｔｏｎＸ−１００）溶液２．０ｍ
ｌを界面活性剤の最終濃度が１０％となるように加え、
室温に１５分間放置したのち、４１０ｎｍにおける吸光
度（ａ）を測定した。
同時に抗プロリルペプチダーゼ化合物の溶液の代りに緩
衝液のみを用いた盲検の吸光度（ｂ）を測定し、プロリ
ルエンドペプチダーゼ阻害率を、次式： 〔（ｂ−ａ）／ｂ〕×１００ により計算し、５０％阻害に必要な量〔ＩＣ５０〕を求
めた。試験結果を表２に示す。
衝液のみを用いた盲検の吸光度（ｂ）を測定し、プロリ
ルエンドペプチダーゼ阻害率を、次式： 〔（ｂ−ａ）／ｂ〕×１００ により計算し、５０％阻害に必要な量〔ＩＣ５０〕を求
めた。試験結果を表２に示す。
実施例 ５ ラツトを用いたスコポラミンによる実験的健忘症の予防
効果の測定（腹腔内投与） 本発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物について
スコポラミンによる長期記憶固定阻害を防止する効果を
検討した。即ち、本発明の化合物を１ｍｇ／ｋｇ、０．
２５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／
ｋｇ、０．０１０ｍｇ／ｋｇに相当する量に調整し生理
食塩水０．３ｍｌに溶解した後、夫々ウイスター（Ｗｉ
ｓｔｅｒ）系雄性ラツト（１００〜１２０ｇ）の腹腔に
１回投与し、投与１時間後に電気シヨツク（１．７ｍ
Ａ）による受動的回避学習を行ない、直後にスコポラミ
ン３ｍｇ／ｋｇに相当する量を腹腔内投与した。
効果の測定（腹腔内投与） 本発明の抗プロリルエンドペプチダーゼ化合物について
スコポラミンによる長期記憶固定阻害を防止する効果を
検討した。即ち、本発明の化合物を１ｍｇ／ｋｇ、０．
２５ｍｇ／ｋｇ、０．１ｍｇ／ｋｇ、０．０２５ｍｇ／
ｋｇ、０．０１０ｍｇ／ｋｇに相当する量に調整し生理
食塩水０．３ｍｌに溶解した後、夫々ウイスター（Ｗｉ
ｓｔｅｒ）系雄性ラツト（１００〜１２０ｇ）の腹腔に
１回投与し、投与１時間後に電気シヨツク（１．７ｍ
Ａ）による受動的回避学習を行ない、直後にスコポラミ
ン３ｍｇ／ｋｇに相当する量を腹腔内投与した。
結果の判定は２４時間後、及び４８時間後の受動的回避
テストで、供試化合物を投与しないでスコポラミン及び
生理食塩水を腹腔内投与した対照動物群と供試化合物の
投与及びスコポラミンの投与を共に行なつた動物群の各
々につき、健忘症ラツト、非健忘症ラツトの数を対比す
る事により行なつた。試験結果を表３に示す。
テストで、供試化合物を投与しないでスコポラミン及び
生理食塩水を腹腔内投与した対照動物群と供試化合物の
投与及びスコポラミンの投与を共に行なつた動物群の各
々につき、健忘症ラツト、非健忘症ラツトの数を対比す
る事により行なつた。試験結果を表３に示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 田中 隆治 大阪府三島郡島本町若山台１丁目１番１号 サントリー株式会社応用微生物研究所内 (56)参考文献 特開 昭60−188317（ＪＰ，Ａ) 特開 昭56−59714（ＪＰ，Ａ)
Claims (7)
- 【請求項１】一般式（Ｉ）： （式中、ｎは１から１２までの整数を表し、Ｒ１は炭素
数１１から２５までの飽和または不飽和の直鎖成炭化水
素基を表し、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、Ｒ３は次式： −ＣＯＯＲ４（式中Ｒ４は低級アルキル基を表す。）の
低級アルキルエステル基、ヒドロキシメチル基、または
ホルミル基を表し、Ｒ２はメチル基、フェニル基、ヒド
ロキシフェニル基、カルボキシル基、ホルミル基、アミ
ノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、チオール
基またはメチルチオ基を表し、これらの各基は置換され
ていても良く、Ｒ５は水素原子を表し、あるいはｎが３
の数を表すときは、Ｒ２とＲ５は一緒になって、炭素と
窒素の間の一重結合を表すこともできる。） で表される化合物。 - 【請求項２】一般式（Ｉａ）： （式中、ｎ、Ｒ１およびＲ３は特許請求の範囲第１項で
与えられた意味を表し、Ｒ２はメチル基、フェニル基、
ヒドロキシフェニル基、カルボキシル基、ホルミル基、
アミノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、チオ
ール基またはメチルチオ基を表し、これらの各基は置換
されていても良い。）で表される特許請求の範囲第１項
記載の化合物。 - 【請求項３】一般式（Ｉｂ）： （式中、Ｒ１およびＲ３は特許請求の範囲第１項で与え
られた意味を表わす。） で表される、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項４】一般式： （式中、Ｒ１は下記式（Ｉ）で与えられる意味を表
す。） で表されるカルボン酸、無水カルボン酸、又はカルボン
酸クロリドと、一般式（ＩＩ）： （式中、ｎ、Ｒ２、Ｒ３およびＲ５は下記式（Ｉ）で与
えられる意味を有する。） で表される、カルボキシル基を低級アルキルエステル化
されたプロリン残基を含むペプチドと反応させて、一般
式（Ｉ）： （式中、ｎは１から１２までの整数を表し、Ｒ１は炭素
数１１から２５までの飽和または不飽和の直鎖式炭化水
素基を表し、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、Ｒ３は次式： −ＣＯＯＲ４（式中Ｒ４は低級アルキル基を表す。）の
低級アルキルエステル基、ヒドロキシメチル基、または
ホルミル基を表し、Ｒ２はメチル基、フェニル基、ヒド
ロキシフェニル基、カルボキシル基、ホルミル基、アミ
ノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、チオール
基またはメチルチオ基を表し、これらの各基は置換され
ていても良く、Ｒ５は水素原子を表し、あるいはｎが３
の数を表すときは、Ｒ２とＲ５は一緒になって、炭素と
窒素の間の一重結合を表すこともできる。） で表されるＮ−アシルピロリジン誘導体を製造する方
法。 - 【請求項５】一般式： （式中、Ｒ１は下記式（Ｉ）で与えられる意味を表
す。）で表されるカルボン酸、無水カルボン酸、又はカ
ルボン酸クロリドと、一般式（ＩＩ）： （式中、ｎ、Ｒ２およびＲ５は下記式（Ｉ）で与えられ
る意味を表し、Ｒ３は次式：−ＣＯＯＲ４（式中、Ｒ４
は低級アルキル基を表す。）の低級アルキルエステル基
を表す。） で表される、カルボキシル基を低級アルキルエステル化
されたプロリン残基を含むペプチドと反応させて、一般
式（Ｉ）： （式中、ｎは１から１２までの整数を表し、Ｒ１は炭素
数１１から２５までの飽和または不飽和の直鎖式炭化水
素基を表し、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、Ｒ３は次式： −ＣＯＯＲ４（式中Ｒ４は低級アルキル基を表す。）の
低級アルキルエステル基、ヒドロキシメチル基、または
ホルミル基を表し、Ｒ２はメチル基、フェニル基、ヒド
ロキシフェニル基、カルボキシル基、ホルミル基、アミ
ノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、チオール
基またはメチルチオ基を表し、これらの各基は置換され
ていても良く、Ｒ５は水素原子を表し、あるいはｎが３
の数を表すときは、Ｒ２とＲ５は一緒になって、炭素と
窒素の間の一重結合を表すこともできる。） で表されるＮ−アシルピロリジン誘導体を得、これを還
元して一般式（Ｉ）においてＲ３が−ＣＨ２ＯＨである
化合物とし、さらにこれを酸化して一般式（Ｉ）におい
てＲ３が−ＣＨＯであるＮ−アシルピロリジン誘導体を
製造する方法。 - 【請求項６】一般式（Ｉ）： （式中、ｎは１から１２までの整数を表し、Ｒ１は炭素
数１１から２５までの飽和または不飽和の直鎖式炭化水
素基を表し、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、Ｒ３は次式： −ＣＯＯＲ４（式中Ｒ４は低級アルキル基を表す。）の
低級アルキルエステル基、ヒドロキシメチル基、または
ホルミル基を表し、Ｒ２はメチル基、フェニル基、ヒド
ロキシフェニル基、カルボキシル基、ホルミル基、アミ
ノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、チオール
基またはメチルチオ基を表し、これらの各基は置換され
ていても良く、Ｒ５は水素原子を表し、あるいはｎが３
の数を表すときは、Ｒ２とＲ５は一緒になって、炭素と
窒素の間の一重結合を表すこともできる。） で表されるＮ−アシルピロリジン誘導体よりなるプロリ
ルエンドペプチダーゼ活性阻害剤。 - 【請求項７】一般式（Ｉ）： （式中、ｎは１から１２までの整数を表し、Ｒ１は炭素
数１１から２５までの飽和または不飽和の直鎖式炭化水
素基を表し、ここで不飽和炭素鎖は複数個の二重結合を
含んでいてよく、Ｒ３は次式： −ＣＯＯＲ４（式中Ｒ４は低級アルキル基を表す。）の
低級アルキルエステル基、ヒドロキシメチル基、または
ホルミル基を表し、Ｒ２はメチル基、フェニル基、ヒド
ロキシフェニル基、カルボキシル基、ホルミル基、アミ
ノ基、ヒドロキシ基、ヒドロキシアルキル基、チオール
基またはメチルチオ基を表し、これらの各基は置換され
ていても良く、Ｒ５は水素原子を表し、あるいはｎが３
の数を表すときは、Ｒ２とＲ５は一緒になって、炭素と
窒素の間の一重結合を表すこともできる。） で表されるＮ−アシルピロリジン誘導体を有効成分とし
て含有する抗健忘症剤。
Priority Applications (7)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60225499A JPH0611754B2 (ja) | 1985-10-09 | 1985-10-09 | ペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規化合物及びその製法並びに用途 |
| US06/852,709 US4772587A (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivative of fatty acid |
| DE8686105233T DE3684633D1 (de) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptid-derivate von fettsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, heilmittel, das sie enthaelt und anwendung. |
| CA000506769A CA1298033C (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivative of fatty acid |
| EP86105233A EP0201743B1 (en) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptide derivatives of fatty acids, process for preparing them, pharmaceutical composition and use |
| AT86105233T ATE74365T1 (de) | 1985-04-16 | 1986-04-16 | Dipeptid-derivate von fettsaeure, verfahren zu ihrer herstellung, heilmittel, das sie enthaelt und anwendung. |
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Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP60225499A JPH0611754B2 (ja) | 1985-10-09 | 1985-10-09 | ペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規化合物及びその製法並びに用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6284058A JPS6284058A (ja) | 1987-04-17 |
| JPH0611754B2 true JPH0611754B2 (ja) | 1994-02-16 |
Family
ID=16830275
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60225499A Expired - Lifetime JPH0611754B2 (ja) | 1985-04-16 | 1985-10-09 | ペプチダ−ゼ阻害作用を有する新規化合物及びその製法並びに用途 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0611754B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW202233647A (zh) * | 2020-11-17 | 2022-09-01 | 挪威商霍夫賽思生物保健有限公司 | 呼吸治療 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5659714A (en) * | 1979-10-19 | 1981-05-23 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Improver and remedy for dysbulia or depression |
| JPS60188317A (ja) * | 1984-03-09 | 1985-09-25 | Yakult Honsha Co Ltd | 抗健忘症剤 |
-
1985
- 1985-10-09 JP JP60225499A patent/JPH0611754B2/ja not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6359386A (en) | 1987-04-16 |
| JPS6284058A (ja) | 1987-04-17 |
| AU592117B2 (en) | 1990-01-04 |
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