JPS628415B2

JPS628415B2 -

Info

Publication number: JPS628415B2
Application number: JP52005491A
Authority: JP
Inventors: Shigeru Juchi; Michitoku Kubo; Teruaki Hayashi
Original assignee: KOSHIRO SEIYAKU KK
Current assignee: KOSHIRO SEIYAKU KK
Priority date: 1977-01-20
Filing date: 1977-01-20
Publication date: 1987-02-23
Also published as: JPS5391109A

Description

【発明の詳細な説明】この発明は薬用ニンジン中に存在するサポニン
成分を有効成分として含有する抗腫瘍剤に関す
る。

薬用ニンジン中、特にウコギ科（Araliaceae）
に属するオタネニンジン（パナツクス・ギンゼン
グ、シー・エー・メイヤー、Panax ginseng C.
A.MEYER）は一名チヨウセンニンジンと呼ば
れ、古来より強壮、強精、消炎、利尿、血圧降
下、抗糖尿用の薬剤として用いられてきたことは
広く知られるところである。近時、これらの薬効
が、チヨウセンニンジン中のサポニン成分による
のではないかとの研究が進められている。しかし
ながらこのサポニン成分が抗腫瘍作用、制ガン作
用を有することは全く知られていない。

この発明は、薬用ニンジン中のサポニン成分が
意外にも抗腫瘍作用（ガンを含む）を有するとい
う新しい知見に基づいてなされたものである。

この発明の一つの観点によれば、薬用ニンジン
のサポニン成分を有効成分として含有する抗腫瘍
剤を提供するものである。

この発明におけるサポニン成分を含有するニン
ジンとしては、オタネニンジンが最も好ましいも
のである。その他、これと類縁植物であるトチバ
ニンジン（パナツクス・ヤポニカス、シー・エ
ー・メイヤー、Panax japonicus C.A.
MEYER）、アメリカニンジン（パナツクス・キ
ンキユホリウム、リンネ、Panax quinquefolium
LINNE）、三七ニンジン（パナツクス・プソイ
ド・ギンゼング、ワーリツヒPanax pseudo−
ginseng WALICHまたはパナツクス・ノトギン
ゼング・バーキル、Panax notoginseng
BURKILL）が挙げられる。

この発明のサポニン成分は、上記のごときニン
ジンを原料として、その生薬から抽出分離、精製
するかまたは上記のごときニンジンの根茎切片を
組織培養し、次いで抽出分離、精製することによ
つて得ることができる。なおこの発明で単に“サ
ポニン成分”と称する場合は、これらの方法によ
つて得られる実質的にサポニン類のみからなる混
合物をいう。

ニンジンの生薬からサポニン成分を得る方法と
しては例えば次のような方法で得ることができ
る。すなわち、原料となるニンジンを脱脂せず
に、あるいは通常の脂溶性有機溶媒を用いて脱脂
後、水または低級脂肪族アルコール類あるいは含
水低級脂肪族アルコールを用いてその有効成分を
抽出し、抽出液を蒸発濃縮して抽出エキスとす
る。これをｎ−ブタノールに溶解し、該溶解液に
水を加えて振盪した後静置して不溶物質を除去
し、ｎ−ブタノール層を蒸発乾固する。残留物を
低級脂肪族アルコールに溶解後、エーテル中に撹
拌注入して得られた析出物を取すればよい（特
公昭48−5016号参照）。

このようにして得られた抽出物は実質的にサポ
ニン成分のみを含むものであつて、そのままこの
発明の有効成分として使用できる。

この発明によるサポニン成分は、原料とする薬
用ニンジンの種類や裁培年数によつて構成される
成分の種類・量に若干の差があるが、後述するご
とき式（）、（）および（）の化合物を含有
するものである。サポニン成分の全体の性状とし
ては、いずれも黄白色〜かつ色の粉末で苦味を有
し、水、メタノール、希メタノールに易溶、エタ
ノールに可溶、クロロホルム、エーテル、四塩化
炭素に不溶である。また酸加水分解によつて必ず
水可溶部からブドウ糖が得られ、水不溶物からパ
ナキサダイオール（C₃₀H₅₂O₃、mp205℃）およ
び／または、パナキサトリオール（C₃₀H₅₂O₄、
mp238〜239℃）が得られる。

また組織培養によりサポニンを得るには例えば
ノツプ（Knop）培養液（硫酸カルシウム1000
mg／、硝酸カリウム250mg／、硫酸マグネシ
ウム250mg／、第１燐酸カリウム250mg／）
500ml、ヘラー（d′Heller）のミネラル液１ml／
、ブドウ糖５％、ビタミンB10^-6ｇ、ビオチン
10^-6ｇ、カイネチン10^-6ｇ、寒天１％よりなる培
地にニンジンの根の組織片を入れ、26℃に保つて
培養増殖せしめ、ニンジンカルスを得る。次いで
このカルスを同一の培地を用いて大量増殖させ、
このものを前記した抽出法と同様にして抽出精製
することによつてサポニン成分を得ることができ
る。

また、この発明におけるサポニン成分中には次
の式（）または（）で表わされるギンゼノサ
イド（ginsenoside）類の少なくとも一種類が含
まれ、必要により式（）で表わされるβ−Ｄ−
グルコピラノシルオレアネート−(3)−β−Ｄ−グ
ルコピラノシル（１→２）−β−Ｄ−グルクロノ
ピラノシドがさらに含まれている。

式（）：式中、R¹はβ−Ｄ−グルコピラノシル（１→
２）−β−Ｄ−グルコピラノシル基を示し、R²は
β−Ｄ−グルコピラノシル（１→６）−β−Ｄ−
グルコピラノシル基、α−Ｌ−アラビノピラノシ
ル（１→６）−β−Ｄ−グルコピラノシル基、β
−Ｄ−キシロピラノシル（１−６）−β−Ｄ−グ
ルコピラノシル基、α−Ｌ−アラビノフラノシル
（１→６）−β−Ｄ−グルコピラノシル基または−
β−Ｄ−グルコピラノシル基を示す。

式（）：式中、R³はα−Ｌ−ラムノピラノシル（１→
２）−β−Ｄ−グルコピラノシル基、β−Ｄ−グ
ルコピラノシル（１−２）−β−Ｄ−グルコピラ
ノシル基、β−Ｄ−グルコピラノシル基またはα
−Ｌ−ラムノピラノシル（１→２）−β−Ｄ−グ
ルコピラノシル基を示し、R⁴は水素原子または
β−Ｄ−グルコピラノシル基を示す。

式（）：式中、R⁵はβ−Ｄ−グルコピラノシル基を示
し、R⁶はβ−Ｄ−グルコピラノシル（１−２）−
β−Ｄ−グルクロノピラノシル基を示す。

式（）および式（）で表わされるサポニン
はトリテルペンのダンマラン系配糖体に属するサ
ポニンである。これら式（）および式（）の
サポニンは、現在のところ薬用ニンジンのみに特
異的に含まれることが判明しているもので、この
発明による抗腫瘍剤としての薬理活性の主体を構
成するものと考えられる。

式（）で表わされる化合物の個々の具体名と
しては、20S−プロトパナキサジオール−３−
〔０−β−Ｄ−グルコピラノシル（１−２）−β−
Ｄ−グルコピラノシド〕−20−〔０−β−Ｄ−グル
コピラノシル（１→６）−β−Ｄ−グルコピラノ
シド〕（ギンゼノサイドRb₁）、20S−プロトパナ
キサジオール−３−〔０−β−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→２）−β−Ｄ−グルコピラノシド〕−20
−〔０−α−Ｌ−アラビノピラノシル（１→６）−
β−Ｄ−グルコピラノシド〕（ギンゼノサイド
Rb₂）、20S−プロトパナキサジオール−３−〔０
−β−Ｄ−グルコピラノシル（１→２）−β−Ｄ
−グルコピラノシド〕−20−〔０−α−Ｌ−アラビ
ノフラノシル（１→６）−β−Ｄ−グルコピラノ
シド〕（ギンゼノサイドRc）、20S−プロトパナキ
サジオール−３−〔０−β−Ｄ−グルコピラノシ
ル（１→２）−β−Ｄ−グルコピラノシド〕−20−
〔０−β−Ｄ−キシロピラノシル（１→６）−β−
Ｄ−グルコピラノシド〕（ギンゼノサイドRb₃）お
よび20S−プロトパナキサジオール−３−〔０−
β−Ｄ−グルコピラノシル（１→２）−β−Ｄ−
グルコピラノシド〕−20−〔０−β−Ｄ−グルコピ
ラノシド〕（ギンゼノサイドRb）が挙げられる。

式（）で表わされる化合物の具体名としは
20S−プロトパナキサトリオール−６−〔０−α
−Ｌ−ラムノピラノシル（１→２）−β−Ｄ−グ
ルコピラノシド〕−20−０−β−Ｄ−グルコピラ
ノシド（ギンゼノサイドRe）、20S−プロトパナ
キサトリオール−６−０−β−Ｄ−グルコピラノ
シル（１→２）−β−Ｄ−グルコピラノシド（ギ
ンゼノサイドRf）、20S−プロトパナキサトリオ
ール−６−，20−ジ−０−β−Ｄ−グルコピラノ
シド（ギンゼノサイドRg₁）、20S−プロトパナキ
サトリオール−６−０−α−Ｌ−ラムノピラノシ
ル（１→２）−β−Ｄ−グルコピラノシド（ギン
ゼノサイドRg₂）および20S−プロトパナキサトリ
オール−６−〔０−β−Ｄ−グルコピラノシル
（１→２）−β−Ｄ−グルコピラノシド〕−20−０
−β−Ｄ−グルコピラノシド（ギンゼノサイド20
−グルコ−Rf）が挙げられる。

なおオタネニンジン中には前述した式（），
（）および（）の構造式を有するサポニンの
他に、式（）の骨格を有すると考えられるギン
ゼノサイドRaと称せられている構造未定のサポ
ニンおよび式（）の骨格を有すると考えられる
ギンゼノサイドRhと称せられている構造未定の
サポニンも含まれており、これらの物質もこの発
明のサポニン成分に含まれる（Chem Pharm，
Bull.，22(2)，421〜428（1974）および薬学雑誌
94(2)，252〜260（1974）参照）。

前述した個々の化合物は、前述のごとくして得
られたサポニン成分をたとえばクロロホルム／メ
タノール／水系あるいはｎ−ブタノール／酢酸／
水系の展開溶剤を用いたシリカゲルカラムクロマ
トグラフイー、高速液体クロマトグラフイーなど
により各構成サポニンに分離、精製することによ
つて得ることができる。しかしながら、経済的見
地から個々の構成サポニンに分離して使用するよ
り、混合物として用いた方が好ましい。

サポニン成分はヒトに対する抗腫瘍剤として極
めて有用なものであり、適用範囲が広く、かつ副
作用がほとんど認められない。

この発明における抗腫瘍剤の投与量は病状に応
じて異なるが、成人に対する内服の場合、サポニ
ン成分として１日あたり50〜1000mg、好ましくは
100〜300mgを２〜３回に分けて投与することによ
つて効力を発揮することができる。また外用の場
合は１〜10％親水軟膏または疎水軟膏の形で用い
る。適用範囲としては胃癌、直腸癌、乳癌、子宮
癌、口腔癌、食道癌、胆癌、胆管癌、胆道癌、膵
臓癌、腎腫瘍、前立腺癌、亜性甲状線腫瘍、肺
癌、脳腫瘍、肝臓癌、舌癌、胸腺腫、皮膚癌、肉
腫などガンを含めたほとんどあらゆる腫瘍に対し
て有効である。

この発明による抗腫瘍剤は、この発明のサポニ
ン成分単体、またはサポニン成分と固体もしくは
液体に賦形剤とからなるものである。そして投与
法ならびに投与の剤型としては、通常、散剤、錠
剤、乳剤、カプセル剤、茶剤、顆粒剤、液剤（酒
精剤、チンキ剤、流エキス剤、シロツプ剤などを
含む）などの内服の形がある。また注射剤、点滴
剤の形で体内注入するか、あるいは軟膏剤、液
剤、外用散剤、シツプ剤、坐薬、噴霧剤、滋養浣
腸剤、乳剤などの形で外用であつてもよい。ここ
に使用される固体または液体の賦形剤としては、
当該分野で公知のものが使用される。ただ前述し
たような１回の投与量に必要なこの発明の化合物
を含むように製剤化するのが望ましい。

いくつかの具体例を挙げると散剤、その他の内
服用粉末剤における賦形剤としては、乳糖、澱
粉、デキストリン、リン酸カルシウム、炭酸カル
シウム、合成および天然ケイ酸アルミニウム、酸
化マグネシウム、乾燥水酸化アルミニウム、ステ
アリン酸マグネシウム、重炭酸ナトリウム、乾燥
酵母などが挙げられ、外用散剤の場合は酸化亜
鉛、タルク、澱粉、カオリン、ホウ酸末、ステア
リン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、炭酸マ
グネシウム、沈降炭酸カルシウム、次没食子酸ビ
スマス、硫酸アルミニウムカリウム末などが挙げ
られる。液剤における賦形剤としては水、グリセ
リン、プロピレングリコール、単シロツプ、エタ
ノール、脂肪油、エチレングリコール、ポリエチ
レングリコール、ソルビトールなどが挙げられ
る。さらに軟膏剤の場合には脂肪、脂肪油、ラノ
リン、ワセリン、グリセリン、ミツロウ、モクロ
ウ、パラフィン、流動パラフイン、樹脂、高級ア
ルコール、プラスチツクス、グリコール類、水、
界面活性剤などを組み合わせてつくつた疎水性基
剤あるいは親水性基剤（乳剤性基剤、水溶性基材
および懸濁剤性基剤を含む）が賦形剤として使用
される。

一方、この発明によるサポニン成分の毒性はマ
ウスに腹腔内投与した場合、LD₅₀は637mg／Kgで
著しく毒性が少なく、しかも溶血作用は認められ
なかつた。

次にこの発明による製造例および治験例を述
べ。

製造例オタネニンジン（４年生）の乾燥根10Kgを細切
し100づつのメタノールで３時間づつ３回加熱
抽出し、抽出液を合して10まで濃縮した。濃縮
液を100のエーテル中に撹拌しながら除々に少
量ずつ注入し、析出物を分取した後、エーテル臭
のなくなるまで乾燥した。生成物を10の水飽和
ｎ−ブタノールを用いて約１時間ずつ３回蒸気浴
上で撹拌しながら溶解させた。得られた溶液を３
のｎ−ブタノール飽和水を用いて３回水洗して
夾雑する糖類や色素を水に移行させて取り除き、
分離した水飽和ｎ−ブタノール層を80℃以下で減
圧蒸留、乾固した。残留物を３のメタノールに
溶かし、60のエーテル中に撹拌下に注入した。
１日静置後、析出物を別し、60℃以下で減圧乾
燥してニンジンサポニン260ｇを得た。

このようにして製造したニンジンサポニンを使
用して次の治験例を得た。

治験例１ 62才男子、病理組織学的に胃癌の診断を受けた
が、胃摘除術を拒否したため手術せず、１日当り
200mgのニンジンサポニンを２回に分けて空腹
時、投与した。投薬開始時、体重36Kg、赤血球数
415万、白血球数6600、顔面蒼白で心窩部痛激し
く触診にて腫瘤を認めた。投薬１ケ月后心窩部痛
は消失し、体重41Kgと増加した。顔色も良くなり
胃透視にて小さいニツシエを認めるのみとなり潰
瘍と診断された。さらに１ケ月投与后には、疲労
感が全くなくなり、食欲も増加し体重42.5Kgとな
る。この時内視鏡検査及び生検では潰瘍の瘢痕を
認めるのみとなり、瘢痕部生検でも悪性所見は全
く見られなかつた。人参サポニン投与后、自他覚
症状及び検査所見において、人参サポニンによる
急性、亜急性の毒性を暗示するものは全くなく、
２ケ月の投与にて極めて著効を示した例である。

治験例２ 52才女子、癌性腹膜炎を伴つた胃癌の患者。癌
は胃全体に広まり、腹膜、膵臓、シユニツツラ及
び小腸へ浸潤しており、切除術が不可能な症例で
ある。自覚症状として腹痛及び食后嘔吐感を訴え
ており、便秘がちで排便前には特に腹痛が強かつ
た。顔面は蒼白で極めて衰弱の激しい症例であつ
たのでニンジンサポニン１日当り、200mg２回に
分けて空腹時、投与した。投与后２週でやや腹痛
が緩和し始め、半流動食ではあるが摂取量の増加
が見られた。投与後５週で体重は１Kg増加し腹痛
は時々感ずる程度にまで軽快したが、排便前の痛
みは軽快せず又食后の嘔吐感にも余り著変は見ら
れなかつた。

治験例３ 44才女子、乳癌で第１腰椎への転移が認めら
れ、腰痛が激しく、歩行困難を訴えていた。ニン
ジンサポニン療法として、ニンジンサポニン１日
当り100mgを２回に分けて空腹時、投与した。投
与開始時、赤血球数380万、白血球数6000、赤血
球沈降速度１時間値20、２時間値46であつた。投
薬１週后に腰痛がやや軽快し、顔色も良くなり始
め、５週后には痛みが完全に消失し、歩行可能と
なつた。この時赤血球数400万、白血球数6400、
赤血球沈降速度１時間値16、２時間値36であつ
た。また骨転移部のＸ線検査所見で、転移の進行
は全く観察されなかつた。ニンジンサポニン投与
開始以后、食欲の増進を認めたが体重には変化が
見られなかつた。また５週間の投与期間中、ニン
ジンサポニンによる副作用を暗示する自他覚症状
は全く認められなかつた。

治験例４ 62才男子、腹腔内転移を伴なう直腸癌の患者。
臍部に腫瘤を触知し、自覚症状として腰痛及び排
便時肛門部の痛みを訴えていた。赤血球数415
万、白血球数7300、Ｘ線検査で肺への転移は認め
られなかつた。治験例１，３と同様にニンジンサ
ポニン１日あたり100mgを２回に分けて空腹時に
投与した。投与４週后には、腰痛が緩和し始め、
食欲も増加し始めた。しかし排便時の肛門部の痛
みは軽快しなかつた。この時、赤血球数439万、
白血球数8900でリンパ球の増加が観察された。こ
の時から投与量を１日当り200mg（２回）に増量
しされに４週間の連続投与を行なつた結果、臍部
の腫瘤は、わずかに触知される程度にまで縮少し
腰痛は完全に消失した。

Claims

【特許請求の範囲】１薬用ニンジンのサポニン成分を有効成分とし
て含有する抗腫瘍剤。２薬用ニンジンがオタネニンジン（パナツク
ス・ギンゼング、シー・エー・メイヤー）、トチ
バニンジン（パナツクス・ヤポニカス、シー・エ
ー・メイヤー）、アメリカニンジン（パナツク
ス・キンキユホリウム、リンネ）、三七ニンジン
（パナツクス・プソイド・ギンゼング、ワーリツ
ヒまたはパナツクス・ノトギンゼング、バーキ
ル）である特許請求の範囲第１項記載の抗腫瘍
剤。３薬用ニンジンがオタネニンジンである特許請
求の範囲第１項記載の抗腫瘍剤。４薬用ニンジンのサポニン成分が特許請求の範
囲第２項または第３項記載のニンジンよりの抽出
物である特許請求の範囲第２項または第３項記載
の抗腫瘍剤。