JPS628431B2

JPS628431B2 -

Info

Publication number: JPS628431B2
Application number: JP3612582A
Authority: JP
Inventors: Nobuo Ishikawa; Yoshio Inoe
Original assignee: Daikin Kogyo Co Ltd
Current assignee: Daikin Industries Ltd
Priority date: 1982-03-08
Filing date: 1982-03-08
Publication date: 1987-02-23
Also published as: JPS58152857A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はフルオロアシル尿素類又はフルオロア
シルチオ尿素類に関するものである。トリフルオロメチル基等のフルオロアルキル基
を有する化合物には、生物活性を示すものが知ら
れている。このような含CF₃生物活性物質の合成
中間体としてトリフルオロメチルマロン酸エステ
ルは有用であると考えられ、このトリフルオロメ
チルマロン酸エステル及びその誘導体の優れた合
成法を本出願人は特願昭56−155439号において既
に提案した。この合成法は例えば次式で表わされ
る。即ち、オクタフルオロイソブテン１とメタノー
ルとの反応で生成されるオクタフルオロイソブテ
ン−メタノール付加体２に対し、２当量のトリエ
チルアミンを反応させ、生じた第四級エノレート
アニオン３とメタノールとの反応で少量のモノエ
ステルを含むケテンアセタールを生成させる。そ
して、このケテンアセタールをメタノール中で長
時間撹拌すればオルトエステルとなるが、そのま
ま濃硫酸で処理してトリフルオロメチルマロン酸
エステル４を得る。また、このオステルをアルキ
ル化するには、過剰のCsFの存在下でRX（ハロ
ゲン化アルキル）を反応させると、CF₃CR
（COOCH₃）₂が得られる。本発明者は、こうしたトリフルオロメチルマロ
ン酸エステル４又はそのアルキル化エステルを合
成中間体とする反応について種々検討を加えたと
ころ、１つの問題点に遭遇した。つまり、上記エ
ステル４又はその誘導体は塩基によつて容易に分
解するために、尿素類との反応で含CF₃バルビツ
ール酸の合成に用いることができないことが判明
した。これは、次の式で説明される。従つて、生成物はCF₃基を含まないメチルマロ
ン酸エステル又はその誘導体にしかならない。本発明は、こうした知見を考慮してなされたも
のであつて、一般式：（但、Rf¹及びRf²は同一又は異なるパーフルオ
ロアルキル基、R¹及びR²は同一又は異なるアル
キル基、Ｘは酸素原子又はイオウ原子である。）で表わされることを特徴とする新規なフルオロア
シル尿素類又はフルオロアシルチオ尿素類に係る
ものである。この新規なアシル尿素又はアシルチオ尿素類は
分子内にパーフルオロアルキル基を含むジアルキ
ル尿素からなつているので、抗ウイルス活性等の
生理活性を示す尿素系フルオロ化合物の合成中間
体として有用であると考えられる。このフルオロアシル尿素又はフルオロアシルチ
オ尿素の上記一般式において、フツ素源として重
要なRf¹及びRf²は炭素数５以下のパーフルオロア
ルキル基からなつているのがよい。これには、−
CF₃、−CF₂CF₃、−CF₂CF₂CF₃、

【式】 −CF₂CF₂CF₂CF₃、

【式】等が挙げられる。また、R¹及びR²も炭素原子数５以下で
よく、−CH₃、−C₂H₅、−CH₂CH₂CH₃、

【式】−CH₂CH₂CH₂CH₃、

【式】等が挙げられる。また、本発明による上記フルオロアシル尿素又
はフルオロアシルチオ尿素からは、特に塩基（例
えばトリエチルアミン等の第三級アミン）の作用
による脱フツ化水素下の環化反応を経て下記一般
式で表わされる閉環化合物が導びかれるのが望ま
しい。一般式：（但、Rf³はパーフルオロアルキル基、R¹及び
R²は同一又は異なる上記したと同様のアルキル
基、Ｘは酸素原子又はイオウ原子、Ｙはフツ素原
子、フルオロアルキル基又はジアルキルアミノ基
である。）この閉環化合物は、生理活性物質又はその合成
中間体として有用である。例えば、この閉環化合
物は、抗ウイルス活性、制がん作用等の薬理作用
のある公知の５−トリフルオロメチル−2′−デオ
キシウリジン又は５−トリフルオロメチルチミジ
ンに導くことのできる合成中間体と類似の構造か
らなつているので、これと同様の合成中間体とし
て期待できるものである。そして上記一般式中、Rf³は上述したRf¹又は
Rf²と同様の炭素原子数５以下のパーフルオロア
ルキル基からなつているのがよい。また、Ｙはフ
ツ素原子の他、上述したRf¹又はRf²と同様の炭素
原子数５以下のパーフルオロアルキル基、或いは
炭素原子数10以下のジアルキルアミノ基（例えば
（CH₃）₂N−、（C₂H₅）₂N−、（C₃H₇）₂N−）からな
つていてよい。更に、本発明による上記フルオロアシル尿素類
又はフルオロアシルチオ尿素類は、次の方法に従
つて、一般式：（但、Rf¹及びRf²は上記したものと同じであつ
て、炭素原子数５以下のパーフルオロアルキル基
からなるのがよい。）で表わされるフルオロアルキルカルボン酸フツ化
物と、一般式：（但、R¹及びR²は同一又は異なる上記したと
同様のアルキル基、Ｘは酸素原子又はイオウ原子
である。）で表わされるＮ，N′−ジアルキル尿素又はＮ，
N′−ジアルキルチオ尿素とを脱フツ化水素下で
反応させることによつて製造するのが望ましい。この製造方法では、上記のフルオロアルキルカ
ルボン酸フツ化物は分解することなくＮ，N′−
ジアルキル尿素又はＮ，N′−ジアルキルチオ尿
素と脱フツ化水素下で充分に反応するので、目的
とするフルオロアシル尿素又はフルオロアシルチ
オ尿素を収率良く得ることができる。得られたこ
れらのアシル尿素は更に、塩基（新たに添加した
トリエチルアミン等の第三級アミン、又はＮ，
N′−ジアルキル尿素）の存在下での環化反応
で、上記した環状化合物に転化させることができ
る。また、上記のフルオロアルキルカルボン酸フツ
化物は、次の方法によつて合成するのが望まし
い。これによれば、一般式：（但、Rf¹及びRf²は前記したものと同じ、R⁴
はアルキル基である。）で表わされるフルオロアルケン−アルコール付加
体と、一般式：R⁵ ₃N（但、R⁵は例えばR⁴と同様
のアルキル基である。）で表わされる第三級アミ
ンとを反応（望ましくはフルオロアルケン−アル
コール付加体１当量に対し第三級アミンを２当量
反応）させることによつて、一般式：（但、Rf¹、Rf²、R⁴及びR⁵は前記したものと
同じである。）で表わされる第四級アミノエノラートを生成さ
せ、この第四級アミノエノラートに強酸（特に、
乾燥強酸ガス）を作用させることによつてフルオ
ロアルキルカルボン酸フツ化物を得る。このフルオロアルキルカルボン酸フツ化物の合
成においては、フルオロアルケン−アルコール付
加体の一般式中、R⁴は種々選択できるが、メチ
ル基、エチル基、プロピル基等の低級アルキル基
でよい。この付加体としては、既述したオクタフ
ルオロイソブテン−メタノール付加体が使用可能
である。次に、本発明をより具体的に説明する。まず、下記の反応に従つて、例えばオクタフル
オロイソブテン１とメタノールとの反応でオクタ
フルオロイソブテン−メタノール付加体２を生成
させ、更にこの付加体21当量に２当量のトリエチ
ルアミンをジグリム中で作用させて、既述したと
同様の第四級アミノエノラート３を生成させ、こ
のエノラートを氷浴中で乾燥塩化水素ガスで処理
して２−トリフルオロメチル−３，３，３−トリ
フルオロプロピオン酸フツ化物５を合成する。このように合成したフツ化物５は単離すること
なく、更に尿素類と反応させたが、反応は次の如
く進行し、尿素及びメチル尿素からは夫々対応す
るフルオロアシル尿素６が得られる。メチル尿素からは、その一級アミノ基が求核攻
撃して生じる生成物のみが得られた。しかしながら、このアシル尿素７は、トリエチ
ルアミンを作用させても、期待された閉環化合物
（含CF₃ヘテロ環式化合物）は生成しないことが
分つた。これに対し、本発明による下記の反応に従つ
て、上記フツ化物５とジアルキル尿素（例えば、
Ｎ，N′−ジアルキル尿素８）とを反応させる
と、対応するフルオロアシル尿素９（収率は例え
ば34％）と共に、その閉環化合物10（収率は例え
ば50％）も生成した。即ち、上記Ｎ，N′−ジメチル尿素の第二級ア
ミノ基による求核反応で脱フツ化水素下でフルオ
ロアシル尿素９を生成する一方、上記Ｎ，N′−
ジメチル尿素自体の塩基作用によつてアシル尿素
９の一部が下記のように脱フツ化水素下で自己縮
合し、閉環化合物10を生成させるものと考えられ
る。また、上記９と10の混合物にトリエチルアミン
等の塩基を添加することによつて、９を10に転化
することができることが分つた。これは、上記の環化反応が塩基の作用で進行す
ることを示している。この環状化合物10は¹⁹FNMRスペクトル分析で
その構造が確認されたが、更に次のようにジエチ
ルアミン等の第二級アミンを添加すると容易に付
加脱離反応して、ジエチルアミノ誘導体11が得ら
れる。なお、この付加脱離反応は他の反応物質を用い
ても同様に進行する。上記10においてCF₃基又は
CH₃基の代りに特に炭素原子数５以下の他のフル
オロアルキル基又はアルキル基が適用可能であ
り、また上記第二級アミンのアルキル基としてエ
チル基以外の炭素原子数５以下のものも使用可能
である。上記の付加脱離反応は室温で進行し、ジ
メチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒を
用いて行なうのがよい。なお、上記した例では、出発原料として２−ト
リフルオロメチル−３，３，３−トリフルオロプ
ロピオン酸フツ化物５を使用したが、そのトリフ
ルオロメチル基を他のフルオロアルキル基として
も同様に反応が進行する。例えば、ペンタフルオロエチル基とした場合、
次のように反応して目的の環状化合物を得ること
ができる。この場合、中間生成物としてのアシル尿素にお
いて脱フツ化水素が起こる位置によつて２種類の
環状化合物（一方は４及び５位共にCF₃基が、他
方は４位にフツ素原子、５位にCF₃CF₂基が結合
したものとなつている。）が得られる。次に、Ｎ，N′−ジメチルチオ尿素と上記フツ
化物５とを反応させた場合、次式に示すようにフ
ルオロアシルチオ尿素12は得られるが、その閉環
化合物は同時に得られなかつた。しかし、生成し
たフルオロアシルチオ尿素12にトリエチルアミン
等の塩基を作用させることによつて閉環化合物13
を得ることができる。なお、この閉環化合物13は、上記した10と同様
にジアルキルアミンの作用で、上記した11と同様
の対応したジアルキルアミノ誘導体に転化するこ
とができる。この場合も、閉環化合物13のCF₃
基、CH₃基を上記した他のフルオロアルキル基、
アルキル基とすることができ、使用するアミンも
ジエチルアミン以外の上記した他のジアルキルア
ミンも使用できる。次に、本発明を実施例について更に詳細に説明
するが、以下の実施例は本発明の技術的思想に基
いて種々変形が可能であることが理解されよう。実施例１オクタフルオロイソブテン−メタノール付加体
（（CF₃）₂CHCF₂OMe）：4.64ｇ（20mmol）とジ
グリム20c.c.を50c.c.の三ツ口フラスコに入れた。ト
リエチルアミン：4.25ｇ（42mmol）を滴下し、
室温で９〜10時間かきまぜると、４級アンモニウ
ムエノレートが生成した。ここに乾燥塩化水素ガ
スを氷冷下、約30分吹きこむと、３，３，３−ト
リフルオロ−２−トリフルオロメチル−プロピオ
ン酸フツ化物（）が生成し、そのまま、Ｎ，
N′−ジメチル尿素：5.29ｇ（60mmol）を加え、
室温で一晩かきまぜた（一晩撹拌しても反応が終
了していない場合は、塩化水素ガスの過剰によ
り、尿素と塩を生成してしまうためであり、ピリ
ジンを加えて中和してやればよい。）。反応溶液を
水にあけ、油層を分離した後、ジエチルエーテル
で３回抽出し、抽出液、油層を一緒にし、水で、
ジグリムがエーテル層から消失するまで洗浄した
（通常５，６回）。硫酸マグネシウムで乾燥後、減
圧下でエーテルを留去すると、油状物質が3.82ｇ
得られた（¹HNMRより（）：（）＝４：６、
粗収率79％（上記メタール付加体から））。生成物（）の分析データは次の通りであつ
た。（）の¹HNMR（溶媒：CDCl₃）： δ＝2.94（ｄ，Ｊ＝4.8Hz，3H） 3.41（ｓ，3H） 4.46（sep，Ｊ＝6.2Hz，1H） 8.73（br，1H）（）の¹⁹FNMR（外部標準：CF₃CO₂H）： δ＝−13.3（ｄ，Ｊ＝6.2Hz）得られた（）と（）の混合物を塩化メチレ
ン15c.c.に溶解し、トリエチルアミン：1.42ｇ
（14mmol）（トリエチルアミンの量は、（）と
（）の混合物中の（）の２当量を加えればよ
い）を加え、12時間かきまぜた後、水で３回洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下で塩化
メチレンを留去後、油状物質3.56ｇ（粗収率79
％）得られた。これを減圧蒸留することにより、
化合物（）を精製した。（bp112℃／0.3mmＨ
ｇ）（）のNMR：（）のIR： 1500cm^-1（νｃ＝ｃ） 1685 〃（νｃ＝ｏ） 1735 〃（νｃ＝ｏ）参考例（）：0.678ｇ（3mmol）、ジメチルホルムア
ミド３c.c.を10c.c.三ツ口フラスコに入れ、氷冷下、
ジエチルアミン：0.45ｇ（6.2mmol）を滴下し
た。室温で１時間撹拌後、水にあけた。粘性の高
い油状物質が得られたが、ジエチルエーテルを加
えると、きれいな結晶となり、これを濾過し、デ
シケーターの中で乾燥した。生成物の収量は0.52
ｇ（収率62％）であつた。再結晶には、四塩化炭
素を用いた。生成物のmpは125〜126.5℃であつ
た。（）のNMR：（）のIR： 1585cm^-1（νｃ＝ｃ） 1655 〃（νｃ＝ｏ） 1710 〃（νｃ＝ｏ）（）のE.A.（計算値）（％）：Ｎ：15.09（15.05）、Ｃ：47.49（47.31）、Ｈ：
5.89（5.78）実施例２（CF₃）₂CHCF₂OMe：4.64ｇ（20mmol）、ジグ
リム20c.c.を50c.c.の三ツ口フラスコに入れ、実施例
１と同様に酸フツ化物（）を生成した後、その
ままＮ、N′−ジメチルチオ尿素6.25ｇ
（60mmol）を加え、室温で一晩かきまぜた。実施
例１と同様に処理した後、エーテルを留去する
と、固体4.92ｇ（粗収率87％）を得た（mp114〜
117.5℃）。クロロホルムで再結晶を行ない精製し
た（mp119〜120.5℃）。（）のNMR：（）のI.R.： 1545cm^-1

【式】 1665 〃（νｃ＝ｏ）（）のE.A.：Ｎ：9.68（9.93）、Ｃ：29.21（29.79）、Ｈ：
2.75（2.86）。

Claims

【特許請求の範囲】１一般式：（但、Rf¹及びRf²は同一又は異なるパーフルオ
ロアルキル基、R¹及びR²は同一又は異なるアル
キル基、Ｘは酸素原子又はイオウ原子である。）で表されることを特徴とするフルオロアシル尿素
類又はフルオロアシルチオ尿素類。２ Rf¹及びRf²の炭素原子数が５以下である、特
許請求の範囲の第１項に記載した尿素類。３ R¹及びR²の炭素原子数が５以下である、特
許請求の範囲の第１項又は第２項に記載した尿素
類。