JPS6287570A - ピリジン誘導体およびこれを含有するトロンボキサンａ↓２合成酵素阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ■８発明の背景 技術分野 本発明は新規なピリジン誘導体およびこｎ２含有するト
ロンボキサンＡ２合成醇素阻害剤に関するものである。

本発明によって提供されるピリジン誘導体は新規化合物
であって、強力々トロンゼキサンＡ２合成酵素阻害作用
會有する。アラΦトン酸の代謝産物であるトロンボキサ
ンＡ２（ＴＸＡ２）はトロンゼキサンＡ２合成酵素の作
用により生成され、血小板凝集、血管収縮、気管支収縮
などの強力な生理作用全行し、狭心症、心’Ｅｆ＋梗塞
、脳梗塞、気管支喘息などの発症に関与することが知ら
れている。従って本発明の化合物はこれらの疾患の予防
に有効である。また、血小板凝集がガンの転移にも関与
していることが知られており、本発明の化合物（・エガ
ン転移の予防効果も期待される。

先行技術 メチルイミグゾールにトロンダキサンＡ２合成阻害活性
が示され（Ｐｒｏｓｔａｇｌａｎｄｉｎｓ　＋第１３巻
、第６１１〜６１８頁（１９７７）参照〕、その後他の
イミダゾール誘導体にもトロンホ゛キサンＡ２合成阻害
活性金示す抗血栓症剤が見い出されているが、必ずしも
満足すべき抗血栓症効果ヶ示すものとは云い難い。

■６発明の目的 本発明者尋はピリシン誘導体金種４含成した結果、本発
明に係るピリジン誘導体が優れたトロンダキサンＡ２合
成酵素阻害作用？有すること？見い出し本発明金完＆芒
せるに至った。

従って、本発明は新規などジノン０導体およびこれ金含
有するトロンボキサンＡ２合成酵素阻害剤全提供するこ
とを目的とする。本発明疋係るビリノン誘導体は強力な
血小板凝集抑制作用、血管収縮抑制作用、気管支収縮抑
制作用ｒ有し、血小板凝集、血管収縮、気管支収縮に起
因する疾患即ち狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、喘息等の予
防剤として有用である・ 本発明の目的は以下に示す４４成によって達成される。

すなわち本発明は一般式（Ｉ）〔式中、Ｂ１は （１）　　水素原子、 （Ｕ）　　炭素数１〜５の直鎖−または分枝鎖つ′ルキ
ル基、 （２）　フェニル基またはｉｔ余フェニル基を表わし。

該１直換フエニル基は炭素数１〜５のＩＩたは分枝鎖ア
ルキル基、炭素数１〜２のアルコキシ基、フッ素、クロ
ルまたは臭素よりなる群から選ばｎる１〜２個の同一ま
たは相異なる置換基金含んでいてもよい。

Ｘは単結合またはカルボニル基七表わし、ｍは１ま念は
２全表わすが、Ｘがカルボニル基の場合はｍは１ｔ′表
わす。ｎはＯ〜６の整数全表わし、Ｙは式−０ＣＲ２Ｃ
ｏ２１’１２または一〇０２Ｒ２（式中、Ｂ２は水素原
子、炭素数１〜３の直鎖ま７ｔは分枝鎖のアルキル基を
表わす。）？示す。〕で表わされるピリジン誘導体であ
る。

また本発明は、一般式ｔｌ） 只１ 〔式中、Ｉ（Ｉｌｌ （１）　　水素原子、 （Ｉｌｌ　　炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキル
基、 （Ｉｌｌ）　　フェニル基または直換フェニル基ｔ−表
わし、該置換フェニル基は炭素数１〜５の直鎖ま念は分
枝鎖アルキル基、炭素数１〜２のアルコキシ基、フッ素
、クロルｆたは臭素＝りなる群から選ばれる１〜２個の
同一または相異なる置換基ゲ含んでいてもよい＠ Ｘは単結合またはカルボニル基金表わし、田は１または
２を表わすが、Ｘがカルボニル基の場合はｍは１を表わ
す。ｎはＯ〜６の整数全表わし、Ｙは式−０ＣＨ２Ｃｏ
２Ｆ１２または−Ｃ○２Ｆ！２（式中、Ｂ２は水素原子
、炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖のアルキル基を表わ
す。）を表わす。〕で示されるピリジン誘導体全含有す
るトロンゲキサンＡ２合成酵素阻害剤でめる。

尚、本発明においてトロンダキサンＡ２合成酵素阻害剤
とは、トロン、ＨｚキサンＡ２合成酵素の作用ｒ阻害す
る働きで持つ製剤上意味する。

■１発明の詳細な説明 本発明のビリジ／誘導体は下記式（１１（式中、Ｂ１の
定義ハ式（１）と同じ）で示されるカルボニル化合物ｔ
テトラヒドロフラン、ベンゼン、ジメトキシエタンめる
いはツメチルホルムアミド中において、又はこれら溶媒
全適宜混合して得られる混合浴媒中において一般式（Ｉ
ＩＤ（式中、ｎはυ〜６の整数？表わし、Ｂ３はメチル
基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基
または第三ブチル基奮表わす）で示されるホスホネート
誘導体または一般式（Ｍ（式中、Ｂ４はメチＡ／基′ま
たはエチル基？衣わす）で示避れるホスホネートｓ導体
とすｌ−ＩＪウム水索（１ＪａＨ）　′ｆｔ用いて反応
させることにより得られる化付物全各々通常の方法音用
いて、式（１）のビリシン誘導体に導く。

本発明のビリシン誘導体をエトコンボキサンＡ２合成酵
素阻害剤の有効成分若しくは有効成分の１つとして使用
可能で、トロン・ぎキサンＡ２に起因する疾患であれば
有効に作用するが、特に狭心症、心筋梗塞、脳梗塞、喘
息またはガン転移予防剤として使用され、投与量は一般
に成人１日証約１０〜８（）０■であり、必要により１
〜３回に分けて投与するのがよい。投与方法を工投与に
適した任意の形Ｊｌｋとることができ、特に経口投与が
望ましいが、静圧も可能である。

本発明の化合物は単独または通常の方法で製剤担体する
いは賦形剤と混合され、錠剤、散剤、カプセル剤、顆粒
剤ｉｃｅ！！剤化される。担体あるいは賦形剤の例とし
て炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、しよ
糖、乳糖、メルク、ステアリン酸マグネシウム等かめけ
られる。本発明の化合物は、上記の固形剤の他に油性懸
濁剤、シロップの工うな液剤とすることもできる。

本発明の化合物ｔサイクロデキストリンで包接し安定化
することもできる。

次に実施例および試験例金示して本発明ｔさらＶこ具体
的にａ明するが、本発明はこれらに何ら限定されるもの
ではない。

実施例１ アルゴン雰囲気下、メチルリン酸ゾメチル４．５−を乾
燥テトラヒドロフラン２１〇−に溶解したｆｌｌｇに一
７０℃にてｎ−ブチルリチウム−ヘキサン浴液（ｉ、５
５Ｍ　）　２９　ｄｉ滴下した。同温度で１時間反応さ
せた後、アジピン酸ノエチル２９ｔ／′に添加し穴。−
７０Ｃで３０分反応させた後、飽和塩化アンモニウム水
浴液？加え室温に戻し穴。テトラヒドロフラン？減圧留
去後、得られた残ｆｉｔ−ジクロロメクンにて抽出７行
なった。有機層全水洗し、無水詭酵ナトリウムにて乾燥
後、温媒に減圧留去し、得られた残渣４１ｙ′？シリカ
ゲルカラムクロマトグラフイーに付し、酢酸エチル溶出
画分＝９．７−ジメチルホスフォノー６−オキンヘブタ
ン酸エチル４．１？？得た。

アルゴン雰囲気下、油性水素化ナトリウム（含ｔｊｋ６
ｏ％）ｌ　３２＋ｙ會乾燥ベンゼン８−に懸濁し、水冷
下、乾燥ベンゼン８艷に溶解した７−ジメチルホスフォ
ノ−６−オキンヘブタン゛酸エチル７６４ｆｆ’に滴下
し、：３０分間攪拌した。

この混合物に乾燥ベンゼン８−に溶解し九ニコチンアル
デヒド２９２■七室温にて滴下し、３０分間反応させた
。水冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液？加え
、ノクロロメタンにて抽出？行なった。有機層を水洗し
、無水（ｊ［ナトリウム乾ス後、溶媒を減圧留去し、得
られ几残渣５６８ηｔシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーに付し、ベンゼン・酢酸エチル１：１溶出画分より
（７Ｅ）　−６−オキンー８−（３−ビリツル）−７−
オクテン酸エチル１８０ツを得た。

アルゴン雰囲気下、該化合物１６８岬金メタノール８−
に溶解し九溶液に水素化ホウ素ナトリウム５６ηｔ−１
０℃にて添加し、３０分間反応させた。水冷下、過剰の
アセトンを加えた後、飽和塩化アンモニウム水浴液を加
え、クロロホルムにて抽出全行なった。有機層を水洗し
、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し得
られた残渣１７０η七シリカゲルカラムグロマトグラフ
（−に付し、酢酸エチル溶出画分より、　（７Ｅ）−６
−ヒドロキシ−８−（３−ピリジル）−７−オクテン酸
エチル１５２〜？得た。

アルゴン雰囲気下、該化合物１１１η全乾燥テトラヒド
ロンラン９−に溶解した浴液に水冷下、トリエチルアミ
ン８４８１１１’添加後％塩化メタンスルホニル４８１
　ｍ’！　？＋−滴下した。この混合物を室温で１６時
間反応させた後、水冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水浴
液を加え、酢酸エチルにて抽出を行なった。有機Ｊ−ヲ
水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、浴柾ゲ減圧留
去し、得られた残渣１１０Ｉｌｖ？１ｍシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーに付し、ベンザ／・ｌ￥ｌｌｉ＃
！、エチル９：１台出画分Ｌす（１，７Ｅ）　−８−（
３−ビリノル）　−５，７−オクタジエン酸エチル６０
キを得た。アルゴン雰囲気下、エタノール３−に溶解し
た該化合物５４”ｉｌに室温にて２Ｎ−水酸化カリウム
水浴液４２０μｔ’ｐｇ加え３時間反応させた。水冷下
、塩酸水浴液を加え中和し、クロロホルムにて抽出上行
なった。有機Ｊｔ！に水洗し、無水硫酸ナトリウムにて
乾燥後、溶媒全減圧留去し、得られた残渣４５ηをシリ
カゲルカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル浴
出画分より（５ｇ、７１ｎ）−８−（３−ピリジル）−
５，７−オクタジエンｆ＊（Ｖ）３３ダを得た。このも
のの赤外吸収スペクトルデータ、［ｆｆ１分析データ全
以下に示す。

１Ｂ、ＫＢｒ　（、、−１）　：１７１１）ＤａＸ Ｍｓ（ｍ／ｚ）　：　２１７　（分子イオンビーク）、
１５８．１４４．９２ 実施例２ 実施例１と同様な方法に二つ得られた（７ｇ）−６−オ
Φソー８−（３−ビリノル）−７−オクテン酸エチル１
４０■ｔアルゴン雰囲気下、エタノール１５ｍ１Ｋ浴解
した合液に室温下、ＩＮ−水酸化ナトリウム水ｍ？［２
ｒｎｔｋ加え２時間反応させた。氷冷下、反工６漱に塩
酸水浴液で加え中和し、クロロホルムにて抽出を行なっ
た。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶
媒全減圧留去し、得られた残液５０■ｔシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、クロロホルム・メタノー
ル９９：１溶出画分より（７ｇ）　−６−オキソ−８−
（３−ビリノル）−７−オクテン酸（■４５Ｗｋ得た。

このものの赤外吸収スペクトルガータ、ｉｔ分析データ
全以下に示す。

ＩＦＩ　ｙ”　（ｃ＊−’）：　１７１０．１６９０ａ
ｘ ＭＳ　（ｒｎ／ｚ）　：　２３３　（分子イオンビーク
）、１７４．１４６．１３２．１０４ 実施例３ アルゴン枳囲気下、５０慢油性水素化ナトリウム３．９
３ｔの乾燥テトラヒドロフラン（１００ｄ）懸濁液に、
水冷下、トリエチル−４−ホスホノクロトネート１８．
２ｒｎ１．の乾燥テトラヒドロフラン（５０ｄ）溶液金
２５分を要し滴下後、１時間持拌した。３−ベンゾイル
ピリジンｉ　ｏ、　ｏ　ｔの乾燥テトラヒドロフラン（
５０ｄ）溶液金２０分金要し滴下した後、室温にて１６
時間反応させた。水冷下、反応液に飽和塩化アンモニウ
ム水浴［ｋ加え、クロロホルムにて抽出を行った。

有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧
濃縮し、得られた残渣２６．５ｔｋアルミナカラムクロ
マトグラフイーに付し、ベンゼン浴出画分より５−フェ
ニル−５−（３−ピリジル）　−２，４−ペンタジェン
酸エチルエステル９．６０５ｔｋ得た。

該化合７８．０Ｏｆの水−メタノール（４対５ン１８〇
−溶液に水酸化ナトリウム５．７３ｆ？！−加え２時間
加熱還流させた。メタノール金減圧留去後、水で希釈し
、エーテルで洗浄し友。水層會水冷下、３規定塩酸水溶
液にてＰ）ｉ４とした後、クロロホルムにて抽出上行っ
た。有機層會水洗後無水［［ナトリウムにて乾燥、減圧
濃縮し得られ几残渣７．９８５ｆ’にシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、クロロホルム対メタノール
（９９対１）溶出画分より、（２４１４Ｆ　）　−５−
フェニル−５−（３−ビリゾル）−ペンタジェン酸３．
２４ｆｔ得た。また、クロロホルム対メタノール（９９
対１乃至９７対３）溶出画分より、（２Ｅ、４Ｚ）−５
−フェニル−５−（３−ピリジル）ペンタジェン酸３゜
１５１を得、このものの構造はメタノール−アセトンよ
り再結晶化したものの単結晶Ｘ線構造解析により決定し
た。即ち、結晶系は斜方晶系、空間群はＰ２．２．２、
格子の大きさはａ　＝１０．１２４Ｘ、　ｂ　＝１９．
５１０Ｘ、　Ｃ＝６．９２５ｉ。

格子中の構造単位の数は４であった。これらの化合物の
物理化学的データは、そ扛ぞれ下記式Ｇす、（２）の構
造全支持す、６゜ ＭＳ　（ｍ／ｅ）　：　２５１　（分子イオンビーク）
％２０６エＲｖＫＢｒｃｍ−’　：　ｌ　７００１１］
ａＸ １Ｈ−ＮＭＲ（重ピリジン）δｐｐｍ　：　６．４７　
（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　＝　１５　Ｈｚ　）、６．９６（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１
２Ｈｚ）ｔＨ−ＮＭＲ（重ピリジン）δｐｐＩｌｌ　：
６．４０（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１４．５Ｈｚ）、６．９７（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１１．
５Ｈｚ）実施例４ ７１Ｌｔ−ｆン雰囲気下、　　（２ｇ、４Ｅ）−５−フ
ェニル−５−（３−ピリジル）ペンタノエン酸７２９■
金乾燥メタノール１４−に俗解、室温にでトリメチルシ
リルクロライド８８６μｔ２加え、１７時間反応させた
。水冷下、反応液に炭酸水漏ナトリウム５８６■の水浴
液１５−を加え攪拌後、塩化メチレンにて抽出を行った
。有機層ケ水洗し、無水価数ナトリウムにて乾燥後、減
圧濃縮し、得られ友残渣８１０η全シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーに付し、クロロホルム溶出画分より、
（２Ｅ、４Ｅ）−５−フェニル−５−（３−ピリジル）
ペンタノエン酸メチルエステル７３６Ｍ９會得た。

アルゴン雰囲気下、該化合物７３０■の乾燥トルエン（
１５ゴ）溶液に一４０℃にて１．５Ｍノイソプチルアル
ミニウムノーイドライドのトルエン溶液４．７−を加え
、３０分攪拌した。反応液にメタノール６ｍＱ−加え室
愚に戻し、水、酢酸エチルを加え３０分攪拌後、不溶物
を吸引濾過し、濾ｉ＆’を酢酸エチルにて抽出した。■
機層を水洗し、無水硫酸ナトＩＪウムにて乾燥後、減圧
濃縮し、得られた残渣７３２１１１ｆｋシリカゲルカラ
ムクロマトグラフイーに付し、ベンゼン対酢酸エチル（
１対４乃至１対１）浴出画分工り、（２Ｅ、４Ｅ）−５
−フェニル−５−（３−ピリジル）ペンタジェン−１−
オール６２６■に４４１几。

アルゴン雰囲気下、該化合物６２２ｑの塩化メチレン１
２ｒｎｔ浴液に室温にてテトラブチルアンモニウムハイ
ドロジエンサルフェート８９η及び５０９６水酸化ナト
リウム水溶液２．＋５＋ｎ／に加、ｔ　ａ　拌。ブロモ
アセトニトリル４３５キの塩化メチレン（３−）浴液ｔ
２分を要し滴下後２．５時間反応させた。反応液を水冷
下、２規定塩酸水浴液にて中性とした後、塩化メチレン
にて抽出を行った。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無
水硫酸す）　ＩＪウムにて乾燥後減圧濃縮し、得られた
残渣９４８１１ｖ七シリカゲルカラムクロマトグラフイ
ーに付し、ベンゼン対酢酸エチル（９５対５乃至９対１
）溶出画分より、（２Ｅ、４Ｅ）−５−フェニル−５−
（３−ビリノル）ペンクジエン−１−オキシアセトニト
リル３ｃ＋ｓ＋＋ｖｔ得九。

アルゴン雰囲気下、該化合物３９３■の水−Ｚｆｉ／−
＃（１対２）１２ｄ浴液１ｃ８６ｓ＊酸化カリウム６６
２”ｌ？に加え、３０分間加熱還流させた。反応液を水
冷下、１規定塩酸水浴液にてＰＨ４とした後、クロロホ
ルム対メタノール（４対１）にて抽出を行つ友。有機層
を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し
、得られた残渣３２０ηｔシリカゲルカラムクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム対メタノール（９７対３
乃至９５対５）溶出画分より、（２Ｅ、４Ｅ）　−５−
フェニル−５−（３−ビリノル）ペンタノエン−１−オ
キシ−酢酸（ＩＸ）　２００■金得た。

以下にこのものの重量及び赤外吸収スペクトルデータ七
示す。

ＭＳ　（Ｊ／Ｚ）　：　２９５　（分子イオンピーク）
、２０８゜ｎｅａｔ　　　−１・ ＩＲｖＩＩｌａｘａｎ　　、　１７２０実施例５ 実施例４と同様の方法により、（２Ｅ、４Ｚ）　−５−
フェニル−５−（３−ピｌＪジル〕ペンタノエン酸（）
工９、（２Ｆ：、４Ｚ）−５−フェニｙ−５−（３−ピ
リジル）ペンタジェン−１−オキシ酢酸（１）を得た。

以下にｉｔ及び赤外吸収スペクトルデータ全示す。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　：　２９５　（分子イオンビーク）
、２０８゜ｎｅａｔ−１゜ ＩＦＩＩ／　　　ｃｒＩＬ、１７３０ ａｘ 実施例６ アルゴン雰囲気下、油性水素化ナトリウム（含量６０チ
）１５５ηを乾燥テトラヒドロフラン１０−に懸濁し、
水冷下、乾燥テトラヒドロ７ラン１０＋ｎｔＫ溶解した
７−ジメチルホスフォノー６−オキソヘブタン醒エチル
１．１ｆｋ滴下し、３０分間攪拌した。この混合物に乾
燥テトラヒドロフラン１０−に溶解した３−ベンゾイル
ピリノン５６７キ會添加し、１６時間加熱還流した。水
冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水浴液？加え、酢
酸エチルにて抽出上行なつ九。有機層全水洗し、無水硫
酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒金減圧留去し、得られた
残渣１．４２１ｒｆｆｉシリカゲルカラムクロマトグラ
フイーに付し、ヘキサン・酢酸エチル２二１溶出画分よ
り６−オキノー８−フェニル−８−（３−ビ１））ｋ）
−７−オクテン酸エチルの低極性異性体（ＸＩ）　３４
５〜および高極性の異性体（Ｘｌｌ）２６２■？得た。

これらの化合物（ＸＩ）および（Ｘｌ［）の核磁気共鳴
スペクトルデータを以下に示す。

ＩＨ−ＮＭＲ（重クロロホルＡ　）　ａ　（ｐｐｍ）　
：　１．２３　（３Ｈ。

ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１０（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ）
、６．６９（ＩＨ，ｓ） １）１−ＮＭＩ’＋　Ｃ重りｏｏホルム）δ（１）％ｌ
）　：　１．１９　（３Ｈ。

ｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．０６（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、６．４８（ＩＨ，ｓ） アルゴン雰囲気下、エタノール１１０５ｉｌＫ解した該
化合物（ＸＩ）　１３０　ｒｑに室温にてＩＮ−水酸化
ナトリウム水溶液１．６−金加え２時間反応させた。水
冷下、塩酸水浴液にて中和し、クロロホルムで抽出全行
なった。有機層を水洗し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥
後、溶媒を減圧留去し、一方の異性体６−オキソ−８−
フェニル−８−（３−ピリノル）−７−オクテン酸（至
））９０η金得た。このものの質量分析データを以下に
示す。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　：　３０９　（分子イオンピーク
）、２０８．１８０同様な方法により該化合物０１ＪＩ
）より他方の異ａ体６−オキソー８−フェニル−８−（
３−ビリノル）−７−オクテン酸（ＸＩＶ）　ｋ得た。

このものの質量分析データ金以下に示す。

ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　：　３０９　（分子イオンピーク
）、２０８．１８０実施例７ アルゴン雰囲気下、実施例６と同様な方法により得られ
た６−オキソ−８−フェニル−８−（３−ピリツルノー
７−オクテン酸エチル３６３ηｔメタノール１８ｄＫ溶
解し友溶液に水素化ホウ素ナトリウム９０ｊｖ’に一１
０℃にて添加し、２０分間反応させた。水冷下、過剰の
ア七トン金加えた後、飽和塩化アンモニウム水浴液【加
えクロロホルムにて抽出７行なった。有機層全水洗し、
無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、溶媒を減圧留去し、得
られたＴＡ４３６ｏ岬をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、ベンゼン・酢酸エチル１：１醪出−分よ
り６−ヒドロキシ−８−フェニル−８−（３−ピリゾル
）−７−オクテン酸エチル３２９　ｑ＋ｆ得り・アルゴ
ン雰囲気下、該化合物３０　（Ｊｑｋ乾燥ジメチルスル
ホキシド６ｄｔｌＣ溶解し２時間加熱還流し友。溶媒全
減圧留去後、得られた残渣上シリカゲルカラムクロマト
グラフィーに付し、ベンゼン・酢酸エチル３：１の溶出
画分より８−フェニル−８−（３−ピリゾル）　−５，
７−オクタノエン酸エチルの低極性異性体αＶ）　１０
２ηおよび両極性異性体（ＸＶＤ　９６　ｍｉ　ｋ得た
。

アルゴン雰囲気下、エタノール８ｍ１Ｋ浴解した該化合
物（ＸＶ）８８■に室温にてＩＮ−水酸化す）　ＩＪウ
ム水溶液１ｄｉ加え３時間反応させた。

水冷下、塩酸水浴液にて中オロし、クロロホルムで抽出
全行なった。有機層全水洗し無水硫酸ナトリウムにて乾
燥後、溶媒を減圧留去し得られた残渣５ｏｒＩ９’ｔシ
リカゲルカラムクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム・メタノール９９：１の浴出画分より８−フェニル−
８−（３−ビリノル）　−５，７−オクタノエン酸（Ｘ
ＶＩＩ）　７２ηを得た。このものの赤外吸収スペクト
ルおよび質量分析データを以下に示す。

ＩＲＷｎ８”ｃｍ−’　：　１７１０ ａｘ ＭＳ　（ｍ／ｚ）　　：　２９３　（分子イオンピーク
）、２：う４．２０６同様な方法により該化合物（Ｅ）
より他方の異性体８−フェニル−８−（３−ピリジル）
　−５，７−オクタジエン酸０ＭＩＤ　ｋ得た。このも
のの赤外吸収スペクトルおよび質量分析データを以下に
示す。

ｎｅａｔ　　　−１。

ＩＦＩｖ　　１．１７１０ ａｘ ＭＳ（ｍ／ｚ）：　２９３　（分子イオンピーク）、２
３４，２０６試験例 トロンゼキサンＡ２合成酵素阻害活性の測定３．８％ク
エン酸ナトリウム溶液（１容）を入れた注射器音用いて
ラット腹部大動脈より９容の血液全採取する。遠心分離
により多血小板血漿全書る。多血小板血漿にその１／１
０容の７７　ｍＭＥＤＴＡ溶液會加え溶液混加後、室温
にて２５００回転／分、１０分間遠心分離縁作？行う。

上清を捨て洗浄液（塩化ナトリウム１３４ｍＭ、トリス
アミノメタｙ　１５　ｍＭ　ＥＤＴＡ　１　ｍＭ　Ｄ−
グルコース５　ｍＭ　ｆ再留水に溶解し、１規定塩化水
素で−７，４に調整したもの）約３ゴで血小板を再懸濁
し、室温にて２０００回に／分、１０分間遠／ひ分離す
る。上清を捨て沈澱している血小板’ｋｐｌ−１８．０
１Ｊン酸緩衝液で再懸濁し、血小板数ｋｌＸ１０　　個
／μｔに調整する。

こうして得られた洗浄血小板金トロンゼキサンＡ２合成
酵素源とする。

アラキドン酸ニーＳμ？、１４Ｃ標識アラキドン醸０．
２μＣ１（１μｖ）を共栓付試験管に入れ、グロビレン
グリコール／エタノール混合液（１：３容）金１滴加え
窒素がス下で工、タノール業蒸発させる。ここに検体溶
液葡５０μｌ加え、さらに洗浄血小板全４５０μを加え
、３７℃で３分間反比、させる。

氷冷しなから１規定塩化水素１＠會加えＰｉ−１ｔ２〜
３にする。酢酸エチル２Ｗｔ’ｉ加え１０分間振とう抽
出を行い４℃で２５００回転／分、１０分間遠心分離金
行う。

上清全フラスコに移し濃縮後、残漬１１０（１μルエタ
ノール［４解しシリカゲルｉ／−板（メルク社１６０Ｆ
２５４）　　に全量スポットする。

展開俗媒（クロロホルム／メタノール／計酸／水＝７０
：８：ｌ二０．８）で約１８ｃｍ展開後、ラノオクロマ
トスキャナーでトロンボキサンＢ２（トロンゼキサ／Ａ
２の非酵素的代謝物）の放射活性を測定し阻害活性ｔみ
る。

試験の結果、代表例として下記の表１に示す如く著名な
トロンゼキサンＡ２合成酵素阻害活性を見出した。また
、−ＸＩに示さない本発明に係るビリノン誘導体につい
ても同様なトロンゼキサンＡ２合成酵素阻害活性全有す
ることが確認された。尚、表中５０慢阻害濃度とは本発
明に係るピリジン誘導体全導入しない場合のトロンボキ
サンＡ２生成ｆｉｎ−１００％とした場合、該ビリノン
誘導体の導入により前記トロンボキサンＡ２生成ｔ１：
ｃ５０％まで抑制する為に要したビリノン誘導体浴液濃
度を意味する。

（＜隨目） 表　１　トロンゲキサンＡ２合成酵素阻害活性表　　１
　　（続き） 急性毒性 ＩＣＦｌ系雄性マウス（６週令）を用いて、経口投与に
よる急性毒性試験を行った。本発明の化合物のＬＤ、、
、値はいずれも３００η勺以上であり、高い安全性が確
認された。

■３発明の効果 本発明によれば新規なピリノン銹導体およびこれ金含有
するトロンゼキサンＡ２合成酵素阻害剤が提供される。

本発明の上記化合物はトロ／ゼΦサンＡ２合成酵素の作
用全阻害し、結果としてトロンづ？キサンＡ２生合成會
顕著に抑制するので、トロンゼキサンＡ２に起因する疾
患、すなわち、狭心症、心筋梗塞、脳梗基、喘息等の予
防剤として使用することができる。また、トロンぎキサ
ンＡ２は血小板凝集作用を有するが、ガン転移には血小
板凝集が関与しているので、本発明の上記化合物はガン
転移予防剤としても使用することができる。

特許出願人　テ″９株式会社　−１，ｉ。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は （ I ）水素原子、 （II）炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキル基、 （III）フェニル基または置換フェニル基を表わし、該
   置換フェニル基は炭素数１〜５の直 鎖または分枝鎖アルキル基、炭素数１〜２ のアルコキシ基、フッ素、クロルまたは臭 素よりなる群から選ばれる１〜２個の同一 または相異なる置換基を含んでいてもよい。 Ｘは単結合またはカルボニル基を表わし、ｍは１または
   ２を表わすが、Ｘがカルボニル基の場合はｍは１を表わ
   す。ｎは０〜６の整数を表わし、Ｙは式−ＯＣＨ＿２Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＾２または−ＣＯ＿２Ｒ＾２（式中、Ｒ＾２は
   水素原子、炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖のアルキル
   基を表わす。）を示す〕で表わされるピリジン誘導体。
2. （２）一般式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は （ I ）水素原子、 （II）炭素数１〜５の直鎖または分枝鎖アルキル基、 （III）フェニル基または置換フェニル基を表わし、該
   置換フェニル基は炭素数１〜５の直 鎖または分枝鎖アルキル基、炭素数１〜２ のアルコキシ基、フッ素、クロルまたは臭 素よりなる群から選ばれる１〜２個の同一 または相異なる置換基を含んでいてもよい。 Ｘは単結合またはカルボニル基を表わし、ｍは１または
   ２を表わすが、Ｘがカルボニル基の場合は■は１を表わ
   す。ｎは０〜６の整数を表わし、Ｙは式−ＯＣＨ＿２Ｃ
   Ｏ＿２Ｒ＾２または−ＣＯ＿２Ｒ＾２（式中、Ｒ＾２は
   水素原子、炭素数１〜３の直鎖または分枝鎖のアルキル
   基を表わす。）を表わす。〕で示されるピリジン誘導体
   を含有するトロンボキサンＡ＿２合成酵素阻害剤。